CH636608A5

CH636608A5 - Derives d'acides imino-dehydrocycliques.

Info

Publication number: CH636608A5
Application number: CH142079A
Authority: CH
Inventors: Miguel Angel Ondetti; Sesha Iyer Natarajan
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1978-02-15
Filing date: 1979-02-14
Publication date: 1983-06-15
Also published as: FR2417500A1; FI67369B; ATA118879A; AT375919B; EG13875A; GB2014573B; ES477695A1; PT69224A; FI790502A; JPS54125683A; NO153054C; BE874202A; FI67369C; US4129566A; GB2014573A; FR2417500B1; IT1113713B; PH14730A; AR222481A1; IE790292L

Description

Cette invention se rapporte à des composés originaux de formule générale:

H %

h2c ch

I

r1-s-(ch2)n ck-c ^ch2)a (i)

o ch i

oor dans laquelle R et R2 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R, est un atome d'hydrogène, un groupe al-« canoyle inférieur ou un groupe:

50

-s-(ch,) -ch-c m c-

II

O

h,c

H

h ch a/

I

coor m et n sont chacun équivalent à 0 ou 1.

55 L'astérisque indique un carbone asymétrique. Le carbone de la chaîne latérale acyclique est asymétrique lorsque R2 n'est pas un atome d'hydrogène.

Cette invention se rapporte aux dérivés de la 3,4-déhydroproline et de l'acide 4,5-déhydroprolique représenté par la formule I ci-

60 .

dessus.

Les composés de formule I, où R et R2 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, hydrogène ou méthyle, sont préférés; R, est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle

65 inférieur, de préférence un atome d'hydrogène ou un radical acétyle; m est égal à 0 ou l, et n est égal à 0 ou l et, plus spécifiquement, à l.

La forme préférentielle de l'acide imino cyclique est la configuration L.

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Les groupes alkyles inférieurs peuvent être des radicaux de chaînes d'hydrocarbures droites ou ramifiées, allant du méthyle jusqu'à l'heptyle; par exemple: méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, etc. Les radicaux ayant 1 à 4 atomes de carbone (CrC4), et plus spécifiquement les radicaux Q et C2 sont préférés.

On utilise les groupes alcanoyles inférieurs caractérisés par des radicaux acyles d'acides gras inférieurs (C2-C7); par exemple:

acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, etc.

On peut préparer les produits de formule I par différentes méthodes.

Selon l'invention, lesdits composés sont synthétisés en faisant réagir un composé de formule:

R,

I

R! - S - (CH2)n - CH - COOH ou son équivalent chimique, avec un composé de formule:

h

(II)

«2?

HN

ch

{^2'm

(III)

\ /

ch

I

coor

Pour cela, n'importe quelle méthode formant une liaison amide peut être utilisée; par exemple, consulter «Methoden der Organischen Chemie» (Houben-Weyl), partie I, p. 753 ss., partie II, p. 1 ss. (1974). On peut également faire réagir un acide ou ester de formule III avec un acide haloalcanoïque de formule:

r2 I

X—(CH2)n—CH—COOH (IV)

dans laquelle X est un halogène, chlore ou brome; on utilise un des procédés connus, dans lequel l'acide IV est activé avant la réaction avec l'acide III; ce procédé inclut la formation d'un anhydride mixte, d'un anhydride symétrique, d'un chlorure acide, d'un ester actif, ou l'utilisation d'un réactif de Woodward K, EEDQ (N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-dihydroquinoline).

Le produit de cette réaction est un composé de formule:

h c,

*2

x—(ch,) -ch-2 n h2c

ch c n (ch,)

!l \ /

0 ch

I

coor

Ce produit est soumis à une réaction de déplacement avec un anion de thioacide de formule:

(V)

R3-CO-SH

(VI)

dans laquelle R, formule:

est un alkyle inférieur; on obtient un produit de h

/C^

,c ch

I I

n (ch

\ /

ch

IzOOR

qui peut être ensuite converti dans le produit de formule:

f2

r3-co-s- (ch2) n-ch— c

2'ra

(VII)

h2C

hs- (ch, ) -ch— c — n

2 n H \

O X

/

ch I

coor ch

I

(CH2>n

(VIII)

10 par ammoniolyse ou hydrolyse alcaline. Lorsque OR est un groupe ester (c'est-à-dire que R est un groupe alkyle inférieur), il peut être éliminé par des procédés courants. Exemples: R est un tert.-butoxy ou un tert.-amyloxy : le traitement de l'ester de l'une des formules VII ou VIII avec de l'acide trifluoroacétique et anisole donne i5 l'acide libre correspondant. Lorsque d'autres groupes alkoxy sont présents, l'hydrolyse alcaline des composés de l'une des formules VII ou VIII produira l'acide libre.

