CS230562B2

CS230562B2 - Production method of halogen n-/mepkaptoacyl/proline derivatives

Info

Publication number: CS230562B2
Application number: CS791134A
Authority: CS
Inventors: Miguel A Ondetti; Peter W Sprague
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1978-02-21
Filing date: 1979-02-20
Publication date: 1984-08-13
Also published as: CA1124723A; GB2014987B; DK73379A; NL7901319A; FR2417499B1; PL213593A1; AR228036A1; DE2906768A1; PH15381A; ES479833A1; SU882409A3; HK41383A; ES477878A1; GR82336B; AR229152A1; NO790568L; SE431643B; IE790297L; JPS54125656A; PL118158B1

Description

Zvláši výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve které· zněměná atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku nebo acetylovou skupinu, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, ' .

znamennaí vždy atom vodíku nebo halogenu, zejména atom vodíku nebo fluoru, znamennaí vždy atom vodíku, triflormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu . . s I až 4 atomy uhlíku, přičemž v případě, že Kg, . a Rg předataw^í atomy vodíku, znamená jeden ze symbolů Rj a R^ trffuuoraethylovou skupinu a druhý z těchto symbolů atom vodíku, a má hodnotu 0 nebo 1, zejména 1. .

Zvládl výhodnou konfigurací pro shora zmíněné proliny je L-konfigurace·

Shora definovanými alkylotymi skupinami jsou uhlovodíkové zbytky od metltylu do bltylu, s přímými nebo rozvětvenými řetězci, jako například skupina mettylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová a terc.butylová. Výhodné jsou ty výěe zmíněné skupiny, které obsahují 1 nebo 2 atomy uhlíku·

Shora uvedenými alkanoylovými skupinami se míní acylové zbytky nižších mastných kyaal-in se 2 až 4 atomy uhlíku, jako například skupina acetylová, propionrlová, bityorrlová, isobutyrylová apod· Výhodná je zejména skupina acetylová.

Atomy halogenů se míní všechny čtyři obvyklé halogeny, z nichž jsou výhodné chlor,brom a fluor, zejména fluor.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce X je možno vyrobit různými syntetidými postupy.

Obecně je možno tyto sloučeniny vyrobit tak, že se ty^Hna obecného vzorce XX

R-S-(CH)_n-CH-COOH (XX) kondenzuje s aminotyyslinou obecného vzorce XXX ^H2\ /²/4

И₂с CH₂

HN—---CHcCOC^ (III) libovolrým způsobem, který je možno použít k tvorbě amidických vazeb [viz například der Organischen Chemie (Houbsn-Weyl), část X, . str. 376 a další, část Ш, str. 1 a d^Iěí (1974)).

Ky^Hny obecného vzorce H, v nichž n má hodnotu· 1, je možno získat adicí thiokyseliňy obecného vzorce

R-SH na vhodně substituovanou akrylovou kyselinu. K přechodnému chránění merkaptoakupiny ve aloučeninách obecného vzorce И je možno pouužt p-methozqybemsylovou skupinu ve významu symbolu R· Tato skupina se pak odstraní působením trifuuoroctové tyseliny a octanu rtulnatého. Krtelí ny obecného vzorce H,. v němž £ má hodnotu 0, ae připravší výměnnou reakcí sa pouužtí ^okyseliny obecného vzorce R-SH a 2-halogariC'Metný.

Pokud R ve výchozí látce obecného vzorce XI znamená alkanoylovou skupinu se 2 ež 4 atomy uhlíku, získají se shora popsanou reakcí sloučeniny obecného vzorce V

COOR, (V), v němž alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, které pak lze běžnou alkalickou hydrolýzou nebo anonolýzou . převést na odpovídající sloučeniny obecného vzorce VI

COOR, (VI).

V případě, že R, představuje zbytek esteru (tj. znamenn-li R, alkylovou skupinu β 1 až 4 atomy uhlíku, která je v produktu příoomna v případě, že se používá výchozí kyselina obecného vzorce III ve formě esteru), je- možno tento esterový zbytek odštěpit běžným způsobem. Tak například v případě, že R, znamená tercbutylovou skupinu, získá se reakcí esteru obecného vzorce V nebo VI s trifluoroctovou kyselinou a - anisolem vdpooídθjící volná kyselina. V případě ořítvшn>vti jiných alkorylových skupin se vdpooídající kyselina získává zásaditou hydrolýzou.

Pokud se jako výchozí maatelál používá kyselina obecného vzorce III nebo razu^^j^i výsledný produkt ve formě volné karboztylové kyseliny, je možno tuto kyselinu převést na ester, a to například esterifi.kací diazoalkanem, jeko diazomethanem, 1-aLky 1-3-p-to].yltrii azenem, jako 1-o-tblyl-3-—ltvlyltrezeoeem apod·

Podle varianty způsobu podle vynálezu se na ester obecného vzorce III, s výhodou na meetyl- nebo terc.butylester, působí v bezvodém prootředí, jako v dichlormethanu, tetrahydrofuranu, dioxanu apod., acylthioakkanvvvu kyselinou obecného vzorce VII i^{4 - |3} alk-CO-S-(CH)n-CH-COOH (VII) v přítomn^ti dicyklvhexylktrbvdlimidu, N,N'-k8rbqnolbisimidθzokl, ethoryacetylenu, difenykfosforykazidu nebo podobného kondenzačního činidla, _ při teplotě v rozmezí zhruba od 0 do 10 °C. Esterovou skupinu je pak možno od^ě?^, například působením trLfluorvctvíé ' kyseliny a aniso^ při teplotě okolo teploty místncosi, a získat tak příslušnou volnou kyselinu (R, - = vodík).

V souhlase s dakŠÍ moodfikací výhodnou v případě, že n má hodnotu 1 , R^ představuje trffloomethylvívl skupinu a Rj je atom vodíku, se ^^kyselina obecného vzorce akk-CO-SH nechá reagovat s derivátem akrylové kyseliny obecného vzorce VIII.

