SU1500153A3 - Способ получени (4,2,0)бициклооктановых производных, или их фармацевтически приемлемых нетоксичных солей, или фармацевтически приемлемых нетоксичных сложных эфиров - Google Patents

Способ получени (4,2,0)бициклооктановых производных, или их фармацевтически приемлемых нетоксичных солей, или фармацевтически приемлемых нетоксичных сложных эфиров Download PDF

Info

Publication number
SU1500153A3
SU1500153A3 SU864027261A SU4027261A SU1500153A3 SU 1500153 A3 SU1500153 A3 SU 1500153A3 SU 864027261 A SU864027261 A SU 864027261A SU 4027261 A SU4027261 A SU 4027261A SU 1500153 A3 SU1500153 A3 SU 1500153A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
oct
ylidene
prop
vinyl
acid
Prior art date
Application number
SU864027261A
Other languages
English (en)
Inventor
Ф.Клюге Артур
Л.Виллис Энтони
Оъянг Каунд
Original Assignee
Синтекс (Ю.С.А.) Инк. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Синтекс (Ю.С.А.) Инк. (Фирма) filed Critical Синтекс (Ю.С.А.) Инк. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1500153A3 publication Critical patent/SU1500153A3/ru

Links

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N9/00—Details of colour television systems
    • H04N9/79—Processing of colour television signals in connection with recording
    • H04N9/7921—Processing of colour television signals in connection with recording for more than one processing mode
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/31—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing eight carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/14—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C403/16—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by doubly-bound oxygen atoms not being part of —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/267—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/27—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/273—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/743—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups having unsaturation outside the rings, e.g. humulones, lupulones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/46—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Multimedia (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  способа получени  (4,2,0) бициклооктановых производных формул 1,2 или 3 @ где N =2 или 3
R1 -группа C(O)OR4 или C(O)OH
R2 - H
R3 - H - C5-C6 -алкил или циклогексил
R4 -группа C6H4X, где X-группа -NHC(O)CH3, - NHC(O)C6H5, или их фармацевтически приемлемых нетоксичных солей, или фармацевтически приемлемых нетоксичных сложных эфиров, обладающих антигипертензивной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание веществ с активностью, не характерной дл  данного класса. Синтез ведут реакцией соединени  формулы 4 или 5: (R3-)(R2 ) (HO---)C-CC CH-CH(---OH)-CH2-CH2-CH-CH-CH2-C=O (4)или (R3-) (R2 ) (HO---)C-CC---CH-CH( OH)-CH2-CH2-C(---H) - C(---H) - CH2 - C = O (5), где R2 и R3 см.выше, с соответственно выбранным стабилизированным анионом или лицом формулы 6: P1 - C-H - (CH2)N R1 (6), где R1 и N см.выше
P1 -триарилфосфин, или триалкилфосфин, или диалкилфосфинат, в апротонном растворителе при 10-60°С. Полученную смесь дел т на индивидуальные соединени  формул 1,2,3 и выдел ют их в свободном виде, или в виде фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира. При необходимости выделенные соединени , где R1 - C(O)OH , этерифицируют с получением R1 = C(O)OR4 , или превращают в соль, или соль превращают в кислоту, или в сложный эфир, или в другую соль
или сложный эфир превращают в кислоту, или в соль, или в другой сложный эфир. Некоторые новые соединени  про вл ют антигипертензивную активность в дозе 16-100 мкг/кг (крысы) и 4-13 (кошки) при низкой токсичности. 3 табл.