Si le matériel de départ est un acide de formule III, ou si le produit final est un acide carboxylique libre, cet acide peut être con-20 verti dans son ester correspondant, par réaction d'estérification avec un diazoalcane; par exemple, on peut utiliser du diazométhane, du l-alkyl-3-p-tolyltriazène, comme le l-n-butyl-3-p-tolyltriazène.

On peut également faire réagir un ester, l'ester méthylique ou t-butylique de formule III avec de l'acide acylthioalcanoïque de 25 formule:

R2

R3 - CO - S - (CH2)n - CH - COOH

(IX)

dans laquelle R3 est un groupe alkyle inférieur; cette réaction se 30 déroule dans un milieu anhydre, tel que du dichlorométhane, du tétrahydrofurane, du dioxane, en présence de dicyclohexylcarbodi-imide, N,N'-carboxylbisimidazole, d'éthoxyacétylène, d'azide diphénylphosphorylique, ou d'autres agents couplants; la température de la réaction se situe entre 0 et 10ÜC. Le groupe ester peut être 35 éliminé, par traitement avec l'acide trifluoracétique et de l'anisole, à température ambiante; on obtient ainsi l'acide libre (R=H).

On peut également faire réagir un ester de formule III (où R est un alkyle inférieur, par exemple le t-butyle) avec une thiolactone, ß-propiothiolactone, a-méthyl-p-propiothiolactone, dans un solvant 40 anhydre (tétrahydrofurane, dioxane, chlorure de méthylène) à une température variant entre 0° C et température ambiante. Le groupe ester est éliminé par réaction avec de l'acide trifluoroacétique et de l'anisole, comme on l'a décrit plus haut.

Certains des composés de formule I dans laquelle R, est:

-s-(ch,) — £ n

H,0

2i

/c^

ch-

II

O

ch

I

•" 2 zi

"CH I

coor peuvent être obtenus par oxydation directe du composé de formule I dans laquelle Rj est un atome d'hydrogène; l'oxydation se déroule 55 en présence d'iode et on obtient un composé bis symétrique.

Les produits de formule I ont un carbone asymétrique ou deux si R2 n'est pas un atome d'hydrogène. Ces atomes de carbone sont indiqués par un astérisque dans la formule I. Les composés existent sous différentes formes stéréo-isomériques ou dans des mélanges ra-60 cémiques. Tous ces composés font partie des buts de cette invention. On peut utiliser comme matériel de départ, pour une des synthèses décrites ci-dessus, un racémate ou un des énantiomères. Lorsqu'on utilise un matériel de départ racémique pour la synthèse, les stéréo-isomères obtenus peuvent être séparés par les méthodes usuelles de 65 Chromatographie ou de cristallisation fractionnée. La forme isoméri-que préférentielle est l'isomère L du carbone de l'acide aminé.

Les composés de cette invention forment des sels alcalins en combinaison avec différentes bases organiques ou inorganiques; ces

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sels représentent un des aspects de cette invention. Exemple de sels: sels d'ammonium, sels de métaux alcalins, comme les sels de sodium ou potassium (préférés), des sels de métaux terreux, comme les sels de calcium et de magnésium, des sels de bases organiques, comme le sel de dicyclohexylamine, benzathine, N-méthyl-D-glucamine, hy-drabamine, des sels d'acides aminés, comme l'arginine, la lysine, etc. Les sels préférés sont les sels non toxiques, physiologiquement acceptables; les autres sels sont également utiles dans les processus d'isolation et de purification du produit.

