SU860697A1 - Способ получени производных дегидроциклических иминокислот - Google Patents

Способ получени производных дегидроциклических иминокислот Download PDF

Info

Publication number
SU860697A1
SU860697A1 SU792729300A SU2729300A SU860697A1 SU 860697 A1 SU860697 A1 SU 860697A1 SU 792729300 A SU792729300 A SU 792729300A SU 2729300 A SU2729300 A SU 2729300A SU 860697 A1 SU860697 A1 SU 860697A1
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
dehydroproline
solution
ethyl acetate
acid
acetylthio
Prior art date
Application number
SU792729300A
Other languages
English (en)
Inventor
Анджел Ондетти Мигуел
Айер Натараджан Сеша
Original Assignee
Е.Р.Сквибб Энд Санз Инк. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Е.Р.Сквибб Энд Санз Инк. (Фирма) filed Critical Е.Р.Сквибб Энд Санз Инк. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU860697A1 publication Critical patent/SU860697A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ДЕГИДРОЦИКЛИЧЕСКИХ ИМИНОКИСЛОТ
1
Изобретение относитс  к способу получени  новых производных дегидроциклических иминокислот, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности.
Известен способ получени  иминов взаимодействием карбонрвых кислот со вторичными аминами fl Цель изобретени  - разработка на основе известного метода способа получени  новых соединений, обладающих свойством снижать кров ное давление .
Поставленна  цель достигаетс  способом получени  производных де- гидроциклических иминокислот общей формулы
Н I С
HjC
Кг I К1-$-(СНг)п-СН-С-1.(СНг)т
о I ; COOR
кажда  из групп R и R 2 обозначает атом водорода или низший алкил; R - атом водорода, низший алкаиоил ,
тип равны О или 1, заключающимс  в том, что соединение формулы
R,
II
Rt-S-(CHz n-CH-COOH
где R - низший алканонл, подвергают взаимодействию с соединением общей фоомулы
10
Н
I
III
1
CjftCHzU HNv
1
COOR
где значени  R приведены выше,
в присутствии карбодиимида, например
20 дициклогексилкарбодиимида; или галоидангидрид или ангидрид кислоты общей формулы II подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III, и полученный целевой продукт
25 или выдел ют, или подвергают гидролизу , а целевой продукт, в котором R - атом водорода, выдел ют.
Предпочтительными  вл ютс  соединени  формулы Г, в которых группы

Claims (2)

  1. 30 R и R2 кажда  представл ют собой водород или низший С -С- -алкил, особенно водород или метил; R. - водород или низший С -С-у-алканоил, особенно водород или ацетил; m равно О или 1, предпочтительно О, и п равно О или 1, предпочтительно 1. Наиболее приемлемой  вл етс  левовращающа  форма указанной цикличес кой иминокислоты. Соединени  общей формулы I имеют один асимметричный углеродный атом, и в случае, если Rg имеет иное значение , чем водород, - два асимметричных углеродных атома. Данные соединени  существуют соответственно в стереоизомерных формах или в виде их рацемических смесей. Предлагаемые соединени  используютс  в качестве гипотонических (по нижающих кров ное давление) средств. Они задерживают превращение вызванного декапептидом ангиотензина I в ангиотензин II и в св зи с этим используютс  дл  снижени  или аннулиро ваник ангиотензина, св занного с повышенным кров ным давлением. Действие фермента ренина на ангиотензиноген , псевдоглобулин в кров ной плазме приводит к образованию ангиотензина I. Ангиотензин I под действием энзима, вызывающего конверсию ангиотензина (АСЕ), превращаетс  в ангиотензин II. Последний  вл етс  активным , вызывающим кров ное давление ве ществом, которое считаетс  возбуждающим агентом при различных формах гипертонии у разных видов животных, например у крыс и собак. Предлагаемые соединени   вл ютс  помехой прев ращени , осуществл емого в последовательности: ангиотензиноген -(ренин )- ангиотензин I - (АСЕ)-JT ангиотензин It, за счет ингибировани  энзима , вызывающего конверсию