(VVII), — COOR, _η ^но^с i J Uι

I liI

CH= C - C -N načež se dále pokračuje shora popsaným způsobem·

Sloučeniny obecného ·vzorce VIII se připravují z 3»trifluoraethylakrylové kyseliny a esteru obecného vzorce III postupem·popsaným níže v příkladu 1.

Halogenové sloučeniny obecného vzorce III, které se poulžvají jako výchozí látky, je možno vyrobit známými postupy [viz například Biochemistry £, 2509 (1965), Amt. J. Chem· £0, 1493 (1967), J. Arner· Chem· Soc. Θ6, 4709 (1964)· J. Med. Chem. 20, 1176 (1977)].

Vyrobené produkty obecného vzorce I obsahuj jedno nebo nčkolik center asymettre. · V · souhlasé s tím mohou sloučeniny obecného vzorce I existovat ve stereoiuomtrních formách nebo v rec^ických smmsích tichte forem.Všechny výše zmíněné formy spadej do rozsahu vynálezu. Při shora popsaných syntetických postupech je možno jako výchozí mejtriál pou!žt racemát nebo některý z enantiomerů. Pokud se k syntéze pouHje jako výchozí msati^liál racemát, je možno výsledný produkt rozdělit ne stereoloomery běžnými chromatogrefickými postupy nebo frekční Уиг^с jizecí. Výhodnou isomerní formu představuje obecně L-isomer (pokud jde o základní centrum asy^e^e).

Sloučeniny vyrobená způsobem podle vynálezu tvoří soli s různými anorganickými a organickými bázemi, kterážto soli rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Mezi tyto soli náležejí amonné soli, soli s alkalickými kovy, jako soli sodně a draselné (tyto soli jsou výhodné), soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté a hořečnaté, soli s organickými bázemi, jeko s dicyklohenyrlaminem, benzathinem, N-mmt]ýl-D-glukaminem a hydrabaminem, soli s aminokyselinami, jako s argininem, lysnnem apod. Výhodnými solemi jsou netoxické, fyziologicky přijatelné soli, ostatní aoli jsou však rovněž užitečné, například k izolaci nebo· čištění produktů.

Výfie zmíněné soli se připravuj obvyklým způsobem reakcí produktu ve formě volné kyseliny s jedním· nebo několika ekvivalenty příslušné báze poskytujcí Žádaný kationt, v roz^pou^utědle nebo prootředí, v němž je sůl nerozpustný ne^bo ve vo^dě s následuj^íÍrodstměním vody ltofiliztcí· Neelroαizαcí soli nerozpustnou kyselinou, jeko iontoměničem jT-cyklu (například s p^l^Mcí na bázi poltsttreésulfoéové kyseliny, jako Je Dowex 50)^yiebo s vodnou kyselinou, s extrakcí organickým rozpouštědlem, například ethylacetátem, · diKLormethanem apod·, je možno získat opět volnou kyselinu, kterou je pak možno popřípadě převést na jinou sůl.

Dajěí experimtéáléí detaily jsou uvedeny v příkladech provedenn, které představuj výhodná provedení a rovněž slouží jako moddlově postupy k přípravě daUích sloučenin podle vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné jako typotenzivní činidla. Zmíněné látky inhibuj konverzi dekapeptidu лп^-о^пв^ I na engiotenein II a jsou proto užitečné k potlač ování nebo zmírňování hypertenze způsobené anglotensinem. Účinkem enzymu reninu ne αngiottésiéogté, jímž· je pseudoglotaHn v krevní plasmě, vzniká angiotensin I.

Působením enzymu ACE (angiotensin converting enzyme) se angiotensin I přeměňuje na angiotensin II. Posledně zmíněná sloučenina je aktivní prtsorickou látkou, která způsobuje různé formy hypertenze u různých druhů savců, například u krys a psů.

Sloučeniny podle vynálezu porušují postup angiotensinogen,—> (renin)—>angiotensin I -->(АСЕ)—^angiotensin II tím, že inhibují enzym АСЕ a potlačují nebo eliminují vznik presorické látky angiotensinu II. Při podání prostředků obsahujících jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, dochází ke zmírnění hypertense vyvolané angiotensinem u savců trpících touto chorobou.

Jek vyplývá z výsledků modelovaných testů na zvířatech, které popsali S. L. Engel, T. R. Schaeffer, Μ. H. Waugh a B. Rubin [Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 143. 483 (1973)], je к snížení krevního tlaku vhodná jednorázová dávka, nebo výhodně dvě až čtyři dílčí denní dávky, v množství 0,1 až 100 mg účinné látky na kilogram tělesné hmotnosti denně, s výhodou cca 1 až 50 mg/kg/den^

Účinné látky podle vynálezu se s výhodou podávají orálně, lze je však aplikovat i parenterálně, jako subkutánně, intramuskulárně, intrevenosně nebo intraperitoneálně.

Sloučeniny podle vynálezu je možno к snižování krevního tlaku používat ve formě prostředků, jako tablet, kapslí či elixírů pro orální podání, nebo sterilních roztoků či suspenzí pro podání parenterální·

Tzv. '‘jednotková dávka, běžně známá z farmaceutické praxe, obsahuje cca 10 až 500 mg sloučeniny nebo směsi sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, v kombinaci s fyziologicky přijatelnou nosnou látkou, pojidlem, ochrannou látkou, stabilizátorem, chuiovou přísadou, popřípadě jinou pomocnou látkou. Zmíněné prostředky obsa^ hují takové množství účinné látky, aby se při jejich aplikaci dosáhlo vhodného dávkování ve shora uvedeném rozmezí.

