CH632490A5

CH632490A5 - Esters methyl-carboxyliques d'acides mercaptopropioniques.

Info

Publication number: CH632490A5
Application number: CH753578A
Authority: CH
Inventors: Miguel Angel Ondetti
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1977-07-14
Filing date: 1978-07-11
Publication date: 1982-10-15
Also published as: DE2830635C2; HU177904B; DK315378A; IT7850235A0; FR2397401A1; CA1090354A; NL7807492A; FR2397401B1; DK149770C; JPS6216943B2; GB2001963B; GB2001963A; IE781296L; JPS5419914A; NO782429L; BE869014A; NO146024B; AU3758878A; AU522452B2; NO146024C

Description

632 490

2

revendications

1. Composé de formule:

rj r2

I I

r-s-ch2-ch-co-o-ch-cooh où

R est soit un atome d'hydrogène soit un groupe alcanoyle inférieur,

Ri est soit un atome d'hydrogène soit un groupement alkyle inférieur,

R2 est soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyle inférieur, soit un des groupes suivants: phényle, phênylalkyle inférieur, 4-hydroxyphénylalkyle inférieur, indolalkyle inférieur,

et les sels de ce composé.

2. Composé selon la revendication 1 où R est soit un atome d'hydrogène soit un groupe alcanoyle inférieur, Rx est soit un atome d'hydrogène soit un groupe alkyle inférieur, R2 est soit un atome d'hydrogène soit un groupe phênylalkyle inférieur.

3. Composé selon la revendication 1 où R est un atome d'hydrogène.

4. Composé selon la revendication 1 où R est un groupement alcanoyle inférieur.

5. Composé selon la revendication 1 où R est le groupe acétyle.

6. Composé selon la revendication 1 où R, Ri et R2 sont tous des atomes d'hydrogène.

7. Composé selon la revendication 1 où R est un groupe alcanoyle inférieur, R! est un groupe alkyle inférieur et R2 est un atome d'hydrogène.

8. Composé selon la revendication 7 où le groupe alcanoyle inférieur est le groupe acétyle et le groupe alkyle inférieur est le groupe méthyle.

9. Composé selon la revendication 1 où R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R! est un méthyle.

10. Composé selon la revendication 1 où R et Rx sont des atomes d'hydrogène et R2 est un groupement phênylalkyle inférieur.

11. Composé selon la revendication 10 où le groupement phênylalkyle inférieur est le groupe phénylméthyle.

12. Composé selon la revendication 11 sous la forme L.

13. Composé selon la revendication 1 où R2 est le groupement méthylindole.

14. Composé selon la revendication 1 où R et Rt sont des atomes d'hydrogène et R2 est le groupe 3-méthylindole.

15. Composé selon la revendication 1 où R est un atome d'hydrogène, R, est un méthyle et R2 est le groupe 3-méthylindole.

16. Procédé de préparation des composés de la revendication 1,

caractérisé par l'estérification d'un acide a-hydroxyle de formule:

r2

ho-ch-cooh avec un acide de formule:

V

r-s-ch2-ch-cooh

■ Cette invention décrit de nouveaux esters méthylcarboxyliques des acides mercaptopropioniques ayant pour formule:

ri r2

I I

R-S-CH2-CH-C0-0-CH-C00H (I)

* #

Dans la formule I et tout au long de cette description, les symboles ont la signification suivante:

R est soit un atome d'hydrogène soit un groupement alcanoyle inférieur,

Ri est soit un atome d'hydrogène soit un groupement alkyle inférieur,

R2 est soit un atome d'hydrogène soit un des groupes suivants: alkyle inférieur, phényle, phênylalkyle inférieur, 4-hydroxyphényl-alkyle inférieur, indolalkyle inférieur.

Le groupe alkyle inférieur comprend les radicaux d'hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à sept atomes de carbone, c'est-à-dire les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle et d'autres similaires. Les groupements alkyles Q-C4 et particulièrement Q et C2 sont pris de préférence. Les groupements indolalkyle inférieur et phênylalkyle inférieur comprennent une partie alkyle inférieur similaire aux groupes cités ci-dessus (et avec la même préférence).