Description

(Нз-)()с-с с-сн-сн(-OH)-cH2-CHj-cH-CH-CH2-с о да
1ШИ
(Ro-)(R7-)(HO-)C-CsC-CH-CH(-OH)-CH2-CHn-C(-Н)-С(--Н)-СН2-С 0 (S)
см
где Р и R- см.
выше, с соответственно выбранным стабилизированным
анионном или илидом формулы VI: РГ СН -(CH2)R, (VI), где R, и п
см, Bbraie, Р, - триарилфосфин или три- алкилфосфин, или диалкилфосфинат, в апротонном растворителе при 10-60°С. Полученную смесь дел т на индивидуальные соединени  формул I, Л, III и выдел ют их в свободном виде, или в виде фйрмацевтически приемлемой соли, или сложного эфира. При необходимости вьщеленные соединени , где R, - С(О)ОН, этерифицйруют с
Изобретение относитс  к способу получени  новых биологически активных химических соединений, а именно (4,2,0)бициклооктановых Производных или их фармацевтически приемлемых нетоксичных солей или фармацевтически приемлемых нетоксичных сложных эфиров, обладающих антигипертензив- ной активностью; указанное свойство предполагает возможность использовани  этих соединений в медицине при лечении сердечнососудистых заболеваний , таких как тромбоз, гипертони  и атеросклероз.
Цель изобретени  - получение новых производных р да (4,2,0)бицикло октана, обладающих новым видом активности в данном р ду соединений.
Приготовление 1.
Получение спиро бицикло(4,2,0)- окт-2-ен-7,2 -(1,3)диоксолана и роственных соединений.
Смесь 6,4 г бицикло(4,2,0)окт-2- ен-7-она, 18,62 г этиленгликол , 100 мл бензола и 25 мг п-тоуолсуль- фокислоты кип т т с обратным холодильником 4ч, использу  ловушку Дина-Старка...дл  непрерывного удалени  воды. Охлажденную реакционную смесь выливают в 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натри , полученную смесь экстрагируют трем  порци ми по 75 мл диэтилового эфира. Объединенный органический экстракт промывают 100 мл насыщенного раст-- вора хлористого натри , а затем су- щат над сульфатом натри . Растворитель удал ют в вакууме, а остаток перегон ют в вакууме, получают 7,12 г спиро бицикло(4,2,0)окт-2-ен 7,2-(1,3)диоксолана.
Приготовление 2.
Получение (IS-, 28--, 4R, 7S)- спиро З-оксатрицикло(5,2,0, )нополучением R, - C(0)OR, или превращают в соль, или соль превращают в кислоту, или в сложный эфир, или в
другую соль или сложный эфир превращают в кислоту, или Ъ соль, или в другой сложньы эфир. Некоторые новые соединени  про вл ют антигипертензив- ную активность в дозе 16-100 мкг/кг
(крысы) и 4-13 (кошки) при низкой токсичности . 3 табл.
5
нан-8,2 -(1,3)диоксолана, (IS, 2R, 4S, 78)-спиро 3-оксатрицикло (5,2,0,)нонан-8,2 -(1,3)диоксола- наТ и родственных соединений.
К перемешиваемому раствору 5 г спиро бицикло(4,2,0)окт-2-ен-7,2 - (1,3)диоксолана, полученного в приготовлении 1, в 40 ш ацетона и 20 мл воды при прибавл ют 4,76 г 11- бромацетамида в течение 1 ч. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. К этому раствору прибавл ют 12,4 г карбоната натри  и полученную в результате
смесь перемешивают при комнатной температуре 3 дн . Смесь насьпцают хлористым натрием и полученную в результате смесь экстрагируют четыре раза порци ми по 150 мл этилового эфира.
5 Объединенный органический экстракт промьшают 100 мл насыщенного раствора хлористого натри  и сушат над сульфатом натри . Удаление растворител  в вакууме и хроматографическа 
0 очистка остатка на силикагеле при
элюировании смесью этилацетата и гек- сана приводит к 3,45 г смеси примерно 4:1 (IS, 23, 4R, 73)-спиро З- оксатрицикло(5,2,0,0 - )нонан-8 ,2 5 (1,3)диоксолана и (IS, 2R, 4S, 7S ) -спиро СЗ-оксатрицикло (5,2,0, ) нонан-8,, 3j диоксолан. Приготовление 3. Получение З-ОН-1-алкинов.
Q Пропускают быстрой ток ацетилена через раствор 2М метилмагнийбромида (100 мп) в ТГФ до тех пор, пока не прекратитс  выделение метана. Прибавл ют 10 г гексанал  при , перемес шивают 0,5 ч и прибавл ют насыщенный раствор хлористого аммони . Органический продукт выдел ют экстракцией эфиром. Эфирный раствор промьшают водой, рассолом, сушат над сульфатом
5
магни  и выпаривают, получают жидкость , которую очищают перегонкой, получают З-оксиокт-1-ин.
Подобным образом получают другие типичные соединени .
Приготовление 4.
Получение 1-циклогексил-2-прапин 1-она и родственных соединений.
A.Готов т раствор хромовой кислоты при растворении 106,88 г трех- окиси хрома в 400 мл воды, а затем прибавл ют 92 мл концентрированной серной кислоты. Этот раствор прибавл ют по капл м в течение 3 ч к охлаждаемому льдом и перемешиваемому раствору 120 г 3-циклогексш1-1-про- пан-3-ола в 175 мл ацетона. Полу .ченную в результате смесь разбавл - |ЮТ 500 мл воды и экстрагируют продукт 1 л диэтилового эфира. Эфирный экстракт промьшают 25 мл насьщенног раствора бисульфита натри , сушат над сульфатом натри . Удал ют диэти ловый эфир перегонкой в атмосфере азота и полученный в результате остаток очищают перегонкой Кугельрора ,(, 0,1 мм рт. ст.), получают 84,9 г 1-циклогексил-2-пропин-1-она в виде масла: MS м/Z 136 (М). Вычислено, %: С 79,37; Н 8,88.
Найдено, %: С 79,24; Н 8,6.
B.По подобной методике, но заменив З-циклогексил-1-пропин-З-ол на
1 -октил-3-ол 5 получают 1-октин-З-он
C.Подобным образом, но исход  и других соответствующих соединений, полученных в соответствии с приготолением 3, получают другие типичные соединени .
Приготовление 5.
Получение (5)-3-циклогексил-1-про пин-3-ола и родственных соединений. , А. Смесь 1,6 л 0,5 М 9-борабицик- ло(3,3,1)нонана в тетрагидрофуране и 122,6 г (((.-ттена кип т т с об- ;ратным холодильником в атмосфере азо- та в течение 4 ч, за это врем  избыток (-)-сб-пипена удал ют в вакууме остаетс  густое масло. Содержимое колбы охлаждают до 0°С и прибавл ют при перемешивании 80 г 1-циклогексил 2-пропин-1-она, полученного согласно приготовлению 4. Полученной смеси дают нагретьс  до 23°С и все перемешивают при этой температуре,16 ч. Разрушают избыток S-альпинборана, добавл   44 мл пропионового альдеги
10
5
0
01
5
0
5
0
5
5
-JJ
да, и перемешивают при 23 С в течение 1 ч. Вьщелившийс  (-)-(|/-пипен удал ют перегонкой в вакууме. Полученную в результате смесь разбавл ют 400 мл тетрагидрофурана, затем 300 мл ЗН гидроксида натри . К этой перемешиваемой смеси прибавл ют по капл м 300 m 30%-ного пероксида водорода в течение 1 ч. Смесь нагревают при 40°С в течение 3 ч. После охлаждени  смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и этот экстракт сушат над сульфатом магни . Выпаривание растворител  и очистка остатка флаш-хроматографией на сили- кагеле с использованием 5%-ного этил- ацетата-гексана дает 56 г (S)3-циклогексил- Т-пропин-З-ол, который по данным Ж1Р-анализа показывает 90% е.е.
Перекристаллизаци  из гексана дает 45 г чистого S-изомера, температура плавлени  56-58 С (об) -11,1 (С 0,53; ).
B.Подобным образом, но заменив -циклогексил-2-пропин-1-он на 1-октин-З-он , полученный, как описано в приготовлении 4.В. получают (S)-1- октин-3-ол, («)д -39,7 С (С 1, QHClj).
C.Подо.бным образом, но использу  другие подход щие соединени , полученные согласно приготовлению 4.С, . получают другие типичные соединени .
Приготовление 6.
Получение (S)-3-циклогексил-1- пропин-3-ола и родственных соединений .
