NO790568L - Fremgangsmaate for fremstilling av halogensubstituerte merkaptoacylaminosyrer - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av halogensubstituerte merkaptoacylaminosyrer

Info

Publication number
NO790568L
NO790568L NO790568A NO790568A NO790568L NO 790568 L NO790568 L NO 790568L NO 790568 A NO790568 A NO 790568A NO 790568 A NO790568 A NO 790568A NO 790568 L NO790568 L NO 790568L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
proline
acid
halogen
product
Prior art date
Application number
NO790568A
Other languages
English (en)
Inventor
Miguel A Ondetti
Peter W Sprague
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/939,147 external-priority patent/US4154935A/en
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NO790568L publication Critical patent/NO790568L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

"Fremgangsmåte for fremstilling av halogen-substituerte merkaptoacylaminosyrer"
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye halogenerte forbindelser med den generelle formel
(I)
hvor R er hydrogen, lavere alkanoyl eller
m er 1 eller 2; n er 0 eller 1
R^er hydrogen eller , lavere alkyl;
R2og R'2 er hver hydrogen eller halogenj
R^er hydrogen, lavere alkyl eller CF^ og også halogen når n er 1; R^er hydrogen, lavere alkyl eller trifluormetyl;
Rg er hydrogen og også halogen når m er 1;
idet minst én av R„, R' , R0, R. og R, er halogen eller CF_ som representert ved symbolene, og bare R2og R'2 kan begge være halogen samtidig.
Stjernen.betegner et asymmetrisk karbonatom.
Oppfinnelsen angår således generelt halogenerte derivater av merkaptoacylprolin og merkaptoacylpipekolsyre med formel I.
Når det gjelder prolinene (hvor m er 1), er to foretrukne grupper av forbindelser med formel I de som har de følgende formler:
(II)
hvor R er hydrogen, lavere alkanoyl eller
R-^ er hydrogen eller lavere alkyl;
R2og R,, er hver hydrogen eller fluor;
R^og R^er hver hydrogen eller trifluormetyl, idet en er hydrogen og den annen trifluormetyl; og
n er 0 eller 1;
(III)
hvor R og R^ har samme betydning som angitt ovenfor for formel II;
R2og R,- er hver hydrogen eller halogen;
R^er hydrogen, halogen eller lavere alkyl, idet R^ er halogen når både R2og R,, er hydrogen, og R^ er forskjellig fra halogen når R2eller R,- er halogen;
R4er hydrogen; og
n er 0 eller 1;
og basiske salter av nevnte forbindelser med henholdsvis formel II og III.
Når således n er 0 og og begge er hydrogen i
formel II, er R^ trifluormetyl. Når n er 1, er enten R^ eller R^trifluormetyl og den annen hydrogen. Det betyr at det er én trifluormetylgruppe på acy1-sidekjeden i molekylet. Den er på karbonatomet i a-stilling til karbonylgruppen (R^ = CF^) når n er 0. Den er på enten karbonatomet i a-stilling til karbonylgruppen
(R^= CF^, R4 = H) eller på karbonatomet i p-stilling til karbonylgruppen (R^ = H>R^= CF^) når n er 1, idet den annen av de to symboler (R^, R^) da er' hydrogen. Når enten R^ eller R^ er trifluormetyl, er R£og R,, hver hydrogen eller halogen.
Når det gjelder formel III er fortrinnsvis en av eller både R2og R,- halogen, og R^ og R^er hver hydrogen eller lavere alkyl, eller både R2og Rj. er hydrogen, R^ er halogen, fortrinnsvis klor eller brom, dg R^er hydrogen.
Spesielt foretrekkes de forbindelser med formel I hvor
R er hydrogen eller lavere alkanoyl, særlig hydrogen eller acetyl; er hydrogen eller lavere alkyl, særlig hydrogen; R2og R,, ér hver hydrogen eller halogen, særlig hydrogen eller fluor;
R^og R^er hver hydrogen, trifluormetyl eller lavere alkyl, idet en av R^ eller R^er trifluormetyl og den annen hydrogen når R2, R^og Rg alle er hydrogen; og n er 0 eller 1, særlig 1.
,Ett eller to halogénatomer kan være til stede på pyrrolidinringen. Et enkelt halogenatom kan være på enten karbonatomet i 3-stilling eller på karbonatomet i 4-stilling.
To halogénatomer kan være til stede i 4-stillingen, og fortrinnsvis er de like. Fluor foretrekkes på denne ring, særlig ett eller to fluoratomer på karbonatomet i 4-stilling.
Når det gjelder pipekolsyrer (m er 2), foretrekkes de forbindelser, med formel I hvor R er hydrogen eller lavere alkanoyl, særlig hydrogen eller acetyl; R^er hydrogen eller lavere alkyl, særlig hydrogen; R2og R'^er hver hydrogen eller halogen, særlig hydrogen eller fluor; én av R^ og R^er CF^ og den annen er hydrogen; n er 0 eller 1, særlig 1. L og R'2kan uavhengig av hverandre være hydrogen eller halogen, særlig fluor. Når R^ eller R 4 er CF^, er både R2og R'2fortrinnsvis hydrogen. L-konfigurasjonen for prolinene eller pipekolsyrene er særlig foretrukket.
De lavere alkylgrupper betegnet med én hvilken som helst av de variable, omfatter lineære og forgrenede hydrokarbon-radikaler fra metyl til heptyl, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl og lignende. C^-C^-gruppene, særlig C, og C2~gruppene foretrekkes.
De lavere alkanoylgrupper er de som har acylradikaler av de lavere { C^- C^) fettsyrer, f.eks. acetyl, propionyl, butyryl og lignende. Tilsvarende foretrekkes de lavere alkanoy1-grupper som har opptil 4 karbonatomer, særlig acetyl.
Halogenene er de fire vanlige halogener, fortrinnsvis
klor, brom eller fluor, særlig fluor.
Forbindelsene med formel I fremstilles i henhold til
oppfinnelsen ved flere syntesemetoder.
Generelt kan disse forbindelser syntetiseres ved at syren med formelen
kobles til aminosyren med formelen:
ved en hvilken som helst metode som kan anvendes for å danne amidbindinger. Se f.eks. "Methoden der Organischen Chemie"
(Houben-Weyl), del I, side 376 og videre, del III, side 1 og videre (1974) ..
Syrene med formel IV kan når n er 1 fremstilles ved å sette en tiosyre R-SH til en passende substituert akrylsyre.
Som en midlertidig beskyttelse av merkaptogruppen i forbindelsene med formel IV, kan R være en p-metoksy-benzylgruppe. Denne gruppe fjernes derefter med trifluoreddiksyre og kvikksølv(II)acetat. Syrene med formel IV, når n er 0, erholdes ved en fortrengningsreaksjon under anvendelse av en tiosyre R-SH og en 2-halogensyre.
I henhold til en fremgangsmåte som foretrekkes når n er 0, kobles en syre med formel V til en halogenalkansyre med formelen
hvor X er halogen, fortrinnsvis klor eller brom, ved en av de kjente metoder hvor syren VI er aktivert før omsetning med syren V, som omfatter dannelse av et blandet anhydrid, symmetrisk anhydrid, syreklorid, aktiv ester, eller anvendelse av Woodward-reagens K, EEDQ (N-etoksy-karbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin) eller lignende.
Produktet som oppnås ved denne omsetning, er en forbindelse med formelen:
Dette produkt underkastes en fortrengningsreaksjon med anionet av en tiosyre med formelen
(VIII)
R7- CO SH
hvor R_ er lavere alkyl, hvorved man får et produkt med formelen
som derefter kan omdannes til produktet:
ved vanlig alkalisk hydrolyse eller ammonolyse. Når R, er en estergruppe (dvs. R^er lavere alkyl, erholdt når en ester av utgangssyren V anvendes), kan estergruppen fjernes på vanlig måte. Når f.eks. R^ er tert-butoksy eller tert-amyloksy, vil behandling av esteren med formel IX eller X med trifluoreddiksyre og anisol gi den tilsvarende frie syre. Når andre alkoksygrupper er til
stede, vil alkalisk hydrolyse gi den tilsvarende syre.
Når en syre med formel V anvendes som utgangsmateriale eller sluttproduktet erholdes som den frie karboksylsyre, kan denne syre omdannes til sin ester, f.eks. ved forestring med et diazoalkan, så som diazometan, l-alkyl-3-p-.toly 1-triazen,
så som l-n-butyl-3-p-tolyltriazen eller lignende.
I henhold til en annen variasjon behandles en ester, fortrinnsvis metyl eller t-butylesteren, med formel V i et vannfritt medium så som diklormetan, tetrahydrofuran, dioksan eller lignende, med en acyltioalkansyre med formelen:
i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid, N,N1-karbonylbisimidazol, etoksyacetylen, difenylfosforylazid eller lignende koblingsmidler ved en temperatur i området fra ca. 0 til 10°C. Estergruppen kan derefter fjernes, f.eks. ved behandling med trifluoreddiksyre og anisol ved omtrentlig romtemperatur for å gi den frie syre
(R-L = H) .
En variasjon, som foretrekkes når n er 1, R^ er CF^og R^er H, er å omsette en tiosyre med formel VIII med et akrylsyre-derivat med formelen istedenfor med forbindelsen med formel VII, og derefter fortsettes som beskrevet ovenfor. Forbindelsene med formel .XII erholdes fra 3-trifluormetylakrylsyre og en ester med formel V ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 14 nedenfor.
Forbindelser med formel I hvor R er
fremstilles ved direkte oksydasjon av en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen, f.eks. med jod, for å danne den symmetriske bis-forbindelse.
Halogenerte forbindelser med formel V som anvendes som utgangsmaterialer, kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder, f.eks. som angitt i Biochemistry 4, 2509 (1965), Aust. J. Chem.
20, 1493 (1967), J. Amer. Chem. Soc. 86_, 4709 (1964), J. Med. Chem. 20, 1176 (1977).
Produktene med formel I har ett eller flere asymmetriske sentere, og det faste er det som er betegnet med en stjerne i formel I. Forbindelsene eksisterer således i stereoisomere former eller i racemiske blandinger derav. Alle disse kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen. De ovenfor beskrevne synteser kan foretas med racematet eller en av enantiomerene som utgangsmateriale. Når det racemiske utgangsmateriale anvendes ved syntesen, kan stereoisomerene som erholdes i produktet, adskilles ved vanlige kromatografiske eller fraksjonerte krystallisasjons-metoder. Generelt er L-isomeren med hensyn til det faste asymmetriske karbonatom den foretrukne isomere form.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, danner basiske salter med forskjellige uorganiske og organiske baser som også kan fremstilles ifølge oppfinnelsen. Slike salter omfatter ammoniumsalter, alkalimetallsalter så som natrium- og kaliumsalter (som foretrekkes), jordalkalimetallsalter så som kalsium- og magnesiumsalter, salter med organiske baser, f.eks. dicykloheksylaminsalter, benzatin-, N-mety1-D-glukamin-, hydrabamin-salter, salter med aminosyrer så som arginin, lysin og lignende. De ugiftige, fysiologisk godtagbare salter foretrekkes, selv om andre salter også er nyttige, f.eks. ved isolering eller rensning av produktet.