Jako příklady pomocných látek, které je možno používat к přípravě tablet, kapslí apod., je možno uvést pojidla, jako trangant, arabskou gumu, kukuřičný Škrob nebo želatinu, ředidle, jako sek.fosforečnan vápenatý nebo mikrokrystalickou celulosu, desintegrační činidle, jeko kukuřičný Škrob, bramborový škrob, alginovou kyselinu apod., kluzríé látky, jeko steerát hořečnatý, sladidla, jako sacharósu, laktosu nebo sacharin, aromatické přísady, jako silice máty peprné, libavková silice nebo třešňové aroma.

Pokud je jednotkovou člávkovací formou kapsle, může kromě materiálů shora uvedeného typu obsahovat ještě kapalný nosič, jako mastný olej. К povlékání nebo к jiným modifikacím fyzikální formy jednotkové dávky je možno používat i různé delší materiály.

Tak například tablety je možno povlékat šelekem, cukrem nebo oběma těmito materiály. Sirupy nebo elixíry mohou obsahovat účinnou látku, sacherosu jako sladidlo, methyl- a propylparabeny jako ochranné látky, barvivé a aromatické přísady, jako třešňové nebo pomerančové aroma.

Sterilní prostředky pro injekční aplikaci je možno připravovat obvyklými farmaceutickými postupy rozpuštěním nebo suspendováním účinné látky v nosném prostředí, jako je voda pro injekce, přírodní rostlinné oleje, jako sesamový olej, olej z kakaových bobů, podzemnicový olej, olej z bavlníkových semen apod.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Tyto příklady popisují zvlášl výhodná provedení.

Příklad 1

1-(4,4,4-trifluor-2-butenoy1)-L-prolin

V baňce o objemu ,50 ml, opatřené Dean-Starkovou jímkou, se smísí 7,0 g (0,1 mol) anhydridu kyseliny borité (připraveného tavením kyseliny borité v platinovém kelímku a rozmělněním pod dusíkem) s 32,2 g (0,173 mol) ethyl-3-hydro3x-4,4,4-trifluorbutenoátu a směs se zahřívá v solné lázni tak dlouho, až se.všechen antydrid oozpuutí (6 hodin). Teplota se zvýší na 350 °C, přičemž - se v - jímce shromáždí 23 ml destilátu. Dessilát se vrátí do oeakční baňky a výše zmíněné zadívání se - opakule. Tento postup se opakuje čtyřikrát, aby se zajistila úplná dehydratace hydrouosísou.

Deetilát se pek oozpuutí v petooletheou, vysuší se nad kyuliČnkk— fosforčČiýfa a podrobí se destilaci. Získá - se 10 g ethylesteou 4,4|^4^*^^<^ril^]^oox^22^buien^o^vé - kyseliny (teplota varu 115 až 120 °C) a 650 mg 4,4,4-triflgo----luSenové kyseliny (teplota van 150 °C, teplota tání po krystθlizaci z pentanu 53 až 55 °C).

Ester ss.soísí s 24 ml -0% vodného hydroxidu sodného, směs se 6 hodin míchá při teplotě 25 °C, pak se zředí vodou a k odstranění nezreagovaného maatriálu se extrahuje oeeihplenchloridem. Vodná vrstva se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okkyelí. ne pH 3 a směs se extrahuje třikoát vždy 50 ml oeStlrlenchloridh.

Organické vostvy se spojí, vysuší se síranem sodným, zahmtí se a zbytek se podrobí destilaci. Získá se krystalická 4,4,4-triflgo-2--lueínová kyselina o teplotě van 145 až 153 °C. Po překrorstalování z pentanu taje kyselina při 54 až 55 °C. Výtěžek činí 4,6 g.

Směs 4,91 g (35 mmol) 4,4,4-triflgo-2--luSínové kyseliny, 4,73 g (35 m-o) hydroxybenzotriazolu, 6,00 g (35 mmo) tsrc.bltylssteol L-prolinu a 7,22 g (35 mrnsl) dicyklohexylkarbodiioidu se ve 200 ml oeStцflsnchlgridh přes-noc míchá v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti. '

Výsledná směs se zfilmuje, filtrát se promyje dvakrát vždy 50 ml 5% hydrogensíránu sodného a - dvakrát vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Olejovitý zbytek se oozpuutí v etheru, roztok se ochladí a vyloučená sraženina se odfiltruje.

Zahuštěním iiirrátu se získá 8,7 g pevné látky o teplotě tání. 95 až 100 °C, která při ch^<^t^etograaiiL na tenké vrstvě silk^e^gel^u v rozpouštědlovéo systému ettylacetát - - dicHormethan (1:1) dává jedinou skvrnu o R^ = 0,85.

4,0 g (13,6 —o) shora připraveného tsrc.bltyletten 1-(4,4,4-triflgor-2-bltsnoyl)-L-prolinu se s 60 ml kyseliny tri^^cro^ové e 13 ml enišol^u a směs se 1 hodinu míchá pod dusíkem. Roappoutědla se odpaří ve veku, zbytek se oozpuutí v. 10 ml etheru a vylije se do 500 ml pe^anu. ,

Toto srážení se opakuje a zbytek se nechá 72 hodiny stát při teplotě 0 °C, přičemž dojde ke kroyteaizaci. Po překiyutalování ze soísi stlyltcetáth a hexanu se získá 1-(4,4,4-0гifΊoor22-bhtengyl)-L-poo:Lin tající pří 119 až 120 °C. Výtažek Siní 2,4β g.

Příklad 2

-(--merkapto^, 4,4-trif ^ογ^Ο^^υ l)-L-prolin

1,5 mí tth.oloctové kkuseliny se v ea^o^<^r^c^\^vé atm-osiře srníss ue -20 mg ((3 raoll 1-((,4,4-triflgo-2--lutengyl)-L--poolinl a směs se míchá přes noc při teplotě -Íítnoosi. Nadtytek OIÍoI. octové kyseliny se - odpaří ve vekuu a zbylý 1-(3-tcetylthio-4,4,4otrihOuoгlotínoyl(-L-prolií se s—í^^ β vodným amoniakem (15 ml koncentrovaného amoniaku + 15 ml vody).