ангиотензина , и понижени  или полного пре дотвращени  образовани , повышающего кров ное давление ангиотензина It. Таким образом, в результате введени  в организм композиции, содержащей одно соединение или комбинацию соединений формулы I или физиологически приемлег4ую соль предлагаемого сое динени , происходит снижение высоко го кров ного давлени , вызванного ангиотензином, у страдающих гипертонией млекопитающих животных. Соединение общей формулы I вводитс  а организм предпочтительно ро но могут использоватьс  и арентеральные способы ввода препарата,так как подкожный, внутримклиечный, внут ривенный или внутрибркшинный. Предлагаемые соединени  могут ис пользоватьс  дл  понижени  кров ног давлени  путем приготовлени  композиций в виде таблеток, капсул или элексиров, пригодных дл  приема через рот, или в виде стерильных раст воров либо суспензий, пригодных дл  парентерального ввода в организм. Соединение или смесь соединений форулы I или физиологически приемлема  соль этого соединени  в количестве примерно от 10 до 500 мг смешиваетс  с физиологически приемлемым растворителем, носителем, эксципиентом , св зующим, противостарителем, стабилизатором, ароматической (или вкусовой) приправой в фармацевтической практике. Количество активного вещества в этих композици х или препаратах должно быть таким, чтобы обеспечивалась соответствующа  доза в указанных выше пределах. Пример 1. Сложный метиловый эфир 1-(3-ацетилтиопропаноил)-0,1- 3,4-дигидропролина. Сложный метиловый эфир 0,1-3,4j-дегидропролина (3,75 г) раствор ют в дихлорметане (40 мл), раствор охлаждают в бане со смесью лед-вода, добавл ют раствор дициклогексилкарбодиимида (6,18 г) в дихлорметане (21 мл), после чего сразу же добавл ют 3-ацетилтиопропановую кислоту (4,45 г).После 15-минутного пеоемешивани  в бане со смесью ледвода и 16-часовой выдержки при ксмнатной температуре выпавший осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Полученный продукт раствор ют в этилацетате и промывают до нейтрального состо ни . Органический слой высушивают над сульфатом магни , выпаривают досуха и получают сложный метиловый эфир 1-(3-ацетилтиопропаноил )-D,L- 3,4-дегидропроли на. Пример 2. 1-(3-Меркаптопропаноил )-О,L-3,4-дегидропролин. Сложный метиловый эфир 1-(3-ацетилтиопропаноил ) -О , 1-3,4-дегидропролина (2,5 г) раствор ют в смеси метанола (10 мл) и 1 н. раствора гидрата окиси натри  (20 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч, разбавл ют водой и экстрагируют этилацетатом. Водный слой подкисл ют и экстрагируют этилацетатом.Органический слой высушивают над сульфатом магни  и выпаривают досуха, в результате чего получают 1-(3-меркаптопропаноил )-D,1-3,4-дегидропро ЛИН с температурой правлени  160163 с и спекани  143 С в виде дициклогексилёьминовой соли. R 0,33 очистку проводит путем пр-опускани  через силикагель и элюировани  системой растворителей: этилацетат-пиридин-уксусна  кислота - вода в соотношении 45:20:6:11. Пример, 3. 1-С3-Ацетш1уи 1.пропаноил )-О,1-3,4-дегидропролин. 3-Ацетилтиопропаноилхлорид (5 г) и 2 н. раствор гидрата окиси натри  (15 мл) прибавл ют к раствору 0,L-3 ,4-дегкдропролина (3,4 г) в 1 н. растворе гидрата окиси натри  ( 30 мл) охлажденному в бане со смесью лед-вода. После 3 ч перемешивани  при комнатной температуре смесь экстрагируют простым эфиром, водную фазу подкисл ют и экстрагируют этилацетатом. Органический слой высушивают над сульфатом магн и выпаривают досуха, в результате чего получают дициклогексиламиновую соль 1- (3-ацетилтиопропаноил) -О , L-3 ,4-дегидропролина с температурой плавлени  ISG-ISS C .(спекание при ) . R 0,38, очистку продукта провод т путем пропускани  через силикагель и при элюировании системой растворителей: этилацетат - пиридин - уксусна  кислота - вода в соотношении 45:20:6:11. Пример 4. 