Saltene dannes på vanlig måte ved å omsette den frie syreform av produktet med én eller flere ekvivalenter av den passende base som gir det ønskede saltion, i et oppløsningsmiddel eller medium i hvilket saltet er uoppløselig, eller i vann, hvorefter vannet fjernes ved frysetørring. Ved nøytralisering av saltet med en uoppløselig syre så som en kationebytterharpiks i hydrogenform, (f.eks. polystyrensulfonsyreharpiks så som "Dowex" 50) eller med en vandig syre og ekstraksjon med et organisk opp-løsningsmiddel, f.eks. etylacetat, diklormetan eller lignende,
kan den frie syreform erholdes og eventuelt et annet salt dannes.
Ytterligere forsøksdetaljer finnes i eksemplene som representerer foretrukne utførelsesformer og også tjener som modeller for fremstilling av andre forbindelser innen gruppen.
De nye forbindelser er nyttige som hypotensive midler. De hemmer omdannelsen av dekapeptidet angiotensin I til angiotensin II og er derfor nyttige til å redusere eller lindre angiotensin-forårsaket hypertensjon. Virkningen av enzymet renin på angiotensinogen, et pseudoglobulin i blodplasma, fører til dannelse av angiotensin I. Angiotensin I omdannes ved hjelp av angiotensin-omdannende enzym (ACE) til angiotensin II.
Sistnevnte er en aktiv forløper som antas å være den komponent
som forårsaker forskjellige former for hypertensjon i forskjellige pattedyr, f.eks. rotter og hunder. De nye forbindelser griper inn i angiotensinogen ->- (renin) -»• angiotensin I (ACE) ->-angiotensin II forløpet ved å hemme det angiotensin-omdannende enzym og redusere eller eliminere dannelsen av forløperen angiotensin II. Ved å administrere et preparat som inneholder én eller flere av forbindelsene med formel I eller fysiologisk godtagbare salter derav, lindres således angiotensin-avhengig hypertensjon i pattedyr som har denne lidelse. En enkel dose,
eller fortrinnsvis to til fire daglige doser, gitt på grunnlag
av ca. 0,1 til 100 mg/kg pr. dag, fortrinnsvis ca. 1 til 50 mg/kg pr. dag, er passende for å redusere blodtrykket som vist ved dyremodellforsøkene beskrevet av S. L. Engel, T. R. Schaeffer,
M. H. ,Waugh og B. Rubin, Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483
(1973).'Forbindelsen administreres fortrinnsvis oralt, men parenteral administrering kan også anvendes så som subkutan, intramuskulær, intravenøs eller intraperitoneal administrering.
De nye forbindelser kan anvendes for å oppnå reduksjon
av blodtrykket, ved tilberedning i preparater så som tabletter, kapsler eller eliksirer for oral administrering eller i sterile oppløsninger eller suspensjoner for parenteral administrering. Ca. 10 til 500 mg av en forbindelse eller blanding av forbindelser med formel I eller fysiologisk godtagbare salter derav blandes med et fysiologisk godtagbart bæremiddel, hjelpestoff, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabiliseringsmiddel, smaksstoff osv. i en enhetsdoseform som passer i henhold til godtatt farmasøytisk praksis. Mengden av aktivt stoff i disse preparater er slik at en passende dosering i det angitte område oppnås.
Illustrerende eksempler på de hjelpestoffer som kan innarbeides i tabletter, kapsler og lignende, er de følgende: et bindemiddel så som tragakantgummi, akasiegummi, maisstivelse eller gelatin; et hjelpestoff så som dikalsiumfos fat eller mikrokrystallinsk cellulose, et sprengmiddel så som maisstivelse, potetstivelse, alginsyre og lignende, et smøremiddel så som magnesiumstearat, et søtningsmiddel så som sukrose, laktose eller sakkarin; et smaksmiddel så som peppermynte, vintergrønnolje eller kirsebær. Når enhetsdoseformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialer av ovennevnte type, inneholde et flytende bæremiddel så som en fet olje. Forskjellige andre materialer kan være til stede som belegg eller for på annen måte å modifisere den fysikalske form av enhetsdosen. F.eks. kan tabletter belegges med skjellakk, sukker eller begge. En sirup eller eliksir kan inneholde den aktive forbindelse, sukrose som søtningsmiddel, metyl- og propy1-parabener som konserveringsmiddel, et farvestoff og et smaksstoff så som kirsebær- eller appelsinsmak.
Sterile preparater for injeksjon kan fremstilles i henhold til vanlig farmasøytisk praksis ved å oppløse eller suspendere det aktive stoff i et bæremiddel så som vann for injeksjon, en naturlig forekommende vegetabilsk olje så som sesamolje, kokosolje, jordnøttolje, bomullsfrøolje osv.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere og utgjør særlig foretrukne utførelses-former. Alle temperaturer er i °C.
Eksempel 1
3- acetyltio- 2- trifluormetylpropansyre
En blanding av tioleddiksyre (50 g) og 2-(trifluormetyl)-akrylsyre [M.W. Buxton et al, J. Chem. Soc, 366 (1954)] (66 g) oppvarmes på dampbad i 1 time og lagres derefter ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen destilleres i vakuum for å gi 3-acetyltio-2-trifluormetylpropansyre.
Eksempel 2
1-( 3- acetyl- tio- 2- trifluormetylpropanoyl)- L- prolin- tert- butylester
L-prolin-tert-butylester (5,1 g) oppløses i diklormetan (40 mg), og oppløsningen omrøres og avkjøles i et isbad. Dicykloheksylkarbodiimid (6,9 g) oppløst i diklormetan (15 ml) tilsettes, umiddelbart fulgt av en oppløsning av 3-acetyltio-2-tri fluormetylpropansyre (6,5 g) i diklormetan (5 ml). Efter 15 minutters omrøring i isbad og 16 timer ved romtemperatur
frafiltreres det dannede bunnfall, og filtratet konsentreres til tørrhet i vakuum. Residuet oppløses i etylacetat og vaskes nøytralt. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og konsentreres til tørrhet i vakuum for å gi 1-(3-acetyltio-2-trifluormetylpropanoyl)-L-prolin-tert-butylester.
Eksempel 3
1-( 3- acetyltio- 2- trifluormetylpropanoyl)- L- prolin 1-(3-acetyltio-2-trifluormetylpropanoyl)-L-prolin-tert-butylester (8 g) oppløses i en blanding av anisol (55 ml) og trifluoreddiksyre (110 ml). Efter 1 times lagring ved romtemperatur fjernes oppløsningsmidlet i vakuum, og residuet ut-felles flere ganger fra eter-heksan for å gi 1-(3-acetyltio-2-trifluormety1-propanoyl)-L-prolin.
Eksempel 4
1-( 3- merkapto- 2- trifluormetylpropanoyl)- L- prolin
1-(3-acetyltio-2-trifluormetylpropanoyl)-L-prolin (4 g) oppløses i en blanding av vann (8 ml) og konsentrert ammoniakk (8 ml) under et teppe av nitrogen. Efter 25 minutters omrøring
ved romtemperatur avkjøles reaksjonsblandingen, surgjøres og ekstraheres med etylacetat. Det organiske lag konsentreres til tørrhet i vakuum for å gi 1-(3-merkapto-2-trifluormetyl-pxopanoyl)-L-prolin.
Eksempel 5
2- brom- 3, 3, 3- trifluorpropansyre
3 , 3 , 3-trif luoralanin (.88 g) oppløses i en blanding av kaliumbromid (250 g) og 2,5N svovelsyre (1.240 ml). Oppløsningen avkjøles til 0° med et is-salt-bad og natriumnitritt (65,5 g) tilsettes i små porsjoner over en periode på 1 time under kraftig omrøring. Reaksjonsblandingen omrøres i kjølebadet i ytterligere 1 time og ekstraheres derefter med eter. Det organiske lag vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og konsentreres til tørrhet i vakuum for å gi 2-brom-3,3,3-trifluorpropansyre.
Eksempel 6
2- brom- 3, 3, 3- trifluorpropansyreklorid.
En oppløsning av 2-brom-3,3,3-trifluorpropansyre (5 g)
i tionylklorid (5 ml) tilbakeløpsbehandles i dampbad i 2 timer. Overskudd av tionylklorid fjernes i vakuum, og residuet destilleres under redusert trykk for å gi 2-brom-3,3,3-trifluorpropansyreklorid .
Eksempel 7
1-( 2- acetyltio- 3, 3, 3- trifluorpropanoy1)- L- prolin
Til en oppløsning av L-prolin (5,75 g) i IN natriumhydroksyd (50 ml), avkjølt i et is-vann-bad, settes 2-brom-3,3,3-trifluorpropansyreklorid (12 g), og blandingen omrøres kraftig ved romtemperatur i 3 timer< En oppløsning av tioleddiksyre (4 ml) og kaliumkarbonat (4,8 g) i vann (50 ml) tilsettes, og blandingen omr.øres ved romtemperatur i 16 timer. Efter ekstraksjon med etylacetat surgjøres det vandige lag med konsentrert saltsyre og ekstraheres igjen med etylacetat. Denne siste organiske fase tørres over magnesiumsulfat og konsentreres til tørrhet i vakuum. Residuet kromatograferes på en silikagelkolonne med en blanding
av benzen-eddiksyre (7:2) for å gi 1-(2-acetyltio-3,3,3-trifluor-propanoyl)-L-prolin.
Eksempel 8
1- ( 2- merkapto- 3, 3, 3- trifluorpropanoyl)- L- prolin
1-(2-acetyltio-3,3,3-trifluorpropanoyl)-L-prolin (4 g) oppløses i en blanding av vann (8 ml) og konsentrert ammoniakk (8 ml) under et teppe av nitrogen. Efter 30 minutter ved romtemperatur surgjøres reaksjonsblandingen og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og konsentreres til tørrhet i vakuum for å gi 1-(2-merkapto-3,3,3-trifluorpropanoyl)-L-prolin.
Eksempel 9
1, 1'-[ ditiobis-( 2- trifluormetyl- 3- propanoyl)]- bis- L- prolin
1-(3-merkapto-2-trifluormetylpropanoyl)-L-prolin (1 g) oppløses i vann regulert til pH 7 med N natriumhydroksyd. En etanolisk oppløsning av jod tilsettes dråpevis mens pH-verdien holdes mellom 6 og 7 ved forsiktig tilsetning av N natriumhydroksyd. Når man får en varig gulfarve, stanses tilsetningen av jod,
og farven fjernes med natriumtiosulfat. Reaksjonsblandingen sur-gjøres og ekstraheres med etylacetat. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat og konsentreres til tørrhet for å gi 1,1'-[ditiobis-(2-tri fluormetyl-3-propanoyl)]-bis-L-prolin.
Eksempel 10
1-( 3- acetyltio- 2- trifluormetylpropanoyl)- L- prolin- natriumsalt
En suspensjon av 1-(3-acetyltio-2-trifluormetylpropanoyl ) -L-prolin (1 g) i vann (10 ml) reguleres til pH 8
ved tilsetning av N natriumhydroksyd.. Den resulterende opp-løsning frysetørres for å gi 1-(3-acetyltio-2-trifluormetylpropanoyl) -L-prolin-natriumsalt.