А. Смесь 50 г рацемического 3-циклогексил- 1-пропин-З-ола, полученного согласно приготовлению 3, 53,3 г фта- левого ангидрида и 100 мл пиридина нагревают при 90 С в течение 4 ч. После охлаждени  до эту смесь прибавл ют при перемешивании к смеси 350 мл концентрированной сол ной кислоты и 900 мл льда. Отделившийс  масл нистый твердый продукт раствор ют в 600 мл диэтилового эфира. Этот раствор промывают насыщенным раствором хлористого натри  и сушат над сульфатом натри . После выпаривани  и перекристаллизации из смеси ацетона и гексана получают гемифталат, т.пл. . 136-138 С. Суспендируют 38,5 г этого гемн-фталата в 80 мл дихлорметана и (Прибавл ют при перемешивании раствор 16,2 г (-)-о -фенилэтш1амина в 250 мл дихлорметана в течение 15 мин. Через 1 ч смесь фильтруют и выпаривают фильтрат , получают смесь диастереоизо- мерных солей, .Эту смесь п ть раз пе- рекристаллизовывают из ацетонитрила, получают 7 г чистой диастереоизо- мерной соли, т.пл. 142-143 С, ( -Зб, (С 1, CHCl). Прибавл ют 2 г этой соли к перемешиваемой смеси 25 мл 5%-ного бикарбоната натри  и 25 мл диэтилового эфира.. Эфирньй слой отбрасывают, а водный слой экстрагируют трем  дополнительными порци ми диэтилового эфира. Водный слой подкисл ют 4Н НС1 и тщательно экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфир ный экстракт сушат над сульфатом натри  и выпаривают досуха, получают 1,37 г ()-3-циклогексилпроп-1-ин-3- ола. т.пл. 70-74 с, (uJ) -35,8 (С 1, CHClj).
В. Подобным образом, но исход  из других соединений, полученных согласно приготовлению 4.В, получают другие родственные соединени .
Приготовление 7.
Получение З-третичнобутилдиметил- силилоксиокт-1-ина и родственных простых силиловых эфиров.
А. К раствору 2,7б г (0,02 моль) (8)-3-циклогексил-1-пропин-3-ола (полученного согласно приготовлению 5.А) в 10 МП Н,Ы-диметилформамида (ДМФ), охла оденному до 0°С, прибавл ют 2,1 г имидазола, затем 3,1 г (0,02 моль) третичнобутилдиметилхлор силана. Смесь перемешивают 3 ч. Прибавл ют 80 ид воды и 80 мл гексана, отдел ют органический слой и объедин ют с 2x80 мл. экстрактами водного сло  гексаном. Растворитель отгон ют в вакууме, сушат над сульфатом натри , получают 4,3 г сырого остатка, который хроматографируют на 80 г си- ликагел , элюируют смесью этилацета- та и гексана (2:1 по объему), получают 3-третичнобутилдиметилсилилок- си-3-циклогексилпроп-1 -ин.
B.Подобным образом, но заменив З-циклогексил-1-пропин-З-ол на (S)- 1-октин-З-ол, полученньй согласно приготовлению 5.В, получают (8)-3-тре тичнобутилдиметилсилилоксиокт-1-ИИ .
C.Подобным образом, но исход  из других подход щих соединений, полученных согласно приготовлению 5.С ил 6.В, получают другие типичные соединени .
Приготовление 8. Получение (З З, 1R, 2S, 3R, 6S)- спиро 2-(3 -трет.бутилдиметилсилил- окси-3 -циклогексилпрои-1 -инил)-3- оксибицикло)-(4,2,0)октан-7,2-(1,3) диоксолана, (3 S, IS, 2R, 3S, 6R)- спиро 2-(3 -трет.бутилдиметилсилил- окси-3 -циклогексилпроп- -инил)-3- оксибицикло(4,2,0)октан-7,2-(1,3- |диоксолана и родственных соединений
A.К смеси 21 г (8)-3-трет.бутил- диметилсилилокси-3-циклогексил-1- пропина, полученного согласно приготовлению 7, в 100 мл тетрагидрофу- рана при 0°С в атмосфере аргона прибавл ют в течение 20 мин 60 мл 1,26 н-бутиллити  в гексане. Полученный, в результате раствор охлаждают до
и прибавл ют раствор 5.5 г спиро ГЗ-оксатрицикло (5,2,0, ) нонан 8,2-(1,3)-диoкcoлaнaJ в 25 мл тет- рагидрофурана. К зтой перемешиваемой смеси прибавл ют при -78°С 2,5 мл эфирата трехфтористого бора по капл  в течение 25 мин. К этой смеси прибавл ют 25 мл насьщенного раствора сульфата натри . Полученную смесь нагревают до комнатной температуры и тщательно экстрагируют этилацетатом . Этот раствор сушат над сульфатом натри  и концентрируют в вакууме получают масл нистьй остаток. Отгон ют- летучие в устройства дл  перегонки Кульгерора при 95°С (0,1 MMpTiCT) остаетс  9,28 г остатка, который затем очищают флаш-хроматографией на силикагеле, использу  1,8%-ный аце- тон-дихлорметан. Эта процедура дает 5,87 г смеси целевых продуктов в виде масла.
B.Подобным образом, но заменив 3-трет.бутш1диметилсилилокси-3-цикло гексил-1-пропин на другие соответствующие соединени , полученные, как описано в приготовлени х 5 и 6, получают другие смеси типичных соединений .
C.Подобным образом, но исход  из других соответствующих соединений, получают другие типичные смеси соединений .
Приготовление 9.
Получение (3 S, 1R, 2S, 3R, 6S)- спиро- 2-(3 -трет.бутилдиметилсилил- окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3- оксибицикло(4,2,0)-октан-7,2-(1,3)- диоксолана и (3 S, IS, 2R, 3S. 6R)сииро- 2-(3 -трет.бутилдиметилсилнл- окси-З -циклогексилпроп-Г -иннл)-3- оксибицикло(4,2,0)октан-7,2-(1,3)- диoкcoлaнaJ и родственных соединениГт
А. К смеси 500 мг диастереоизо- мерной смеси указанных вьпле целепых соединений, полученной, как описано в приготовлении 8, в 15 м.п диэтило- вого эфира прибавл ют 472 -мг дико- бальтоктакарбонила. Полученный в результате раствор перемешивают 1 ч при 23 С. Смесь разбавл ют 20 мл диэтило- вого эфира и полученный в результате раствор фильтруют через 10 г си- ликагел . Фильтрат концентрируют до масла, которое очищают флаш-хромато- графией, использу  13%-ный этилаце- тат-гексан, получают два компонента: А (высокое Rr) и В (низкое Rr). Ра- створ ют 350 мг компонента А в 20 мл смеси ацетон - вода (9:1), куда прибавл ют 1,34 г церийаммонийнитрата. Через 2 мин эту смесь разбавл ют 50 мл воды. Продукт выдел ют экстрак- цией диэтиловым эфиром. После сушки , и выпаривани  получают 182 мг (3 S, 1R, 2s, 3R, 68)-спиро- 2-(3 -трет. бутилдиметилсилилокси-3 -циклогексил- проп-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0)- октан-7,2-(1,3)диоксолана в виде масла: CIMS м/Z 452 (M+NHp.
Вычислено, %: С 69,08; Н 9,74.
С Н SiO
Найдено, %: С 69,22; Н 9,97.
Подобным образом компонент В превращают в (З З, IS, 2R, 38, 6К)-спиро- Г2-(3 -трет.бутилдиметилсилилокси-3 - 1Д1клогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицик- ло(4,2,0)октан-7,2 -(1 ,,3)диоксолан в виде масла: C1MS м/Z 452 (М NH )
Вычислено, %: С 69,08; Н 9,74.
С,, Н 8104
Найдено, %: С 69,22; Н 9,97.
В. Подобным образом, но исход  из других диастереоизомерных смесей, получают другие индивидуальные энантио- меры.
Приготовление 10.
Получение (38, 1R, 2S, 3R, 6S)- спиро ,2- (З -трет, бутилдиметилсилилокси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3- оксибицикло(4,2,0)октан-7,2-(1 ,3) диоксолана, (З R, 18, 2R, 3S, 6R)- спирор-(3 -трет.бутилдпметилсилил- окси-З -циКлогексилпроп- -инил)-3- оксибицикло(4,2,0)октан-7,2 -(1,3)- диоксолана и родственных индивидуальных энантиомеров.
г
Ю 15 20 25 30
5
0
,
А. Смесь 2,25 f (3 S, IR 2S,
3R, б5)-спиро 2(3 -трет.бутилци- .. /,
мeгилcиJП.IIOкcи-J -циклогексилпроп-1 иннл )-3-окспбицикл(1 (4,2 ,0)октан-7,2 - (1 ,3) диоксоланл , 20 rt-i этшгдиизо- пропиллмина, 0,76 г димет1-1ллмино11и- ридина и 3,65 г (Р)-(-)-1-нлЛтплэтил- изоцианата перемешивают при 45°С 8 ч. Этилдиизопропиламин отгон ют в вакууме и раствор ют остаток в 100 мл этилацетата. Этот раствор пpo ШIвaют дважды 25 мл н. сол ной кислоты и 25 мл воды. После над сульфатом натри  отгон ют растворитель, полут гают остаток, которьй затем очищают флаш-хроматографией на силика- геле с использованием смеси этилаце- тат - дихлорметан - гексан (7,5:22,,5.: :70). Получают в пор дке элюировани :
1.31г (3 S, 1R, 28, 68)-спиро 2- (3 -трет.бутилдиметилсилилокси-3 - циклогексилпроп-1 -инил)-3-0- (R)-1- нaфтилэтилкapбaмoилJбициклo(4,2,0)- октан-7,2 -(, 3)диоксолан 7 , т.пл. 57-59 С,, (ci) -25,4 (С 1 , CHCl );
1.32г (3lR, 1R, 28, 3R, 6R)-cпи- ро Г2-(3 -трет. бутилдиметилси,1пшокси- 3 -циклогексилпроп-1 -ини.гО-З-О-(R)- 1-нaфтилэтилкapбaмoилJ бицикло(4,2,0)- октан-7,2 - (1 , 3)диоксолан), т.пл. 107-109 С, U)j 25,4. Подобным обраГ Ом получают соединени  -исход 
из (3 8А, 18, 2R, 38, 6R)-cniipo- f2-(3 -трет.бутилдиметилсилилокси-З - циклогексилпроп-1 -ипил)-3-(R)-1- нафтилзтилкарбамоил бицпк.по (4,2,0) октан-7,2 -(1,3)диоксолана ;
(3 R, 18, 2R, 38, 6R)-cnnpo 2-(3- трет.бутилдиметилсилилокси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3 (R)-1-нафтил- этилкарбамоил бицикло(4,2,0)октан- 7,2-(1 ,3)диоксолан , т.пл. 81-83 С, U)j +25 (С 1, СНСЦ);