Les sels sont produits, selon les procédés usuels, en faisant réagir le produit sous forme d'acide libre avec un ou plus équivalent chimique de la base appropriée; on obtient ainsi le cation désiré dans un solvant ou milieu dans lequel le sel est insoluble; l'eau peut être également utilisée comme milieu; on doit alors l'éliminer par dessication à froid. Pour obtenir le produit sous forme d'acide libre, à partir duquel un autre sel peut être formé, on neutralise le sel avec un acide insoluble: résine échangeuse de cation, sous la forme hydrogénée (résine d'acide sulfonique polystyrène, comme le Dowex 50), ou acide aqueux; on extrait ensuite avec un solvant organique, de l'acétate d'éthyle, du dichlorométhane, etc.

Des détails supplémentaires sont décrits dans les exemples qui suivent; ces exemples illustrent les applications préférentielles de cette invention, mais ils peuvent également servir de modèles pour des synthèses de composés proches.

Les composés de cette invention sont utilisés comme agents hypotenseurs. Us inhibent la conversion du dipeptide angiotensine I vers l'angiotensine II; ils réduisent ou éliminent l'hypertension reliée à l'angiotensine. L'action de l'enzyme rénine sur l'angiotensinogène, pseudoglobuline plasmatique, produit l'angiotensine I. L'angiotensine I est convertie par un enzyme spécifique (enzyme convertisseur d'angiotensine ECA) vers l'angiotensine II; cette dernière est une substance tensiogène active; c'est une des causes de diverses formes d'hypertension chez certaines espèces de mammifères, par exemple, les rats et les chiens. Les composés de cette invention interviennent dans le déroulement de la séquence:

angiotensinogène -► (rénine) -» angiotensine I -» (ECA) -► angiotensine II

Ils inhibent l'action de l'enzyme convertisseur d'angiotensine (ECA) et réduisent ou éliminent ainsi la formation de la substance tensinogène, angiotensine II.

On peut ainsi diminuer l'hypertension dont souffrent certains mammifères par administration d'une composition à base d'un ou d'une combinaison des composés de formule I, ou de leurs sels physiologiquement absorbables. L'administration de 1 à 4 doses (préfé-rentiellement 2 à 4 doses) par jour suffit à diminuer la pression sanguine, comme le montrent les expériences sur des modèles animaux, décrites par S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh et B. Rubin, «Proc. Soc. Exp. Biol. Med.», 143,483 (1973). Chaque dose est administrée sur la base de 0,1 à 100 mg/kg/d; la dose optimale équivaut à 1 à 50 mg/kg/d. La substance est administrée par voie orale de préférence, mais on peut également l'administrer par voies paren-térales: souscutanées, intramusculaires, intraveineuses, ou intra-péritonéales.

Les composés de cette invention sont administrés dans des compositions de différentes formes: pilules, capsules ou élixirs, pour l'administration par voie orale, solutions stériles ou suspensions pour l'administration par voies parentérales. On incorpore environ 10 à 500 mg du composé ou d'un mélange de composés de formule I, ou encore de son sel physiologiquement absorbable, à un support; ce dernier doit être physiologiquement absorbable; cela peut être un support, un excipient, un liant, un agent conservateur, agent stabilisateur, arôme, sous une forme courante en pratique pharmaceutique. La quantité de substance active dans ces compositions est calculée de manière à obtenir les dosages indiqués ci-dessus.

Les exemples qui suivent illustrent cette invention; les composés obtenus sont les formes préférentielles de l'invention. Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius.

Exemple 1:

Ester l-(3-acétylthiopropanoyl)-DL-3,4-déhydroproline mêthylique

On dissout 3,75 g d'ester DL-3,4-déhydroproline mêthylique dans 40 ml de dichlorométhane; la solution est refroidie dans un bain d'eau glacée. On rajoute en premier une solution de dicyclohexylcarbodiimide (6,18 g) dans du dichlorométhane (21 ml), puis, tout de suite après, 4,45 g d'acide 3-acétylthiopropanoïque. On agite la solution pendant 15 min dans un bain d'eau glacée, puis on la laisse reposer pendant 15 h à température ambiante. Le précipité est filtré; le filtrat est concentré par dessication à vide. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle, puis lavé jusqu'à neutralité. La couche organique est séchée sur du sulfate de magnésium, puis concentrée. On obtient ainsi l'ester l-(3-acétylthiopropanoyl)-DL-3,4-déhydroproline mêthylique.