Eksempel 11
1-( 3- acetyltio- 2- trifluormetylpropanoyl)- 4, 4- difluor- L- prolin
Til en oppløsning av 4,4-difluor-2-prolin (7,5 g) i
N natriumhydroksyd (50 ml) avkjølt i et is-vann-bad, settes 3-acetyltio-2-trifluormetylpropansyreklorid (fremstilt fra 3-acetyltio-2-trifluormetylpropansyre og tionylklorid ved fremgangsmåten ifølge eksempel 6) (12 g), og blandingen omrøres kraftig ved romtemperatur i 2 timer. Efter surgjøring med konsentrert saltsyre ekstraheres den vandige blanding med etylacetat. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og. konsentreres til tørrhet for å gi 1- (3-acetyltio-2-trifluormetylpropanoyl) -4,4-difluor-L-prolin.
Eksempel 12
1- ( 3- merkapto- 2- trifluormetylpropanoyl)- 4, 4- difluor- L- prolin
Ved å anvende 1-(3-acetyltio-2-trifluormetylpropanoyl)-4,4-difluor-L-prolin istedenfor 1-(3-acetyltio-2-trifluormetylpropanoyl) -L-prolin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 4,
får man 1-(3-merkapto-2-trifluormetylpropanoyl)-4,4-difluor-L-prolin.
Eksempel 13
1, 1'-[ ditiobis-( 2- trifluormety1- 3- propanoyl)]- bis- 4, 4- di fluor-L- prolin
Ved å anvende 1-(3-merkapto-2-trifluormetylpropanoyl)-4,4-difluor-L-prolin istedenfor 1-(3-merkapto-2-trifluormety1-propanoyl)-L-prolin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 9, får man 1,1-[ditiobis-(2-trifluormetyl-3-propanoyl)]-bis-4,4^difluor-L-prolin.
Eksempel 14
1-( 4, 4, 4- trifluor- 2- butenpyl)- L- prolin
Borsyreanhydrid (7,0 g, 0,1 mol) (fremstilt ved å smelte borsyre i en platinadigel og knuse den under nitrogen) blandes med etyl-3-hydroksy-4,4,4-trifluorbutanoat (32,2 g, 0,173 mol) i en 50 ml kolbe utstyrt med en Dean-Stark-felle,
og blandingen oppvarmes ved 180° med et saltbad inntil alt anhydridet er oppløst (6 timer). Temperaturen heves til 350°
og i løpet av denne tid oppsamles 23 ml destillat i fellen. Destillatet føres tilbake til reaksjonskolben, og oppvarmnings-trinnet gjentas. Denne prosess gjentas 4 ganger for å sikre fullstendig dehydratisering av hydroksyesteren. Destillatet opp-løses i petroleter, tørres over fos forpentoksyd og destilleres for å gi 10 g 4,4,4-trifluor-2-butensyre-etylester (k.p. 115-120°) og 650 mg 4,4,4-trifluor-2-butensyre (k.p. 150°, 53-55° omkrystallisering fra pentan).
Esteren blandes med 10%ig vandig natriumhydroksyd (24 ml) og omrøres ved 25° i 6 timer. Blandingen fortynnes med vann og ekstraheres med metylenklorid for å fjerne uendret materiale.
Det vandige lag reguleres til pH 3 med konsentrert saltsyre,
og denne blanding ekstraheres med metylenklorid (3 x 50 ml).
De organiske lag samles,, tørres over natriumsulfat, konsentreres, og residuet destilleres for å gi krystallinsk 4 ,4 ,4-trif luor-^ 2-butensyre (k.p. 145-153°). Efter omkrystallisering fra pentan smelter syren ved 54-55°, utbytte 4,6 g.
En blanding av 4,4,4-trifluor-2-butensyre (4,91 g,
35 mmol), hydroksybenzotriazol (4,73 g, 35 mmol), L-prolin-t-buty1-ester (6,00 g, 35 mmol) og dicykloheksylkarbodiimid (7,22 g, 35 mmol) i metylenklorid (200 ml) omrøres under nitrogen natten over ved romtemperatur. Blandingen filtreres, og filtratet vaskes med 5%ig natriumbisulfat (2 x 50 ml) og mettet natriumbikarbonat (2 x 50 ml), tørres over natriumsulfat og konsentreres for å gi en olje. Denne oppløses i eter, og oppløsningen avkjøles og filtreres fri for bunnfall. Filtratet konsentreres for å gi et fast stoff (sm.p. 95-100°, 8,7 g) som viser en enkel flekk ved TLC (silikagel EM 50/50, Et0Ac/CH2Cl2, Rf = 0,85).
En blanding av den ovenfor erholdte 1-(4,4,4-trifluor-2-butenoyl)-L-prolin-t-butylester (4,0 g, 13,6 mmol) blandes med trifluoreddiksyre (60 ml) og anisol (13 ml) og omrøres under nitrogen i 1 time. Oppløsningsmidlene fjernes under vakuum, og residuet, oppløst i eter (10 ml) helles i pentan (500 ml).
Denne utfelningsteknikk gjentas, og residuet får stå ved 0° i
72 timer, i løpet av hvilken tid krystallisering finner sted.
1-(4,4,4-trifluor-2-butenoyl)-L-prolin omkrystalliseres fra etylacetat-heksan; utbytte 2,48 g, sm.p. 119-120°.
Eksempel 15
1- ( 3- merkapto- 4, 4, 4- trifluorbutanoy1)- L- prolin
Tioleddiksyre (1,5 ml) blandes med 1-(4,4,4-trifluor-2- butenoyl)-L-prolin (720 mg, 3 mmol) under argon, og blandingen omrøres ved romtemperatur natten over. Overskudd av tioleddiksyre, fjernes under vakuum, og gjenværende 1-(3-acetyltio-4,4,4-trifluorbutanoyl)-L-prolin blandes méd vandig ammoniakk
(15 ml konsentrert NH^+ 15 ml vann) og omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen fortynnes derefter med is og surgjøres med konsentrert saltsyre. Syreblandingen ekstraheres med metylenklorid (3 x 50 ml), ekstraktene tørres over natriumsulfat og konsentreres for å gi en olje. Denne renses ved oppløsning
i vann (dobbelt-destillert), oppløsningen behandles med kull og
filtreres gjennom et "Millipore" filter (0,4 pm fulgt av 0,08 ym). Lyofilisering av denne oppløsning gir 700 mg 1-(3-merkapto-4,4,4-trifluorbutanoy1)-L-prolin som et far<y>eløst glass.
Rf (benzen:eddiksyre 7:1) 0,24.
Eksempel 16
3- acetyltio- 4, 4, 4- trifluorbutansyreklorid
Ved å anvende 4,4,4-trifluor-2-butensyre istedenfor 2-trifluormety1-akrylsyre ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 får man 3-acetyltio-4,4,4-trifluorbutansyre, og dette kloreres derefter med tionylklorid som i eksempel 6 for å gi 3-acetyltio-4,4,4-trifluorbutansyreklorid.
Eksempel 17
1-( 3- merkapto- 4, 4, 4- trifluorbutanoyl)- 4, 4- difluor- L- prolin
Ved å anvende 1-(3-acetyltio-4,4,4-trifluorbutansyreklorid istedenfor 3-acetyltio-2-trifluormetylpropansyreklorid ved fremgangsmåten ifølge eksempel 11 og derefter underkaste produktet fremgangsmåten ifølge eksempel 4, får man 1-(3-merkapto-4,4,4-trifluorbutanoyl)-4,4-difluor-L-prolin.
Eksempel 18
1, 1'-[ ditiobis-( 4, 4, 4- trifluor- 3- butanoyl)]- bis- L- prolin
Ved å anvende 1-(3-merkapto-4,4,4-trifluorbutanoyl)-L-prolin istedenfor 1-(3-merkapto-2-trifluormetylpropanoyl)-L-prolin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 11, får man 1,1'-[ditiobis-(4,4,4-trifluor-3-butanoyl)]-bis-L-prolin.
Eksempel 19
cis- 4- fluor- L- prolin- hydrobromid
a) N- karbobenzyloksy- 4- hydroksy- L- prolin- metylester N-karbobenzyloksy-4-hydroksy-L-prolin [12,4 g (0,047 mol)]
forestres med diazometan i dioksan-eter som beskrevet i JACS, 79, 191 (1957). For å unngå at dioksanet fryser startes tilsetningen av diazometanoppløsningen ved 10° og fullføres ved 0-2°. Utbyttet av nesten farveløs, viskøs olje er 14,6 g (100%).
b) N- karbobenzyloksy- 4- tosyloksy- L- prolin- metylester
En omrørt oppløsning av 14,5 g (0,052 mol) N-karbo-benzy loksy-4-hydroksy-L-prolin-mety lester i 30 ml pyridin behandles dråpevis ved -5° til -8° med en oppløsning av 11 g
(0,058 mol) tosylklorid i 15 ml pyridin. Den blekgule opp-løsning lagres avkjølt i 3 dager og settes derefter under om-røring til 300 ml iskold 2N saltsyre. Den utfelte gummi ekstraheres med 200 ml kloroform. Den vandige fase ekstraheres, med ytterligere kloroform (3 x 100 ml). De organiske lag samles, tørres (MgSO^), og oppløsningsmidlet avdampes for å gi en blekgul, viskøs olje. Oljen oppløses i 100 ml metanol og fortynnes til 400 ml med vann for å utfelle produktet som en olje som gradvis krystalliserer ved kimpodning, gnidning og avkjøling: utbytte 17,4 g (77%), sm.p. 62-65°. Efter krystallisering fra 85 ml isopropanol veier den farveløse, faste N-karbobenzyloksy-4-tosyloksy-L-prolin-metylester 15,9 g (70%); sm.p. 67-69°, [a]^ -30° (c = 1, metanol).
c) cis- N- karbobenzyloksy- 4- fluor- L- prolin- metylester
En omrørt suspensjon av 19,1 g (0,044 mol) N-karbo-benzy loksy-4-tosyloksy-L-prolin-mety lester i 100 ml redestillert dietylénglykol behandles ved 42° (under argon) med 19, 1 g (0,33 mol) vannfritt kaliumfluorid, og den resulterende opp-løsning oppvarmes ved 81-84° i 20 timer. Efter avkjøling opparbeides den lysegule oppløsning for å gi 18,6 g (100%) cis-N-karbobenzyloksy-4-fluor-L-prolin-metylester som en lysegul- olje.
d) cis- N- karbobenzyloksy- 4- fluor- L- prolin Cis-N-karbobenzyloksy-4-fluor-L-prolin-metylester
(18,4 g, ca. 0,044 mol) oppløses i 140 ml metanol, behandles dråpevis ved -1° til 4° med 33 ml (0,066 mol) 2N natriumhydroksyd, holdes derefter ved 0° i 1 time og ved romtemperatur natten over. Efter fjernelse av ca. halvparten av oppløsningsmidlet på en rotasjonsinndamper, fortynnes oppløsningen med 300 ml vann,
vaskes med eter (vaskevæsker kastes), surgjøres under avkjøling med 12,5 ml 1:1 saltsyre til pH 2, og ekstraheres med etylacetat
(4 x 150 ml). Ekstraktene samles, vaskes med 100 ml mettet natriumkloridoppløsning, tørres (MgSO^), og oppløsningsmidlet avdampes for å gi 13,8 g av en blekgul, viskøs olje. Sistnevnte oppløses i 60 ml etanol, behandles med 5,1 g cykloheksylamin i 10 ml etanol og fortynnes til 900 ml med eter. Ved kimpodning og gnidning utskilles krystallinsk cis-N-karbobenzyloksy-4-fluor-L-prolin-cykloheksylaminsalt: vekt efter avkjøling natten over 11,0 g, sm.p. 180-183° (s. 175°). Efter krystallisering fra 70 ml etanol veier det farveløse, faste stoff 7,6 g, sm.p. 185-187°, [cc]j^ -40° (c = 1, metanol) .