(3 s, 18, 2R, 38, 6R)-cHHpo 2-(3- трет.бутилдиметилсилилокси-З -циклогексилпроп-1 -инил )-3-0- (R)-3-0-(R)- 1-нафтилэтилкарбамоил бипик.ио (4 ,2,0) октан-7 .2 -( 1 , 3)диoкcoлaI J , т. пл. 139-14ГС, (oi) -28,.
К перемеигиваеной смеси 0,3 г .гги- тийалюминийгидрида в 50 мл тетраг ид- рофурана при прибавл ют раствор 1,25 г (38, 1R, 28, 3R, 68)-спиро 2-(3 -трет. бутилдимстилси.чм. кжси-З - циклогексилпроп-Г -и;нил)-3-0 t( нафтилэтилкарбамоил бидикло (4,2 ,0)- октан-7,2 -(1,3)диоксолана и 10 мл тетрагидрофурана. Эту смесь гсип т т
с обратным холодильником 1 ч. После охлаждени  до 23°С смесь обрабатывают , последовательно прибавл   по капл м 0,5 мл воды, 0,5 мл 15%-ного раствора гидроксида натри  и 1,5 мл воды. Полученньш твердьа продукт отдел ют фильтрованием и выпаривают фильтрат в вакууме. Остаток раствор ют в 100 мл этилацетат н этот раст вор промыва ют двум  порци ми по 20 МП воды, а затем сушат над сульфатом натри . После выпаривани  получают остаток, который очищают флаш- хроматографией на силикагеле, исполь зу  этилацетат - гексан (15:85), получают (3 S, 1R, 2S, 3R, бЗ)-спиро 2- (3 -трет.бутилдиметилсилилокси-3 - циклогексилпроп-1-ишш)-3-оксибицик- ло(4,2,0)октан-7,2 -(1,3)диоксолан , W)5f .+7,95° (С 0,3, CHClj).
B.Подобным образом получают: (3 R, IS, 2R, 3S, 6R)-cnnpo 2-(3
трет.бутилдиметилсилш1коси-3 -цикло- гексилипроп- l -инил)-3-оксибицикло (4,2 ,0)октан-7,2-(1,3)диоксолан1, (Щ о (с 0,3, CHCl). (3 R, 1R, 2S, 3R, 63)-спиро 2-(3 трет.бутилдиметилсилилокси-3 -цикло- гексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)октан-7,2-(1 ,3)диоксолан 1, (dj)j +56,6 (С 0,4, CHClj).
(3 s, 1S, 2R, 3S, бК)-спироС2-(3- трет.бутилдиметилсилилокси-З -цикло- гексилпроп-1 -инил)-3 -оксибицикло- (4,2,0)октан-7,2-(1,3)диоксолан, («i)f - 54,0.(С 0,5, CHClj).
C.Подобным образом получают и другие типичные индивидуальные соединени .
Приготовление 11.
/ Получение (З з, 1R, 2S, 3R, 6S)- 2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 - инил)-3-оксибицикло(4,2,0)октан-7- она и родственных соединений.
А. Раствор 182 мг (3 S, 1R, 2S, 3R, 6S)-циклогексилпропинилацетал ,
полученного в приготовлении 9.А или 10.А, 1 мл ацетонитрила, 0,2 мл воды и 0,2 мл 2 н. серной кислоты перемешивают ,16ч при комнатной температуре . Реакцию закаливают нейтрализацией водным раствором бикарбоната натри  и экстрагируют смесь диэтило- вым эфиром. Экстракты сушат над сульфатом магни , выпаривают досуха и остаток очищают хроматографией на
короткой колонке с силикагелем, Элю- .ируют смесью этилацетата и гексана
(7:3), получают 94 мг (3 S, 1R, 2S, 3R, 6S)-2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0)- октан-7-она, т.пл. 93-98 с.
В. Подобным образом, но исход  из других соответствующих соединений, получают другие типичные соединени .
Пример 1. Получение (Z)- (3 S, 1S, 2S, 3R, б8)(3 -окси- 3 -диклогексилпроп-1 -инил)-3-окси- бицикло(4,2,0)окт-7-илиден бутановой кислоты и (Е)-(З В, IS, 2S, 3R, 6S)- (З -окси-3 -циклогексилпроп-1 - инил)-3-оксибицикло(4,2,0)окт-7- илиден бутановой кислоты и родственных соединений формул (I), (II) и (III), в которых R  вл етс  .
А. Готов т раствор димсила натри  дл  хранени  путем растворени  1,56 г гидрида натри  в 65 мл диме- тилсульфоксида при в атмосфере азота. К перемешиваемой пасте 2,06 г 3-карбоксипропнлтрифенилфосфонийбро- мида в 10 мл диметипсульфоксида в атмосфере азота прибавл ют 9,4 мл хран щегос  раствора димсила натри . После 20 мин при 23°С прибавл ют одной порцией раствор 260 мг (З З, 1R, 28, 3R, 68)-2-(з -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло- (4,2,0)-октан-7-она в 1 мп диметил- сульфоксида. После 4 ч при смесь выпивают в 15 мл 5%-го раствора карбоната натри . Эту смесь промывают двум  порци ми по 30 мл этилацетата и затем подкисл ют концентрованноц НС1. Водньй слой экстрагируют три раза порци ми по 50 мл диэтилового эфира. ОбъединенньпЧ экстракт концентрируют до 20 МП и хран т остаток при в течение 2 ч. Отфильтровывают образовавшийс  осадок и отбрасьшают его. Вьшаривание фильтрата дает 430 мг масла. Этот материал очищают флаш-хронатографией на силикагеле, использу  смесь уксусной кислоты - этилацетата - гексана (0,25:75:25), получают 337 мг масла. Дальнейшей очисткой флаш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси растворителей уксусна  кислота - метанол дихлорметан (0,2:5,3:94,5) раздел ют смесь продуктов на индивидуальные со соединени  формул (II) и (I) соответственно .
Первой элюируетс  (E)-(3 s, IS, 28, 3R, 68)(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)окт-7-илиден бутанова  кислота , 138 мг, Ю +113 (С 0,5, CHCl).
Вычислено, %: С 72,80; Н 8,73.
Найдено, %: С 72,58; Н 8,44.
Второй элюируетс  (Z)-(3 s, IS, 2S, 3R, 68).-(3 -окси-3 -цикло- гексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло- (4,2,0)окт-7-илиден бутанова  кис- лота, 138 мг, ((г)д +103 (С 0,4 CHClj).
Вычислено, %: С 72,80; Н 8,73.
Найдено, %: С 73,00; Н 8,51.
B.Подобным образом, но заменив (З З, 1R, 2S, 3R, 65)-2-(3 -окси-3 - циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксиби- цикло(4,2,0)октан-7-он другими подход щими соединени ми, полученными,
как описано в приготовлении 11.А, получают следующие соединени  формул (I), (II) и раздел ют .их:
(Z)-(3 S, IS, 2S, 3R, 6S) (3--оксиокт-Т -инил)-3-оксибицикло- (4,2,0)окт-7-илиден бутановую кис- лоту, (и) +114t(CHClj); MS м/Z 352 ( NHp.
Вычислено, %: С 71,82; Н 9,04.
Найдено, %: С 71,94; Н 8,97.
(E)-(3 S, IS, 2S, 3R, 6S) (3 -оксиокт-1 -инил)-3-оксибицикло- (4,2,0)окт-7-илиден бутановую кислоту , (ii)A +01,2° (CHClJ; MS м/2 352 (М NHj.
Вычислено, %: С 71,80; Н 9,04.
Найдено, %: С 71,81; Н 8,83.
C.Подобным образом получают следующие типичные соединени  формул (I) и (II):
(Z)-(3 S, IS, 28, 3R, 6S)- (3 -оксигексилпроп-1 -инил)-3- оксибицикло (4,2,0) окт-7-илиден| новую кислоты, MS M/Z 364 (M-f-NH
Вычислено, %: С 72,80; Н 8,73.
Найдено, %: С 72,52; Н 8,72;
(Z)-(3 S, IS, 2S, 3R, 6S) (3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-окси- бицикло(4,2,0)окт-7-илиден пентанову кислоту, (о;)д +113°(СНС1), MS м/Z 378 (M + ).
Вычислено, %: С 73,30; Н 8,96.
Найдено, %: С 72,43; Н 8,86;
(Z)-(3 S, 1S, 28, 3R, 68)- 5-Г2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 - инил)-3-оксибицикло(4,2,0)окт-7-или- ден пентановую кислоту, MS м/Z 378 (M+NHp.
Вычислено, %: 73,30; Н 8,95.
Найдено, %: С 73,87; Н 9,00;
(E)-(3 S, IS, 2S, 3R, 6S) (3 -окси-З -циклогексилпроп-1 -инил)- 3-оксибицикло(4,2,0)окт-7-инил -3- оксибицикло (4,2,0)окт-7-илиден пентановую кислоту, (о/) +97,4 (CHCl) MS м/Z 378 (М +NH|);
(E)-(3 S, IS-- -, 2S, 3R,- 6S)- (3 -ОКСИ-3 -циклогексилпроп-1 - инил)-3-оксибицикло(4,2,0)окт-7-или- ден7пентановую кислоту, М8 (М + NH).
Вычислено, %: С 73,30; Н 8,95.
Найдено, %: С 73,32; Н 8,98.
(Е)-(38, 18, 28, 3R, 68)-4- 2-(3 -окси-3 -Ц11клогексилпроп-1 - инил)-3-оксибицикло(4,2,0)окт-7-или- дeнJбутановую кислоту.
Вычислено, %: С 72,80; Н 8,73.
Найдено, %: С 73,05; Н 8,65.
D.Прдо бным образом, использу  соответствующие соединени , полученные , как описано в приготовлении
10.А, получают следующие соединени  формулы (III):
(Z)-(38, 1R, 2R, 38, 6R) (3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)- 3-оксибицикло(4,2,0)oкт-7-илидeнJ-бутановую кислоту, ()д - -107 (CHClj) .
Вычислено, %: С 72,80; Н 8,73.
Найдено, %: С 72,96; Н 8,82.
(Z)-(3 S, 1R, 3R, 3S, 6R)(3- окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3- оксибицикло(4,2,0)окт-7-илиден пентановую кислоту, (й)д -96,7 (CHClp) MS м/Z 378 (Мч- NH).
E.Подобным образом получают следующие соединени  формулы (III):
(Z)-(38, IS, 28, 3R, 6S) (3 -оксиден-1 -инил)-3-оксибицикло- (4,2,0)окт-7-илиден бутановую кислоту .
(Z)-(3 S, IS, 28, 3R, 6S)(3- оксиокт-1 -инил)-3-оксибицикло.(4,2 ,0)- oкт-7-илидeIIJбутановую кислоту: ( л )д -104(CHClj ) ; MS M/Z 352 (М NH; .