2-Этил-З-ацетилтиопропанова  кислота. Тиоуксусную кислоту (6,61 г), этилакриловую кислоту ( г) и несколько кристаллов 2,2-азо-бис- (2-метилпропионитрила) нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, смесь выдерживают при комнат1НОЙ температуре в течение 48 ч, затем выпаривают досуха, остаток посл выпаривани  снова дважды перегон ют вместе с толуолом. Выход 7,88 г 2-этил-З-ацетилтиопропановой кислот Пример 6. 2-Этил-З-ацетилтиопропаноилхлорид . 2-Этил-З-ацетилтиопропановую кис лоту (7,88 г) раствор ют в хлорист тиониле (6,14 г), раствор перемешивают при комнатной температуре в те чение 18 ч. После отгонки получают 2-этил-З-ацетилтиопропаноилхлорид в виде прозрачного желтого масла,выход которого составл ет 4,8 г; температура плавлени  50-60 С (при дав лении 0,04 мм рт.ст.). Пример 6. 1-(3-Ацетилтио-2-этилпропаноил )-L-3,4-дегидропролин , L-3,4-дегидропролин (3,4 г) раст , вор ют в 1 н, растворе гидрата окиси натри  (30 мл) раствор охлаждают в бане со смесью лед-вода. К раствору добавл ют З-ацетилтио-2-этилпропано илхлорид (5,84 г) и 2 н. раствор гидрата окиси натри  (15 мл), раствор перемешивают при комнатной .температуре в течение 3 ч. Смесь экстр гируют простым эфиром, подкисл ют и экстрагируют этилацетатом. Органиче кую фазу высушивают над сульфатом магни  и выпаривают досуха, в резул тате чего получают 1-(3-aцeтилтиo-2-этилпpoпaнoил )-L-3,4-дeгидpoпpoлин . Пример 7. 1-(2-Этил-3-меркаптопропаноил )-1-3,4-дегидропролин . 1-(3-Ацетилтио-2-этилпропаноил)-L-3 ,4-дегидропролин (3 г) раствор ют в смеси воды (10 мл) и концентрированного раствора аммиака (10 1и в атмосфере азота. Спуст  25 мин реакционную смесь подкисл ют и эдсстрагируют этилацетатом. Органический слой высушивают над сульфатом магни  и выпаривают досуха, в результате чего получают 1-(2-этил-З-меркаптопропаноил )-L-3,4-дегидропролин. Пример 8. 1-(2-Меркаптопропаноил ) -L-3,4-дегидропролин. Предлагаемое соединение получают аналогично описанному в примере 7 способу,использу  1-(2-ацетилтиопропаноил )-L- 3,4-дегидропролин вместо 1-(З-ацетилтио-2-этилпропаноил )-L-3,4-дегидропролина, в результате чего получают 1-(2-меркаптопропаноил )-L-3,4-дегидропролин. Пример 9. 1-(3-Ацетилтио-2-метилпропаноил )- О,L-4,5-дегидропиперидин-2-карбонова  кислота. З-Ацетилтио-2-метилпропаноилхлорид (5,4 г) и 2 н. раствор гидрата окиси натри  (15 мл) добавл ют к . раствору 0,1-4,5-дегидропиперидин-2-карбоновой кислоты (4 г.) в 1 н. раствора гидрата окиси натри  (30 мл), охлажденному в бане со смесью ледвода . После перемешивани  в течение 3 ч при комнатной температуре смесь экстрагируют простым эфиром, подкисл ют и экстрагируют этилацетатом. Органически слой высушивают над сульфатом магни  и выпаривают досуха , в результате чего получают 1-(З-ацетилтио-2-метилпропаноил)-0 ,1-4,5-дегИдропиперидин-2-карбоновую кислоту., Пример 10. 1-(3-Меркапто-2-метилпропаноил )-D,L-4,5-дегидропиперидин-2-карбонова  кислота. Процесс осуществл ют аналогично описанному в примере 7, использу  1-(З-ацетилтио-2-метилпропаноил)-D ,L-4,5-дегидропиперидин-2-карбоновую кислоту вместо 1-(3-ацетилтио-2-этилпропаноил )-L-3,4-дегидропролина , в результате чего получают 1-(З-меркапто-2-метилпропаноил )-0,L-4,5-дeгидpoпипepидин-2-карбоновую кислоту. Пример 11. 1-(3-Меркапто-2-этилпропаноил )-D,L-4,5-дегидропиперидин-2-карбонова  кислота. Использу  D,L-4,5-дегидропиперидин-2-карбоновую кислоту вместо L-3 ,4-дегидропролина в процессе,, описанном в примере 6, и подверга  продукт обработке согласно примеру 7, получают 1-(3-меркапто-2-этилпропаноил )-0,1-4,5-дегидропиперидин-2карбрновую кислоту. Пример 12. 