Směs se 2 hodiny míchá při teplotě -žítnc^si, pak ss zředí ledem a ok^yse^ se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Kyselá směs se extrahuje třikrát vždy 50 ml - oeetlrlenchloridu, extrakty se vysuěí síranem sodným a zahuutí se. Olejovitý zbytek se vlčeti rozpuštěním ve vodě (používá se - osdestigovtná voda), vyčeřenío roztoku aktivní— uhlím a filtrací přes miliporový filtr (0,4 β pak 0,08 m)· L^Hlsa^ tohoto roztoku se získá 700 mg 1~(3-merkaptfrFájéiá-trifluorbutanoylJ-L-prolinu ve formě sklovitého produktu· Rf = 0,24 [benzen - kyselina octová (7:1)]·

Příklad 3 cis-1 -[D-3-(acetylthio)-2metholpropanoy0]-4-flbor-L-prolin

4,5 g (0';021 ' eol) hydrobromidu cis^-f^or-L-prolinu e 4,2 g (0,0'23 mol) chloridu D)3-acetylthi)22«metholpropenové kyseliny se nechá zhruba 20 minut reagovat v 50 ml vody v přítomnoH uhLičltanu sodného, jímž se během acylace udržme pH na hodnotě 8,0 až 8,2· Po další hodině ae směs promne dvakrát vždy 50 ml ethylacetátu, převrství se ethylacetátem, olkroslí ae kyselinou chlorovodíkovou na pH 2, nasytí se chlorid» sodným a vrstvy se oddělí·

Vodná fáze ne extrahuje dalším ethylacetátей, organické vrstvy se spojí a po vysušení •e odpeai. Pevný zbytek po odpaření ethylacetátu ae pod etherem rozetře a odpaření se opakyj®. Získá ae 5,4 g (93 %) bezbarvého' produktu o teplotě tání 146 až 148 °C (slinuje při 133 °C) a optické rotaci [a] * -132° (c ' = 1; methanno)·

Přidáním dicyklohexylaminu k cis-1-[D-3).(acetylthi))-2mnehyrlpripanoiOl242flцo_Γ).L2p_Γi.2 linu v 70 ml ethylacetátu se připraví dicyklohexylamoniová sůl· Získá se 8,1 g soli, ' která ze směsi vyknytmluje a má teplotu tání 202 ež 204 °C (slinuje při 187 °C) a optickou rotaci ^[α]ρ⁶ -⁷²° ⁽c = ^1; methtnoⁱ).

Po krytel-izaci z 90 ml i80pripolalkihilb se získá 7,0 g produktu o teplotě tání 205 až 207 °C ^linuje při ¹9⁰ °^C) a ^tlcké rotocifa]^ = -⁷4°· Vzore^k pro^duktu nevykazuj^epo překxrrstalování z ethanolu žádnou změnu eni v teplotě tání ani v optické rotaci·

16,9 g ěicyklotexylamooiové soli se převede zpět ne volnou kyselinu roztřepáním mezi 10% hyůrogexrníran draselný a ethylacetát (60 ml . 10% roztoku hydroge^l^^ draselného a čtyři éxtrakce vždy 50 ml ettoiacetátb). Organické vrstvy se spojí a odpaří se k suchu· Získá se 4,1 g (71 %) bezbarvé volné kyseliny o teplotě tání 154 až 156 °C (slinuje při ¹40 °^C) a o^p^ⁱcké rotaaiCfo]^ = -142° ⁽c = 1; me^ehtaoⁱ).

Příklad 4 · cia24ffboo211-(2-2-ιnerkepti-2-mettylprip8noiO)-L·-prolio

3>9 g (0,014 mol) iis-1-[D-’3-aacetytthO))22maetlorPpro^peooyO]242fbucπ2L2prilinb se hydrolýzuje ve 22 ml vody obsahuje! 9 ml koncentrovaného hydroxidu amoxrného. Reakční směs se olkryelí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ettolacetátem· Zahuštěním organické vrstvy k suchu se získá 3,3 g sklovitého produktu, který při sušení při teplotě 50 °C za tlaku 27 Pa pozvolna kryt sluje· Získaný mae^e^iá:! se za mírného' záhřevu pod argonem trituruje s 20 ml eth^^lace^átu, směs se zředí 25 ml hexanu a po d^a^i^zí tritu^ci se přes noc chladí pod . argonem·

Po odfiltrování pod argonem, promtí hexanem a vysušení ve vakuu se získá 2,8 g (85 %) bezbarvého'pevného cis-4ffboor-1-(D·)3-eekaθpi022-mettolpripanoiУ)2Ь)prolinb o teplotě tání 135 až 137 °C (slinuje př 129 °C) e optické rotaci^' = -116° (c = 1; ι^^οΌ·

Příklad 5

1з23aiecyttli)-o)i2-ihlpropapanoy-L-L-priOin (Isomer A) .

1,44 g L-prolinu a 667' mg uhličitanu sodného se rozpučí v ' 17 ml vody _a_roztok _ se. _ ze míchání ochladí v ledu, načež se k němu přidá nejprve roztok 2 g uhličitanu sodného v 8,5 ml vody a ihned poté 2,5 g chloridu 3-acetylhhUo-2-hhUoгouopanuvé · kyseliny. CChadicí lázeň se odstraní. Po 30 minutách se vy loučí ' sraženina, která se rozpustí přidáním 17 ml vody. Celkem po 1,5 hodině se reakční směs dvakrát extrahuje ethylacetátem, vodná vrstva se ochladí, okyselí se koncentrovanou kyselinouchlorovodíkovou, nasytí se chloridem sodným a extrahuje se ethylacetátem· Po vysuSení síranem hořečnatým a zahuutění ve vakuu k suchu se získá

3,3 g surového produktu ve formě oleje.