Exemple 2:

1- f 3-mercaptopropanoyl)-DL-3,4-déhydroproline

On dissout de l'ester l-(3-acétylthiopropanoyl)-DL-3,4-déhydroproline mêthylique (2,5 g) dans un mélange de méthanol (10 ml) et d'hydroxyde de sodium normal (20 ml). Le mélange est agité pendant 2 h, à température ambiante sous une atmosphère d'azote; il est ensuite dilué avec de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse est acidifiée, puis extraite avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée; on obtient ainsi du l-(3-mercaptopropanoyl)-DL-3,4-dêhydroproline; point de fusion: 160-163°C sous forme de sel de dicyclohexylamine; Rf 0,33, Silicagel, acétate d'éthyle/pyridi-ne/acide acétique/eau (45:20:6:11).

Exemple 3:

1-(3-acétylthiopropanoyl)-DL-3,4-déhydroproline

On ajoute à une solution de DL-3,4-déhydroproline (3,4 g) dans 30 ml d'hydroxyde de sodium normal, 5 g de chlorure de 3-acétylthiopropanoyle et 15 ml d'hydroxyde de sodium 2N. Le mélange est refroidi dans un bain d'eau glacée. On agite cette solution pendant 3 h à température ambiante, puis on l'extrait avec de l'éther; la phase aqueuse est acidifiée et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique est séchée sur du sulfate de magnésium, puis évaporée à sec; on obtient ainsi le l-(3-acétylthio-propanoyl)-DL-3,4-déhydroproline; point de fusion: 156-158°C sel de dicyclohexylamine. Rf 0,38; Silicagel; acétate d'éthyle/pyridine/a-cide acétique/eau (45:20:6:11).

Exemple 4:

A cide 2-éthyl-3-acétylthiopropanoïque

On fait refluer pendant 4 h un mélange d'acide thiolacétique (6,61 g), d'acide éthylacrylique (6,25 g) et de 2,2'-azobis-(2-méthyl-propionitrile) (quelques cristaux). On laisse ensuite reposer ce mélange à température ambiante, pendant 48 h. Le mélange réac-tionnel est concentré à sec; le résidu est évaporé deux fois à partir de toluène; on obtient ainsi 7,88 g d'acide 2-éthyl-3-acétylpropanoïque.

Exemple 5:

Chlorure de 2-éthyl-3-acétylpropanoyle

On dissout de l'acide 2-éthyl-3-acétylpropanoïque (7,88 g) dans du chlorure de thionyle (6,14 g). La solution est agitée pendant 18 h, à température ambiante; après distillation, on obtient du chlorure de

2-éthyl-3-acétylpropanoyle, sous la forme d'une huile jaune clair; point d'ébullition: 50-60°C (0,04 mmHg); rendement: 4,8 g.

Exemple 6:

l-( 3-acétylthio-2-éthylpropanoyl) -L-3,4-déhydroproline

On dissout le L-3,4-déhydroproline (3,4 g) dans de l'hydroxyde de sodium normal (30 ml); la solution est refroidie dans un bain

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d'eau glacée. On ajoute du chlorure de 2-acétylthio-2-éthyl-propanoyle (5,84 g) dans 15 ml d'hydroxyde de sodium 2N; on agite le mélange pendant 3 h à température ambiante. On extrait le mélange avec de l'éther; après acidification, le mélange est extrait une deuxième fois avec de l'acétate d'éthyle; la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis évaporée à sec; on obtient le l-(3-acétylthio-l-éthylpropanoyl)-L-3,4-déhydroproline.

Exemple 7:

l-(2-êthyl-3-mercaptopropanoyl)-L-3,4-dëhydroproline

On dissout le l-(3-acétylthio-2-éthylpropanoyl)-L-3,4-déhydroproline (3 g) dans un mélange d'eau (10 ml) et d'ammonium concentré (10 ml), sous une atmosphère d'azote. Après 10 min, le mélange réactionnel est acidifié, puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis évaporée à sec; on obtient le l-(2-éthylmercaptopropanoyl)-L-3,4-déhydroproline.