Cykloheksylaminsaltet suspenderes i 75 ml etylacetat, omrøres og behandles med 45 ml saltsyre. Lagene adskilles,
den vandige fase ekstraheres med ytterligere etylacetat (2 x 75 ml), derefter tørres de samlede organiske lag (MgSO^),
og oppløsningsmidlet avdampes. Den gjenværende frie syre, cis-N-karbobenzyloksy-4-fluor-L-prolin, krystalliserer efter tørring ved 0,2 mm og 45°, utbytte 5,7 g (49%), sm.p. 116-118°.
e) cis- 4- fluor- L- prolin- hydrobromid
Cis-N-karbobenzyloksy-4-fluor-L-prolin (5,5 g, 0,021 mol)
behandles med 28 ml hydrogenbromid i eddiksyre (30-32%), til-dekkes forsiktig og omrøres i 1 time. Eter (300 ml) settes til den gule blanding, og når det krystallinske produkt har avsatt seg, dekanteres den eteriske væske, og materialet vaskes med 300 ml frisk eter ved dekantering. Produktet oppvarmes endelig i dampbad med 70 ml metyletylketon, avkjøles i 2 timer, vaskes med kald metyletylketon og med eter og tørres i vakuum. Utbyttet av nesten farveløst, fast stoff, cis-4-fluor-L-prolin-hydrobromid er 3,8 g (86%), sm.p. 189-191° (spaltn.), [a]^<6>-19° (c = 1, metanol).
Noe av det rå hydrobromidsalt omdannes til den frie syre ved å føre det gjennom en kolonne av "Dowex" 1-X8 ionebytter-harpiks.
Eksempel 20
cis- 1-[ D- 3-( acetyltio)- 2- metylpropanoyl]- 4- fluor- L- prolin cis-4-fluor-L-prolin-hydrobromid (4,5 g, 0,021 mol)
og 4,2 g (0,023 mol) D-3-acetyltio-2-metylpropansyreklorid omsettes i 50 ml vann i nærvær av natriumkarbonat for å stabilisere pH-verdien ved 8,0-8,2 under acyleringen (ca. 20 minutter). Blandingen opparbeides efter ytterligere 1 time ved vasking med etylacetat (2 x 50 ml), tildekking med et lag av etylacetat, surgjøring med saltsyre til pH 2, metning med natriumklorid og derefter separering av lagene. Den vandige fase ekstraheres med ytterligere etylacetat, og de organiske lag samles, tørres og inndampes. Det faste residuum fra etylacetat-avdampningen
gnies under eter, og inndampningen gjentas; vekt av farveløst produkt, 5,4 g (93%), sm.p. 146-148° (s. 133°), [a]^<6>-132°
(c = 1, metanol). Dicykloheksylaminsaltet fremstilles ved å sette dicykloheksylamin til cis-1-[D-3-(acetyltio)-2-metylpropanoyl-4-fluor-L-prolin i 70 ml etylacetat. 8,1 g salt, som
utkrystalliserer, oppnås, sm.p. 202-204° (s. 187°), [a]^6 -72°
(c = 1, metanol). Krystallisering fra 90 ml isopropanol gir 7,0 g, sm.p, 205-207° (s, 190°). [a]^<6>-74°. En prøve omkrystallisert fra etanol viser ingen ytterligere forandring i sm.p. eller [a]D-
Dicykloheksylaminsaltet (16,9 g) omdannes tilbake til
den frie syre ved fordeling mellom 10%ig kaliumbisulfat og etylacetat (60 ml 10%ig KHSO^, 4 x 50 ml etylacetat-ekstraksjoner). De organiske lag samles og inndampes til tørrhet for å gi 4,1 g (71%) farveløs, fri syre, sm.p. 154-156° (s. 140°) [a]^<6>-142°
(c = 1, metanol).
Eksempel 21
cis- 4- fluor- 1-( D- 3- merkapto- 2- metylpropanoyl)- L- prolin
cis-1-[D-3-(acetyltio)-2-metylpropanoyl]-4-fluor-L-prolin (3,9 g, 0,014 mol) hydrolyseres i 22 ml vann inneholdende 9 ml konsentrert ammoniumhydroksyd. Reaksjonsblandingen surgjøres med saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Det organiske lag konsentreres til tørrhet for å gi 3,3 g glasslignende produkt som langsomt krystalliserer når det tørres ved 0,2 mm og 50°. Materialet utgnis med 20 ml etylacetat (med svak oppvarmning
under argon), fortynnes med 25 ml heksan, gnies og avkjøles natten over (under argon). Efter filtrering under argon, vasking med heksan og tørring i vakuum veier det farveløse faste cis-4-fluor-1-(D-3-merkapto-2-metylpropanoyl)-L-prolin 2,8 g (85%) , sm.p. 135-137° (s. 129°) [a]^<6>-116° (c = 1, metanol).
Eksempel 22
1- [ 3-( acetyltio)- 2- klorpropanoyl]- L- prolin
( Isomer A)
L-prolin (1,44 g) og natriumkarbonat (667 mg) oppløses
i 17 ml vann og omrøres i et isbad. Til dette settes natriumkarbonat (2 g) i 8,5 mg vann-, umiddelbart fulgt av 3-acetyltio-2- klorpropansyreklorid (2,5 g). Isbadet fjernes. Efter 30 minutter dannes et bunnfall som solubiliseres med tilsetning av 17 ml vann. Efter totalt 1,5 timer ekstraheres reaksjons-, blandingen to ganger med etylacetat. Det vandige lag avkjøles, surgjøres med konsentrert saltsyre, mettes med natriumklorid, ekstraheres inn i etylacetat, tørres over magnesiumsulfat og konsentreres til tørrhet i vakuum for å gi produktet som en rå olje, utbytte 3,3 g.
Oljen påføres på en 100 g silikagelkolonne og elueres med benzen/eddiksyre 7:1 for å gi 2 g produkt som krystalliserer fra vann for å gi 450 mg 1-[ 3-(acetyltio.)-2-klorpropanoyl ] - L-prolin, sm.p. 111-113°. [alD-170° (c = 1, etanol).
Eksempel 2 3
1-[ 3-( acetyltio)- 2- klorpropanoyl]- L- prolin
( Isomer B)
De vandige moderluter fra eksempel 22 lyofiliseres og kromatograferes på silikagel med benzen/eddiksyre 7:1. Fraksjonene som inneholder det UV-absorberende materiale og som vises å være homogene ved TLC, oppsamles, konsentreres til tørrhet og krystalliseres fra vann, utbytte 800 mg, sm.p. 90-109°
[ct]D 25 -4 o(c = 2,1, etanol). Moderlutene konsentreres til tørrhet ved frysetørring, og gjenværende 1-[3-(acetyltio)-2-klor-propanoyl-L-prolin (isomer B) krystalliseres fra eter-heksan, utbytte 380 mg, sm.p. 108-110°, [a]^<5>+ 17,6° (c = 1,25, etanol).
Eksempel 2 4
1- [ 3-( acetyltio)- 2- brompropanoyl]- L- prolin
Ved å anvende 3-acetyltio-2-brompropansyreklorid istedenfor 3-acetyltio-2-klorpropansyreklorid ved fremgangsmåten ifølge eksempel 22, får man 1-[3-(acetyltio)-2-brompropanoyl]-L-prolin, sm.p. 109-110°, [a]D- 162° (c - 1,39, etanol).
Eksempel 25
cis- 4- klor- l-( D- 3- merkapto- 2- metylpropanoyl- L- prolin
Ved å anvende cis-4-klor-L-prolin [Aust. J. Chem. 20, 1493 (1967)] istedenfor cis-4-fluor-L-prolin-hydrobromid ved fremgangsmåten ifølge eksempel 20 og derefter underkaste produktet fremgangsmåten ifølge eksempel 21, får man cis-1-[D-3-(acetyltio)-2-metylpropanoyl-4-klorprolin og cis-4-klor-l-(D-3-merkapto-2-metylpropanoyl)-L-prolin.
Eksempel 26
trans- 4- brom- l-( D- 3- merkapto- 2- metylpropanoyl)- L- prolin
Ved å anvende trans-4-brom-L-prolin [Aust. J. Chem. 20, 1493 (1967)] istedenfor cis-4-fluor-L-prolin-hydrobromid ved fremgangsmåten ifølge eksempel 20, og derefter underkaste produktet fremgangsmåten ifølge eksempel 21, får man trans-1-
[D-3-(acetyltio)-2-metylpropanoyl]-4-brom-L-prolin og trans-4-brom-l-(D-3-merkapto-2-metylpropanoyl)-L-prolin.
Eksempel 2 7
cis- 4- jod- l-( D- 3- merkapto- 2- metylpropanoyl- L- proiin
Ved å anvende cis-4-jod-L-prolin istedenfor cis-4-fluor-L-prolin-hydrobromid ved fremgangsmåten ifølge eksempel 20, og derefter underkaste produktet fremgangsmåten ifølge eksempel 21, får man cis-1-[D-3-(acetyltio)-2-metylpropanoyl-4-jod-L-prolin og cis-4-jod-1-[D-3-merkapto-2-metylpropanoyl]-L-prolin.
Eksempel 2 8
cis- 4- fluor- 1-( 3- merkapto- 2- trifluormetylpropanoyl)- L- prolin
Ved å anvende 3-acetyltio-2-trif luormety lpropansyre^-klorid istedenfor 3-acetyltio-2-metyIpropansyreklorid ved . fremgangsmåten ifølge eksempel 20 og derefter underkaste produktet fremgangsmåten ifølge eksempel 21, får man cis-1-[3-(acetyltio)-2-trifluormetylpropanoyl]-4-fluor-L-prolin og cis-4-fluor-1-(3-merkapto-2-trifluormetylpropanoyl)-L-prolin.
Eksempel 29
cis- 3- fluor- DL- prolin- hydrobromid
Ved å anvende N-karbobenzyl.oksy-3-hydroksy-DL-prolin
[J. Am. Chem. Soc. 8_5 , 2824 (1963)] istedenfor N-karbobenzyloksy-4-hydroksy-L-prolin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 19, får man cis-3-fluor-DL-prolin-hydrobromid.