Tento olej se nanese na sloupec 100 g ^H^gel^ a sloupec se vymývá směsí benzenu a kyseliny octové v poměru 7:1. Získají se 2 g produktu, který po tarytalizaci z vody ppskytne 450 mg ' 1-[3-(acetylhhUo)-2-hhUorouoplOUyl^-L-poullns o teplotě tání 111 až 113 °C a optické rotaci [<o]d = 170° (c = 1; ethane)).

P v ř í k 1 a d 6 _:

- [Зз(acetylthiu)-2-chlorpoupanooSl-LpгoUio (isomer · B)

Vodné matečné louhy z příkladu 5 se lyo^li-zují a chгomaltoroauSí· na ttlikagehs ze pouuití směsi benzenu a kyseliny octové (7:1) Jako elučního činidla. Frakce oOsahhujcí materiál 10002010^X0^ UV záj^enn, které Jsou podle chrumalturofie ne tenké vrstvě homouennO, se spu)!, zahuutí se k suchu a- zbytek se krystaluje z vody. Získá se 800 m sloučeniny u teplotě tání 90 ež '109 °C a optické rotaci » -4° (c = 2,1- ethenol). Matečné louhy se zahuutí k suchu lyufilizicí a zbytek tvořený 1-[3-(acatylhhlo)-2-chlPP0OPlonoyl]-L-prpl0aem (isomer

B) se krystaluje ze směsi etheru a hexanu. Získá se 380 mg produktu u teplotě tání 108 ež 110 °C a optické rotaci = +17,6° (c = 1,25; ethanol).

P ř í k 1 a d 7

1-[3-(ajcetythho)-2-Oromppoopnoniy-lLppolln

Náhradou chloridu 3picetylhhlo-P-hhlopooppanivé kyseliny při práci postupem· podle příkladu 5 chloridm 3pecetythhlo-O-brmmpropinové kyseliny se získá 1-b-(iecetylthip^obrpmprppp ιοο1]-^ργρ11ο u teplotě tání 109 až 110 °C a optické rotaci [i]d = -162° (c = 1,39ethincO.).

Příklade

3p(meihOhoзobon*yl)tU-o-t-trSOOmorβetlmrlpmoolnává kyselina

Směs 3,9 g 1-trifSoomlethyhlkrylové kyseliny i · 4,3 g 4pmethPDχrboaoylthlols se Oez rozp^t^Š^ltěd^le 1 hodinu míchá při teplotě 100 ež 110 °C, pak se nechá vychladnout ni · teplotu mlstnooti i pevný maltriál se překxryspaluje z cyklohexinu. Získá se žádený produkt tající při 72 až 74 °C.

Přiklad 9 teoc.Oul^;^]Lesteo 1 -(3-( 4-methoχpboaoyllthiop2ptrifSuomIeh^yrlpropeooyhJpL(prolins

K roztoku 6,5 g 3-(4pmmtho)χrboaoylLthiOp2ptrifluoπeehShPruppanové tyseliny a 3,76 g taoc.Ostyl.asteou prolinu v 500 ml dichl©methanu se za míchání při teplotě 0 °C přidá 4,53 g dicyklohexylklrOuiiimiiu· Reakční srnče se nechá reagovat jeStě 30 minut při teplotě 0 °C, pak přes noc při teplotě mlítnoisi, ziiltruje se e iiltoát se promne do neutrální reakce. Organická vrstva se vysuší a zlhustí se ve vakuu k suchu. Chromátogrem zbytku na tenké vrstvě ttlikagahs v rozpouětědlovém systému mettylenchlorhi - ethylacetát (95:5) obsahuje dvě hlavní skvrny o Rg 0,46 i 0,51, odppoídilící dvěma iilseoaooi8Paoróm·

P..ř í k 1 a d 10 *

-(3-menrkatOv22·lrlfllVImβt^hrlpropotnvlL)-L·ppoVio

Roztok 4,47 g terc.bltylesteгl l-[3-(--metlvxybennyУltliVl2-trffloometlylorvoιanoo!]-L-proliou, připraveného v příkladu 9, a 10 al aniso^ se ochladí na 0 °C a přidá se k němu nejprve 100 ml kyseliny a pak 3,18 g octanu rtu-natého.

·. CCladicí lázeň se odstraní, reakční směs se -1 hodinu míchá při teplotě míst по osi, pak se zatnutí ve vakuu k suchu a zbytek se tri^nje be směsí etheru ' a hexanu. Nerozpustný materiál se suspenduje ve vodě a do suspenze se 10 minut uvádí sirovodík. Vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát - se ^o^liz^e. Získá se l-(Зmerkepto-2-trifloo:raethylorvoanool)-L-prolio ve formě tmovfní pevné látky, která má při chromaaovgeafi oa tenké vrstvě silika^ gelu v rozpouštědlovám systému benzen - kyselina octová (7:1) Rf 0,29 až 0,31.

P ř ík ladí 1

Chlorid D·3ltcetyllhVl2l-meUyL0pvopanvvé k/seliny

Suspenze 1 50 g (690 mamo) 1 ·l(D-3lmeгkep0o-2lmetlhrlprvpanovl)lI>l-roliou v 1 274 ml vody a 426 ml (5,526 mol) koncentrované tyseliny chlorovodíkové se pod - dusíku 8 hodin zahřívá na mícháni k varu pod zpětným chladiče*. Výsledný roztok se nechá přes noc stát při teplotě místnooti a pak se desetkrát extrahuje 400 ml chloroformu.

Spojené chloroformové - extrakty se vysuší pod dusíkem síranm ^řečnat^ a odpaří se. K zbytku o lmoVnooSi 81,2 g se přidá 176 ml (1,809 mol) «cetanhydridu a 180 - ml pyridinu, směs se nechá 20 hodin reagovat při teplotě ma^^i^C^ott., načež se odpal^í.