Exemple 8:

l(2-acétylthiopropanoyl)-L-3,4-déhydroproline

On dissout le L-3,4-déhydroproline (5,65 g) dans de l'hydroxyde de sodium aqueux normal (50 ml); la solution est refroidie dans un bain de glace avec agitation continue. On ajoute de l'hydroxyde de sodium 2N (25 ml) et du chlorure de 2-bromopropanoyle (8,57 g). Le mélange est agité pendant 1 h à température ambiante. On ajoute un mélange d'acide thioacétique (4,18 g), de carbonate de potassium (4,8 g) et d'eau (50 ml), et la solution est agitée pendant 18 h à température ambiante. On acidifie, puis on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis évaporée à sec sous vide; on obtient le l-(2-acétylthio-propanoyl)-L-3,4-déhydroproline.

Exemple 9:

1-(2-mercaptopropanoyl)-L-3,4-déhydroproline

On suit le même procédé que celui décrit dans l'exemple 7, en remplaçant le l-(3-acétylthio-2-éthylpropanoyl)-L-3,4-déhydroproline par le l-(2-acétylthiopropanoyl)-L-3,4-déhydroproline. On obtient ainsi le l-(3-mercaptopropanoyl)-L-3,4-déhydroproline.

Exemple 10:

Acide l-(3-acëtylthio-2-mèthylpropanoyl)-DL-4,5-déhydropipéridine-

2-carboxylique

On ajoute du chlorure de 3-acétylthio-2-méthylpropanoyle (5,4 g) dans de l'hydroxyde de sodium 2N (15 ml) à une solution d'acide DL-4,5-déhydropipéridine-2-carboxylique (4 g) dans de l'hydroxyde de sodium N (30 ml); le mélange est refroidi dans un bain d'eau glacée; on agite pendant 3 h à température ambiante; on extrait le mélange avec de l'êther; après acidification, il est extrait avec de l'acétate d'éthyle; la couche organique est séchée sur du sulfate de magnésium, puis concentrée à sec; on obtient l'acide l-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-DL-4,5-déhydropipéridine-2-car-boxylique.

Exemple 11:

Acide l-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-DL-4,5-déhydropipiéridine-2-carboxylique

On suit le même procédé que celui décrit dans l'exemple 7, mais en remplaçant le 1 -(3-acétylthio-2-éthylpropanoyl)-L-3,4-déhydroproline par l'acide l-(3-acétylthio-2-méthylpropanoyl)-DL-4,5 -déhydropipéridine-2-carboxylique. On obtient ainsi l'acide l-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-DL-4,5-déhydropipêridine-2-car-boxylique.

Exemple 12:

Acide l-(3-mercapto-2-éthylpropanoyl)-DL-4,5-déhydropipéridine 2-carboxylique

On suit le même procédé que celui décrit dans l'exemple 6, mais en remplaçant le L-3,4-déhydroproline par l'acide DL-4,5-déhydropipéridine-2-carboxylique; le produit obtenu est soumis au procédé décrit dans l'exemple 7; on obtient l'acide l-(3-mercapto-2-éthylpropanoyl)-DL-4,5-déhydropipéridine-2-carboxylique.

Exemple 13:

Acide 1-( 2-mercaptopropanoyl)-DL-4,5-déhydropipéridine-2-car-boxylique

On suit le même procédé que celui décrit dans l'exemple 8, mais en remplaçant le L-3,4-déhydroproline par l'acide DL-4,5-déhydro-pipéridine-2-carboxylique; le produit obtenu est soumis au procédé décrit dans l'exemple 9; on obtient l'acide l-(2-mercaptopropanoyl)-DL-4,5-déhydropipéridine-2-carboxylique.