Вычислено, %: С 71,82; Н 9,04.
Найдено, %: С 71,85; Н 8,94.
Пример 2. Получение метил- (Z)-(3 S, IS, 2S, 3R, 68)(3- окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3- оксибицикло(4,2,0)-7-илиден1бутирата, родственных соединений и других фарма цевтически приеплемых сложных эфиров.
А. К раствору 0,5 г (Z)-C3 S, IS, 28, 3R, 6S)(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксиби1ликло(4 ,2,0) окт-7-илиден бутановой кислоты в 10мл диэтилового.эфира прибавл ют избыток
эфирного диазометана до исчезновени  желтого окрашивани . Выпаривание растворител  дает 0,52 г целевого продукта , W) +134 (МеОН)-.
Вычислено, %: С 73,30; Н 8,95.
Найдено, %: С 73,03; Н 9,15.
В. Подо.бным образом, но исход  из других подход щих соединений формул (I)-(III), получают следующие сложны эфиры:
метил-(2);(38, IS, 2S, 3R, 6S)-4- 2-(з -окси-з -циклогексил- троп-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0)- окт-7-илйден бутират, MS м/Z 378 (M-fNH, МН 361.
Вычислено, %: С 73,30; Н 8,95.
Найдено, %: С 73,54; Н 8,82;
метил-(2)-(38, 1R, 2R, 38, 6К)(3 -окси-3 -циклогексил- проп-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0)- окт-7-илиден бутират, М8 м/Z 378 (, МН+ 361.
Вычислено, %: С 73,30; Н 8,95. .
Найдено, %: С 73,47; Н 8.81.
Пример 3. Получение п-бенз- амидофенил-(Е)-(38, IS, 28, 3R, 68) (3 -окси-3 циклогексилпроп-1 - инил)-3-оксибицикло(4,2,0)окт-7-Ш1и- ден бутирата и родственных соедине- НИИ формул (I)-(III), в которых R  вл етс 
А. Раствор (Z)-(38, IS, 28, 3R, б8)(3 -оксй-З -циклогексил- проп-l -инил)-3-оксибицикло(4,2,0)- окт-7-илиден бутановой кислоты (35 мг, 0,101 ммоль) в 2,7 мл ацетона обрабатьшают 28,1 мкл (0,202 ммол триэтиламина. Раствор охлаждают до в атмосфере азота и прибавл ют 27,3 мкг (0,202 ммоль) изобутилхлор карбоната. После 5 мин при прибавл ют раствор 109,2 мг (0,51 ммоль . п-бензамидофенола в 1,1 мл сухого пиридина. После 3 ч при комнатной температуре отгон ют в вакууме расворитель . Остаток экстрагируют ди- хлорметаном и отфильтровьшают твердый избыток п-бензамидофенола. Посл отгонки растворител  остаток очищают хроматографией на колонке с использованием 30%-ного ацетона в гек сане дл  получени  12 мг целевого соединени . MS м/Z 541 (М).
Вычислено, %: С 75,39; Н 7,26; N 2,59.
C,Hj30,N.
Найдено, %: С 75,28; Н 7,23; N 2,48.
5
0
5 0 5
0
5
Т.пл. 154-155 с (oi) 86,9° (CHClj).
В. Подобным образом, но исход  из других соответствующих соединений формул (I), (II) или (III), в которых R  вл етс  , и заменив п-бенз- амидофенол другими подход щими замещенными фенолами, получают типичные соединени , у которых R,  вл етс  СО п-ацетиламинофен1 п-(Е)-(38, 18, 28, 3R, 68)(3 -окси-3 - цикл.огек сил проп-1 -ипил)-3гоксибицик- ло(4,2,0)окт-7-илиденJ бутират.
Вычислено, %: С 72,62; Н 7,78; N 2,92.
Найдено, %: С 72,25; Н 7,86; N 2,56.
.Пример 4. Получение (Z)- (38, 18, 28, 3R, 68)(3 -oкcи- 3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-окси- бицикло(4,2,0)окт-7-Ш1иден бутирата натри .
I Раствор ют 58,3 мг 2-этилгексано- ата натри  в 0,2 мл смеси диэтило- вого эфира и тетрагидрофурана (9:1). Добавл ют по капл м дополнительное количество тетрагидрофурана до тех пор, пока не получат прозрачный раствор . Раствор ют 70 мг (Z)-(38, 18, 28, 3R, б8)(з -окси-3 -цикло- гексйлпроп-1 -инш1)-3-оксибицикло- (4,2,0)окси-7-илиден бутановой кислоты в 3 мл ацетона, и смешивают с раствором 2-этилгексаноата натри .Смесь пе1 емешивают 30 мин и вьтари- вают досуха. Прибавл ют 6 мл смеси ДИЭТШ1ОВОГО эфира и тетрагидрофурана (9:1) к сухой массе и кип т т смесь с обратным холодильником в течение 30 мин. Отфильтровывают твердый продукт , промывают 2 мп смеси диэтило- вого эфира и тетрагидрофурана (9:1) и сушат в вакууме, получают 56,0 мг целевого продукта.
Пример 5. Получение (Z)-(38, 18, 28, 3R, 68)(3 -окси-3 -цик- логексилпрЬп-1 -инил)-3-оксибицикло- (4,2,0)окт-7-илиден бутирата натри .
Раствор ют 80 мг (Z)-(, 18, 2S, 3R, б8)(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0) окт-7-илиден бутановой кислоты в 1 мл метанола и прибавл ют к этому раствору 18,5 мг бикарбоната натри , растворенного в 4 МП воды.
Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, подвергают азеотропной сушке с двукратным ко17
личеством бензола и сушат в высоком вакууме в течение 3ч.Перекристаллизо вывают твердый материал из смеси метанола и диэтилового эфира и сушат в вакууме при комнатной температуре, получают 75 мг целевого продукта, (tf.) -HZ,44, т.пл.
ПодО)&ным )-(3 S IS, 2S, 3R, 65)(3 -акс«- -цик- логексилпрои-1 -инил) -3-оксИ би4;икло- (4,2,0)окт-7 илиден бутират кали , (ei) -110,3 (МеОН), т.пл. 73-83 С.
Пример 6, Получе ие (2Г)-(
1S, 2S, 4R, 68)(3 Окси-3 -цик- логексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло- (4,2,0)окт-7-илиденЗ бутирата кальци .
Смешивают 96 мг (Z)-(3 s, IS, 2S, 3R, 6S)(3 -окси-3 -циклогексил- проп-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0)- окт-7-илиденЗ бутановой кислоты и 7,01 мг оксида кальци  в 1,5 мл воды и 1,2 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревают 30 мин при и фильтруют. Остаток раствор ют в 1,2 м  тетрагид- рофурана и затем арибавлшет 15 мл эфира. Осадок перемешивают при комнатной температуре, а затем фильтруют . Твердый продукт промьшают безводным эфиром и сушат в высоком вакууме при комнатной температуре всю ночь, получают 66 .мг целевого соединени , WU П.. т.пл. 138-143 С. Подобным образом получают (Z)-(3 S, S, 28, 3R, 68)(3 -окси-3 -цик- логексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло- К4,2,0)окт-7-илиден} бутират натри , , (о)д 122,2 (МеОН), т.пЛ. 131- l55°C Пример 7. Получение этилен- диаминовой соли (Z)-(3 S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-Г2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп- 1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0)окт-7- илиден бутановой кислоты.
Раствор ют 95,3 мг (Z)-(3 S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-t2-(3 -окси-3 -цикло- гексилпроп-1 -инил)-3-окси.бищ1кло- (4,2,0)окт-7-Ш1Иден бутаново кислоты в 5 мл эфира и к этому раствору прибавл ют 7,5 мг этилендиамина, растворенного в 4 мл эфира. Сразу образуетс  осадок. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром, сушат в высоком вакууме при комнатной температуре всю ночь, получают 60 мг целевого продукта .
По этой же методике получают дицик логексиламиномую соль (C)-(3 S, IS, 2S, 3R, 6S)(3 -окси-3 -циклогек1
-
, ю
,
15
2Q 25 ЗО
50 55
0015318
с11ЛПром-1 -«иил)-3-ок.сиби11;икло(4 ,2,0) окт-7-илидет бутаноБой кислоты.
Пример 8.Шол-учение тромет- ами овой сиол-(г)-(3 s, IS, 2S, 3R, 6s)-4- 2-(3 -окск-3 -циклогексилпроп- 1 -инил)-3-oкcибицIiклo(4 ,2 ,0)oкт-7- илидeн|-бyтaн0вoй кислоты.
Раствор ют 75 мг (Z)-(3 s, IS, 28, 3R, 6s)(3 -окси-3 -циклогексил- проп-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0)- окт-7-илиден бутановой кислоты в 1 мл метанола и прибавл ют 26,7 мл трометамина. Реакционную смесь нагревают при 10 ми«, охлаждают до комнатной температуры и прибавл ют по капл м этилацетат до тех пор, пока прозр-ачный раствор не станет мутным. Смесь перемешивают при комнатной температуре в те ение 4 ч и фильтруют, промьшдаот эт лзцетатом :И сушат в высоком вакууме при комнатной температуре всю ночь, получают 90 мг целевого продукта, температура плавлени  48-51 С, ((6) -83, (МеОН), MS M/Z 364 (.
Вычислено, %: С 61,83; Н 8,93; N 2,88.
Найдено, %: С 62,12; Н 8,90; N 2,93.
По этой же методике получают ди- этиламиновую соль (Z)-(38, IS, 2S, 3R, 6S)(3 -окси-3 -циклогек- силпроп-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0)- окт-7-илиденЛбутановой кислоты.