Olejovitý zbytek se rozpučí v 1 000 ml etlylacet-tl, roztok se oo8tuoně orvmrín 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného s obsahem 5% kyselina chlorovodíkové (pro^vací kapaliny maaí pH 2), dvakrát nasyceným roztokm chloridu sodného (druhé promocí kapaliny maj pH 7) a pak se rozpouštědlo odppa

Získá se 96,9 g (86,5 %) čirého olejo^tého zbytku o optické rotaci = -61,8°'' (chloroform). K tomuto zbytku se přidá 83 ml (1,173 mol) čerstvě ie8tiVívanéhv tlivnylcllvl ridu a roztok se 18 hodin míchá při teplotě míítnoosi, přičemž dochází k vývoji plynu.

Nadltytek tlivnylcllvriiu se odpi^i^:^ ve vakuu při teplotě lázně 50 °C a vio8rnk se destiluje za sníženého tleku. Získá se 55,9 g chloridu Dl3-tcetylthVo-l-meUyr0propenvvé kyseliny o teplotě varu 40 až 44 °C/23 až 27 Pa a optické rotaci = -42,5° (c « 2; .methanno).

Příklad 12

Tr8aos1-[’D-l-lacetyltlio)-2-metlyl-1 lvxvpropyl] -4lfluvr-L-orolLo

A) Tran8-1lbeozyl·vχykθrboool·L--fllvrlL-orolio

K roztoku 6,2 g meehlУesteru trtosl1lbeozylvxykarbovol·---fllvrlL-orolicш v 50 ml methaoolu se při teplotě 0 až 5 °C přikape 11,5 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného, směs se ještě 1 hodinu chladí ne 0 °C a pak se nechá přes noc ohřát ne teplotu míítnoosi. ReelkSJOÍ směs se zatantí ze sníženého tlaku na polovinu svého původního objemu, zředí se 100 ml vody, vodná směs se extrahuje etherem e etherické extrakty se odloží.

Vodný roztok se za chlazení okkyelí kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a . - pák se extrahuje čtyřikrát vždy 50 ml etlylacet-tl. Etlhfltcet-tvíé extrakty se spoo^» vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahubí se za sníženého tlaku.

230 562

Získá se žádaný produkt který se převedením na oiklohexilamoniovou sůl o teplotě tání 194 až 196 °C a optická rotaci -44° (c « - $; ζ^Ι^οΙ)·

Volná kyselina se získá tak, že se cyklohexilamoniová sůl ve 25 ml athllacatátt prolži' s 22 ml 1 N tyssliny chlorovodíková a - vodná vrstva se extrahuje čtyřikrát 'vždy 35 ml ethylacetí^. Spojená ethylacetátová extrakty se bez^^c^dým sířením hořečnatým - a rozpooutědlo se odpaří ze sníženého tlaku, čímž se získá žádaný trsn8-1-^<banzylo:χУcceЪooyl'4--luoχr> -L-prolin.

B) tydrobromid trans-4-ftuor-L-prolint

Smés 3 g trana-l-benzlloxyCarbonyl)·4-iluor-L-prolint a 1 5 ml 30 až 32$ bromovodíku v kyielině octové se 1 hodinu míchá, načež se k - ní přidá 150 ml bezvodého etheru. Rospoužtidlo se od sraženiny oddskautuje a sraženina se trituruje nejprve s - čerstým etherim a pak s mottylethylketonom. Získá se hydrobromid trans-4-fluor-L-prolinu o teplotě tání 162 ai 164 °C - (rozklad) a optické rotaci [«] -30° (c 1 $} methannl).

C) Trans-1-[D-3-(acatllthio)-2^mathyl-1 -oxopropyl]-4-fluor-L-prolin

K roztoku 1,9 g - hydrobromidu trena-á-fluor-L-prolinu ve 25 ml studené vody ze sa míchání přidá 1 g uhličiaanu sodného k úpravě pH na hodnotu 8,2. K směsi ze pak za neustálého chlazení ne 5 °C a míchání přikape 1,8 g D-3-aoetllthio-2-mathllpropionylchloridu ve 2,5 ml etheru, přičmž se přikopáváním 25% vodného roztoku uhličitanu sodného udržuje pH zhruba na hodnotě 8,2 ei 8,3. Po skončeném přidávání se reakční Bdi míchá sa chlazení jettě 1- hodinu, pak ae extrahuje dvakrát vždy 25 ml ethylacetátu a extrakty se о^З.о^^зС.

K vodné vrztvě se přidá 50 ml ethylacetátu a k směěi ae sa míchání a chlazen přikapává koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do - pH 2,0. Vodná vratva ae nasytí chloridim- sodným a ethylacetátová vrstva se oddděí. Vodná vrstva ee extrahuje jettě třikrát vždy 25 ml ethylacetátu, spojené - ethylacetátové extrakty ae vyzuli bezvodým hořečnatým a zahuutí as za sníženého tlaku. Získá se žádaný produkt, který se převede na dLclklohexyaamonlovou sůl rozpuštěním ve 25 ml ethylacetátu a přidáním roztoku 1,8 g dioiklohexilaminu ve 35 ml ethylscatétt·

Vy urážená - sůl - sa odfiltxuje a přek^italuje se z LsopropylalCoholu· Získá se disidohexylemonlová sůl trsn8-1-[D-3-(soatllthlo)-2-maahyl-1-oxoproopl]-4-fluor-L-prolinu tající při 209 až 211 °C, o optické rotaci [a] -85° (o 1 meHieml).

