NO146024B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive merkaptopropansyreestere - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive merkaptopropansyreestere Download PDFInfo
- Publication number
- NO146024B NO146024B NO782429A NO782429A NO146024B NO 146024 B NO146024 B NO 146024B NO 782429 A NO782429 A NO 782429A NO 782429 A NO782429 A NO 782429A NO 146024 B NO146024 B NO 146024B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- formula
- lower alkyl
- preparation
- acesters
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- -1 isobutyryl Chemical group 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- UZEGMBFBQIDPHQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyacetyl) 3-acetylsulfanyl-2-methylpropanoate Chemical compound CC(=O)SCC(C)C(=O)OC(=O)CO UZEGMBFBQIDPHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEOGPKAGXDGMIK-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyacetyl) 3-sulfanylpropanoate Chemical compound OCC(=O)OC(=O)CCS PEOGPKAGXDGMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYQXANXXZYKTDL-UHFFFAOYSA-N 3-acetylsulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)SCCC(O)=O AYQXANXXZYKTDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZAWPEWXKVAYDZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)CCC(=S)OC(CO)=O Chemical compound C(C)(=O)CCC(=S)OC(CO)=O SZAWPEWXKVAYDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VOXXWSYKYCBWHO-QMMMGPOBSA-N (S)-3-phenyllactic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical class CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGILAAMKEQUXLS-JTQLQIEISA-N 3-(indol-3-yl) lactate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](O)C(O)=O)=CNC2=C1 XGILAAMKEQUXLS-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- VFVHNRJEYQGRGE-UHFFFAOYSA-N 3-acetylsulfanyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CSC(C)=O VFVHNRJEYQGRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XGILAAMKEQUXLS-UHFFFAOYSA-N DL-3-indolelactic acid Natural products C1=CC=C2C(CC(O)C(O)=O)=CNC2=C1 XGILAAMKEQUXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N HO-Phe-OH Natural products OC(=O)C(O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000000295 fuel oil Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N m-Trifluoromethylhippuric acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKZPJEYIMQJCNA-UHFFFAOYSA-N s-(2-methylpropyl) ethanethioate Chemical compound CC(C)CSC(C)=O CKZPJEYIMQJCNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medical Treatment And Welfare Office Work (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye karboksy-metylestere av merkaptopropansyrer med formelen:
og salter derav.
I formel I og i det følgende har symbolene de nedenfor
angitte betydninger.
R er hydrogen eller lavere alkanoyl.
er hydrogen eller lavere alkyl.
R2 er hydrogen, lavere alkyl, fenyl-lavere alkyl
eller indoly1-lavere alkyl.
De lavere alkylgrupper er lineære eller forgrenede hydrokarbonradikaler med opptil 7 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl og lignende. ci~ c^
og særlig C-^- C^ alkylgrupper foretrekkes. Fenyl-lavere alkyl-og indolyl-lavere alkyl-gruppene omfatter lavere alkylgrupper av samme type (med de samme foretrukne grupper som angitt ovenfor).
De lavere alkanoylgrupper er acylradikalene av de lavere
(C2_C^) fettsyrer, f.eks. acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl og lignende. De nevnte grupper, og spesielt acetyl, foretrekkes.
Foretrukne forbindelser med formel I er de hvor R er hydrogen eller lavere alkanoyl, særlig acetyl; R^ er hydrogen eller lavere alkyl, særlig metyl; og R2 er hydrogen,^ fenyl-lavere alkyl eller indolyl-lavere alkyl, særlig fenylmetyl.
Forbindelsene med formel I fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved acylering av en a-hydroksy-syre med formelen med en syre med formelen
ved vanlige forestringsmetoder.
En foretrukket metode omfatter aktivering av syren med formel III med karbodiimidazol for å danne acylimidazol-mellomproduktet med formelen
som anvendes uten isolering. Det foretrekkes også å danne et produkt hvor R er lavere alkanoyl og derefter behandle acyl-derivatet med ammoniakk eller konsentrert ammoniumhydroksyd for å oppnå et produkt hvor R er hydrogen.