Exemple 14:

1Dithiobis-(2-méthyl-3-propanoyl) J-bis-L-3,4-déhydroproline

On dissout le l-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-L-3,4-déhydroproline (1 g) dans de l'eau; le pH est ajusté à 6,5 avec de l'hydroxyde de sodium N ; on ajoute goutte à goutte une solution éthanolique d'iode, tout en maintenant le pH entre 6 et 7 avec de l'hydroxyde de sodium N. L'addition d'iode est stoppée avec l'apparition d'une coloration jaune permanente; on fait disparaître cette coloration par addition de thiosulfate de sodium. Le mélange réactionnel est acidifié, puis extrait avec de l'acétate d'éthyle; la couche organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec; on obtient du l,l'-[dithio-bis-(2-méthyl-3-propanoyl)]-bis-L,3,4-déhydroproline.

Exemple 15:

A cide 1,1'-[Dithiobis- ( 2-mèthyl-3-propanoyl ) ]-bis-DL-4,5-déhydropi-péridine-2-carboxylique

Le procédé est identique à celui décrit dans l'exemple 14, mais on remplace le l-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-L-3,4-déhydroproline par l'acide l-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-DL-4,5-déhydropipéridine-2-carboxylique; on obtient ainsi le produit désiré.

Exemple 16:

l-(3-mercapto-2-méthyIpropanoyl)-L-3,4-déhydroproline

Le procédé est identique à celui décrit dans l'exemple 10, mais on remplace l'acide 4,5-déhydropipéridine-2-carboxylique par le L-3,4-déhydroproline; le produit obtenu est soumis au procédé décrit dans l'exemple 7; on obtient ainsi le produit désiré.

Exemple 17:

Selsodique de I-(3-mercapto-2-mèthylpropanoyl)-L-3,4-déhydroproline

Une solution de l-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-L-3,4-déhydroproline dans de l'eau est neutralisée avec de l'hydroxyde de sodium IN; l'eau est éliminée par dessication à froid; on obtient le sel sodique de l-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-L-3,4-déhydroproline.

Exempte 18:

Sel de l-(3-mercapto-2-méthylpropanoylÌ-L-3,4-déhydroproline dicyclohexylammonium

On ajoute une quantité équimolaire de dicyclohexylamine à une solution de l-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-L-3,4-déhydroproline dans de l'acétate d'éthyle; le précipité qui se forme

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est isolé par centrifugation; on obtient le sel de l-(3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-L-3,4-déhydroproline dicyclohexylammonium.

Exemple 19:

l-( 3-acêtylthiopropanoyl)-DL-3,4-déhydroproline

On dissout du DL-3,4-déhydroproline (1,02 g) dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN (9 rjil); qn refroidit le mélange dans un bain de glace. On y ajoute du chlorure acétylthio-propionylique (1,5 g dans 3 ml d'éther). On ajuste le pH à 8,0 avec de l'hydroxyde de sodium 2N (4,8 ml); on extrait la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On acidifie cette solution aqueuse jusqu'à pH 1,5 : séparation d'une phase huileuse qui est éliminée. On lave la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle; on rajoute la phase qui s'est séparée après lavage à la première phase huileuse. On élimine le solvant et on dissout le résidu dans de l'acétonitrile (7 ml). On ajoute du dicyclohexylamine (DCHA) (1,9 ml) et de l'éther (20 ml); on obtient le produit désiré (sel de DCHA) qui se sépare sous forme cristalline (2,5 g); point de fusion; 156-158°C.

Analyse pour C22H35N2O4S:

Calculé: C 62,38 H 8,33 N6,61 S 7,57%

Trouvé: C 62,05 H 8,47 N 6,61 S 7,57%

Exemple 20:

1- ( 3-acétylthiopropanoyl) -DL-3,4-déhydroproline

On agite pendant 72 h un mélange de DL-3,4-déhydroproline (800 mg), d'acide acétylthiopropionique, d'ester p-nitrophénylique (2,45 g), de triéthylamide (1,1 ml) dans du diméthylformamide (30 ml) et de l'eau (8 ml). On élimine les solvants et le résidu est soumis à une Chromatographie sur Silicagel (Baker, 200 g) avec le système de solvants suivant: acétate d'éthyle/pyridine/acide acétique/eau (60:20:6:11); on obtient ainsi 1,27 g du produit désiré; point de fusion: 156-158 C (sel de DCHA).