Пример 9. Получение N-метил- 1-глюкаминовой соли (Z)-(3 s, 18, 2S, 3R, б)(3-циклогексилпроп- 1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0)окт-7- илиденТ. бутановой кислоты.
Раствор ют 70 мг (Z)-(3 S, 18, 28, 3R, 6S)(3 -o ccи-3 -циклo- гексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло- (4,2,0)окт-7-илиден бутановой кислоты в 2 мл метанола и прибавл ют к (Этому раствору 38,7 мг Ы-метил-В- глюкамина. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре . К этому гомогенному раствору прибавл ют 10 мл этилацетата. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Образовавшиес  кристаллы отфильтровьшают, промывают эфиром и сушат в высоком вакууме при комнатной температуре всю ночь, получают 90 мг целевого соединени , температура плавлели  52-55 0, (в)д 62,8, MS M/Z 364 (Mf NH).
40
Вычислено, %: С 62,09; Н 8,75; N 2,59.
Найдено, %: С 60,34; Н 9,15; N 2,47.-
Пример 10. Смесь 448 мг (Z)-.(3 S, IS, 2S, 3R, 68)(з - окси-3 -циклогексилпрОп-1 -инил)3- оксибицикло(4,2,0)oкт-7-илидeнJ бута- новой кислоты триэтиламиновой соли в 7 мл воды и 6 мл тетрагидрофурана обрабатывают 28 мг оксида кальци  и смесь нагревают 1 ч при . Затем упаривают тетрагидрофуран при пониженном давлении и удал ют воду в вакууме, получают (Z)-(3 s, IS, 2S 3R, 6S)(з -окси-З -циклогексил- проп-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0) окт-7-илиден бутират кальци , который затем очгпцают, как описано в примере 5.
Пример 11. Раствор метил-(2) (3 S, 18, 28, 3R, б8)(3 окси- 3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксиби цикло (4,2,0) окт-7-илиден бутирата (200 мг) в 5 л изопропанола охлаждают холодильником в течение 3 ч, после этого отгон ют примерно 2 мл растворител  из колбы. Полученный в результате раствор выпаривают досуха, обрабатывают 5 мл фосфатного буфера с рН 7, и образовавшийс  изопропило- вый сложный эфир экстрагируют этил- ацетатом. После очистки с помощью флаш-хроматографии на силикагеле при элюировании 40%-ным этилацётат-гекса ном получают чистый сложный эфир.
При м е р 12. Смесь 448 мг (Z) (38, IS, 2S, 3R, б8)(з -окси- 3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-окси- бициЛло(4,2,0)окт-7-Ш1иден бутановой кислоты, 152 мг диазабициклоундекана и 156 мг иодэтана в 5 мл сухого бензола кип т т с обратным холодильнико 6 ч. Затем отгон ют растворитель при пониженном давлении и обрабатывают отаток водным раствором бикарбоната натри , экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты хорошо промывают водой, сушат над сульфатом магни  и вьтаривают, получают этил-(2)- (38, 18, 2S, 3R, 68)(3 -окси- 3 -циклогвксилпроп-1 -инил)-3-оксиби цИкло(4,2,0)окт-7-илиден бутират.
Пример 13. К смеси 0,2 мл 0, 5 Н. водного гидроксида ; лити  в 0,5 мл метанола прибавл ют 35 мг этил ,( Z)-(38, 1S, 28, 3R, б8)(3- окси-3 -циклог ексилпроп-1 -инил) -3оксибицикло (4,2,0)окт-7-илиден1 бутирата и смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 24 ч. Затем отгон ют растворитель в вакууме, а остаток обрабатывают эфиром, получают (Z)-(3 8 1G, 28, 3R, 68)(3 -окси-3 -цик- логексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло- (4,2,0)окт-7-илиден1 бутират лити .
Пример 14. Распредел ют между 100 мл дихлорметана и 100 мл 5%-ной водной уксусной кислоты 1,52 г (Z)-(, 18, 28, 3R, 68)(з - окси-3---циклогексйлпроп-1 -инил)-3- оксибицикло (4,2,0)окт-7-илиден | бутиг рата кальци  и хорошо встр хивают. Отдел ют водный слой и экстрагируют дополнительными 100 мл дихлорметана. Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натри  и вьтаривают досуха, получают 1,38 г (Z)-(3 S,18, 23, 3R, 68)(3 -окси-З -цикло- гексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло- ,(4,2,0)окт-7-илиден1 бутановой кислоты
I .
Пример 15. Ингибирование агрегации тромбоцитов.
Собирают человеческую венозную кровь у непринимавших лекарств здоровых добровольцев в емкости по 15 мл и антикоагулируют 0,5 мл 11,4%-ным раствором цитрата натри . Кровь центрифугируют при комнатной температуре в течение 15 мин при 150 g в центрифуге Сорволл GLC-28 и отсасывают надосадочную обогащенную тромбоцитами плазму (PRP). Обедненную тромбоцитами плазму (FRP) получают при центрифугировании крови, из которой удалена PRP, при 12800 g в течение 3 мин в центрифуге Эппен- дорфа при комнатной температуре. Агрегацию тромбоцитов провод т по методике Борна в агрегатометрах Пэйто- на. Агрегацию тромбоцитов вызьшают до добавлением 2-5 нмоль ADP в 1 мл PRP содержащей 10 мкл различных концентраций испытуемых соединений или носителей , инкубированной в кювете аг- регатометра при 37 С в течение 5 мин при скорости перемешивани  500 об/мин, Затем дл  каждого испытуемого соединени  Стро т кривую процента ингиби- ровани -концентрации на полулогарифмической бумаге и концентрацию, соответствующую 50% ингибировани , выражают как HKjjj дл  этого соединени . Все испытуемые соединени  (1-2 мг) готов т в виде 0,01 М растворов в
2115
10%-ном этаноле и 59 мМ бикарбоната натри .
Последующие разбавлени  сделаны водой. В табл. 1 систематизированы результаты испытаний - ингибировани  агрегации тромбоцитов.
Пример 16. Антигипертекзив- на  активность.
Антигипертепзивные эффекты проста гландиноподобных соединений оценивали на самопроизвольно гипертензив- ных крысах (SIIR/NCrlBR). Под эфирной анестезией имплантируют феморалЪные артериальные и венозные канюли и крыс оставл ют в лежачем положении. После выхода из анестезии ввод т лид зкаин. Кров ное давление определ ют с помощью феморальной артер.иальной канюли и регистрируют на полиграфе Бекман Р611. Каждое соединение.изучали на группе из 4 крыс. В начале изучени  вводили носитель и с интервалом в 30 мин после этого вводили внутривенно соединени  при увеличе- НИИ дозы от 1 до 3, 10, 30 и 100мкг/к Фоновое среднее артериальное кров ное давление представл ло собой кров ное давление непосредственно перед
первой дозой соединени , ЕД вычис
л ют по линейной регрессии процента снижени  среднего кров ного давлени  после каждой дозы соединени ,Длительность активности бьша определена на основе восстановлени  до 90% от контрольного кров ного давлени  посл дозы 100 мкг/кг внутривенно.
В табл. 2 даны результаты антиги- пертензивной активности соединений формулы (I)-(III) на крысах.
Пример 17. Антигипертензив- ное действие простагландиноподобных соединений было оценено на самцах и самках дворовых кошек, которым под пентобарбитальной анестезией бьши вставлены артериальные и венозные канюли и сделана торактоми  дл  размещени  устройства Уолтона - Броди на правом желудочке миокарда. После хирургической операции животных обследовали в сердечнососудистом и автономном тесте, который включает введение различных аиtocoids до и после внутривенного введени  каждой из нескольких уровней доз испытуемого соединени . Регистрировали среднее кров ное давление, миокардичес- кую силу и скорость сердца, происход щую от кров ного давлени . Испытуе
53
22
5 0 5
0
с
мое соединение вводили внутривенно в количестве 1, 3, 10 и 30 мкг/кг autocoids. Вызовы не вводили после дозы 30 мкг/кг. Фоновое среднее кров ное давление представл ет собой кров ное давление непосредственно перед каждым введением испытуемого соединени . Определ ли ЕД из линейной регрессии процента снижени  среднего кров ного давлени  у нескольких кошек после каждой дозы соединени .
Результаты антигипертензивного действи  на кошках даны в табл. 3.
Пример 18. Токсичность,
4 бабуинам, вес щим около 9-14 кг давали 1 мг/кг испытуемого соединени  (Z)-(3S, IS, 2S, 3R, 6S) (З -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)- 3-оксибицикло(4,2,0)oкт-7-илидeнJ бу- рановой кислоты в раст.воре за один раз орально. Не наблюдалось никаких токсических эффектов.
Другие соединени  предлагаемого изобретени  также не оказывают токсического действи .