1-(3-Меркапто-2-метилпропаноил )-L-3,4-дегидропролин . Использу  t-3,4-дегидропролин вместо 4,5-дегидропиперидин-2-карбоновой кислоты, как описано в примере 10, и затем подверга  продукт обработке таким же путем, как описано в примере 7, получают 1-(3-меркапто -2-метиЛ11ропаноил) - L-3 , 4-дегидропро ли н. Пример 13. Натриева  соль 1-(З-меркапто-2-метилпропаноил)-L-3 ,4-дегидропролина. Раствор 1-(З-меркапто-2-метилпропаноил )-L- 3,4-дегидропролина в воде нейтрализуют 1 н. раствором гидрата окиси натри , удал ют воду путем сушки при температуре ниже точки ее замерзани , в результате чего получают натриевую соль 1-(3-меркапто-3-метилпропаноил )-L-3,4-дегидропролина . Пример 14. Дициклогексиламмониева  соль 1-(З-меркапто-2-метилпропаноил )-L-3,4-дегидропролина К раствору 1-(3-меркапто-2-метил пропаноил)-L- 3,4-дегидропролина в этилацетате добавл ют эквимол рное количество дициклогексиламина. Образующийс  осадок отдел ют путем центрифугировани  и получают аммониевую соль 1-(З-меркапто-2-метилпропаноил )-L-3,4-дегидропролиндициклогексила . Пример 15. 1-(3-АцетилтиопропаноИЛ ) - D, L - 3,4 -дегидропроли D,L-3,4-Дегидропролин (1,02 г) раствор ют в водном 1 н. растворе гидрата окиси натри  (9 мл) и охЛаждают в бане со льдом. К этому раствору добавл ют ацетилтиопропионилхлорид (1,5 г в 3 мл простог эфира) и постепенно ввод т 2 н. рас вор гидрата окиси натри  (4,8 мл), поддержива  величину рН 8,0. Водны раствор экстрагируют этилацетатом. Величину рН этого водного раствора снижают до 1,5, вьтавшее масло отд л ют, водный раствор промывают этил ацетатом, а этилацетатные выт жки добавл ют к маслу. Растворитель уд л ют и остаточный продукт (после уд лени  растворител ) раствор ют в а тонитриле (7 мл), добавл ют дицикл гексиламин (ДСНА) (1,9 мл) и зате 20 мл простого эфира. Целевой продукт (дициклогексиламиновую соль) отдел ют в виде кристаллов (2,5 г) Температура плавлени  156-158 С. Рассчитано,%: С 62,38; Н 8,33; N 6,61; S 7,57. 22 5 2:°4SНайдено ,%: С 62,05- Н 8,47М 6,61; S 7,57. Пример 16. 1-(3-Ацетилтио пропаноил)-D,L-3,4-дегидропролин. Смесь D,L-3,4-дегидропролина (.800 мг), ацетилтиопропионовой кис лоты, п-нитрофенилового сложного эфира (2,45 г) и триэтиламина (1,1 в диметилформамиде (30 мл) и воде (8 Ь4п) перемешивают в течение 72 Растворители удал ют и остаточный продукт подвергают хроматографичес кому разделению, пропуска  его через силикагель (200 г) , использу  качестве элюируквдего растворител  систему этилацотат - пиридин уксусна  кислота - вода в соотношении 60:20:6:11, в результате чего получают 1,27 г целевого продукта(дициклогексиламинова  соль)с температурой плавлени  156-158С. Пример 17. 1-(3-Меркаптопропаноил )-0,1-3,4 -дегидропролин. 1(3-Ацетилтиопропаноил)-D,L-3 ,4-дегидропролин (3,0 г) раствор ют в метанольном 5,5 н. растворе аммиака (15 мл) и выдерживают при комнатной температуре в течение 45 мин. Растворитель удал ют, оставшийс  продукт раствор ют в воде, пропускают через смолу AG-50, лиофилизируют и подвергают хроматографическому разделению путем пропускани  через силикагель (50 г), использу  в качестве растворител  систему: бензол-уксусна  кислота в соотношении 8:2, в результате чего получают 0,8 г целевого продукта с температурой плавлени  161-163 С (спекание при 143с) в виде дициклогексиламиновой соли. Рассчитано,%: С 47,74- Н 5,51N 6,96; S 15,93 Найдено,%: С 48,09; Н 5,73; N 6,86; S 15,65. Пример 18. 1-(D-3-ацетилтио-2-метилпропаноил )-D,L-3,4-дегидропролин . D,L-3,4-дегидропролин (3,38 г) раствор ют в водном растворе карбоната натри  и охлаждают в бане со льдом. К этому раствору добавл ют р-З-ацетилтио-2-метилпропионилхлорид двум  поргщ ми (5,5 г в 10 мл простого эфира) и затем 4 н, раствор карбоната натри  (16 мл) в течение 15 мин, поддержива  рН равной примерно 7,5. Затем этот раствор перемешивают В течение 1 ч, экстрагируют этилацетатом, подкисл ют до рН 2,0, насыщают хлоридом натри  и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт выпаривают, полученный продукт пропускают через колонку, заполненную силикагелем (300 г) и элюируют растворителем бензол-уксусна  кислота в соотнснаении 10:
  2. 2. Выход 5,7 г. :oLj2F 69,1 (с 2, СНзОН). Rf 0,34 (силикагель и. элюирующий растворитель бензол - уксусна  кислота в соотношении 7:2). Рассчитано,%: С 4,99- Н 6,22N 5,09} S 11,59 Л- H 5-N04S.H20 Найдено,%: С 48,20; Н 6,29; N 4,91; S 11,34. Пример 19. 1-(0-3-(Ацетилтио- (2-метилпропаноил)-1-3,4-дегилропролин . К перемешиваемому раствору продукта , полученного в примере 22,в ацетонитриле (4,7 г в 100 мл) лоб,1вл ют 4 мл дициклогексиламина,Раствор выдерживают в холодном состо нии в течение ночи и выпавшие крис таллы фильтруют и перекристаллиэовы вают из ацетонитрила. Выход 2,8 г в виде дициклогексиламиновой соли. CdJl- -222 (с 2 ,,СНэОН), температура плавлени  188-190 С. Эту дициклогексиламиновую соль (2,7 г) раствор ют в 25 мл воды, подвергают обработке смолой AG-50 (Н) с объемом сло  90 мл и фильтр ют. Смолу тщательно промывают водой (200 мл), смесью метанол-вода в соотношении 1:1 (100 мл), и метаноло ( 200 мл). Промывные растворители соедин ют и выпаривают досуха. Выход 1,45 г. Са( -326 (с 1, СНзОН). RI 0,36 (силикагель, элюируюсций растворитель бензол - уксусна  кислота в соотношении 7:2). Рассчитано,%: С 51,35; Н 5,88; N 5,44;- S 12,46 С.. Найдено,%: С 51, 30j Н 6,20; N 5,43; S 12,16. Пример 20. 1-(D-3-Mepкaптo -2-мeтилпpoпaнoил ) -L-3,4-дегидропро лин (правовращающа  форма). Продукт, полученный в примере 13 (1,2 г), раствор ют в метаноле (10 мл), и к этому раствору добавл  в атмосфере аргона водный 13,5 н. раствор гидрата окиси аммони  (8 мл iPacTBOp выдерживают при комнатной температуре в течение 35 мин, упари вают, раствор ют, добавл ют 20 мл воды, подкисл ют до рН 1,5 и экстра гируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт упаривают. Выход 629 мг с температурой плавлени  121-124 с (спекание при ). d3 -352°; (с 1,2, СНзОН). Рассчитано,%: С 50,22; Н 6,09; N 6,51; S 14,89 С, Н ., N Оз S Найдено,%: С 49,93; Н 5,84; N 6,28; S 14,87. Пример 21. 1-(D-3-Ацетилтио-2-метилпропионил )-4,5-дегидропипеколинова  кислота. К охлажденному льдом раствору L-4 ,5-дегидропипеколиновой кислоты (290 мг) в водном 1 н. растворе кар боната натри  (2,3 мл) добавл ют 0-З-ацетилтио-2-метилпропионилхлорид (0,332 г) в 1 мл простого эфира (рН поддерживают равной примерно 7,5, при этом расходуют 1,1 мл 2 н. раст вора ttagCO в течение 3 ч). Реакцио ную смесь экстрагируют простым эфиром , подкисл ют до рН равной 2,0 и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт подвергают хрома тографическому разделению путем про пускани  его через силикагель (10 г используют систему растворителей: бензол - уксусна  кислота в соот1ношении 10:1. Выход 12Ъ мг целевого продукта в виде гомогенного масла. R 0,32, адсорбент - силикагель, элюирующий растворитель бензол - уксусна  кислота в соотношении 10:1 Пример 22. 1-(0-3-Меркапто-2-метилпропионил )-4,5-дегидропипеколинова  кислота. Раствор 1-(0-3-aцeтилтиo-2 мeтилпpoпиoнил ) -4 , 5 дегидропипеколиновой кислоты (91 мг) в метанольном 5,5 н. растворе аммиака (0,5 лп) выдерживают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 30 мин, растворитель отгон ют, остаточный продукт раствор ют в воде, подкисл ют до рН равной 2,0 и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт выпаривают. Температура плавлени  150-152с (спекание при ). Выход 74 г дициклогексиламиновой соли. Rr 0,32 адсорбент (при хроматографическом разделении ) - силикагель, система элюирующего растворител  бензол - уксусна  кислота (в соотношении 10:1). Формула изобретени  Способ получени  производных дегидроциклических иминокислот общей формулы I R, НеС-СН RrS-lCHi)n-CH-C-H.(CHi)m Rj обознагде кажда  из групп R и чает атом водорода или низкий алкил; R - атом водорода, низший алканоил; тип равны О или 1, отличающийс  тем, что соединение формулы I . Ri-S-(CHt)n-CH-COOH, RJ - низший алканрил. одвергают взаимодействию с соеинением общей Формулы III Н « of™ I COOR де значени  R-приведены выше, присутствии карбодиимида, например ициклогексилкарбодиимила; или гаоидангидрид или ангидрид кислоты бщей формулы II подвергают взаимо11 86069712