Exemple 21:

l-( 3-mercaptopropanoyl) -DL-3,4-déhydroproline

On dissout du l-(3-acétylthiopropanoyl)-DL-3,4-déhydroproline (3,0 g) dans de l'ammonium méthanolique (5,5N, 15 ml); le mélange est maintenu à température ambiante pendant 45 min. On élimine le solvant, et le résidu est dissous dans de l'eau, passé à travers une résine AG 50, lyophilisé, puis soumis à une Chromatographie sur Silicagel (50 g), avec le système de solvants suivant: benzène/acide acétique (8:2); on obtient ainsi 0,8 g du produit désiré; point de fusion 161-163 C (tuf 143 C) sous forme de sel de DCHA.

Analyse pour CgHj !N03S:

Calculé: C 47,74 H 5,51 N6,96 S 15,93%

Trouvé: C 48,09 H 5,73 N 6,86 S 15,65%

Exemple 22:

l-[ D-3-1 acétylthio-2-méthyl-propanoyl) J-DL-3,4-déhydroproline

On dissout du DL-3,4-déhydroproline (3,39 g) dans une solution aqueuse de carbonate de sodium; on refroidit le mélange dans un bain de glace. On y ajoute du chlorure de (D-3-acétylthio-2-méthylpropionyl) en deux portions (5,5 g dans 10 ml d'éther). On ajoute une solution de carbonate de sodium 4N (16 ml) en maintenant le pH à environ 7,5; cette addition dure environ 15 min; on agite le mélange pendant 1 h; on extrait la solution avec de l'acétate d'éthyle (mis de côté); on acidifie la solution à pH 2,0, on la sature avec du chlorure de sodium, puis on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait d'acétate d'éthyle est concentré, puis appliqué sur une colonne de Silicagel (300 g), élué avec du benzène/acide acétique (10:2); on obtient ainsi 5,7 g du produit désiré.

(a)2D5 = -69,1 (c = 2, CH3OH). Rf: 0,34 Silicagel, benzène/acide acétique (7:2).

Analyse pour CnH15N04S • H20:

Calculé: C 47,99 H 6,22 N 5,09 S 11,69%

Trouvé: C 48,20 H 6,29 N4,91 S 11,34%

Exemple 23:

l-[ D-3- ( acétylthio)-2-méthyl-propanoyl]-L-3,4-déhydroproline

On ajoute 4 ml de dicyclohexylamine (DCHA) à une solution du produit de l'exemple 22 dans de l'acétonitrile (4,7 g dans 100 ml), avec une agitation continue. On maintient cette solution froide pendant toute la nuit; les cristaux qui se sont formés sont filtrés et recristallisés avec de l'acétonitrile; on obtient 2,8 g du produit désiré, sous forme de sel de DCHA.

(a) 2ß = —222° (c = 2, CH3OH); point de fusion (sel de DCHA): 188-190°C.

On dissout le sel de DCHA dans 25 ml d'eau, on le traite sur une résine de Ag-50 (H+) (volume: 90 ml), puis on le filtre. On lave soigneusement la résine avec de l'eau (200 ml), du méthanol/eau (1:1, 100 ml) et 200 ml de méthanol. On rassemble les produits des lavages successifs et on les évapore à sec; on obtient 1,45 g du produit désiré; (a)2jj = —326° (c = 1, CH3OH). Rf = 0,36, Silicagel, benzène/acide acétique (7:2).

Analyse pour CnH,sN04S:

Calculé: C 51,35 H 5,88 N 5,44 S 12,46%

Trouvé: C 51,30 H 6,20 N 5,43 S 12,16%

Exemple 24:

l-( D-3-mercapto-2-méthylpropanoyl)-L-3,4-déhydroproline

On dissout un échantillon du produit de l'exemple 23 (1,2 g)

dans du méthanol (10 ml); on y ajoute, sous atmosphère d'argon, une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium 13,5N (8 ml). On maintient ce mélange à température ambiante pendant 35 min. Ensuite, on l'évaporé, on le redissout dans 20 ml d'eau, on l'acidifie à pH 1,5, puis on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle; l'extrait d'acétate d'éthyle est évaporé et on obtient 629 mg du produit désiré; point de fusion: 121-124°C, (a)fê = -352 (c = l,2,CH3OH).