Karbonatomene merket med en stjerne i formel I, er asymmetriske hvis R^ og R2 er forskjellig fra hydrogen. Forbindelsene med asymmetrisk karbon eksisterer således som diastereoisomerer eller som racemiske blandinger. Alle disse fremstilles i henhold til oppfinnelsen.
ct-hydroksy-syrene med formel II er velkjente i littera-turen og kan fremstilles ved mange tilgjengelige metoder.
i-ierkaptopropansyrene med formel III kan fremstilles som beskrevet i US-patent 4.053.651 og belgisk patent 851.361, f.eks. ved omsetning av en tiosyre med formelen
hvor R. er lavere alkyl, med en akrylsyre med formelen
R^-CO-gruppen kan fjernes på dette trinn eller senere ved behandling med ammoniakk eller konsentrert ammoniumhydroksyd som beskrevet ovenfor.
Forbindelsene med formel I danner de vanlige (basiske) salter av karboksylsyrer, f.eks. ved omsetning med uorganiske eller organiske baser. Slike salter omfatter ammoniumsalter, alkalimetallsalter så som natrium- og kaliumsalter, jordalkali-metallsalter så som kalsium- og magnesiumsalter og salter med organiske baser, f.eks. dicykloheksylamin-, benzatin-, hydrabamin-og N-metyl-D-glukaminsalter. Eftersom noen av forbindelsene med formel I ikke.lett kan fremstilles som krystallinske stoffer med 'veldefinerte smeltepunkter, representerer saltene (som ikke nødvendigvis er fysiologisk godtagbare) midler til å isolere og karakterisere produktet.
Ytterligere forsøksdetaljer vil fremgå av eksemplene
nedenfor.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er inhibitorer for angiotensin-omdannende enzym og er nyttige som hypotensive midler, særlig for reduksjon av renin-angiotensin-avhengig hypertensjon. Ved administrering av et preparat inne-holdende én av eller en kombinasjon av de angiotensin-omdannende enzym inhibitorer fremstilt ifølge oppfinnelsen til et hypertensivt pattedyr, innvirker den på renin -» angiotensinogen -»
angiotensin I -» angiotensin II-forløpet og hypertensjonen reduseres eller lindres.
En enkelt dose, eller fortrinnsvis to til fire oppdelte daglige doser, gitt på grunnlag av ca. 1 til 1000 mg pr. kg pr. dag og særlig ca. 10 til 100 mg pr. kg pr. dag, er passende for å . oppnå en reduksjon av forhøyet blodtrykk. Dyremodellforsøk beskrevet av Engel et al, Proe. Soc. Exp. Biol. Bed. 143, 483
(1973) representerer en verdifull rettledning.
Preparatene administreres fortrinnsvis oralt, men kan også administreres subkutant, intramuskulært, intravenøst eller intraperitonealt. Forbindelsen eller forbindelsene med formel I kan tilberedes som tabletter, kapsler eller eliksirer for oral administrering. Sterile oppløsninger eller suspensjoner kan anvendes for parenteral bruk.
Ca. 20 til 1000 mg av en forbindelse eller forbindelser med formel I eller fysiologisk godtagbare salter derav kan blandes med et fysiologisk godtagbart bæremiddel, hjelpestoff, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabiliseringsmiddel, smaksstoff osv., i en vanlig enhetsdoseform alt eftersom hva som kreves i henhold til anvendelsen. Mengden av aktivt stoff velges slik
at man oppnår en dose i det angitte område.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere og representerer foretrukne utførelses-
former. Alle temperaturer er i °C.
Eksempel 1
0-( 3- acetyltiopropanoyl) glykolsyre
3-(acetyltio)propansyre (2,96 g) og 1,1<1->karbonyldiimidazol (3,24 g) oppløses i 20 ml tørr tetrahydrofuran under omrøring ved romtemperatur. Efter 20 minutter tilsettes en opp-løsning av glykolsyre (1,52 g) og 2,80 ml trietylamin i 15 ml tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen lagres natten over ved romtemperatur. Tetrahydrofuranet fjernes i vakuum, det rå residuum opptas i etylacetat, vaskes med IN saltsyre og tre ganger med vann, tørres over magnesiumsulfat og 0-(3-acetyltiopropanoyl)glykolsyre konsentreres til tørrhet i vakuum for å gi 3,9 g. Denne oppløses i eter, og dicykloheksylamin tilsettes. Dicykloheksylaminsaltet utfelles, utbytte 2,85 g, sm.p. 150-157°. Saltet omdannes til den frie syre ved at det settes til etylacetat, og derefter tilsettes 10%ig kaliumbisulfatoppløsning, utbytte 1,5 g.