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  (4,2,0)бицикло- октановых производных обпщх формул I, II или III
    №о)
    (П
    (11)
    где п 2 или 3;
    R, группа COjR4 или RJ, - водород;
    R 7 линейньш Cf-C., -алкнл или цик- J &
    логексил; - группгг v / X, где X - груп
    .0
    СИ-1 ЫС
    .0 СбН5
    ,1ли их фармацевтически приемлемых нетоксичных солей, или фармацевтически приемлемых нетоксичных сложных эфиров, отличающийс  тем, что соединение общих формул/IV или V
    чх«3
    О
    Ш).
    Г-Н
    «
    Oli ОИ
    1.
    ш
    где R и RJ имею указанные значени  подвергают взаимодействию с соответственно выбранным стабилизированным анионом или илидом общей формулы VI
    е
    Р, - СН - ( R, ,
    имеет указанные значени ; остаток, обычно св занньй с реакци ми олефинации, такой, как триарилфосфин (арил) R). 35 триапкилфосфии-((алкил)) R-) или диалкилфосфинат (алкил- -О-)Р(О)-); 2 или 3,
    40
    ПГЕ -
    (Z)-(3 S, 1R, 2R, 3S, 6R)(3- окси-З -циклогексилпроп-1 -инил)-3- оксибицикло(4,2,0)oкт-7-илидeнjбута- нова  кислота
    (Z)-(3 S, IS, 2S, 3R, б5)(з - окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3- оксибицикло(4,2,0)окт-7-илиден бу- танова  кислота
    4-Ацетиламинофенил-(г)-(3 S, IS, 28, 3R, 6S)(З -окси-З -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,р) окт-7-илиден бутират
    Трометаминова  соль (Z)-(3 S, IS, 2S, 3R, 6S)(3 -окси-3 -циклогексил
    0
    5
    0
    5
    0
    в апротонном растворителе при 10-60% с последующим разделением полученной смеси соединений общих формул I и II или смеси соединений общей формулы III и его соответствующего Е-соеди- нени  на индивидуальные соединени  общих формул I - III, вьщел ют полученное целевое соединение общей формулы I, II или III в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой нетоксичной соли или сложного эфира, или соединение общей формулы I, И или III, где R, - , перевод т этерификацией в соединение общик формул I, II или III, где R - COj, или превращают кислоту общей формулы I, И или III в фармацевтически приемлемую нетоксичную соль; или превращают фармацевтически приемлемую нетоксичную соль соединени  общей формулы I, II или III в соответствующую кислоту или сложный эфир; или превращают кислоту общей формулы I, II или III в фармацевтически приемлемый нетоксичный сложный эфир; или превращают фармацевтически прием- лемьп нетоксичный сложный эфир соединени  общей формулы I, II или III в соответствующую кислоту или соль; или превращают фармацевтически приемлемый нетоксичный сложный эфир соединени  общей формулы I, II или III в другой фармацевтически приемлемый нетоксичный сложньй эфир; или превращают фармацевтически приемлемую нетоксичную соль соединени  общей формулы I, II или III в другую фармацевтически приемлемую нетоксичную соль,
    Т а б л и ц а 1
    25
    проп-1 -иннл)-3-оксибицикло(4,2,0)- окт-7-илидин| бутановой кислоты 0,011 М-метил-В-глюкаминова  соль (Z)-(3 S, IS, 2S, 3R, 6S)(3 -окси-З -цик- логексилпроп-1 -инкл)-3-оксибицикло- (4,2,0)окт-7-Ш1иден бутаковой кислоты 0,012 Дициклогексиламинова  соль (Z)-(3 S, IS, 2S, 3R, б8)(3 -окси-3 - циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксиби- цикло(4,2,0)окт-7-илиден1бутановой кислоты. 0,014
    Т иэтаноламинова  соль. (Z)-(3 S, IS, 2S, 3R, б8)(3 -окси-3 -цикло- гексилпроп-1 )-3-oкcибициклo- (4,2,0)окт-7-илиден бутановой кислоты 0,011 Этиленаминова  соль (Z)-(3 S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-(2-(3 -окси-З -циклогек- силпроп-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0)- окт-7-илидек бутановой кислоты0,0084
    (Z)-(3 SA, IS, 2S, ЗЯЛ, 6S)-4- С2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 - инил)-3-оксибидикло(4,2,0)акт-7- илиден бутанова  кислота0,012
    (Z)-(3 S, IS, 2S, 3R, 6S)(3- . окси-3 -дик логексилпроп-1 -инил) -3- оксибицикло(4,2,0)окт-7-илиден пен- танова  кислота0,01
    (Z)-(3 S, 1S, 2S, 3R, 6S)(3- окси-3 -диклогексилпроп-1 -инил)-3- оксибидикло(4,2,0)окт-7-илиден бу- тират кальди 0,015
    (Z)-(3 S, 1R, 2R, 3S, 6S)-4- L2-(3 -окси-3 -диклогексилпроп-1- инш1)-3-оксибидикло(4,2,0)окт-7- илидeнJбутанова  кислота0,014
    (Z)-(3 S, 1R, 2R, 3S, 6R)(3- окси-3 -диклогексилпроп-1-инил)-3- оксибидикло(4,2,0)окт-7-илиден1пен- танова  кислота0,017
    ((3 s, 1SA, 2SA, 3RA, 6S)-5- 2-(3 -окси-3 -диклогексилпроп-1 - инил)-3-оксибидикло(4,2,0)окт-7-или- ден}пентанова  кислота0,022
    (Z)-(3 S, 1R, 2R, 3S, 6R)-5- 2-(3 -OKси-З -диклогексилпроп-1инил )-3-оксибидикло(4,2,0)окт-7лиден пентанова  кислота0,027
    (E)-(, 1S, 2S, 3R, 6S)(3 кси-3 -диклогексилпроп-1 -инил)3-оксибидикло (4,2,0)окт-7-илиден утанова  кислота0,045
    етил-(Z)-3 S,1R, 2S, 3S, 6R) (3 -окси-3 -диклогексилпроп-1 150015326
    Продолжение табл.1
    27150015328
    Продолжение табл,1
    I
    СоединениеI ИК , мкМ
    нил)-3-оксибйцикло(4,2,0)окт-7- лидeнJ бутират0,115
    (E)-(3 S, IS, 2S, 3R, 6S)-4- 2-(3 -окси-З -циклогексилпроп-1 - нил)-3-оксибицикло(4,2,0)окт-7- лиден2бутанова  кислота0,1
    (E)-(3 S, IS, 2S, 3R, б8)(3- окси-З -циклогексилпроп-1 -инил)-3- ксибицикло(4,2,0)окт-7-илиден1 пен- танова  кислота0,17
    етил-(Z)-(3 S, .18, 2S, 3R, 6S)- (3 -циклогексилпроп-1 - ИНИЛ)- 3-оксибицикло(4,2,0)окт-7-илиден бутират0,35
    (Z)-(3 S, IS, 2S, 3R, 6S)(3- оксиокт-l -инил)-3-оксибицикло) (4,2,0)окт-7-илиден1 бутанова  кислота0 ,25 (E)-(3 S, IS, 2S, 3R, 6S)(3- окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3- оксибицикло(4,2,0)окт-7-илиден1пен- танова  кислота0,19 Метил-(Z)-(3 S, IS, 2S, 3R, 6S)-4- L2-(3 -окси-З -циклогексилпроп- - инил)-3-оксибицикло(4,2,0)окт-7- илиден бутират0,35 (Z)-(3 S,, 1R, 2R, 3S, 6R)(3-. оксиокт-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)окт-7-иЛиденЗбутанова  кислота 0,45 (Z)-(3 SA, 1R, 2R, 3S, 6R) (З -окси-З -циклогексйлбут-1 -инил)- 3-оксибицикло(4,2,0)окт-7-илиден бутанова  кислота0,32 (E)-(3 S, 1S, 2S, 3R, 6S)(3- оксиокт-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0) окт-7-илиден бутанова  кислота, 0,85 4-Бензамидофенил-(Е)-(38, 18, 2S, 3R, 68)(з -окси-З -циклогексилпроп- l -инил)-3-оксйбицикло(4,2,0)окт-7- илиден}бутират0,022 (Z)-(3j8, IS, 2S, 3R, 6S)(3- окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3- оксибицикло(4,2,0)окт-7-илиден}бутират натри 0,0042 (Z)-(3 S, IS, 28, 3R, 6S)-4-f2-(3- окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3- оксибицикло(4,2,0) oкт-.7-илидeнJбyтиpaт кали 0,0066 (Z)-(38, 18, 28, 3R, 68)(3 окси-3 -циклогексилпроп- -инил )-3- oкcибициклo(4,2,0)oкт-7-илидeн бутират магни  0,016
    (Z)-(38, 18, 28, 3R, 68)(3- окси-3 -эндобидикло(3,1,0)гекс-6
    29150015330
    Продолжение табл. 1
    Соединение
    илбут-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2,0 окт-7-илиден бутанова  кислота
    i(Z)-(3 sA, IS, 2S, 3R, 6S)-4- 2-(3 -окси-3 -циклопентилпроп-l - инил)-3-оксибицикло(4,2,0)окт-7- илиден бутанова  кислота
    (E)-(3iS, IS, 2S, 3R, 6S)-4- 2-(3 -окси-З -циклопентилпроп-i - инил)-3-оксибицикло(4,2,0)окт-7- илиден бутанова - кислота
    , Таблица 2 СоединениеI ЕД,, , мкг/кг
    го
    (Z)-(, IS, 2S, 3R, 68)(з - окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3- оксибицикло(4,2,0)окт-7-илиден бутанова  кислота ( Z)-(3 S, IS, 2S, 3R, 6S)-4- 2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 - инил)-3-оксибицикло(4,2,0)окт-7- илиден бутанова  кислота (Z)-(3 S, IS, 2S, 3R, 6S)(3- ок.си-циклогексилпроп-l -инил)-3- оксибицикло(4,2,0)окт-7-илиден пен- танова  кислота (г)-(З S, 1R, 2RA, 3S, 6R)-4- 2-(3 -окси-3 -циклогекснлпроп-1 - инил)-3-оксибицикло(4,2,0)окт-7- илиденТбутанова  кислота (Z)-(3 S, IS, 2S, 3R, 6S)-5- 2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 - инил)-3-оксибицикло(4,2,0)окт-7- илиден пентанова  кислота Метш1-(2)-(38, IS, 2S, 3R,6S) (3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 инил)-3-оксибицикло(4,2,0)окт-7- илиден бутанова  кислота (Z)-(3 S, 1S, 2S, 3R, б8)(з - оксиокт-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2, окт-7-илиден бутанова  кислота (Z)-(3 S, 1R, 2R, 3S, 6R)(3- оксиокт-1 -инил)-3-оксибицикло(4,2, окт-7-илиден бутанова  кислота
    I
    л ,,
    го
    . 150015332
    Таблица 3
    .. .... Efljj,, мкг/кг
    l
    (Z)-(3 s, 1R, 2R, 3S, 6R)(3- ОКСИ-3 .-циклогексилпроп-1 -инш1)-3- оксибицикло(4,2,0)окт-7-илиден бутанова  кислота
    (Z)-(3|S, 1S, 2S, 3R, 6S)(3 окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3оксибицикло (4,2,0)окт-7-илиден бутанова  кислота
    (Z)-(, IS, 2S, 3R, 6S)(3- .
    окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3оксибицикло (4,2,0)окт-7-илиден1пентанова  кислота
SU864027261A 1985-03-27 1986-03-26 Способ получени (4,2,0)бициклооктановых производных, или их фармацевтически приемлемых нетоксичных солей, или фармацевтически приемлемых нетоксичных сложных эфиров SU1500153A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/716,872 US4608388A (en) 1985-03-27 1985-03-27 Novel [4,2,0]bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1500153A3 true SU1500153A3 (ru) 1989-08-07