Eksempel 30
cis- 3- fluor- 1-( D- 3- merkapto- 2- metylpropanoy1- DL- prolin
Ved å anvende cis-3-fluor-DL-prolin-hydrobromid istedenfor cis-4-fluor-DL-prolin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 20 og derefter underkaste produktet fremgangsmåten ifølge eksempel 21, får man cis-1-[D-3-(acetyltio)-2-metylpropanoyl]-3-fluor-DL-prolin og cis-3-fluor-1-(D-3-merkapto-2-metylpropanoyl)-DL-prolin.
Eksempel 31
cis- 3- klor- l-( D- 3- merkapto- 2- metylpropanoyl- L- prolin
Ved å anvende cis-3-klor-L-prolin [erholdt fra 3-hydroksy-prolin ved fremgangsmåten beskrevet i Aust. J. Chem. 20, 149 3
(1967)] istedenfor cis-4-fluor-L-prolin-hydrobromid ved fremgangsmåten ifølge eksempel 20 og derefter underkaste produktet fremgangsmåten ifølge eksempel 21, får man cis-1-[D-3-(acetyltio)-2-metylpropanoyl-3-klor-L-prolin og c.is-3-klor-l- (D-3-merkapto-2- metylpropanoyl)-L-prolin.
Eksempel 32
4, 4- diklor- l-( D- 3- merkapto- 2- metylpropanoyl)- L- prolin
Ved å anvende 4,4-diklor-L-prolin [fremstilt fra 4-keto-L-prolin-diketopiperazin og fosforpentaklorid ved fremgangsmåten beskrevet i J. Med. Chem. 20, 1176 (1977)] istedenfor cis-4-fluor-L-prolin-hydrobromid ved fremgangsmåten ifølge eksempel 20, og derefter underkaste produktet fremgangsmåten ifølge eksempel 21, får man 1-[D-3-(acetyltio)-2-metylpropanoyl]-4,4-diklor-L-prolin og 4,4-diklor-l-(D-3-merkapto-2-metylpropanoyl)-L-prolin.
Eksempel 33
1, 1'-[ Ditiobis-( 2- D- metylpropanoyl)]- bis-[( cis- 4- fluor)- L- prolin]
Ved å anvende cis-4-fluor-1-(D-3-merkapto-2-metylpropanoyl)-L-prolin istedenfor 1-(3-merkapto-2-trifluormetylpropanoyl ) -L-prolin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 9, får man 1,1'-[ditiobis-(2-D-metylpropanoyl)]-bis-[(cis-4-fluor)-L-prolin].
Eksempel 34
4, 4- difluor- 1-( 3- merkaptobutanoy1)- L- prolin
Ved å anvende 3-acetyltiobutansyreklorid istedenfor 3- acetyltio-2-trifluormetylpropansyreklorid ved fremgangsmåten ifølge eksempel 11 og derefter underkaste produktet fremgangsmåten ifølge eksempel 12, får man 1-(3-acetyltiobutanoyl)-4,4-difluor-L-prolin og 4,4-difluor-1-(3-merkaptobutanoyl)-L-prolin.
Eksempel 35
1-( 3- propanoyltio- 2- trifluormetylpropanoyl)- L- prolin
Ved å anvende tiopropansyre istedenfor tioeddiksyre
ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, og derefter underkaste
produktet fremgangsmåtene ifølge eksemplene 2 og 3, får man henholdsvis 3-propanoyltio-2-trifluormetylpropansyre, 1-(3-propanoyltio-2-trifluormetylpropanoyl)-L-prolin-tert.butylester og 1-(3-propanoyltio-2-trifluormetylpropanoyl)-L-prolin.
Eksempel 36
3-( 4- metoksybenzyl)- tio- 2- tri fluormetylpropansyre
En jevn blanding av 1-trifluormetylakrylsyre (3,9 g)
og 4-metoksybenzyltiol (4,3 g) omrøres ved 100-110° i 1 time. Blandingen får avkjøles til romtemperatur, og det faste stoff omkrystalliseres fra cykloheksan, sm.p. 72-74°.
Eksempel 37
1-[ 3-( 4- metoksybenzyl) tio- 2- trifluormetylpropanoyl)- L- prolin-tert- butylester
En oppløsning av 3-(4-metoksybenzyl)tio-2-trifluormetylpropansyre (6,5 g) og prolin-tert-butylester (3,76 g) i diklormetan (500 ml) omrøres ved 0° og behandles med dicykloheksylkarbodiimid (4,53 g). Efter 30 minutter ved 0° og natten over ved romtemperatur, filtreres blandingen, og filtratet vaskes nøytralt. Det organiske lag tørres og konsentreres til tørrhet i vakuum. TLC [silikagel, metylenklorid/etylacetat (95:5)] viser to hovedflekker, Rf 0,46 og 0,51, svarende til de to diastereoisomerer.
Eksempel 38
1-( 3- merkapto- 2- trifluormetylpropanoyl)- L- prolin
En oppløsning av 1-[3- (4-metoksybenzyl)tio-2-trifluormety lpropanoyl)-L-prolin-tert-butylester (4,47 g) erholdt i eksempel 37, og anisol (10 ml) avkjøles til 0°, og trifluoreddiksyre (100 ml)' tilsettes, fulgt av kvikksølv(II)acetat (3,18 g). Badet fjernes, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Blandingen konsentreres til tørrhet i vakuum, og residuet utgnies med eter-heksan. Det uoppløselige materiale suspenderes i vann,, og hydrogensulfid bobles gjennom i 10 minutter. Bunnfallet fjernes ved filtrering, og filtratet frysetørres for
å gi produktet, 1-(3-merkapto-2-trifluormetylpropanoyl)-L-prolin som.et amorft, fast stoff. Rf 0,29-0,31 (silikagel - benzen:
eddiksyre 7:1).
Eksempel 39
3- acetyltio- 2- klorpropansyreklorid
Ved å anvende 2-klorakrylsyre istedenfor 2-trifluormetylakrylsyre ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 og derefter la produktet reagere med tionylklorid, får man 3-acetyltio-2-klor-propansyre og 3-acetyltio-2-klorpropansyreklorid.
Eksempel 40
D- 3- acetyltio- 2- metylpropansyreklorid
En suspensjon av 1-(D-3-merkapto-2-metylpropanoyl)-L-prolin (150 g, 690 mmol) i 1274 ml vann og 426 ml konsentrert saltsyre (5,526 mol) tilbakeløpsbehandles under nitrogen under omrøring i 8 timer. Den resulterende oppløsning holdes ved romtemperatur natten over og ekstraheres derefter med 400 ml kloroform (10 x) . De samlede kloroformekstrakter tørres over. magnesiumsulfat under nitrogen og inndampes derefter. Til residuet, 81,2 g, settes eddiksyreanhydrid (176 ml/1,809 mol) og pyridin, 180 ml, og blandingen holdes ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen inndampes derefter og det oljeaktige residuum oppløses
i 1000 ml etylacetat, og oppløsningen vaskes i rekkefølge med 200 ml 5%ig saltsyre-mettet natriumklorid (vaskevæsker pH 2),
200 ml mettet natriumkloridoppløsning (2 ganger, annen vaskevæske, pH 7), og derefter avdrives oppløsningsmidlet. Til det klare, oljeaktige residuum, [96,9 g, 86,5%, la]^ 5 = -61,8° (CHC13)] settes nydestillert tionylklorid (83 ml, 1,173 mol), og den resulterende oppløsning omrøres ved romtemperatur med gass-utvikling i 18 timer. Overskudd av tionylklorid avdampes under vakuum med et 50° bad, og residuet destilleres ved redusert trykk for å oppnå 56,9 g D-3-acetyltio-2-metylpropansyreklorid, k.p. 40-4° . (0,17-0,2 mm Hg) , [a]p<5->42,5° (c 2, metanol) .
Eksempel 41
3- acetyltio- 2- brompropansyreklorid
Ved å anvende 2-bromakrylsyre istedenfor 2-trifluormetylakrylsyre ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 og derefter la produktet reagere med tionylklorid, får man 3-acetyltio-2-brom-propansyre og 3-acetyltio-2-brompropansyreklorid.
Eksempel 4 2
Trans- 1-[ D- 3-( acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropyl]- 4- fluor- L- prolin
A) Trans- 1- karbobenzyloks. y- 4- f luor- L- prolin
En oppløsning av 6,2 g trans-l-karbobenzyloksy-4-fluor-L-prolin-metylester i 50 ml metanol behandles dråpevis ved 0-5° med 11,5 ml 2N natriumhydroksydoppløsning, og efter 1 time ved 0° får den oppvarmes til romtemperatur natten over.. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk til ca. halvparten av sitt opprinnelige volum og fortynnes derefter med 100 ml vann. Den vandige reaksjonsblandingen ekstraheres med eter, og eterekstraktene kastes. Den vandige oppløsning surgjøres under avkjøling med fortynnet saltsyre til pH 2 og ekstraheres derefter med etylacetat (4 x 50 ml). De samlede etylacetatekstrakter tørres over vannfritt magnesiumsulfat og konsentreres derefter under redusert trykk for å gi det ønskede produkt.
Det renses ved omdannelse til cykloheksylaminsaltet, sm.p. 194-196°, [a]° -44° (c = 1% i metanol).
Den frie syre erholdes ved suspendering av cykloheksylaminsaltet i' 25 ml etylacetat med 22 ml N saltsyre og ekstraksjon av det vandige lag med 4 x .35 ml etylacetat. De samlede etylacetatekstrakter tørres over vannfritt magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet konsentreres under redusert trykk for å gi den ønskede trans-l-karbobenzyloksy-4-fluor-L-prolin.
B) Trans- 4- fluor- L- prolin- hydrobromid
En blanding av 3 g trans-l-karbobenzyloksy-4-fluor-L-prolin og 15 ml hydrogenbromid i eddiksyre (30-32%) omrøres
i 1 time, og derefter tilsettes 150 ml vannfri eter. Oppløsnings-midlet dekanteres fra bunnfallet som derefter utgnis med frisk eter og til slutt med metyletylketon. Trans-4-fluor-L-prolin-hydrobromidet smelter ved 162-164° (spaltn.), [cx]^ -30°
(c = 1% i metanol).
C) Trans- 1-[ D- 3-( acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropyl]- 4- fluor-L- prolin
Til en omrørt oppløsning av 1,9 g trans-4-fluor-L-prolin-hydrobromid i 25 ml kaldt vann settes 1 g natriumkarbonat for å regulere pH til 8,2. Under fortsatt avkjøling (5°) og omrøring tilsettes derefter dråpevis 1,8 g D-3-acetyltio-2-metylpropionyl-klorid i 2,5 ml eter mens pH holdes ved ca. 8,2-8,3 ved dråpevis tilsetning av en 25%ig vandig natriumkarbonatoppløsnihg. Omrøringen og avkjølingen fortsettes i 1 time efter at tilsetningen er fullført. Reaksjonsblandingen ekstraheres med etylacetat (2 x 25 ml), og ekstraktene kastes. Til. det vandige lag settes 50 ml etylacetat, og med omrøring og avkjøling tilsettes konsentrert saltsyre dråpevis til en pH på 2,0. Det vandige lag mettes med natriumklorid, og etylacetatlaget fraskilles.