Eksempel 2
0-( 3- merkaptopropanoyl) glykolsyre
0-(3-acetyltiopropanoyl)glykolsyre fra eksempel 1
(1,3 g), under et teppe av argon, behandles i 15 minutter med en kald oppløsning av 7 ml vann og 7 ml konsentrert ammoniumhydroksyd. Denne avkjøles, surgjøres med konsentrert saltsyre og ekstraheres
inn i etylacetat, utbytte 1,2 g. Dette produkt, 0-(3-merkaptopropanoyl) glykolsyre, kromatograferes på DEAE Sephadex A25 (polydekstran-anionebytterharpiks) med en lineær gradient av ammoniumbikarbonat. De ønskede fraksjoner (45-70; UV-topp ved 254 nm) samles, konsentreres og lyofiliseres. Dette ammoniumsalt av 0-(3-merkaptopropanoyl)glykolsyre omdannes til den frie syre ved behandling med Dowex 50WX2 kationebytterharpiks, utbytte 320 mg. 0-(3-merkaptopropanoyl)glykolsyren omdannes til dicykloheksylamin-saltet ved oppløsning i eter og utfelning ved tilsetning av dicykloheksylamin, sm.p. 14 3-14 4°.
Eksempel 3
0-[ 3-( acetyltio)- 2- metylpropanoyl] glykolsyre
En blanding av tioeddiksyre (50 g) og metakrylsyre
(40,7 g) oppvarmes på dampbad i 1 time og lagres derefter ved romtemperatur i 18 timer. Efter bekreftelse ved NMR-spektroskopi at fullstendig omsetning av metakrylsyren er oppnådd, destilleres reaksjonsblandingen i vakuum, og den ønskede 3-acetyltio-2-metylpropansyTe fraskilles i fraksjonen med kokepunkt 128,5-131°
(2,6 mm Hg), utbytte 64 g.
3-acetyltio-2-metylpropansyre (6,48 g) opptas i 40 ml
tørr tetrahydrofuran. Til denne oppløsning settes 1,1'-karbonyldiimidazol (0,48 g) og omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Glykolsyre (6,08 g) og 11,2 ml trietylamin i 60 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes. Efter flere minutter begynner imidazol-saltet av glykolsyre å komme ut av oppløsningen. Omsetningen får finne sted natten over ved romtemperatur. Det krystallinske salt filtreres, og filtratet konsentreres til tørrhet i vakuum.
Residuet opptas i etylacetat, vaskes med IN saltsyre og tre ganger
med vann, tørres over magnesiumsulfat og konsentreres til tørrhet i vakuum. Dette produkt omdannes til sitt dicykloheksylaminsalt ved oppløsning i eter/heksan og utfelning ved tilsetning av dicykloheksylamin. Saltet omkrystalliseres fra eter, sm.p. 120-122°. Dette salt omdannes derefter til den frie syre, 0-[3-(acetyltio)-2-metylpropanoyl]glykolsyre, ved tilsetning til etylacetat,
tilsetning av 10%ig kaliumbisulfatoppløsning og derefter krystal-lisering fra etyl/heksan, utbytte 2,96 g, sm.p. 50-51°.
E ksempel 4
0-( DL- 3- merkapto- 2- metylpropanoyl) glykolsyre
0-[3-(acetyltio)-2-metylpropanoyl]glykolsyre (1,5 g) anbringes under et teppe av argon. Til denne settes en kald oppløsning av 7,5 ml konsentrert ammoniumhydroksyd og 7,5 ml vann,
og blandingen lagres i 15 minutter ved romtemperatur. Den sur-
gjøres derefter med konsentrert saltsyre og ekstraheres med etylacetat, utbytte 1,3 g. Dette produkt oppløses i eter/heksan, og dicykloheksylamin tilsettes for å utfelle dicykloheksylamin-saltet,
utbytte 2,24 g, sm.p. 96-98°. En mengde på 1,9 g av saltet omdannes til den frie 0-(DL-3-merkapto-2-metylpropanoyl)glykolsyre ved å sette den til etylacetat og derefter tilsette 10%ig kalium-
bisulfatoppløsning, utbytte 0,9 g. Produktet er en tung olje som kromatograferes på silikagel (benzen 7:2 eddiksyre), Rf= 0,49, spor R f = 0,32 og 0,57.