Family

ID=24879801

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864027261A SU1500153A3 (ru) 1985-03-27 1986-03-26 Способ получени (4,2,0)бициклооктановых производных, или их фармацевтически приемлемых нетоксичных солей, или фармацевтически приемлемых нетоксичных сложных эфиров
SU874202298A SU1588275A3 (ru) 1985-03-27 1987-04-08 Способ получени (4,2,0)-бициклооктановых производных или их фармацевтически приемлемых нетоксичных солей

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874202298A SU1588275A3 (ru) 1985-03-27 1987-04-08 Способ получени (4,2,0)-бициклооктановых производных или их фармацевтически приемлемых нетоксичных солей

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4608388A (ru)
EP (1) EP0196617B1 (ru)
JP (1) JPS61227544A (ru)
KR (1) KR910000254B1 (ru)
AT (1) ATE43575T1 (ru)
AU (1) AU599018B2 (ru)
CA (1) CA1284654C (ru)
CS (1) CS257285B2 (ru)
DD (1) DD244132A5 (ru)
DE (1) DE3663660D1 (ru)
DK (1) DK145286A (ru)
ES (2) ES8800146A1 (ru)
FI (1) FI861324A (ru)
GR (1) GR860778B (ru)
HU (1) HU195634B (ru)
IL (1) IL78273A0 (ru)
NO (1) NO164017C (ru)
NZ (1) NZ215610A (ru)
PH (1) PH23489A (ru)
PL (5) PL263592A1 (ru)
PT (1) PT82286B (ru)
SU (2) SU1500153A3 (ru)
ZA (1) ZA862278B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4678805A (en) * 1985-03-27 1987-07-07 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel 8-(lower alkyl)bicyclo[4.2.0]octane derivatives with valuable therapeutic properties
US4792561A (en) * 1986-05-29 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors
US5049497A (en) * 1986-08-25 1991-09-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel process for the synthesis of the enantiomers of bicyclo(4.2.0)oct-2-en-7-one and derivatives
US4735966A (en) * 1986-08-25 1988-04-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel substituted (4.2.0)bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties
US4730078A (en) * 1987-05-13 1988-03-08 G. D. Searle & Co. Allenic prostacyclins
US4983627A (en) * 1988-11-10 1991-01-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel 6-alkyl and 6.8-dialkylbicyclo(4.2.0)octane derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4705806A (en) * 1978-02-13 1987-11-10 Morton Jr Douglas R Prostacyclin analogs
US4288606A (en) * 1979-06-14 1981-09-08 The Upjohn Company Esters of prostacyclin-type compounds
US4267395A (en) * 1979-07-05 1981-05-12 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-19-hydroxy-19-methyl-6A-carba-PGI2 compounds
US4420632A (en) * 1980-04-15 1983-12-13 The Upjohn Company Composition and process
US4306076A (en) * 1980-04-23 1981-12-15 The Upjohn Company Inter-phenylene CBA compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент DD № 207901, кл. С 07 С 59/46, опублик. 1984. Physicians Desk Reference, 1981, 41 edition, p. 2062. *

Also Published As

Publication number Publication date
CS213586A2 (en) 1987-09-17
PL263593A1 (en) 1987-08-24
FI861324A0 (fi) 1986-03-26
GR860778B (en) 1986-06-19
ATE43575T1 (de) 1989-06-15
DD244132A5 (de) 1987-03-25
PH23489A (en) 1989-08-16
KR860007212A (ko) 1986-10-08
PT82286A (en) 1986-04-01
PL263590A1 (en) 1987-08-24
NO164017C (no) 1990-08-22
PT82286B (pt) 1988-05-27
AU599018B2 (en) 1990-07-12
NO861244L (no) 1986-09-29
NZ215610A (en) 1989-04-26
KR910000254B1 (ko) 1991-01-23
US4608388A (en) 1986-08-26
FI861324A (fi) 1986-09-28
PL148468B1 (en) 1989-10-31
CA1284654C (en) 1991-06-04
DE3663660D1 (en) 1989-07-06
PL263592A1 (en) 1987-08-24
IL78273A0 (en) 1986-07-31
HU195634B (en) 1988-06-28
HUT42426A (en) 1987-07-28
SU1588275A3 (ru) 1990-08-23
EP0196617B1 (en) 1989-05-31
PL148469B1 (en) 1989-10-31
AU5528986A (en) 1986-10-02
CS257285B2 (en) 1988-04-15
EP0196617A1 (en) 1986-10-08
NO164017B (no) 1990-05-14
DK145286A (da) 1986-09-28
PL148462B1 (en) 1989-10-31
ES553437A0 (es) 1987-11-01
DK145286D0 (da) 1986-03-26
ES557637A0 (es) 1988-07-16
ES8802482A1 (es) 1988-07-16
ZA862278B (en) 1987-11-25
PL263591A1 (en) 1987-08-24
JPS61227544A (ja) 1986-10-09
ES8800146A1 (es) 1987-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU860697A1 (ru) Способ получени производных дегидроциклических иминокислот
SU1053754A3 (ru) Способ получени солей стереоизомера 5 @ ,6 @ ,8 @ производных 2-пенема
US4567195A (en) Azaprostacyclins, their preparation and pharmaceutical use
US4584294A (en) Fused tricyclic lactams as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensive agents
US4234489A (en) Pyroglutamic acid derivatives and analogs
EP0705244A1 (de) Nitrato-aminosäure-disulfide zur therapie von erkrankungen des herz-kreislauf-systems
JPS6228937B2 (ru)
JPS61289074A (ja) 抗炎症剤および抗変性剤としての新規な置換アゼチジノン類
IE49085B1 (en) Improvements in or relating to prostacyclin derivatives
CH676715A5 (ru)
SU1500153A3 (ru) Способ получени (4,2,0)бициклооктановых производных, или их фармацевтически приемлемых нетоксичных солей, или фармацевтически приемлемых нетоксичных сложных эфиров
DE2821403C2 (de) Decahydronaphthalin-1-spiro-2'-dihydrobenzofurane, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
RU2091383C1 (ru) Производные 1,1-диоксоцефем-4-карботиоловой кислоты, их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения
US4294849A (en) Prostaglandin analogues
US5053402A (en) Certain glyceryl phosphate-cyclic ammonium compounds useful for treating hypertension
US5089492A (en) Pharmaceuticals and dietetics containing acylamino acid derivatives
JPH0451537B2 (ru)
JPH0123445B2 (ru)
US4496577A (en) Imidazolidinone prostaglandins, compositions and use
SU1468411A3 (ru) Способ получени производных аминокислоты
SU1470189A3 (ru) Способ получени производных интерфураниленпростациклинов
RU2058979C1 (ru) Производные алкенкарбоновой кислоты, или смеси их изомеров, или их индивидуальные изомеры, или соли, обладающие свойствами антагонистов лейкотриена, способы их получения, промежуточные для их получения, и фармацевтическая композиция на их основе
US3994956A (en) Substituted anilide esters of 16-phenoxy and 17-phenyl PGE2 type compounds
US3987067A (en) Substituted aromatic esters of PGF2.sub.α
KR810000738B1 (ko) 5-알콕시-피콜린산에스테르의 제조법