Det vandige lag ekstraheres med ytterligere etylacetat (3 x 25 ml)., og de samlede etylacetatekstrakter tørres over vannfritt magensium-sulfat og konsentreres under redusert trykk for å gi det ønskede produkt. Dicykloheksylaminsaltet fremstilles ved oppløsning av produktet i 25 ml etylacetat og tilsetning av en oppløsning, av 1,8 g dicykloheksylamin i 35 ml etylacetat. Det utfelte salt filtreres og omkrystalliseres fra isopropanol for å gi dicykloheksylaminsaltet av trans-1-[D-3-(acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]-4-fluor-L-prolin, sm.p. 209-211°, [a]^<5>-85° (c = 1% metanol).
Den frie syre utvinnes ved å oppløse dicykloheksylaminsaltet
. i 5%ig vandig kaliumhydrogensulfat og ekstrahere med etylacetat. Etylacetatoppløsningen tørres over vannfritt magnesiumsulfat
og konsentreres under redusert trykk for å gi den ønskede trans-1-[D-3-(acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]-4-fluor-L-prolin.
Eksempel 4 3
trans- 4- fluor- 1-( D- 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)- L- prolin
Argon føres gjennom en kald oppløsning av 4,2 ml konsentrert ammoniumhydroksyd i 16 ml vann. Til denne oppløsning settes, med omrøring.i en atmosfære av argon, 1,8 g trans-1-[D-3-(acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]-4-fluor-L-prolin. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 2 timer og ekstraheres derefter med etylacetat som kastes. Det vandige lag omrøres,
30 ml etylacetat tilsettes, og det vandige lag surgjøres med
konsentrert saltsyre. Det vandige lag mettes med natriumklorid, og etylacetatlaget fraskilles. Det vandige lag ekstraheres med etylacetat (3 x 30 ml). De samlede etylacetatekstrakter tørres over vannfritt magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk for å gi den ønskede trans-4-fluor-1-[D-3-merkapto-2-metyl-1-oksopropyl) -L-prolin, [ot]D 26 -112 o (c = 1% i metanol).
Eksempel 4 4
1-[ D- 3-( acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropyl]- 4, 4- difluor- L- prolin A) 1- karbobenzyloksy- 4, 4- difluor- L- prolin- metylester
Til en avkjølt omrørt oppløsning av 3,3 g 1-karbobenzyloksy-4-keto-L-prolin-metylester i 80 ml metylendiklorid settes dråpevis 3,3 ml dietylaminosvoveltrifluorid. Reaksjonsblandingen får stå natten over ved romtemperatur. Ca. 100 g knust is til-
settes under omrøring, og reaksjonsblandingen omrøres i 45 minutter. Det organiske lag fraskilles, og det vandige lag ekstraheres med metylenklorid (2 x 40 ml). De samlede ekstrakter tørres over vannfritt magnesiumsulfat og konsentreres derefter under redusert trykk for å gi den ønskede 1-karbobenzyloksy-4,4-difluor-L-prolin-metylester.
B) l- karbobenzyloksy- 4, 4- difluor- L- prolin
En oppløsning av 5,6 g l-karbobenzyloksy-4,4-difluor-L-prolin-metylester i 50 ml metanol behandles dråpevis med
11,5 ml 2N natriumhydroksydoppløsning ved 0-5°. Reaksjonsblandingen får stå ved 0° i 1 time og oppvarmes derefter til romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk til ca. halvparten av sitt opprinnelige volum og fortynnes derefter med 100 ml vann. Den vandige reaksjonsblanding ekstraheres med eter, og eterekstraktene kastes. Den vandige opp-løsning surgjøres med avkjøling med fortynnet saltsyre til pH 2
og ekstraheres derefter med etylacetat (3 x 50 ml). Etylacetatekstraktene samles og vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørres over vannfritt magnesiumsulfat og konsentreres for å gi det ønskede produkt, l-karbobenzyloksy-4,4-difluor-L-prolin.
Det renses ved omdannelse til cykloheksylaminsaltet, sm.p. 180-185°, [a]^<6>= -24° (c.= 1% i etanol).
Den frie syre erholdes ved å behandle en vandig opp-løsning av cykloheksylaminsaltet med saltsyre og ekstrahere blandingen med etylacetat (4 x 30 ml). Etylacetatekstraktene tørres over vannfritt magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk for å gi detønskede 1-karbobenzyloks.y-4 ,4-difluor-L-prolin.
C) 4, 4- difluor- L- prolin- hydrobromid
En blanding av 2,4 g 1-karbobenzyloksy-4,4-difluor-L-prolin og 12 ml hydrogenbromid i eddiksyre (30-32%) omrøres
i 30 minutter ved romtemperatur, og derefter tilsettes 300 ml
vannfri eter. Blandingen avkjøles, og det utfelte, faste stoff filtreres og tørres under redusert trykk. Det ønskede 4,4-difluor-L-prolin-hydrobromid smelter ved 16 3-165° (spaltn.), [ a]* 5 -14° (c =1%i metanol).
D) 1-[ D- 3-( acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropyl]- 4, 4- difluor-L- prolin
Til en omrørt oppløsning av 2,7 g 4,4-difluor-L-prolin-hydrobromid i 30 ml vann, avkjølt til 5°, settes fast karbonat for å regulere pH til 8,4. Med fortsatt avkjøling og omrøring tilsettes derefter dråpevis 2,4 g D-3-acetyltio-2-metylpropionyl-klorid i 3 ml vannfri eter, mens oppløsningens pH-verdi holdes ved 8,1-8,3 ved tilsetning av en 25%ig vandig natriumkarbonat-oppløsning. Omrøringen og avkjølingen fortsettes i 1 time efter at tilsetningen er fullført. Reaksjonsblandingen ekstraheres med etylacetat (2 x 25 ml), og ekstraktene kastes. Til det vandige lag settes 50 ml etylacetat, og med omrøring og avkjøling tilsettes dråpevis konsentrert saltsyre til en pH på 2,0. Det vandige lag mettes med natriumklorid, og etylacetatlaget fraskilles. Det vandige lag ekstraheres med etylacetat (3 x 25 ml), og de samlede etylacetatekstrakter tørres over vannfritt magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk for å gi det ønskede produkt. Dicykloheksylaminsaltet fremstilles ved å oppløse produktet i 40 ml etylacetat og tilsette en oppløsning av 2,3 g dicykloheksylamin i 5 ml etylacetat. Det utfelte salt filtreres og omkrystalliseres fra etanol. Dicykloheksylaminsaltet av 1-[D-3-(acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]-4,4-difluor-L-prolin smelter ved 225-227°, [a]^<5>= -70° (c = 0,5% i metanol).
Den frie syre utvinnes ved å oppløse dicykloheksylaminsaltet i 5%ig vandig kaliumhydrogensulfat og ekstrahere med etylacetat. Etylacetatoppløsningen tørres over vannfritt magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk for å gi det ønskede 1-[D-3-(acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]-4,4-difluor-L-prolin.
Eksempel 45
4, 4- difluor- 1-( D- 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopropyl)- L- prolin
Argon føres gjennom en kald oppløsning av 4,6 ml konsentrert ammoniumhydroksyd i 11 ml vann. Til denne oppløsning settes, med omrøring i en atmosfære av argon, 2,1 g l-[D-3-(acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]-4,4-difluor-L-prolin. Reaksjonsblandingen omrøres ytterligere 2 timer og ekstraheres derefter med etylacetat som kastes. Det vandige lag omrøres, 30 ml etylacetat tilsettes, og det vandige lag surgjøres med konsentrert saltsyre. Det vandige lag mettes med natriumklorid, og etylacetatlaget fraskilles. Det vandige lag ekstraheres med etylacetat (3 x 25 ml). De samlede etylacetatekstrakter tørres over vannfritt magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk for å gi det ønskede 4,4-difluor-1-(D-3-merkapto-2-mety1-1-oksopropyl)-L-prqlin.
Eksempel 46
1-[ D- 3-( acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropyl]- 5- fluor- 2- pipekolsyre A) l- karbobenzyloksy- 5- hydroksy- L- pipekolsyre- metylester
En oppløsning av 5 g 1-karbobenzyloksy-5-hydroksy-L-pipekolsyre i- 60 ml dioksan behandles med en eterisk oppløsning av diazometan porsjonsvis, inntil den gule farve holder seg. Temperaturen holdes ved ca. 5° under tilsetningen. Overskudd av diazometan nedbrytes med iseddik, og den resulterende oppløsning tørres over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningen konsentreres under redusert trykk for å gi den ønskede 1-karbobenzyloksy-5-hydroksy-L-pipekolsyre-metylester som en blekgul, viskøs olje.
B) 1- karbobenzyloksy- 5- tosyloksy- L- pipekolsyre- metylester
Til en omrørt oppløsning av 5,7 g 1-karbobenzyloksy-5-hydroksy-L-pipekolsyre-metylester i 12 ml pyridin settes dråpevis ved 5 til 8° en oppløsning av 4 g tosylklorid i 6 ml pyridin. Reaksjonsblandingen holdes ved 5° i 72 timer og behandles derefter med avkjøling, med 200 ml iskald 2N saltsyre. Bunnfallet opp-løses i kloroform,, og den vandige oppløsning ekstraheres med ytterligere kloroform (3 x 75 ml). De samlede kloroform-oppløsninger tørres over vannfritt magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk for å gi den ønskede l-karbobenzyloksy-5-tosyloksy-L-pipekolsyre-metylester, som smelter ved 74-76° efter krystallisering fra isopropanol, [ct]^ = -5°, c = 1% i metanol, [a]D 2 6 = -11 o, C = 1% i kloroform.
C) l- karbobenzyloksy- 5- fluor- L- pipekolsyre- metylester
En omrørt suspensjon av 5,2 g 1-karbobenzyloksy-5-tosyloksy-L-pipekolsyre-metylester i 50 ml dietylenglykol behandles med 5,2 g vannfritt kaliumfluorid, og blandingen oppvarmes ved 80°C med omrøring i 14 timer. Den avkjølte oppløsning fortynnes med 50 ml vann og ekstraheres med etylacetat (3 x 100 ml). Etylacetatekstraktene samles, vaskes med en mettet natriumklorid-oppløsning og tørres over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet fjernes under redusert trykk for å gi den ønskede 1-karbobenzyloksy-5-flupr-L-pipekolsyre-metylester som en gul olje.
D) 1- karbobenzyloksy- 5- fluor- L- pipekolsyre
Til en avkjølt (0°) oppløsning av 4,6 g 1-karbobenzyloksy-5-fluor-L-pipekolsyre-metylester i 32 ml metanol settes 7,3 ml
2N natriumhydroksydoppløsning. Reaksjonsblandingen får holde
. seg ved 0-5° i 1 time, og ved romtemperatur natten over. Oppløsningen konsentreres til ca. halvparten av sitt opprinnelige volum under redusert trykk, og fortynnes med 20 ml vann. Opp-løsningen ekstraheres med eter, som kastes. Den vandige opp-løsning avkjøles, surgjøres med konsentrert saltsyre og ekstraheres med etylacetat (3 x 50 ml). De samlede etylacetatekstrakter tørres over vannfritt magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk for å gi den ønskede l-karbobenzyloksy-5-fluor-L-pipekolsyre . Den renses ved omdannelse til cykloheksylaminsaltet som smelter ved 158-161°, [a]D = -11° (c = 1% i metanol).