Le groupe alcanoyle inférieur comprend les radicaux acyles des acides gras inférieurs (C2-C7), c'est-à-dire les groupes acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle et d'autres semblables. On prend de préférence les groupes cités et spécialement le groupement acétyle.

Les membres préférés de cette invention sont les composés de formule I, caractérisés par le fait que R est soit un atome d'hydrogène soit un groupe alcanoyle inférieur, spécialement le groupe acétyle; R! est soit un atome d'hydrogène soit un groupe alkyle inférieur, particulièrement un méthyle, et R2 est soit un atome d'hydrogène soit un groupe phênylalkyle inférieur ou indolalkyle inférieur et spécialement le groupe méthylphényle. Les composés de formule I sont produits par acylation d'un a-hydroxyacide de formule:

R2

HO-CH-COOH (II)

avec un acide de formule :

î1

R-S-CH2-CH-COOH (III)

cela par des méthodes traditionnelles d'estérification.

Une méthode de choix consiste en l'activation de l'acide III par le carbo-imidazole pour former un intermédiaire acylimidazole de formule:

R-S-CH2-CH-CO-N^^N (IV)

qui est utilisé directement.

Il est aussi préférable de former un produit dans lequel R est un groupe alcanoyle inférieur, puis de traiter le dérivé acyle par de l'ammoniaque, ou par une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium, pour obtenir un produit dans lequel R est un atome d'hydrogène.

Les atomes de carbone désignés par un astérisque dans la formule I sont asymétriques si Ri et R2 ne sont pas des atomes d'hydrogène. Les composés avec un carbone asymétrique existent donc sous forme de diastéréo-isomères ou de mélange racémique de ceux-ci. Tous ces produits appartiennent au domaine de cette invention. Les a-hydroxyacides de formule II sont bien connus dans la littérature et peuvent être produits par les nombreuses méthodes disponibles.

Les acides mercaptopropioniques de formule III peuvent être produits comme décrit dans le brevet USA N° 4053651 publié le 11 octobre 1977 ou dans le brevet belge N° 851361 enregistré le 11 août 1977, c'est-à-dire en faisant réagir un thioacide de formule:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

ainsi que leurs sels.

R4-C0-SH

(V)

3

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(dans lequel R4 est un groupe alkyle à chaîne courte) avec un acide acrylique de formule:

V

ch2=c-cooh

Le groupe R4—CO — peut être éliminé à ce stade ou plus tard par traitement avec de l'ammoniaque ou une solution concentrée d'hy-droxyde d'ammonium, comme décrit ci-dessus.

Les composés de formule I forment les sels communs (basiques) des acides carboxyliques en réagissant avec les bases organiques ou minérales. De tels sels sont représentés par les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins comme les sels de sodium et de potassium, les sels de métaux alcalino-terreux comme les sels de calcium et de magnésium, les sels obtenus avec des bases organiques comme les sels de dicyclohexylamine, de benzathine, d'hydrabamine et de N-méthyl-D-glucamine. Etant donné que certains produits de formule I ne sont pas obtenus directement sous la forme d'une substance cristalline ayant un point de fusion bien défini, les sels (qui ne sont pas nécessairement acceptables d'un point de vue physiologique) fournissent un moyen d'isolation et d'identification du produit. Les détails expérimentaux sont donnés dans les exemples qui suivent.

Les produits de cette invention sont des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et sont efficaces comme agents hypotenseurs. En administrant une composition contenant un ou plusieurs inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine à un mammifère hypertendu, on agit sur la séquence rénine -+ angiotensi-nogène -» angiotensine I ->■ angiotensine II et l'hypertension est réduite ou éliminée.

Une dose unique ou, mieux, une dose répartie en deux ou quatre fois par jour, fournie sur la base d'environ 1 à 1000 mg/kg/d, et spécialement d'environ 10 à 100 mg/kg/d, est appropriée à la réduction d'une pression sanguine élevée. Les expériences sur des animaux décrites par Engel et al. dans «Proc. Soc. Exp. Biol. Med.» 143,483 (1973) fournissent une référence de choix.