Analyse pour C9HI3N03S:

Calculé: C 50,22 H 6,09 N 6,51 S 14,89%

Trouvé: C 49,93 H 5,84 N6,28 S 14,87%

Exemple 25:

Acide l-(D-acétylthio-2-mêthylpropionyl)-4,5-déhydropécolique

On ajoute une solution de chlorure de D-3-acétylthio-2-méthyl-propionyle (0,332 g) dans 1 ml d'éther, à une solution froide d'acide L-4,5-déhydropécolique (290 mg) dans du carbonate de sodium aqueux (IN, 2,3 ml). On maintient le pH autour de 7,5 (on utilise 1,1 ml de Na2C03 2N sur 3 h). Le mélange réactionnel est extrait avec de l'éther (mis de côté), acidifié à pH 2,0, puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait d'acétate d'éthyle est soumis à une Chromatographie sur Silicagel (10 g) avec le système de solvants suivant: benzène/acide acétique (10:1); on obtient 126 mg du produit désiré, sous la forme d'une huile homogène. Rf = 0,32, Silicagel, benzène/acide acétique (10:1).

Exemple 26:

Acide l-(D-3-mercapto-2-méthylpropionyl)-4,5-déhydropécolique

On maintient pendant 30 min, à température ambiante, une solution d'acide l-(D-3-acétylthio-2-méthylpropionyl)-4,5-déhydro-pécolique (91 mg) dans de l'ammonium méthanolique 5,5N (0,5 ml), sous une atmosphère d'argon. Le mélange est évaporé, redissous dans l'eau, acidifié à pH 2,0, puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'acétate d'éthyle est évaporé et on obtient un produit semi-solide (74 mg); point de fusion: 150-152 C (sel de DCHA). Rf = 0,32, Silicagel, benzène/acide acétique (10:1).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

R

Claims

636 608

REVENDICATIONS

1. Composé de formule:

H2?

h ch

Rj— S-

(CHj)-

■ch7c-• Il o

\ /

ch'

I

COOR

(CH* ) 2 m dans laquelle R et R2 sont un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R, est un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle inférieur ou un groupe:

H2C

/c\

cH

-s-(ch2)n-

ch- c ■ ii O

\ /

ch I

coor

2 m

*2

I

-s-tchj)^ cr-

h2C

-c «

: i i (■

\ /

ch

ch

òoor
16. Procédé de synthèse du composé de formule:

h s (ch,) -ch-c -

2 " Il

O

h,c

2|

/X

ch

(CH2>

ch coor dans laquelle R et R2 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R] est un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle inférieur ou un groupe:

*2

HjC

/ H

ch

-s- (ch, ) —ch-c m (ch, ) m

« n v jl tn

S V /

ch

I

coor m et n sont chacun équivalent à 0 ou 1, caractérisé en ce qu'on fait ■s réagir un composé de formule:

R2

I

R!—S—(CH2)n—CH—COOH ou son équivalent chimique, avec un composé de formule:

20

m et n valent 0 ou 1 et les sels alcalins correspondants.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R et R2 sont un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R! est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène. y
4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Rj est un atome d'hydrogène.
5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R! est un groupe alcanoyle inférieur.
6. Composé selon la revendication 1, où n est égal à 1.
7. Composé selon la revendication 1, où m est égal à 0.
8. Composé selon la revendication 1, où m est égal à 1.
9. Composé selon la revendication 1, où Rj est un acétyle.
10. Composé selon la revendication 1, où R, est un atome d'hydrogène ; m est égal à 0 ; n est égal à 1.
11. Composé selon la revendication 1, où Rj est un radical acétyle, m est égal à 0; n est égal à 1.
12. Composé selon la revendication 1, où R, est un atome d'hydrogène, R2 est un radical méthyle; m est égal à 0 et n est égal à 1.
13. Composé selon la revendication 1, où R, est un atome d'hydrogène, R2 est un radical méthyle; m et n sont équivalents chacun à 1.
14. Composé selon la revendication 1, où Rj et R2 sont chacun un atome d'hydrogène.
15. Composé selon la revendication 1, où Rx est un groupe:

h2c h

ch I

hn (ch,)

N / 2 r ch

1

coor

30