E ksempel 5
O- L-[ 3-( acetyltio) propanoyl]- 3- fenylmelkesyre
3-(acetyltio)propansyre (1,48 g) settes til 10 ml tørr tetrahydrofuran under omrøring. Til denne oppløsning settes 1,1'-karbonyldiimidazol (1,62 g), og blandingen omrøres i 20 minutter ved romtemperatur. L-(-)-3-fenylmelkesyre (1,66 g) tilsettes i en oppløsning av 7,5 ml tørr tetrahydrofuran og 1,4 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen lagres natten over ved romtemperatur. Tetrahydrofuranen fjernes i vakuum, residuet opptas i etylacetat, vaskes med IN saltsyre, tre ganger med vann,
tørres over magnesiumsulfat og konsentreres til tørrhet i vakuum, utbytte 2,8 g. Den erholdte O-L-[3-(acetyltio)propanoyl]-3-fenyl-melkesyre renses på en silikagelkolonne ved eluering med benzen 7:1 eddiksyre, utbytte 1,7 g.
Eksempel 6
O- L-( 3- merkaptopropanoyl)- 3- fenylmelkesyre
Til 1,5 g O-L- [ 3- (ace.tyltio) propanoyl]-3-fenylmelkesyre settes en oppløsning av 7,5 ml vann og 7,5 ml konsentrert ammoniumhydroksyd under et argonteppe. Efter 15 minutter avkjøles reaksjonsblandingen, surgjøres med konsentrert saltsyre og ekstraheres inn i etylacetat, utbytte 1,1 g. Produktet, O-L-(3-merkaptopropanoyl)-3-fenylmelkesyre renses på en silikagelkolonne ved eluering med benzen 14:1 eddiksyre, utbytte 357 mg.
En liten mengde av det halvfaste produkt omdannes til sitt dicykloheksylamin-salt ved-oppløsning i eter/heksan og utfelning med dicykloheksylamin, sm.p. 100°.
Eksempel 7
0- DL-( 3- acetyltiopropanoyl)- 3- indolmelkesyre
Ved å anvende DL-3-indolmelkesyre istedenfor L-(3-fenylmelkesyre ved fremgangsmåten ifølge eksempel 5, får man 0-DL-(3-acetyltiopropanoyl)-3-indolmelkesyre.
E ksempel 8
O- DL-( 3- merkaptopropanoyl)- 3- indolmelkesyre
Ved å anvende O-DL-(3-acetyltiopropanoyl)-3-indolmelkesyre istedenfor O-L-(3-acetyltiopropanoyl)-3-fenylmelkesyre ved fremgangsmåten ifølge eksempel 6, får man O-DL-(3-merkaptopropanoyl) -3-indolmelkesyre, som dicykloheksylaminsaltet, sm.p. 151-153°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelenhvor R er hydrogen eller lavere alkanoyl; R-^ er hydrogen eller lavere alkyl; R2 er hydrogen, lavere alkyl, fenyl-lavere alkyl eller indolyl-lavere alkyl; og salter derav, karakterisert ved at en a-hydroksysyre med formelen hvor R2 har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en syre med formelen hvor R og R-^ har den ovenfor angitte betydning, ved vanlige forestringsmetoder.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81547277A | 1977-07-14 | 1977-07-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO782429L NO782429L (no) | 1979-01-16 |
| NO146024B true NO146024B (no) | 1982-04-05 |
| NO146024C NO146024C (no) | 1982-07-14 |
Family
ID=25217891
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO782429A NO146024C (no) | 1977-07-14 | 1978-07-13 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive merkaptopropansyreestere |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5419914A (no) |
| AU (1) | AU522452B2 (no) |
| BE (1) | BE869014A (no) |
| CA (1) | CA1090354A (no) |
| CH (1) | CH632490A5 (no) |
| DE (1) | DE2830635A1 (no) |
| DK (1) | DK149770C (no) |
| FR (1) | FR2397401A1 (no) |
| GB (1) | GB2001963B (no) |
| HU (1) | HU177904B (no) |
| IE (1) | IE47423B1 (no) |
| IT (1) | IT1105098B (no) |
| NL (1) | NL7807492A (no) |
| NO (1) | NO146024C (no) |
| SE (1) | SE7807821L (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2085993A1 (en) * | 1990-06-22 | 1991-12-23 | Andrew John Gilby Baxter | Angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US20090029429A1 (en) * | 2004-08-13 | 2009-01-29 | Kaneka Corporation | Process for Producing Optically Active 2-Substituent-Oxy-3-(4-Substituent-Oxyphenyl) Propionic Acid Derivative |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1527919A (fr) * | 1967-03-23 | 1968-06-07 | Nouveaux dérivés de l'acide salicylique | |
| BE793887A (fr) * | 1972-01-12 | 1973-07-11 | Hoffmann La Roche | Derives acyles |
-
1978
- 1978-06-27 CA CA306,339A patent/CA1090354A/en not_active Expired