La préparation est administrée de préférence par voie orale, mais peut aussi être administrée par voie sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intrapéritonéale. Le ou les composés de formule I peuvent être inclus dans des comprimés, des capsules ou des élixirs pour l'administration par voie orale. Des solutions ou des suspensions stériles peuvent être utilisées par voie parentérale.

Environ 20 à 1000 mg du ou des composés de formule I ou d'un sel acceptable sur le plan physiologique peuvent être mêlés à un support accepté physiologiquement, excipient, liant, agent conservateur, stabilisant, arôme, etc., pour former une préparation traditionnelle, selon la pratique pharmaceutique habituelle. La quantité de substance active est choisie de façon à fournir une dose comprise dans l'intervalle indiqué.

Les exemples suivants sont représentatifs de cette invention et ils indiquent les conditionnements préférés. Toutes les températures sont en degrés Celsius.

Exemple 1:

Acide 0-(3-acétylthiopropionyl) glycolique

2,96 g d'acide 3-acétylthiopropionique et 3,24 g de l,l'-carbonyl-diimidazole sont dissous à température ambiante dans 20 ml de tétra-hydrofuranne anhydre, avec agitation. Après 20 min, on ajoute une solution de 1,52 g d'acide glycolique et de 2,80 ml de triéthylamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne sec. Le mélange réactionnel est laissé pendant la nuit à température ambiante. On élimine ensuite le tétrahydrofuranne sous vide, le résidu brut est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'acide chlorhydrique IN et trois fois avec de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium, puis l'acide 0-(3-acétylthio-propionyl)glycolique est concentré à sec sous vide; rendement 3,9 g.

Cela est dissous dans de l'éther et on ajoute de la dicyclohexylamine. Le sel de dicyclohexylamine précipite; rendement 2,85 g, P.F. 150-157°. Le sel est converti en acide libre par dissolution dans l'acétate d'éthyle et par addition d'une solution à 10% de bisulfate de potassium; rendement 1,5 g.

Exemple 2:

5 Acide O- (3-mercaptopropionyl)glycolique

1,3 g d'acide 0-(3-acétylthiopropionyl)glycolique de l'exemple 1 est traité pendant 15 min par une solution froide de 7 ml d'eau et de 7 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré. Cela est refroidi, acidifié 10 par de l'acide chlorhydrique concentré et extrait dans l'acétate d'éthyle; rendement 1,2 g. Ce produit, l'acide 0-(3-mercaptopro-pionyl)glycolique, est soumis à une Chromatographie sur gel Séphadex DEAE A25 (résine échangeuse anionique à base de poly-dextrane) avec un gradient linéaire de bicarbonate d'ammonium. Les I5 fractions désirées (45-70; pic UV à 254 nm) sont réunies, concentrées et lyophilisées. Ce sel d'ammonium de l'acide 0-(3-mercaptopro-pionyl)glycolique est converti en acide libre par traitement sur une résine échangeuse cationique Dowex 50WX2, rendement 320 mg. On convertit l'acide 0-(3-mercaptopropionyl)glycolique en son sel de 20 dicyclohexylamine par dissolution dans de l'éther et en le faisant précipiter par addition de dicyclohexylamine; P.F. 143-144°.

Exemple 3:

Acide 0-[3- (acétylthio) -2-mèthylpropionyl]glycolique

Un mélange d'acide thioacétique (50 g) et d'acide méthacrylique (40,7 g) est chauffé sur un bain de vapeur pendant 1 h, puis laissé à température ambiante pendant 18 h. Après confirmation par spec-troscopie RMN que l'acide méthacrylique a complètement réagi, le 30 mélange réactionnel est distillé sous vide et l'acide 3-acétylthio-2-méthylpropionique désiré est séparé dans la fraction ayant un point d'ébullition de 128,5-131° (2,6 mm Hg); rendement 64 g.