    действию с соединением общей форму-Источники информации,
    лы III, и полученный целевой njpo-прин тые во внимание при экспертизе
    дукт или выдел ют, или подвергают. .
    гидролизу, а затем выдел ют целе-1- Houben - Weyl. Methoden der
    вой продукт, в котором RI - атом во-Organischem Chemle. Stuttgard, 1974,
    дорода. 1 35, ч. 2, сЛ.
SU792729300A 1978-02-15 1979-02-14 Способ получени производных дегидроциклических иминокислот SU860697A1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/878,144 US4129566A (en) 1978-02-15 1978-02-15 Derivatives of dehydrocyclicimino acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU860697A1 true SU860697A1 (ru) 1981-08-30

Family

ID=25371470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792729300A SU860697A1 (ru) 1978-02-15 1979-02-14 Способ получени производных дегидроциклических иминокислот

Country Status (35)

Country Link
US (3) US4129566A (ru)
JP (1) JPS54125683A (ru)
AR (1) AR222481A1 (ru)
AT (1) AT375919B (ru)
AU (1) AU520475B2 (ru)
BE (1) BE874202A (ru)
CA (1) CA1124725A (ru)
CH (1) CH636608A5 (ru)
CS (1) CS213370B2 (ru)
DD (1) DD141670A5 (ru)
DE (1) DE2904823A1 (ru)
DK (1) DK63479A (ru)
EG (1) EG13875A (ru)
ES (1) ES477695A1 (ru)
FI (1) FI67369C (ru)
FR (1) FR2417500A1 (ru)
GB (1) GB2014573B (ru)
GR (1) GR74445B (ru)
HK (1) HK35882A (ru)
HU (1) HU178115B (ru)
IE (1) IE48072B1 (ru)
IL (1) IL56606A0 (ru)
IN (1) IN151091B (ru)
IT (1) IT1113713B (ru)
LU (1) LU80925A1 (ru)
NL (1) NL7901197A (ru)
NO (1) NO153054C (ru)
NZ (1) NZ189574A (ru)
PH (1) PH14730A (ru)
PL (1) PL116509B1 (ru)
PT (1) PT69224A (ru)
RO (1) RO76614A (ru)
SU (1) SU860697A1 (ru)
YU (1) YU36379A (ru)
ZA (1) ZA79483B (ru)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4690939A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690938A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698355A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4690940A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4695577A (en) * 1979-08-14 1987-09-22 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4698356A (en) * 1979-08-14 1987-10-06 University Of Miami Anti-hypertensive agents
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
US4690937A (en) * 1979-08-14 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4198515A (en) * 1978-12-08 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
US4217458A (en) * 1978-12-08 1980-08-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylmercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
US4220791A (en) * 1979-03-08 1980-09-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacylpyrazolidinone carboxylic acid derivatives
US4211786A (en) * 1979-03-08 1980-07-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
FR2455585A1 (fr) * 1979-05-04 1980-11-28 Ono Pharmaceutical Co Derives d'oxoaminoacides, procede de fabrication et composition pharmaceutique
US4234489A (en) * 1979-06-25 1980-11-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and analogs
US4221912A (en) * 1979-08-22 1980-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dithio derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids
US4221804A (en) * 1979-09-27 1980-09-09 Rovnyak George C Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
US4356182A (en) * 1979-10-22 1982-10-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines
US4291040A (en) * 1979-10-22 1981-09-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines and 4-substituted dehydroprolines
US4266065A (en) * 1980-04-14 1981-05-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