Den frie syre erholdes ved å behandle en vandig oppløsning av saltet med saltsyre, ekstrahere blandingen med etylacetat (4 x 25 ml) og konsentrere de tørrede ekstrakter under redusert trykk.
E) 5- f luor- L- pipekolsyre.- hydrobromid
En blanding av 2,2 g l-karbobenzyloksy-5-fluor-L-pipekolsyre og 12 ml hydrogenbromid i eddiksyre (30-32%) omrøres i 30 minutter ved romtemperatur, og derefter tilsettes 300 ml vannfri eter. Den avkjølte blanding filtreres, og det utfelte, faste stoff tørres under redusert.trykk for å gi 5-fluor-L-pipekolsyre-hydrobromid.
F) 1-[ D- 3-( acetyltio)- 2- metyl- l- oksopropyl]- 5- fluor-L- pipekolsyre
Til en suspensjon av 5,1 g 5-fluor-L-pipekolsyre-hydrobromid i 100 ml dimetylacetonid settes 10 g N-metylmorfolin. Til denne blanding settes derefter langsomt med kraftig omrøring ■ 5,4 g D-3-acetyl-2-metylpropionylklorid, og reaksjonsblandingen oppvarmes ved 90° i 3 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding filtreres og konsentreres under redusert trykk. Residuet behandles med fortynnet saltsyre og ekstraheres med etylacetat (3 x 150 ml). Etylacetatekstraktene tørres og konsentreres derefter under redusert trykk for å gi 1-[D-3-(acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl]-5-fluor-L-pipekolsyre.
Syren renses ved omdannelse til dicykloheksylaminsaltet fulgt av krystallisering av saltet fra acetonitril.
Eksempel 4 7
5- f luor- 1- ( D- 3- merkapto- 2- metyl- l- oksopro. py 1) - L- pipekolsyre
Nitrogen bobles gjennom en oppløsning (5°) av 11 ml konsentrert ammoniumhydroksyd i 25 ml vann i 30 minutter. Til denne oppløsning settes 1,6 g 1-[D-3-(acetyltio)-2-metyl-l-oksopropyl ] -5-f luor-L-pipekolsyre , og blandingen omrøres i 15 minutter ved 5° og derefter i 4 timer ved romtemperatur.
Oppløsningen avkjøles derefter, surgjøres med konsentrert saltsyre og ekstraheres med etylacetat (3 x 50 ml). Etylacetatekstraktene tørres over vannfritt magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk for å gi 5-fluor-1-(D-3-merkapto-2-metyl-l-oksopropyl)-L-pipekolsyre.
Eksempel 4 8
1-( 3- merkapto- 2- trifluormetylpropanoyl)- L- pipekolsyre
Ved å anvende L-pipekolsyre-tert-butylester istedenfor L-prolin-tert-butylester ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2,
og underkaste produktet fremgangsmåtene ifølge eksempel 3 og 4, får man 1-(3-merkapto-2-trifluormetylpropanoy1-L-pipekolsyre.
Eksempel 49
1-( 2- merkapto- 3, 3, 3- trifluorpropanoyl)- L- pipekolsyre
Ved å anvende L-pipekolsyre.istedenfor L-prolin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 7, og derefter underkaste produktet fremgangsmåten ifølge eksempel 8, får man 1-(2-merkapto-3,3,3-tri fluorpropanoyl)-L-pipekolsyre.
Eksempel 50
1-( 3- merkapto- 2- trifluormetylpropanoyl)- 5, 5- difluor- DL- pipekolsyre Ved å anvende 5,5-difluor-DL-pipekolsyre [erholdt fra 5-keto-DL-pipekolsyre ved fremgangsmåten beskrevet i J. Med. Chem. 20, 1176 (1977)] istedenfor 4,4-difluor-L-prolin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 11 og underkaste produktet fremgangsmåten
ifølge eksempel 12, får man 1-(3-merkapto-2-trifluormetylpropanoyl) -5 , 5-dif luor-DL-pipekolsyre .
Eksempel 51
1, 1'-[ ditiobis-( 2- trifluormety1- 3- propanoyl)]- bis- 5, 5- difluor-DL- pipekolsyre
Ved å anvende 1-(3-merkapto-2-trifluormetylpropanoyl)-5,5-difluor-DL-pipekolsyre istedenfor 1-(3-merkapto-2-trifluormetylpropanoyl) -L-prolin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 9,
får man 1,1'-[ditiobis-(2-trifluormety1-3-propanoyl)]-bis-5,5-difluor-DL-pipekolsyre.
Eksempel 5 2
1- ( 3- merkapto- 4 , 4,, 4- trif luorbutanoyl) - L- pipekolsyre
Ved å anvende L-pipekolsyre-tert.butylester istedenfor L-prolin-tert.butylester ved fremgangsmåten ifølge eksempel 14,
og derefter underkaste produktet fremgangsmåten ifølge eksempel 15, får man 1-(3-merkapto-4,4,4-trifluorbutanoyl)-L-pipekolsyre.
Eksempel 5 3
1-( 3- merkapto- 2- trifluormetylpropanoyl)- 5, 5- diklor- DL- pipekolsyre
Ved å anvende 5,5-diklor-DL-pipekolsyre [fremstilt fra 5-keto-DL-pipekolsyre og fos forpentaklorid ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i J. Med. Chem. 20, 1176 (1977)]
istedenfor 4,4-difluor-L-prolin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 11 og derefter underkaste produktet fremgangsmåten ifølge eksempel 12, får man 1-(3-merkapto-2-trifluormetylpropanoyl)-5,5-diklor-DL-pipekolsyre .
Eksempel 5 4
1-( 3- merkapto- 2- metylpropanoyl)- 5, 5- difluor- DL- pipekolsyre
Ved å anvende 3-acetyltio-2-metylpropansyreklorid istedenfor 3-acetyltio-2-trifluormetylpropansyreklorid ved fremgangsmåten ifølge eksempel 11, og derefter underkaste produktet fremgangsmåten ifølge eksempel 12, får man 1-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-5,5-difluor-DL-pipekolsyre.
Eksempel 55
1-( 3- merkapto- 2- metylpropanoyl)- 5- fluor- DL- pipekolsyre
Ved å anvende 3-acetyltio-2-metylpropansyreklorid istedenfor 3-acetyltio-2-trifluormetylpropansyreklorid og 5-fluor-DL-pipekolsyre .[fremstilt fra 5-hydroksypipekolsyre ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i Biochemistry, 4, 2507 (1965)] istedenfor 4,4-difluor-L-prolin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 11, og derefter underkaste produktet fremgangsmåten ifølge eksempel 12, får man 1-(3-acetyltio-2-metylpropanoyl)-5-fluor-DL-pipekolsyre og 1-(3-merkapto-2-metylpropanoyl)-5-fluor-DL-pipekolsyre .
Eksempel 56
1-( 3- merkaptopropanoyl)- 5- brom- DL- pipekolsyre
Ved å anvende 3-acetyltippropanoylklorid istedenfor 3-acetyltio-2-trifluormetylpropansyreklorid og 5-brom-DL-pipekolsyre [fremstilt fra 5-hydroksypipekolsyre ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i Aust. J. Chem. 2_0, 149 3 (196 7)] istedenfor 4,4-difluor-L-prolin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 11, og underkaste produktet fremgangsmåten ifølge eksempel 12, får man 1-(3-acetyltiopropanoyl)-5-brom-DL-pipekolsyre og 1-(3-merkaptopropanoyl)-5-brom-DL-pipekolsyre.
Eksempel 57
1-( 3- acetyltio- 2- tri fluormetylpropanoyl)- DL- pipekoIsyre- metylester
Ved å anvende DL-pipekolsyre-metylester istedenfor L-prolin-tert.butylester ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2 får man 1-(3-acetyltio-2-trifluormetylpropanoyl)-DL-pipekolsyre-metylester.
Eksempel 5 8
1-( 3- merkapto- 2- trifluormetylpropanoyl- DL- pipekolsyre- metylester
Ved å anvende DL-pipekolsyre-metylester istedenfor L-prolin-tert-butylester og 3-merkapto-2-trifluormetylpropansyre istedenfor 3-acetyltio-2-metylpropansyre ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2, får man 1-(3-merkapto-2-trifluormetylpropanoyl)-DL-pipekolsyre-metylester.
Eksempel 59
1- ( 3- propanoylt' io- 2 - tri f luormetylpropanoyl) - 5- f luor- DL- pipekolsyre
Ved å anvende tiopropansyre istedenfor tioleddiksyre ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 og derefter underkaste produktet fremgangsmåten ifølge eksempel 26, får man 1-(3-propanoyltio-2-trifluormetylpropanoyl)-5-fluor-DL-pipekolsyre.
Eksempel 60
1-( 3- merkapto- 2- metylpropanoy1)- 5- fluor- DL- pipekolsyre- natriumsalt
En vandig oppløsning av 1-(3-merkapto-2-mety1-propanoy1)-5-fluor-DL-pipekolsyre blandes med en ekvimolar mengde vandig N natriumhydroksyd, og oppløsningen frysetrørres.
Eksempel 61
1-( 3- merkaptopropanoyl)- 5, 5- diklor- DL- pipekolsyre
Ved å anvende 3-acetyltiopropansyreklorid istedenfor 3-acetyltio-2-trifluormetylpropansyreklorid ved fremgangsmåten ifølge eksempel 53, får man 1-(3-merkaptopropanoyl)-5,5-diklor-DL-pipekolsyre .
De racemiske former for sluttproduktene i hvert av de foregående eksempler oppnås ved å anvende DL-formen av utgangs-aminosyren istedenfor L-formen.
Tilsvarende dannes D-formen av sluttproduktene i hvert av de foregående eksempler ved å anvende D-formen av utgangs-aminosyren istedenfor L-formen.