6,48 g d'acide 3-acétylthio-2-méthylpropionique sont dissous dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre. A cela, on ajoute 0,48 g de 35 1,1 '-carbonyldiimidazole et on mélange 30 min à température ambiante. 6,08 g d'acide glycolique et 11,2 ml de triéthylamine dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre sont ajoutés. Après quelques minutes, le sel d'imidazole de l'acide glycolique commence à se séparer de la solution. On laisse la réaction se dérouler à température 40 ambiante pendant la nuit. Le sel cristallin est ensuite filtré et le filtrat est évaporé à sec sous vide.

Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé par de l'acide chlorhydrique IN et trois fois avec de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium et concentré à sec sous vide. On convertit ce produit en 45 son sel de dicyclohexylamine en le dissolvant dans un mélange éther/hexane et en faisant précipiter le sel par addition de dicyclohexylamine. Le sel est recristallisé dans l'éther; P.F. 120-122°. Ce sel est alors converti en acide libre, l'acide 0-[3-acétylthio-2-méthyl-propionyl]glycolique, par dissolution dans de l'acétate d'éthyle, avec 50 addition d'une solution à 10% de bisulfate de potassium, puis par cristallisation dans un mélange éther/hexane; rendement 2,96 g, P.F. 50-51°.

Exemple 4:

55

Acide 0-(DL-3-mercapto-2-mêthylpropionyl)glycolique

1,5 g d'acide 0-3-acétylthio-2-méthylpropionylglycolique est placé sous un courant d'argon. On y ajoute une solution froide composée de 7,5 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré et de 7,5 ml 6o d'eau; le mélange est laissé à température ambiante pendant 15 min. On acidifie ensuite par de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait à l'acétate d'éthyle; rendement 1,3 g. Le produit est dissous dans un mélange éther/hexane et on ajoute de la dicyclohexylamine pour précipiter le sel de dicyclohexylamine; rendement 2,24 g, 65 P.F. 96-98°.

Une prise aliquote de 1,9 g de sel est convertie en acide libre 0-(DL-3-mercapto-2-méthylpropionyl)glycolique par dissolution dans de l'acétate d'éthyle, avec addition d'une solution à 10% de

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bisulfate de potassium; rendement 0,9 g. Le produit est une huile lourde qui est analysée par Chromatographie sur Silicagel (benzène/ acide acétique 7:2) : Rf = 0,49, traces à Rf = 0,32 et 0,57.

Exemple 5:

Acide 0-L-(3-acétylthiopropionyl)-3-phénylelactique 1,48 g d'acide 3-acétylthiopropionique est ajouté en remuant à 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On y aj oute 1,62 g de 1,1 '-car-bonyldiimidazole et le mélange est brassé pendant 20 min à température ambiante. On ajoute une solution de 1,66 g d'acide L-(—)-3-phénylelactique dans 7,5 ml de tétrahydrofuranne sec et 1,4 ml de triéthylamine. Le mélange réactionnel est laissé à température ambiante pendant la nuit. Le tétrahydrofuranne est éliminé sous vide, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé par de l'acide chlorhydrique IN puis trois fois avec de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium et évaporé à sec sous vide; rendement 2,8 g. L'acide O-L-(3-acétylthiopropionyl)-3-phénylelactique est purifié par passage sur une colonne contenant du Silicagel par élution avec un mélange benzène/acide acétique (7:1) ; rendement 1,7 g.

Exemple 6:

A cide O-L- (3-mercaptopropionyl) -3-phénylelactique

A 1,5 g d'acide 0-L-(3-acétylthiopropionyl)-3-phénylelactique, on ajoute une solution de 7,5 ml d'eau et de 7,5 ml d'hydroxyde d'ammonium sous couverture d'argon. Après 15 min, on refroidit le mélange, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait par de l'acétate d'éthyle; rendement 1,1 g. Le produit, l'acide 0-L-(3-mercaptopropionyl)-3-phénylelactique, est purifié sur une colonne contenant du Silicagel par élution avec un mélange benzène/acide acétique (14:1); rendement 357 mg. On convertit une petite portion du produit semi-solide en son sel de dicyclohexylamine par dissolution dans un mélange éther/hexane et en la faisant précipiter par addition de dicyclohexylamine; P.F. 100°.