Volná kyselina se regeneruje tak, že ae dicidohexylamoniová sůl rospuutí v 5% vodném roztoku hydrogensÍránu draselného a roztok se extrahuje ethllacetát<m· Ettylacetátový extrakt se vi*uK bezvodým síranem hořečnatým a eahuutí se sa sníženého tlaku. Získá se žádaný

1-[D-3-(acetylthio)-2-m·a^hУ-1-oxopropyl]-4-fltor-L-pгolin·

Příklad 13

Traa8s4-iluor-1-(D-3-markapto-2-metlhl-1-oxoproppУ)-L-prolin

Do studeného - roztoku 4,2 ml koncentrovaného hydroxidu amonného v 16 ml vody ae uvede proud argonu a pak - ae k němu v argonové atmosféře sa míchání přidá 1,8 < tranz-1-[D-3-(aoe* tllthio)-2methll-1-oxopropyУ)-4-fluoI-L-prolint· Reakční směs sa míchá jzžtě 2 hodiny, načež se extrahuje e^^etět^m.

, Ettylacetátový extrakt ae odloží, k vodné vrstvě sa sa míchání přidá 30 ml ethylacetátu, vodná vrstva se olqriseí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, nasytí ze chloridm sodhýM a ethylacetátová vrstva ss oddděí. Vodná vrstva ae extrahuje třikrát vidy 30 ml ethylacetátu, spojené ethylacetátové extrakty se vy®¹^ bezvodým síranem hořečiutým a sahuuaí se ss shí1 1 taného tlaku. Získá se žádaný tr8ns-4-fluor-1-[D-3-merkapto-2-met]ýl-l-oxopropyl]-L-prolin o optické outaci [a] = -112° (c » 1 %; meehanoU).

Příklad 14

1-[D-3-(acetilthio)22-methi1-1-oxopropyl]-4,4-difluoo-L-prolio

A) Meethlieter 1-benzy]p:χykaeboonl-4,4-diflluo-L-poolinu

K ochlazenou roztoku 3,3 g meekhlesteou 1-benzyloxleabonoli4-keto-L-prolini v 80 ml netthrlendichloridi se ze míchání přikape 3,3 ml ěitthylamifooulffuOrifluuofěu. Reakční směs se nechá přes noc stát'při teplotě místnoosi, pek se k ní za míchání přidá cca.100 g drceného ledu a výsledná směs se míchá jeětě 45 minut. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva a» extrahuje dvakrát vždl 40 ml meetylenchloridu. Spojené extraktl se vysuší bezvodým síranem hořečnaým a se za sníženého tlaku. Získá se methhlister 1-benz;^:iox^]^i^rbo^].-4,4-difluuo-L-pouliou.

B) 1-benzylooxkkrboiorO-4,44ddif uor-L-prolin

K roztoku 5,6 g meethlesteru 1-benzyloэχkktrouol--,44děfluur-L-proliou v 50 ml mmthanolu se při teplotě 0 až 5 °C přikape 11,5 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se nechá 1 hodinu reagovat při teplotě 0 °C á pek se nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti. Výsledná směs se zahnutí za sníženého tlaku zhruba na polovinu svého původního objemu, zředí se 100 ml vody, vodná směs se extrahuje etherem a etheri-oké extraktl se odloží. Vodný roztok se ze chlazení okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou ne pH 2 a extrahuje se třikrát vždl 50 ml ethylacetátu.

, Bitylacetátové extraktl se spooí, prommJÍ se naslceiým vodným roztokem chloridu sodného, vysuMÍ se bezvodým síranem hořečnatým a zahnutí se. Získá se žádaný 1-beozyloxykarbonyl-4,4-ěifluuo-L)prolio, který se vlčeti převedením ne cyklohtxylemoniovol sůl. Produkt má teplotu tání 180 ež 185 °C a optickou rotaci « = -24° (c = 1 %; ethanol).

Volná kyselina se získá tak, že se k vodnému roztoku cyklohtxylsmoniové soli přidá kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje čtlřikrát vždl 30 ml ^^h^íLace^átu. Bttylacetátové extraktl se ^suěí bezvodým síranem hořečnatým a zahnutí se ze sníženého tlaku. Získá se žádaný t-beozyl·ulχkkr0ooyl-4,44děfluoг-L-prolio.

C) Hydrobromid 4,4-ěiflloo-L-poulinu

Směs 2,4 g 1«benzylOJχkkaOooyl-4,44-ěfluor-L-pruliou e 12 ml 30 až 32% bromovodíku v kyselině octové se 30 minut míchá při teplotě míítnooti a pak se k ní přidá 300 ml bezvodého etheru. Výsledná směs se ochladí, vyloučená sraženina se oděiltolJt a vysuěí se za sníženého tisku. Získá se žádaný hydrobromid 4,4-ěifluoг-L-poolinu tající za rozkladu při 163 až 165 °C, o optické rotaci [] = -14° (c = 1 %; methanoo).

D) 1— D-3-(acetylt,hio)22-ulttlyl-1-oxuprupyl ^^-di^i^or-L-prolio

K roztoku 2,7 g hyěrobromidl 4,4-ěffluuo-L-poolinu ve 30 ml vody, ochlazenému na 5 °C, se přidává pevný uhličitan sodný až do pH 8,4 a k sm^í^:i se pak za neustálého chlazení a míchání přikape 2,4 g D-3-acetyl-thio-2-mtthylpoupfooylcllurfěu ve 3 ml bezvodého etheru, přičemž hodnota pH roztoku se přidáváním 25% vodného roztoku uhličitanu sodného udržuje na 8,1 až 8,3. Po skončeném přidávání se reakční · směs míchá za chlazení jeětě ' hodinu, pak se extrahuje dvakrát vždl 25 ml ethylacetátu a extrakt! se odloží. K vodné vrstvě se přidá 50 ml ethylacetátu a pak se k oí za míchání a chlazení přikapává koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do pH 2,0.

0 562

Vodná vrstva se nasytí chloridem sodným e ethylacetátová vrstvě se oddělí. Vodná · vrstva se ještě třikrát extrahuje vždy 25 · ml ethylacetátu, spojené ethylacetátová extrakty se vysuiší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Získá · se žádaný produkt, který se převede na dicyklohexylamoniovou sůl tak, že se rozpustí · ve 40 ml ethylacetátu a přidá se k nlmu roztok 2,3 g dicyklohexylaminu· v 5 ml ethylacetátu.