- 1978-06-28 IE IE1296/78A patent/IE47423B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-29 AU AU37588/78A patent/AU522452B2/en not_active Expired
- 1978-07-05 GB GB7828882A patent/GB2001963B/en not_active Expired
- 1978-07-10 IT IT50235/78A patent/IT1105098B/it active
- 1978-07-11 CH CH753578A patent/CH632490A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-07-12 NL NL7807492A patent/NL7807492A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-12 HU HU78SU980A patent/HU177904B/hu unknown
- 1978-07-12 DE DE19782830635 patent/DE2830635A1/de active Granted
- 1978-07-13 FR FR7821086A patent/FR2397401A1/fr active Granted
- 1978-07-13 DK DK315378A patent/DK149770C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 NO NO782429A patent/NO146024C/no unknown
- 1978-07-13 SE SE7807821A patent/SE7807821L/xx unknown
- 1978-07-14 BE BE189300A patent/BE869014A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 JP JP8668378A patent/JPS5419914A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2397401B1 (no) | 1983-06-17 |
| DE2830635C2 (no) | 1988-06-23 |
| IE781296L (en) | 1979-01-14 |
| DK315378A (da) | 1979-01-15 |
| CA1090354A (en) | 1980-11-25 |
| AU3758878A (en) | 1980-01-03 |
| FR2397401A1 (fr) | 1979-02-09 |
| IE47423B1 (en) | 1984-03-07 |
| DE2830635A1 (de) | 1979-02-01 |
| NO782429L (no) | 1979-01-16 |
| CH632490A5 (fr) | 1982-10-15 |
| NO146024C (no) | 1982-07-14 |
| GB2001963A (en) | 1979-02-14 |
| HU177904B (en) | 1982-01-28 |
| IT7850235A0 (it) | 1978-07-10 |
| JPS6216943B2 (no) | 1987-04-15 |
| BE869014A (fr) | 1979-01-15 |
| IT1105098B (it) | 1985-10-28 |
| AU522452B2 (en) | 1982-06-10 |
| DK149770B (da) | 1986-09-29 |
| JPS5419914A (en) | 1979-02-15 |
| SE7807821L (sv) | 1979-01-15 |
| DK149770C (da) | 1987-03-09 |
| GB2001963B (en) | 1982-02-24 |
| NL7807492A (nl) | 1979-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2801911C2 (no) | ||
| US4508729A (en) | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6059226B2 (ja) | プロリン誘導体および関連化合物 | |
| JPS6121226B2 (no) | ||
| LU79761A1 (fr) | Procede de preparation de nouveaux composes de phtalazine et de composition pharmaceutique les contenant | |
| JPS604815B2 (ja) | プロリン誘導体 | |
| NO781392L (no) | Merkaptoalkylsylfonyl-prolin-derivater og beslektede forbindelser | |
| NO172343B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive askorbinsyrederivater | |
| EP0066956B1 (en) | Enkephalinase enzyme inhibiting compounds | |
| US5556990A (en) | Polyarylcarbamoylaza- and -carbamoylalkanedioic acids | |
| LU80458A1 (fr) | Nouveaux derives de phtalazine,leur procede de production,et composition pharmaceutique les contenant | |
| JPH06500342A (ja) | 不飽和の１７β―置換―３―カルボキシステロイド | |
| US5041568A (en) | Production of (RS)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl) acetic acid and related compounds | |
| NO146024B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive merkaptopropansyreestere | |
| LU83183A1 (fr) | Nouvelle classe de derives acyles de carnitine,leur procede de preparation et leur utilisation therapeutique | |
| EP0254354B1 (en) | Pharmaceutically useful derivatives of thiazolidine-4-carboxylic acid | |
| EP2039682B1 (fr) | Sels d'addition d'inhibiteurs d'enzyme de conversion de l'angiotensine avec des acides donneurs de NO, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| NO790568L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av halogensubstituerte merkaptoacylaminosyrer | |
| US4611002A (en) | Carboxymethyl esters of mercaptopropanoic acids as enkephalinase inhibitors | |
| CH622777A5 (no) | ||
| US4242265A (en) | Indolylalkyl esters of mercaptoalkanoic acids | |
| NO791236L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av pyrrolidin- og piperidinderivater | |
| US4616030A (en) | Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives | |
| US4616031A (en) | Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives | |
| US4616029A (en) | Perhydromdole-2-carboxylic acids as antihypertensives |