Exemple 7:

Acide 0-DL-(3-acétylthiopropionyl)-3-indolelactique

En substituant l'acide DL-3-indolelactique à l'acide L-3-phényle-lactique dans le procédé de l'exemple 5, on obtient l'acide 0-DL-(3-acêtyIthiopropionyl)-3-indolelactique.

Exemple 8:

Acide 0-DL-(3-mercaptopropionyl)-3-indolelactique

En substituant l'acide 0-DL-(3-acétylthiopropionyl)-3-indole-lactique à l'acide 0-L-(3-acétylthiopropionyl)-3-phénylelactique dans la préparation de l'exemple 6, on obtient l'acide 0-DL-(3-mer-captopropionyl)-3-indolelactique sous la forme de son sel de dicyclohexylamine; P.F. 151-153°.

Exemple 9:

Acide 0-DL-(3-mercapto-2-méthylpropionyl)-3-indolelactique En substituant l'acide 3-indolelactique à l'acide glycolique dans le procédé de l'exemple 3 puis en soumettant le produit au procédé de l'exemple 4, on obtient les acides 0-DL-(3-acétylthio-2-méthylpro-pionyl)-3-indolelactique et 0-DL-(3-mercapto-2-méthyIpropionyl)-3-indolelactique.

Exemple 10:

A cide O-L- ( 3-mercaptopropionyl) lactique

En substituant l'acide L-lactique à l'acide glycolique dans la méthode de l'exemple 1 puis en soumettant le produit au procédé de l'exemple 2, on obtient les acides 0-L-(3-acétylthiopropionyl)-lactique et 0-L-(3-mercaptopropionyl)lactique.

Exemple 11:

Acide 0-L-(3-mercaptopropionyl)-ct-hydroxyisocaproïque En substituant l'acide L-a-hydroxyisocaproïque [Winitz et al., «J. Am. Chem. Soc.» 78,2423 (1956)] à l'acide glycolique dans la méthode de l'exemple 1 et en soumettant le produit obtenu au procédé de l'exemple 2, on obtient les acides 0-L-(3-acétylthio-propionyl)-a-hydroxyisocaproïqueetO-L-(3-mercaptopropionyl)-«-hydroxyisocaproïque.

Exemple 12:

A cide O-L- (3-acétylthiopropionyl) -3- (p-tert.-hutoxyphényl) -lactique

En substituant l'acide 3-(p-tert.-butoxyphényl)lactique [obtenu à partir de O-tert.-butyle-L-tyrosine par le procédé décrit par H.D. Dakin et H.W. Dudley dans «J. Biol. Chem.» 18,29, (1914) pour la préparation de l'acide 3-L-phénylacétique] à l'acide 3-L-phényle-lactique dans le procédé de l'exemple 5, on obtient l'acide 0-L-(3-acétylthiopropionyl)-3-(p-tert.-butoxyphényl)lactique.

Exemple 13:

A cide O-L- (3-mercaptopropionyl) -3-p-hydroxyphénylelactique 1,8 g d'acide 0-L-(3-acétylthiopropionyl)-3-(p-tert.-butoxy-phényl)Iactique est dissous dans 15 ml d'acide trifluoroacétique et la solution est laissée à température ambiante pendant 1 h. Après élimination de l'acide trifluoroacétique sous vide, le résidu est dissous dans un mélange de 7,5 ml d'eau et de 7,5 ml de solution d'hydroxyde d'ammonium concentré sous protection d'argon. Après 15 min, on refroidit le mélange réactionnel, on acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait à l'acétate d'éthyle. La couche organique est concentrée sous vide pour obtenir l'acide 0-L-(3-mercapto-propionyl)-3-p-hydroxyphénylelactique.

Exemple 14:

A cide 0-(3-mercaptopropionyl) mandèlique

En substituant l'acide mandèlique à l'acide L-3-phénylelactique dans la méthode de l'exemple 5 puis en soumettant le produit obtenu au procédé de l'exemple 6, on obtient les acides 0-(3-mercapto-propionyl)mandélique et 0-(3-acétylthiopropionyl)mandélique.

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