Vysrážená sůl se odfiltruje a překrystaluje se z ethynolu. Dicyklohexylamoniová sůl 1-[D-33(ecetylthio)-2-mettyl-1-oxoppropl]-4»4-difluor-L-prolinu taje při 225 až 227 °c a má optickou rotaci [“] = -70° (c = 0,5 %; methanoo).

Volná kyselina se regeneruje tak, že se dicyklohexylamoniová sůl rozpuutí v 5% vodném roztoku hydrogensíranu draselného a extrahuje se ethylacetáeem. Ethylecetátový extrakt se vysuší bezvodýfa síranem hořečnatým a zahnutí se za sníženého tlaku. Získá se žádaný 1-[D334(acetylthoo( 22methylз1зpχoρroppS]-3,4-ddf luor-L-prolin.

P ř í k 1 a d · 1 5

4,4-difluor-1-(D-3-merkepto323methy1-1-oxopropyу)-L-prolin

Do studeného roztoku 4,6 ml koncentrovaného hydroxidu amonného v 11 ml vody se uvede proud argonu a k roztoku se za míchání v argonové atmooféře přidá 2,1 g l-fD-l-^acetylthio)з2зmet^hS-l-oxoopooylS-3,443ffluprзL·(prplinu. Reakční směs se · míchá ještě další 2 hodiny, načež se extrahuje ethylacetáeem.

Etrakt se odloží, k vodné vrstvě se ze míchání přidá 30 ml ethylacetátu, vodná vrstva se okyyelí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, nasytí se chloridem sodným s ethylecetátová vrstva se odd^í. Vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 25 ml ethylacetátu, spojené ethylacetátová extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnaýfa a zahnutí se· za sníženého tlaku. Získá se žádaný 4,4зfifSuoз-(-(DзЗ-merkeptpз2зmethylз1зpχoprooyS)-L-prolin ve formě sirupu, o optické rotaci [a] = -85° (_c = 1 ·· methane!).

Příklad 16

Ciu-4зchlprз1-(3-aceSythiPз23-D-methylprppanopS)-L-prolio

3,15 g cis-4-chPo4L3rprol0hSfdoobromidu se nechá s 2,8 g D-3-θcetylthiP-2-methylprpз pionylchloridu·reagovat ve 40 ml vody obsahující 2,3 g uhličitanu sodného (chlorid kyseliny se nejprve rozpuutí ve 4 ml etheru). ReelkSnrí směs se 10 minut udržuje přidáváním 8 ml 25% roztoku uhličitanu sodného ne pH 8,2 až 8,4.

VVsledná směs se ještě další hodinu míchá, načež se produkt extrahuje ethylacetátem, z něhož se získá 3,6 g · viskozního olejovitého maateiálu, který se v ethylacetátu převede n^e sůl s dicyklohexyleminem, tojící při ¹⁸⁹ a^{ž 192} °C ⁽slinuje při, ¹⁸⁵ °C). Po překrystalování z isopropylalkoholu se teplota tání zvfčí na 190 až 192 °C (slinuje při 188 °C).

Příklad 17

Ci8з4зchlpr41 4(3-merkeptoз2зD-meethSpгooeeopSl-LLзroPlo

1,6 g produktu z příkladu 16 ee hydrolýzou v 9 ml vody obsahující 4 ml koncentrovaného hydroxidu amonného převede na 1,2 g žádaného produktu, který po trituraci s hexanem poskytne 1,1 g bezbarvé pevné látky o teplotě tání 138 až 140 °C a optické rotaci Mjj⁶ = -79° (c = » 1 %; ethane!)·

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby halogenovaných derivátů N-(merkeptoacyl)prolinu, obecného vzorce X (I)·

R-S-(CH)_n-CH-CO-N------------CH-COOR, ve kterém

R znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu se 2 ež 4 atomy uhlíku, n má hodnotu 0 nebo 1 ,

R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, každý ze symbolů R₂ a R^ představuje atom vodíku nebo halogenu, n

3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylo- vou skupinu, přičemž v případě, že д má hodnotu 1, R^ znamená rovněž atom halogenu a /

R^ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, s tím, že alespoň jeden ze symbolů R₂, R₂, a R^ znamená atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, v souhlase se shora uvedenými významy těchto symbolů, přičemž pouze Rg a R₂mohou oba současně znamenat atom halogenu, a jejich solí s bázemi, vyznačující se tím, že se kyselina obecného vzorce II (II), ve kterém

R, ^R3»^R4 ^a — nají shora uvedený význam, kondenzuje s aminokyselinou obecného vzorce III h₂c ch₂ (III),

HN-----------CH-COOR₁ ve kterém

R|, R₂ a R^ mají shora uvedený význam, výsledný produkt obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, se popřípadě hydrolýzuje na odpovídající produkt, v němž R znamená atom vodíku a/nebo se výsledná sloučenina popřípadě převede působením báze na svoji sůl s bází.
2. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučenin,obecného vzorce Ia ve kterém (Ia),

R, R i n nají význam·jako v bodu 1, každý ze symbolů R2a i R2a · znamená atom vodíku nebo fluoru»

Rja v případě, že n má hodnotu 0, představuje triluoomiethylovou skupinu i v případě, že n má hodnotu 1 , představuje jeden ze symbolů Rj i Rga trifuuoraethyllvos skupinu i druhý znamená atom vodíku, i jejich solí s Oázemi, vyzn^čujcí se tím, že se jako výchozí látky mooSití sloučeniny obecných vzorců Ila i lila

R-S-(CH)n-CH-COOH

H_OC CH, (Ila) (IKe),

HN----------CHcOOJRj z nichž

R, R, о» ^К21’ R2a* Rja ' i ^Rga mmaí v tomto Oudu uvedený význam.