US4308392A (en) * 1979-12-03 1981-12-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids
US4284561A (en) * 1979-12-03 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamic acid derivatives of mercaptoacyl amino acids
IE50839B1 (en) * 1980-02-26 1986-07-23 Wyeth John & Brother Ltd Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds
US4690936A (en) * 1980-03-05 1987-09-01 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4692458A (en) * 1980-03-05 1987-09-08 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4734420A (en) * 1980-03-05 1988-03-29 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
US4284624A (en) * 1980-05-02 1981-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mixed disulfides
US4310461A (en) * 1980-06-23 1982-01-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4499287A (en) * 1981-02-02 1985-02-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Certain-4-hydroxy-proline derivatives
US4456761A (en) * 1981-02-02 1984-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-Substituted dehydroprolines
US4532342A (en) * 1981-02-20 1985-07-30 Warner-Lambert Company N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4374131A (en) * 1981-04-27 1983-02-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds
US4416831A (en) * 1981-04-27 1983-11-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds
US4381297A (en) * 1981-05-04 1983-04-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds
US4416833A (en) * 1981-05-04 1983-11-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds
US4432971A (en) * 1981-08-03 1984-02-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonamidate compounds
US4503043A (en) * 1981-12-07 1985-03-05 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids
US4555506A (en) * 1981-12-24 1985-11-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus containing compounds and use as hypotensives
US4560680A (en) * 1982-03-15 1985-12-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
US4452791A (en) * 1982-03-15 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
US4560681A (en) * 1982-04-22 1985-12-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension
US4448772A (en) * 1982-04-22 1984-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds useful for treating hypertension
US4452790A (en) * 1982-06-23 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4616005A (en) * 1982-06-23 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4703043A (en) * 1982-06-23 1987-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensive
US4567166A (en) * 1982-07-14 1986-01-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension
US4470973A (en) * 1982-07-19 1984-09-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptide compounds
US4736066A (en) * 1982-07-19 1988-04-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediate for substituted peptide compounds
US4623729A (en) 1982-07-22 1986-11-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds
US4621092A (en) * 1982-07-22 1986-11-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted proline compounds, composition and method of use
US4742067A (en) * 1982-07-22 1988-05-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds
US4524212A (en) * 1982-09-27 1985-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acyloxyketone substituted imino and amino acids
US4514391A (en) * 1983-07-21 1985-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted peptide compounds
CA2021409A1 (en) * 1989-08-21 1991-02-22 Donald S. Karanewsky Phosphonate substituted amino or imino acids useful as antihypertensives
GB9016476D0 (en) * 1990-07-27 1990-09-12 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
ES2244422T3 (es) * 1999-04-01 2005-12-16 Alza Corporation Dispositivos para la administracion transdermica de farmacos que comprenden un deposito de poliuretano para farmacos.
JP6317455B2 (ja) * 2014-08-29 2018-04-25 京セラ株式会社 センサ装置およびセンシング方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3531490A (en) * 1968-09-06 1970-09-29 Us Agriculture S-beta-(4-pyridylethyl)-l-cysteine
US3917815A (en) * 1969-09-04 1975-11-04 Oreal Cosmetic compositions containing N-oxypyridyl derivatives
US4066658A (en) * 1975-08-11 1978-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. Resolution of d,l-dehydroproline
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
AU509899B2 (en) * 1976-02-13 1980-05-29 E.R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PT69224A (en) 1979-03-01
CH636608A5 (fr) 1983-06-15
IL56606A0 (en) 1979-05-31
IN151091B (ru) 1983-02-19
CS213370B2 (en) 1982-04-09
IT1113713B (it) 1986-01-20
FR2417500A1 (fr) 1979-09-14
ES477695A1 (es) 1979-10-16
FI67369C (fi) 1985-03-11
YU36379A (en) 1983-04-30
NO790495L (no) 1979-08-16
FI67369B (fi) 1984-11-30
HK35882A (en) 1982-08-20
US4154942A (en) 1979-05-15
US4129566A (en) 1978-12-12
NZ189574A (en) 1981-05-15
DK63479A (da) 1979-08-16
NO153054B (no) 1985-09-30
PL116509B1 (en) 1981-06-30
US4156084A (en) 1979-05-22
AR222481A1 (es) 1981-05-29
JPS54125683A (en) 1979-09-29
NO153054C (no) 1986-01-08
RO76614A (ro) 1981-04-30
AU520475B2 (en) 1982-02-04
NL7901197A (nl) 1979-08-17
ZA79483B (en) 1980-03-26
PL213449A1 (ru) 1979-12-03
HU178115B (en) 1982-03-28
DE2904823A1 (de) 1979-08-16
IT7947986A0 (it) 1979-02-13
EG13875A (en) 1982-09-30
GB2014573B (en) 1982-05-06
IE790292L (en) 1979-08-15
ATA118879A (de) 1984-02-15
BE874202A (fr) 1979-08-16
PH14730A (en) 1981-11-19
AT375919B (de) 1984-09-25
IE48072B1 (en) 1984-09-19
DD141670A5 (de) 1980-05-14
GB2014573A (en) 1979-08-30
LU80925A1 (fr) 1979-06-18
AU4400679A (en) 1979-08-23
CA1124725A (en) 1982-06-01
GR74445B (ru) 1984-06-28
FI790502A (fi) 1979-08-16
FR2417500B1 (ru) 1982-10-22
JPS643870B2 (ru) 1989-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU860697A1 (ru) Способ получени производных дегидроциклических иминокислот
EP0172458B1 (en) Novel biologically active compound having anti-prolyl endopeptidase activity
DE2801911C2 (ru)
DE2703828C2 (de) Prolinderivate und ähnliche Verbindungen und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Bluthochdruck
DE2932021C2 (de) 1-(3-Mercapto-1-oxo-propyl)-(3 oder 4)-thio-L-prolin-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Bluthochdruck
US4086338A (en) N-carboxyalkanoyl derivatives of azetidine-2-carboxylic acid
US4772587A (en) Dipeptide derivative of fatty acid
EP0184550B1 (de) 5-Amino-4-hydroxyvalerylamid-Derivate
JPS6121226B2 (ru)
JPS6059226B2 (ja) プロリン誘導体および関連化合物
US4320057A (en) Aryl--pyrrolo--thiazepin--diones and aryl--piperidino--thiazepin--diones
US4154937A (en) Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds
DE2946909A1 (de) Neue tetrahydroisochinolinderivate
CH645092A5 (de) Mercaptoacylpeptide und diese enthaltende arzneimittel.
US4296033A (en) 4-Azido-1-mercaptoacyl proline
JPH0134986B2 (ru)
US4290952A (en) Aryl-1-mercaptoalkanoylproline and homoproline derivatives
SU1470189A3 (ru) Способ получени производных интерфураниленпростациклинов
EP0059966B1 (en) Substituted thiazolidine carboxylic acid analogs and derivatives as antihypertensives
CA1217200A (en) 1-acylamino-1-cyclopentanecarboxylic acids and a process for preparing them
US4709046A (en) Acylmercaptoalkanoyl and mercaptoalkanoyl spiro compounds
AT371435B (de) Verfahren zur herstellung von neuen alkyleniminderivaten und ihren salzen
US4308388A (en) 4-Azido-1-mercaptoacyl pipecolic acid
Fischer et al. On theMichael type addition of dipeptides to 4-oxo-4-phenyl-2-butenoic acid derivatives
SU1148560A3 (ru) Способ получени замещенного ацилового производного 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемых солей