Claims (22)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel(I)
hvor R er hydrogen, lavere alkanoyl eller
m er 1 eller 2; n er 0 eller 1; R^ er hydrogen eller lavere alkyl; og R'2 er hver hydrogen eller halogen; R^ er hydrogen, lavere alkyl eller CF^ , og også halogen når n er 1; R^ er hydrogen, lavere alkyl eller trifluormetyl; Rg er hydrogen, og også halogen når m er 1; idet minst én avR^ , R'2 , R^ , R^ og R^ er halogen eller CF ^ som representert ved symbolene, og bare R2 og R'2 kan begge være halogen samtidig, og basiske salter derav, karakterisert ved at en syre med formelen
kobles til en aminosyre med formelen:- hvor R er hydrogen eller lavere alkanoyl eller en p-metoksybenzy1-beskyttende gruppe som fjernes senere; og de andre grupper er som angitt ovenfor, for å danne et produkt hvor R ér hydrogen eller lavere alkanoyl, og eventuelt oksyderes nevnte produkt hvor R er hydrogen, ved behandling med jod, for å danne et produkt . hvor R er
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at produktet hvor R er lavere alkanoyl, hydrolyseres for å danne ét produkt hvor R er hydrogen.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at et produkt hvor R er lavere alkanoyl, underkastes ammonolyse.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den i krav 1 angitte formel, og basiske salter derav, karakterisert ved at en syre med formelen kobles til en halogenalkansyre med formelen hvor X er halogen og de andre symboler er som definert-ovenfor, for å danne en forbindelse med formelen
som omsettes videre med en tiosyre med formelen
hvor R-, er lavere alkyl, for å danne et produkt hvor R er lavere alkanoyl, og eventuelt underkastes dette produkt hydrolyse for å danne et produkt hvor R er hydrogen, og eventuelt oksyderes dette produkt ved behandling med jod for å danne et produkt hvor R er
5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den i krav 1 angitte formel, og basiske salter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen
hvor symbolene er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med formelen R^ -CO-SH hvor R? er lavere alkyl, for å danne et produkt hvor R er lavere alkanoyl, og eventuelt hydrolyseres dette produkt for å danne et produkt hvor R er hydrogen, og eventuelt behandles dette produkt hvor R er hydrogen med jod for å danne et produkt hvor R er
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 5, karakterisert ved at produktet har formelen
hvor R er hydrogenlavere alkanoyl eller
R^ er hydrogen eller lavere alkyl; , R <1>2°9 Rg er hver hydrogen eller halogen; R^ er hydrogen, lavere alkyl, halogen eller trifluormety1; R^ er hydrogen, lavere alkyl eller trifluormetyl; med det forbehold at minst én av R2 , R^ , R^ , R^ og Rg er en halogensubstituent representert ved symbolene, bare.R2 og R^ kan begge være halogen, og når R^ er halogen, må n være 1; og basiske salter derav, i
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 5, karakterisert ved at produktet har formelen hvor R er hydrogen, lavere alkanoyl eller R1 er hydrogen eller lavere alkyl; R2 og R,, er hver hydrogen eller fluor; R3 og R^ er hver hydrogen eller trifluormetyl, idet en er hydrogen og den annen trifluormetyl, og basiske salter derav.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til-5, karakterisert ved at produktet har formelen
hvor R er hydrogen, lavere alkanoyl eller
R^ er hydrogen eller lavere alkyl; R^ og Rj. er hver hydrogen eller fluor; R^ er hydrogen, halogen eller lavere alkyl; idet R^ er halogen når både R,, og R<_ er hydrogen, og R^ er forskjellig fra halogen når R2 eller R^ er halogen; og R^ er hydrogen, og basiske salter derav.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 5, karakterisert ved at R er hydrogen eller lavere alkanoyl; R^ er hydrogen eller lavere alkyl; og R'2 er hydrogen eller halogen; R^ er hydrogen eller lavere alkyl; og R^ er hydrogen eller lavere alkyl.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 5, karakterisert ved at R er hydrogen eller lavere alkanoyl; R^ er hydrogen eller lavere alkyl; og R'2 er hver hydrogen eller fluor; R^ er hydrogen eller lavere alkyl og R^ er hydrogen eller lavere alkyl.
11. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 5, karakterisert ved at R er hydrogen og R2 og R'2 er hver fluor.
12. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 5, karakterisert ved at R og R^ hver er hydrogen, R2 og R <1>2 hver er fluor og R^ og R^ hver er hydrogen eller lavere alkyl.
13. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, karakterisert ved at er hydrogen eller fluor, Rj. er fluor, R er hydrogen og R^ , R^ og R^ hver er hydrogen eller lavere alkyl.
14. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, karakterisert ved at R^ er hydrogen, R,- er fluor, R er hydrogen og R^, R^ og R^ hver er hydrogen eller lavere alkyl.
15. Fremgangsmåte som angitt i krav 13 og 14, karakterisert ved at R, og hver er hydrogen og R^ er metyl.
16. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 5, karakterisert ved at produktet har formelen hvor R er hydrogen, lavere alkanoyl eller m er 2,
1*2 er hydrogen eller lavere alkyl;;1*2 og R'2 er hver hydrogen eller halogen; R3 og R^ er hver hydrogen, lavere alkyl eller trifluormetyl, idet ikke mer enn én av dem er trifluormety1, og minst én av R^ , ^'2' R3 °^ ^4 er en nal°cfensubstituent representert ved symbolet; og basiske salter derav.
17. Fremgangsmåte som angitt i krav 16, karakterisert ved at R, R^ , og alle er hydrogen, og R^ er trifluormetyl.
18. Fremgangsmåte som angitt i krav 16, karakterisert ved at. R2 er halogen og R'2 er hydrogen.
19. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at halogenet er fluor.
20. Fremgangsmåte som angitt i krav 16, karakterisert ved at R er hydrogen og R2 og R'2 er hver halogen.
21. Fremgangsmåte som angitt i krav 20, karakterisert ved at halogenet er fluor.
22. Fremgangsmåte som angitt i krav 16, karakterisert ved at R og R^ er hydrogen, R2 er hydrogen eller fluor, R'2 er fluor, R^ er metyl, R^ er hydrogen og n er 1.
NO790568A 1978-02-21 1979-02-20 Fremgangsmaate for fremstilling av halogensubstituerte merkaptoacylaminosyrer NO790568L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87903278A 1978-02-21 1978-02-21
US93914878A 1978-09-01 1978-09-01
US05/939,147 US4154935A (en) 1978-02-21 1978-09-01 Halogen substituted mercaptoacylamino acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO790568L true NO790568L (no) 1979-08-22

Family

ID=27420501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO790568A NO790568L (no) 1978-02-21 1979-02-20 Fremgangsmaate for fremstilling av halogensubstituerte merkaptoacylaminosyrer

Country Status (26)

Country Link
JP (1) JPS54125656A (no)
AR (2) AR229152A1 (no)
CA (1) CA1124723A (no)
CH (1) CH639370A5 (no)
CS (1) CS230562B2 (no)
DD (1) DD141827A5 (no)
DE (1) DE2906768A1 (no)
DK (1) DK73379A (no)
ES (3) ES477878A1 (no)
FI (1) FI790593A (no)
FR (1) FR2417499A1 (no)
GB (1) GB2014987B (no)
GR (1) GR82336B (no)
HK (1) HK41383A (no)
IE (1) IE47971B1 (no)
IL (1) IL56662A0 (no)
LU (1) LU80946A1 (no)
NL (1) NL7901319A (no)
NO (1) NO790568L (no)
NZ (1) NZ189626A (no)
PH (1) PH15381A (no)
PL (1) PL118158B1 (no)
PT (1) PT69254A (no)
RO (1) RO77228A (no)
SE (1) SE431643B (no)
SU (1) SU882409A3 (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1144930A (en) * 1978-08-11 1983-04-19 Miguel A. Ondetti Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
NL7809120A (nl) * 1978-09-07 1980-03-11 Oce Andeno B V Grubbenvorsterw Werkwijze voor de bereiding van proline-derivaten.
US4483861A (en) * 1978-10-31 1984-11-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Antihypertensive sulfur-containing compounds
CA1132985A (en) * 1978-12-22 1982-10-05 John Krapcho Ketal and thioketal derivatives of mercaptoacyl prolines
ZA802420B (en) * 1979-05-18 1981-04-29 Squibb & Sons Inc Aminoacyl derivatives of mercaptoacyl amino acids
US4288368A (en) * 1979-07-30 1981-09-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dithioacylproline derivatives
AU542211B2 (en) * 1980-03-07 1985-02-14 Gruppo Lepetit S.P.A. Mercaptocycloalkyl carbonyl prolines
JP2005213165A (ja) * 2004-01-28 2005-08-11 Mitsui Chemicals Inc フルオロプロリン類の製造方法
JP2011121872A (ja) * 2009-12-08 2011-06-23 Central Glass Co Ltd 光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンの精製方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU509899B2 (en) * 1976-02-13 1980-05-29 E.R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HK41383A (en) 1983-10-21
FR2417499B1 (no) 1982-06-04
ES477878A1 (es) 1980-03-01
IE47971B1 (en) 1984-08-08
GB2014987A (en) 1979-09-05
AR229152A1 (es) 1983-06-30
JPH0134986B2 (no) 1989-07-21
LU80946A1 (fr) 1979-06-18
RO77228A (ro) 1981-08-17
GB2014987B (en) 1982-11-03
CS230562B2 (en) 1984-08-13
IE790297L (en) 1979-08-21
ES479832A1 (es) 1979-11-16
ES479833A1 (es) 1979-11-16
JPS54125656A (en) 1979-09-29
CH639370A5 (fr) 1983-11-15
SE431643B (sv) 1984-02-20
SU882409A3 (ru) 1981-11-15
PT69254A (en) 1979-03-01
PH15381A (en) 1982-12-17
SE7901510L (sv) 1979-08-22
PL118158B1 (en) 1981-09-30
NL7901319A (nl) 1979-08-23
PL213593A1 (no) 1980-02-25
NZ189626A (en) 1982-03-09
DK73379A (da) 1979-08-22
FR2417499A1 (fr) 1979-09-14
DE2906768A1 (de) 1979-08-23
FI790593A (fi) 1979-08-22
IL56662A0 (en) 1979-05-31
AR228036A1 (es) 1983-01-14
GR82336B (no) 1984-12-13
CA1124723A (en) 1982-06-01
DD141827A5 (de) 1980-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4154935A (en) Halogen substituted mercaptoacylamino acids
US4046889A (en) Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
US4129566A (en) Derivatives of dehydrocyclicimino acids
US4086338A (en) N-carboxyalkanoyl derivatives of azetidine-2-carboxylic acid
US4692458A (en) Anti-hypertensive agents
US4316906A (en) Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
NO781392L (no) Merkaptoalkylsylfonyl-prolin-derivater og beslektede forbindelser
NO146985B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive prolin-azetidin- og piperidinderivater
US4296113A (en) Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid
US4154937A (en) Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds
NO153569B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive merkaptoacetyl-prolin-derivater.
US4296033A (en) 4-Azido-1-mercaptoacyl proline
US4241076A (en) Halogenated substituted mercaptoacylamino acids
NO790568L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av halogensubstituerte merkaptoacylaminosyrer
CA1124726A (en) Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor
US4181663A (en) Selenium containing derivatives of proline and pipecolic acid
US4833152A (en) Anti-hypertensive agents
US4690936A (en) Anti-hypertensive agents
US4330548A (en) Mercaptoacyl derivatives of keto substituted pipecolic acid
CA1103255A (en) Proline derivatives and related compounds
US4308388A (en) 4-Azido-1-mercaptoacyl pipecolic acid
EP0042639A2 (en) Azido, imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids having hypotensive activity
KR820001832B1 (ko) 할로겐 치환 메르캅토아실아미노산류의 제조방법
NO800620L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av prolin- og pipekolsyre-derivater.
CA1138878A (en) Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid