NO159594B - Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreester-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreester-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO159594B NO159594B NO851494A NO851494A NO159594B NO 159594 B NO159594 B NO 159594B NO 851494 A NO851494 A NO 851494A NO 851494 A NO851494 A NO 851494A NO 159594 B NO159594 B NO 159594B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- diastereoisomer
- optical isomer
- acid
- treated
- dextrorotatory optical
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 14
- VXMOONUMYLCFJD-UHFFFAOYSA-N mepirodipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC2CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VXMOONUMYLCFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 19
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 19
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 claims description 7
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CJULNPMQJAXWPZ-AWEZNQCLSA-N [(3s)-1-benzylpyrrolidin-3-yl] 3-oxobutanoate Chemical compound C1[C@@H](OC(=O)CC(=O)C)CCN1CC1=CC=CC=C1 CJULNPMQJAXWPZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 4
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 19
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 abstract 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- YQMXOIAIYXXXEE-NSHDSACASA-N (3s)-1-benzylpyrrolidin-3-ol Chemical compound C1[C@@H](O)CCN1CC1=CC=CC=C1 YQMXOIAIYXXXEE-NSHDSACASA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 7
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- -1 1-malates Chemical class 0.000 description 4
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical class OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical group CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- CJULNPMQJAXWPZ-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpyrrolidin-3-yl) 3-oxobutanoate Chemical compound C1C(OC(=O)CC(=O)C)CCN1CC1=CC=CC=C1 CJULNPMQJAXWPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQMXOIAIYXXXEE-LLVKDONJSA-N (3r)-1-benzylpyrrolidin-3-ol Chemical compound C1[C@H](O)CCN1CC1=CC=CC=C1 YQMXOIAIYXXXEE-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N (z)-3-aminobut-2-enoic acid Chemical compound C\C(N)=C\C(O)=O UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av dlastereo-
isomer A av YM-09730, den høyreroterende optiske isomer derav, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
YM-09730 er et dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreester-
derivat vist ved den etterfølgende kjemiske strukturformel,
og hvis kjemiske navn er 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)-ester-5-methylester.
YM-09730 er en forbindelse som først ble syntetisert
av forskere i samme firma som foreliggende søker, og det er beskrevet at forbindelsen har en vasodilaterende aktivitet og en hypotensiv aktivitet og at forbindelsen utviser en god varighet når det gjelder disse aktiviteter (US patentskrift 4 220 649, britisk patentskrift 2 014 134).
YM-09730 har to asymmetriske carbonatomer, og det er
antatt ut fra et stereokjemisk synspunkt at det foreligger isomerer basert på disse asymmetriske carbonatomer, men det finnes ingen beskrivelse av disse isomerer i de ovenfor an-
gitte patentskrifter, og eksistensen av disse isomerer er ikke blitt bekreftet.
Det har nå lykkes å separere diastereoisomerer A og B
av YM-09730 og de optiske isomerer av disse, og det er funnet at isomer A (dlastereoisomer A og den høyreroterende optiske isomer derav angis sammen som isomer A med mindre annet er angitt) utviser en glimrende spesifikk farmasøytisk effekt
sammenlignet med isomer B (dlastereoisomer B og den optiske isomer derav angis sammen som isomer B med mindre annet spesi-fikt er angitt) eller sammenlignet med en blanding (YM-09730) av begge isomerer A og B, og foreliggende oppfinnelse er basert på denne oppdagelse. I dette tilfelle er smeltepunktet av hydrokloridet av dlastereoisomer A 200 til 206°C (spaltn.), og smeltepunktet for hydrokloridet av den høyre-dreiende optiske isomer derav er 223 til 230°C (spaltn.).
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte
ved fremstilling av terapeutisk aktiv diastereoisomer A og dens høyredreiende optiske isomer av 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)-ester-5-methylester hvori smeltepunktet for hydrokloridet av angitte diastereoisomer A er 200 til 206°C (spaltn.), og smeltepunktet for HCl-saltet av den høyredreiende optiske isomer er 223-230°C (spaltn.),
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter innbe-fatter malonater, oxalater, p-nitrobenzoater, 2-ketoglutarater, maleater, 1-malater, hydroklorider, sulfater, p-toluensulfon-ater, fosfater og succinater.
Som vist i de etterfølgende farmakologiske forsøks-resultater, utviser isomer A eller de
farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, et bredde-forhold på 15 til 58 ganger det av diastereoisomer B og 14 til 35 ganger det av en ekvivalent blanding av disse diastereoisomerer når det gjelder økning av graden av koronar blodstrømning ved direkte administrering i koronararteriene, hvilket viser en høy affinitet av isomer A for koronararteriene.
På den annen side utviste isomer B praktisk talt samme effekt som effekten av den ekvivalente blanding av isomerene. Dette betyr at den farmakologiske virkning av YM-09730 ikke
er en enkel, midlere verdi av de fysikalske blandingsforhold av disse isomerer. Det må også betraktes som ny farmako-logisk lære at Isomer A og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav har en høy affinitet for koronararterier,
og dette øker muligheten for utnyttelse av disse forbindelser
som medikamenter.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at for fremstilling av diastereoisomer A enten a) en blanding av diastereoisomer A og B av 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)-ester-5-methylester underkastes kolonnekromatografi under anvendelse av silicagel som bærer og en blanding av ethylacetat og eddiksyre som elueringsmiddel, hvoretter acetatet av diastereoisomer A separeres fra eluatet, eller at acetatet behandles med en base, og at den resulterende diastereoisomer A eventuelt behandles med en farmasøytisk akseptabel syre, eller
b) at en blanding av syreaddisjonssaltene av diastereo-
isomer A og B av 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)-ester-5-methylester underkastes fraksjonert omkrystallisering under dannelse av saltet svarende til diastereoisomer A,
eller at saltet behandles med en base, og at den resulterende diastereoisomer A eventuelt behandles med en farma-søytisk akseptabel syre, eller i
c) for fremstilling av den høyredreiende optiske isomer,
at en blanding av malonatene av diastereoisomer A og B av
2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)-ester-5-methylester underkastes fraksjonert omkrystallisering under dannelse av malonatet av diastereoisomer A, hvoretter malonatet behandles med en base, den resulterende diastereoisomer A omsettes med L-(-)-eplesyre for å avsette L-(-)-malatet av den høyredreiende optiske isomer'av diastereoisomer A,
eller at L-(-)-malatet behandles med en base, og at den resulterende høyredreiende optiske isomer eventuelt behandles med en farmasøytisk akseptabel syre, eller
d) for fremstilling av den høyredreiende optiske isomer,
at en blanding av den høyredreiende optiske isomer av
diastereoisomer A og den venstredreiende optiske isomer av diastereoisomer B av 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)-ester-5-methylester av formel (I)
hvori bindingen vist ved den bølgede linje, betegner en oc-eller (3-binding, og bindingen vist ved en tett pil, betegner en p-binding, omsettes med L-(-)-eplesyre for å avsette L-(-)-malatet av den høyredreiende optiske isomer av diastereoisomer A, og at det resulterende salt behandles med en base, eller at den resulterende høyredreiende optiske isomer eventuelt behandles med en farmasøytisk akseptabel syre, eller e) for fremstilling av den høyredreiende optiske isomer, at (i) m-nitrobenzaldehyd av formel (II) omsettes med (S)-3-acetoacetoxy-l-benzylpyrrolidin av formel (III) hvori bindingen vist ved den tette pil, betegner en 3-binding, og 3-aminocrotonsyre-methylester av formel (IV) og at den resulterende høyredreiende optiske isomer eventuelt behandles med en farmasøytisk akseptabel syre, eller f) for fremstilling av den høyredreiende optiske isomer, at den urene base av 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)-ester-5-methylester behandles med L-(-)-eplesyre for å avsette L-(-)-malatet av den høyredreiende optiske isomer av diastereoisomer A, og at den resulterende høyredreiende optiske isomer eventuelt behandles med base og deretter med en farmasøytisk akseptabel syre.
Fremstillingsprosessen for isomer A eller de farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter vil bli beskrevet i det etterfølgende.
I. Fremstilling av diastereoisomer A
Som tidligere angitt, finnes det ingen beskrivelser
av isomerene av YM-09730 i det ovennevnte US patentskrift 4 220 649 og britisk patentskrift 2 014 134, og fremstilling av disse isomerer er ikke angitt i noen senere publikasjoner.
Et par av diastereoisomerer avviker i absolutt verdi når
det gjelder rotasjonsstyrke såvel som de samlede fysikalske og kjemiske egenskaper som er forskjellige fra de generelle optiske antipoder, og hvis disse egenskaper ikke er klarlagt, kan ikke hver isomer fremstilles basert på forskjellen i disse egenskaper.
Oppfinnerne har fremstilt YM-09730 ved Hantzch's„ syn-teseprosessen av dihydropyridin (Ann. Chim., 215,. 1(1882)) vist i det etterfølgende referanseeksempel og kunne således være sikre på at YM-09730 var en ekvivalent blanding av diastereoisomer A og diastereoisomer B.
Som et resultat av forskjellige undersøkelser over fremgangsmåten for fremstilling av diastereoisomer A fra blandingen av isomerene basert på denne opptagelse, kunne diastereoisomer A erholdes på følgende måter. (a) Blandingen av diastereoiscmerene ble underkastet kolonnekromatografi under anvendelse av silicagel som bærer og en blandet løsning av ethylacetat og eddiksyre som elueringsmiddel, og diastereoisomer A ble erholdt fra begynnelses-eluatet og diastereoisomer B fra det siste eluat. Disse to isomerer er nye forbindelser som for første gang er blitt spesifisert av oppfinnerne.
Som silicagel for anvendelse ved fremgangsmåten som en bærer for kolonnekromatografi kan en hvilken som helst silicagel som vanligvis anvendes for kolonnekromatografi, anvendes uten noen begrensning. Heller ikke foreligger det noen spesiell begrensning når det gjelder blandingsforholdet mellom ethylacetat og eddiksyre 1 det blandede løsnings-middel for anvendelse som elueringsmiddel, men vanligvis anvendes et blandet løsningsmiddel inneholdende en liten mengde eddiksyre. Blandingsforholdet er 30 til 50 v/v ethylacetat og 1 til 10 v/v eddiksyre, og hvis innholdet av eddiksyre nedsettes, forlenges elueringstiden av den ønskede forbindelse. Elueringshastigheten og driftstemperaturen kan nøy-aktig utvelges. (b) Også ved en annen fremgangsmåte enn den ovenfor beskrevne, har det lykkes å fremstille syreaddisjonssaltet av diastereoisomer A ved å bringe blandingen av diastereo-isomerene over til spesifikke syreaddisjonssalter og underkaste blandingen av salter en fraksjonert omkrystallisering.
Syreaddisjonssaltene for anvendelse ved fremstillingsprosessen er malonat, p-nitrobenzoat, maleat, etc.
Disse syreaddisjonssalter er krystallinske salter, og løseligheten i et organisk løsningsmiddel avviker mellom diastereoisomer A og diastereoisomer B. Således kan disse egenskaper utnyttes for fremstilling av diastereoisomer A ved en fraksjonert omkrystallisering. Et særlig egnet syre-addis jonssalt er malonat. Når det gjelder anvendelse av malonatet, kan krystaller med et meget høyt innhold av diastereoisomer A erholdes ved én omkrystallisering. Som løsningsmiddel for anvendelse ved fremstillingsprosessen kan nevnes methanol, ethanol, aceton, acetonitril, etc.
Syreaddisjonssaltet av diastereoisomer A av YM-09730 erholdt ved den ovenfor beskrevne prosess, kan ionebyttes til et ønsket syreaddisjonssalt ved først å bringe saltet i en fr^, form og deretter omsette med en annen syre.
II. Fremstilling av høyredreiende optisk isomer A:
(a) Den høyredreiende optiske isomer av diastereoisomer A kan erholdes ved omsetning av de blandede frie baser av diastereoisomer A og B eller den frie base av syre-addis jonssaltet av diastereoisomer A av YM-09730 erholdt ved fremstillingsprosess I beskrevet i det foregående, med L-(-)-eplesyre og deretter underkaste produktet en optisk opp-løsning på vanlig måte som beskrevet i det etterfølgende. (b) Ved en mer foretrukken fremstillingsprosess for den høyredreiende optiske isomer av diastereoisomer A, separeres den høyredreiende optiske isomer fra YM-09730 (en blanding av den høyredreiende optiske isomer av diastereoisomer A og den venstredreiende optiske isomer av diastereoisomer B) av formel (I)
hvori den bølgede binding angir en a-binding eller 3-binding og bindingen vist ved den tette pil angir en 3-binding, hvori bindingen i 3-stilllng av pyrrolidinringen er en spesifikk 3-binding.
Forbindelsen (I) fremstilles
(i) ved omsetning av m-nitrobenzaldehyd av formel (II)
(S)-3-acetoacetoxy-l-benzylpyrrolidin av formel (III)
og 3-aminocrotonsyre-inethyleste!r av formel (IV)
Denne reaksjon forløper uten anvendelse av løsnings-middel, men det er fordelaktig å utføre reaksjonen i et løs-ningsmiddel som ikke tar del i reaksjonen slik som en alko-hol, dioxan, dimethylformamid, dimethylsulfoxyd, acetonitril, vann, etc. Reaksjonen utføres ved oppvarming av en blanding av en praktisk talt ekvimolar mengde av hver komponent.
Blandingen av den høyredreiende optiske isomer av diastereoisomer A av YM-09 730 og den venstredreiende optiske isomer av diastereoisomer B som således erholdes, underkastes kolonnekromatografi under anvendelse av silicagel som bærer og en blanding av ethylacetat og eddiksyre som elueringsmiddel for å separere den høyredreiende optiske isomer av diastereoisomer A av YM-09730, eller den ovenfor angitte blanding omsettes med L-(-)-eplesyre under dannelse av en blanding av L-(-)-malat av den høyredreiende optiske isomer av diastereoisomer A og L-(-)-malat av den venstredreiende optiske isomer av diastereoisomer B, og fraksjonert omkrystallisering av blandingen hvorved L-(-)-malat av den høyredrei-ende optiske isomer av diastereoisomer B kan erholdes.
Ved separasjon ved kolonnekromatografi erholdes den høyredreiende optiske isomer av diastereoisomer A fra det første eluat> og den venstredreiende optiske isomer av diastereoisomer B kan erholdes fra det siste eluat.
Som silicagel for anvendelse som bærer kan enhver silicagel som generelt anvendes for kolonnekromatografi, anvendes uten noen særlig begrensning. Det foreligger heller ikke noen bestemt begrensning når det gjelder blandingsforholdet mellom ethylacetat og eddiksyre for anvendelse som elueringsmiddel, men et blandet løsningsmiddel inneholdende en liten mengde eddiksyre foretrekkes. Det er fordelaktig at blandingsforholdet er 30 til 50 v/v for ethylacetat og 1 til 10 v/v for eddiksyre, og når innholdet av eddiksyre ytterligere nedsettes, vil elueringstiden for den ønskede forbindelse bli forlenget.
Elueringstid og driftstemperatur kan nøyaktig velges.
På den annen side kan fremgangsmåten ved anvendelse av L-(-)-eplesyre også anvendes for separering av den høyre-dreiende optiske isomer av diastereoisomer A ved omkrystallisering, da L-(~)-malat av den høyredreiende optiske isomer av diastereoisomer A av YM-09730 er krystallinsk. Som løsningsmiddel for anvendelse ved den fraksjonerte om-krystalligasjon kan nevnes methanol, ethanol, aceton, aceto-nitrll, etc, L-(-) ^-malatet av den høyredreiende optiske isomer av ( diastereoisomer A som således erholdes, kan anvendes som lege-middel som sådgnt, men kan overføres til acetat eller annet egnet s^lt om nødvendig, ved behandling av L-(-)-malat med en base under dannelse av en fri form og behandle produktet med en egnet syre.
Ved i tillegg å hydrolysere den venstredreiende optiske isomer av diastereoisomer B separert ved den ovenfor angitte fremgangsmåte, kan (S)-(-)-l-benzyl-3-hydroxypyrrolidin gjen-vinnes slik at pyrrolidinet kan anvendes på nytt som rå-materiale for fremstilling av forbindelsen av formel (I).
De farmakologiske aktiviteter, akutt toksisitet og kliniske doser for isomer A er som følger.
(1) Koronar vasodilaterende effekt i bedøvede hunder:
I hunder med åpnet brystkasse og bedøvet med 30 mg/kg i,v, pentobarbital-natrium ble arterieblod fra halspulsåren ført til den omkringbøyde gren av venstre koronararterie ved en ekstrakorporal slynge. En servoregulert pumpe (modell 1215D, Harvard Apparatus) ble innført i kretsen for å opprettholde et konstant perfusjonstrykk på 120 mmHg ved hjelp av en pumperegulator (SCS-22, Data Graph Co.,
Tokuya Tukada et al., Folia Pharmacol. Japon, 74.' 59p, 1978). En elektromagnetisk strømningssonde av ekstrakorporal type (MF-25, Nihon Koden) ble også innført i kretsen for å ned-tegne koronar blodstrømning. En dose på l^ug av forbindelsen
ble administrert direkte i koronararterien, og deretter ble den koronare blodstrømning overvåket inntil blodstrøm-ningen vendte tilbake til verdien før behandling. Deretter ble området under den prosentvise økning i koronar blod-strømning etter intrakoronar injeksjon av l^ug av forbindelsen beregnet og anvendt som et indeks på den totale økning i koronar blodstrømning. Resultatene er vist i tabell 1.
Administrert direkte i koronararterien var den totale økning i koronar blodstrømning etter l<y>ug av isomer A hydroklorid ca. 15 til 38 ganger høyere enn etter en identisk dose av isomer B hydroklorid, og den ekvivalente blanding av disse isomerer, hvilket indikerer at isomer A hydroklorid utviser en høy affinitet for koronararterien. Enn videre var varigheten av den koronar vasodilaterende aktivitet etter administrering av isomer A hydroklorid klart lengre enn etter isomer B hydroklorid og den ekvivalente blanding av disse isomerer. En slik affinitet for koronararterien og lang varighet indikerer at isomer A hydroklorid er anvendbart for behandling av koronar arteriesykdom slik som angina pectoris.
(2) Hypotensiv effekt i bedøvede rotter:
Blodtrykk ble målt i urethanbedøvede rotter. Forbindelsen ble administrert intravenøst med økende doser med et intervall på 20 minutter. Dosene av forbindelsene som var nødvendig for å nedsette midlere blodtrykk med 30 mm Hg (ED 30 mmHg), ble beregnet fra dose-responskurver og er opp-ført i tabell 2.
Som det fremgår av tabell 2, var den hypotensive aktivitet av diastereoisomer A hydroklorid ca. 70 ganger kraftigere enn aktiviteten av diastereoisomer B hydroklorid.
(3) Akutt toksisitet i mus:
6 uker gamle ICR hannmus som veide 27 til 29 g, ble anvendt. Forbindelsen ble suspendert i 0,5% methylcellulose-løsning og administrert oralt til musene. LDg0~verdiene for forbindelsene ble beregnet ved metoden ifølge Litchfield & Wilcoxon (Journal of Pharmacol. & Exp. Therap., 96, 99-113, 1949) og er oppført i tabell 3.
(4) Kliniske doser:
De kliniske doser av forbindelsene ifølge oppfinnelsen avhenger av kroppsvekt og pasientens sykdomstilstand. De optimale doser er vanligvis 0,1 til 2 mg for intravenøs injeksjon og 5-20 mg én eller to ganger daglig ved oral administrering.
Oppfinnelsen illustreres i de etterfølgende eksempler. Enn videre er fremstilling av en bland-
ing av diastereoisomer A og diastereoisomer B som anvendes som utgangsmateriale, illustrert som referanseeksempel 1, og fremstilling av (S)-(-)-l-benzyl-3-hydroxypyrrolidin som også anvendes som utgangsmateriale i eksemplene, er illustrert som referanseeksempel 2-4.
Referariséeksempel 1
I 5 ml isopropanol ble det oppløst 1,51 g (0,01 mol) 3- nitrobenzaldehyd, 2,61 g (0,01 mol) l-benzyl-3-acetoacet-oxypyrrolidin og 1,15 g (0,01 mol) 3-aminocrotonsyre-methylester, og den således erholdte løsning ble kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk, det dannede residuum ble oppløst i kloroform, løsningen ble vasket suksessivt med fortynnet saltsyre, vann, en mettet vandig natriumhydrogencarbonatløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk under dannelse av 4,91 g 2,6-dimethyl-4- (3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)-ester-5-methylester i karamellform.
Dannelsesforholdet mellom de således erholdte diastereoisomerer som uren base ble analysert ved omvendt fase-, ionepar-, væske-kromatografi med høy ytelse (HPLC) under de betingelser som er angitt i det etterfølgende. Forholdet mellom diastereoisomer A (retensjonstid 28 min): diastereoisomer B (retensjonstid 29 min) var 1:1.
Kolonne: 4,6 mm x 300 mm pakket med "Nucleosil" 5 C^g, kolonnetemperatur: 30 C, mobil fase: acetonitril - 0,05 mol kaliumdihydrogenfosfat (pH 3) (20:80 v/v) inneholdende tetra-n-pentylammoniumbromid (3 mmol) som tellerion, strømnings-hastighet: 0,9 ml/min., overvåker: ultrafiolett detektor ( A 254 nm).
I tillegg ble diastereoisomer A og diastereoisomer B ved kjernemagnetisk resonansanalyse bekreftet å ha en for-skjellig kjemisk skiftning i forhold til methylenprotoner av N-benzylgruppen av YM-09 730. Ved måling i tung methanol
d4 (CD30D) med Jeol NMR-spektrometer FX-90Q, utviste iso-
mer A og isomer B singlettsignalene svarende til to protoner ved 4,40 ppm og 4,30 ppm.
Referanseeksempel 2
(1) I 66 ml aceton ble oppløst 17,7 g dl-l-benzyl-3-hydroxypyrrolidin og 15,2 g D-(-)-mandelsyre under oppvarming, og løsningen fikk stå over natten ved 4°C for å avsette krystaller. Deretter ble 8,5 g av de således avsatte krystaller oppsamlet og omkrystallisert fra 26 ml aceton under dannelse av 5,1 g D-(-)-mandelat av (S)-(-)-1-benzyl-20 3-hydroxypyrrolidin. Den spesifikke rotasjon [a]D var -45,5° (c = 1, methanol). Når omkrystalliseringen ble gjentatt, ble den spesifikke rotasjon ikke forandret. Smeltepunktet var 101-102°C.
Ved kjernemagnetisk resonansanalyse ble signalet av N-CI^-Ph av det således erholdte mandelat av (S)-(-)-forbindelsen observert ved 4,03 ppm (singlett, 2H). Signalet av AB-type kvartett (J = 12,5 Hz) ved 4,01 ppm av (R)-(-)-formen ble ikke observert.
(2) I 50 ml kloroform ble det oppløst 22 g D-(-)-mandelat av (S)-(-)-l-benzyl-3-hydroxypyrrolidin, og den således dannede kloroformløsning ble vasket med en løsning av 14,4 g natriumcarbonat i 90 ml vann og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdestillering av kloroformen ble residuet destillert under redusert trykk under dannelse av 11,5 g S-(-)-l-benzyl-3-hydroxypyrrolidin. Kokepunktet var 109°C/0,65 mmHg og [a]^° var -3,77° (c = 5, methanol).
Referanseeksempel 3
Ved omsetning av 75 g (S)-(-)-eplesyre og 75 ml benzyl-amin i 3 timer ved 170°C ble 52,7 g (S)-(-)-l-benzyl-3-hydroxy-succinimid (smp. 99-101°C, spesifikk rotasjon [a]^° -51,1°, (c = 1, methanol)) erholdt. I 340 ml vannfri tetrahydrofuran ble det suspendert 9,73 g lithiumaluminium-hydrid, og en løsning av 20,5 g av det ovenfor beskrevne imid i 200 ml vannfritt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt til suspensjonen under isavkjøling. Etter kokning under tilbakeløpskjøling i 3 timer ble 100 g natriumsulfat-decahydrat tilsatt til blandingen under isavkjøling, og den resulterende blanding ble omrørt over natten under isav-kjøling. Uløselige faste bestanddeler ble filtrert fra, løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk fra fil-tratet, og residuet ble destillert under redusert trykk under dannelse av 13,8 g (S)-(-)-l-benzyl-3-hydroxypyrrolidin med et kokepunkt på 109 til 115°C/0,8 mmHg og spesifikk rotasjon på -3,0° (c = 5, methanol). Det ble bekreftet at den ovenfor erholdte (S)-(-)-form inneholdt 10% R-(+)-l-benzyl-3-hydroxypyrrolidin ved proton-kjernemagnetisk resonansanalyse av 3-stillingen under anvendelse av et skiftningsreagens Eu-TFMC(III). Produktet ble overført til D-(-)-mandelatet som referanseeksempel 2. Mandelatet
[a]^° -45,2° (c = 1, MeOH) erholdt ved omkrystallisering fra det tredoble volum ethanol og deretter det seksdoble volum av ethanol-toluen (1:5 v/v), ble behandlet med kloroform og en løsning av vandig natriumcarbonat slik som angitt i referanseeksempel 2 under dannelse av 8,6 g (S)-(-)-l-benzyl-3-hydroxypyrrolidin; kokepunkt 115 til 120°C/1,2 til 1,5 mmHg, [a]^° -3,77° (c = 5, methanol).
Referanseeksempel 4
Til 50 ml 9-borabicyclo-[3.3.1]-nonan (0,5 M tetra-hydrofuranløsning) ble tilsatt 3,4 g 2-(-)-pinen, og blandingen ble omrørt i 5 timer ved 60°C. Etter avkjøling av blandingen til romtemperatur ble 1,75 g l-benzyl-3-pyraroli-dinon tilsatt. Etter omrøring av blandingen i 4 dager ved romtemperatur ble 1,3 ml acetaldehyd tilsatt ved 0°C. Løs-ningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk, og 20 ml ether ble tilsatt til residuet. Etter'avkjøling av blandingen til 0°C ble 1,5 ml 2-aminoethanol tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt. Det således dannede bunn-fall ble filtrert fra. Etherløsningen gjenvunnet som fil-trat, ble ekstrahert med 1 N saltsyre, og det således dannede saltsyrelag ble gjort alkalisk med natriumcarbonat og ekstrahert med diklormethan. Det således dannede ekstrakt ble tørket over vannfrltt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 1/1 9 av et urent produkt. Ved å underkaste det urene produkt destillasjon under redusert trykk ble 0,6 g renset produkt erholdt. Kokepunktet var 106°C/0,9 itimH. Det således erholdte (S)-(-)-l-benzyl-3-hydroxypyrrolidin var 30% e. e, analysert ved kjernemagnetisk resonansspekter i forhold til protonet ved 3-stillingen under anvendelse av et skiftningsreagens Eu-TFMC(III).
Fremstilling av diastereoisomer A
Eksempel 1
I 25 ml kloroform ble oppløst 4,91 g av den urene,
frie base av YM-09730 erholdt 1 referanseeksempel 1, og etter tilsetning av 15 ml 10%-ig saltsyre etterfulgt av grundig omrøring ble den organiske fase fraskilt. Det organiske lag ble igjen behandlet som ovenfor angitt med 10 ml 10%-ig saltsyre, og etter tørking av det behandlede produkt med vannfritt magnesiumsulfat ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk. Det således erholdte residuum ble oppløst i 10,4 ml aceton, og løsningen fikk stå under dannelse av 3,5 g av hydrokloridet av YM-09730 som krystaller. Produktet ble oppløst i 1,8 ml methanol og ble omkrystallisert under tilsetning av 8 ml aceton. Ved å gjenta denne prose-
dyre ytterligere ble 2,38 g av hydrokloridet av YM-09730 erholdt. Forholdet mellom diastereoisomer Ardiastereo-isomer B i hydrokloridet var 65,6:34,4 som vist ved HPLC. I 25 ml kloroform ble det oppløst 2,15 g av det ovenfor angitte salt, den således erholdte løsning ble vasket to ganger, hver gang med 15 ml av en mettet, vandig natriumhydrogen-carbonatløsning, og det organiske lag ble oppsamlet og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk, og 2 g av den således erholdte frie base ble underkastet silicagel-kolonnekromatografi (kolonne: "LiChroprep" Si60, C størrelse, elueringsmiddel:ethylacetat-eddiksyre = 30:5 v/v) under dannelse av det oljeaktige acetat av diastereoisomer A.
Produktet ble oppløst i 10 ml kloroform, den dannede løsning ble vaske't suksessivt med 10 ml av en mettet, vandig natriumhydrogencarbonatløsning, 10 ml vann og 10 ml 10% saltsyre og ble tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Løs-ningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk, o,g det således erholdte residuum ble behandlet med 0,8 ml aceton under dannelse av 0,4 g av hydrokloridet av diastereoisomer A,
Eksempel 2
I 15 ml acetonitril ble det oppløst 4,91 g av den urene, frie base av YM-09730 erholdt i referanseeksempel 1 og 1,04 g malonsyre, og den således erholdte løsning fikk stå over natten ved 0 til 5°C. De dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med en liten mengde kald acetonitril under dannelse av 2,03 g av malonatet av YM-09730.
(Forholdet mellom diastereoisomer A:B var 89,1:10,9). Produktet ble omkrystallisert to ganger, hver gang fra 25 ganger volumet av methanol under dannelse av 1,0 g av malonatet av 100% diastereoisomer A av YM-09730.
Eksempel 3
I 15 ml methanol ble det oppløst 4,91 g av den urene, frie base av YM-09730 erholdt i referanseeksempel 1 og 1,04 g malonsyre under oppvarming, og den dannede løsning fikk stå over natten ved 0 til 5°C. De avsatte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med methanol og tørket under redusert trykk under dannelse av 1,88 g av malonatet av YM-09730. Forholdet mellom diastereoisomer A:B i de erholdte krystaller var 90,7:9,3. Krystallene ble omkrystallisert to ganger fra methanol under dannelse av malonatet av diastereoisomer A som ikke inneholdt noe isomer B.
Eksempel 4
Ved å følge samme prosedyre som beskrevet i eksempel 3 under anvendelse av acetonitril istedenfor methanol, ble 2,03 g av et malonat erholdt. Forholdet mellom diastereoisomer A:B var 89,1:10,9. Produktet ble omkrystallisert fra 25 ganger dets volum av methanol under dannelse av 1,57 g av malonatet av diastereoisomer A og B i et forhold på 99,5:0,5. Ved omkrystallisering av produktet fra 25 ganger volumet av methanol ble 1,27 g av malonatet av YM-09730 erholdt, hvori nærvær av diastereoisomer B ikke ble påvist ved væskekromato-/
grafi med høy yteevne. I 5 ml kloroform ble det suspendert 1,27 g av malonatet, kloroformsuspensjonen ble behandlet suksessivt to ganger, hver gang med en mettet, vandig natriumcarbonatløsning, to ganger, hver gang med 2,5 ml vann og deretter to ganger, hver gang med 2,5 ml 10% saltsyre,
den vaskede kloroformløsning ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, ble filtrert og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Det dannede residuum ble oppløst i 2 ml aceton, og løsningen fikk stå for å avsette 1,09 g av hydrokloridet av diastereoisomer A av YM-09730.
Eksempel 5
I 5 ml kloroform ble det suspendert 595 mg av malonatet av diastereoisomer A av YM-09730, og den erholdte suspensjon ble behandlet to ganger, hver gang med 2,5 ml av en mettet, vandig natriumhydrogencarbonatløsning og deretter to ganger, hver gang med 5 ml vann. Den erholdte kloroformløsning ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet til tørr-het under redusert trykk, under dannelse av 491 mg av den frie base av diastereoisomer A i karamellform. Produktet og 126 mg oxalsyredihydrat ble oppløst i 3 ml aceton, den dannede løsning fikk stå ved 4°C, og krystallene ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 400 mg av oxalatet av diastereoisomer A av YM-097 30.
Eksempel 6
Ved å følge samme prosedyre, men anvende 146 mg av 2-ketoglutarsyre istedenfor oxalsyre som angitt i eksempel 5, ble 250 mg av 2-ketoglutaratet av diastereoisomer A av YM-09730 erholdt.
Eksempel 7
Ved å følge samme prosedyre, men anvende 167 mg av p-nitrobenzosyre istedenfor oxalsyre som angitt i eksempel 5, ble 530 mg p-nit'robenzoat av dlastereoisomer AV YM-09730 erholdt.
Eksempel 8
Ved å følge samme prosedyre som beskrevet i eksempel 5, men anvende 116 mg maleinsyre istedenfor oxalsyre, ble 300 mg av maleatet av diastereoisomer A av YM-09730 erholdt.
Eksempel 9
I 2 ml aceton ble det oppløst 491 mg av diastereoisomer A av YM-09730, og etter tilsetning av 1 ml av en methanolløsning av 1 mol fosforsyre fikk løsningen stå ved 4°C. De avsatte krystaller ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 4 80 mg av fosfatet av diastereoisomer A av YM-09730.
Egenskapene av de ønskede forbindelser erholdt i eksempel 1 til 9, er vist i etterfølgende tabell.
Hydroklorid: NMR (i CD3OD, TMS indre standard, 5ppm)
1,80-2,70 (2H, bred m, C4'-H2) 2,32,2,34 (6H, s , C2f6-C<H>3) 3,0-4,0 (4H, m, C2 .,5'-H2) 3,63 (3H, s -COOCH3)
4,40 (2H, s , -CH2- <t> )
5,08 (1H, s , C4-H)
5,30 (1H, m, C31-H) 7,30-8,20 (9H, m, H av benzen-ririg)
Eksempel 10
I 5 ml kloroform ble det suspendert 1,5 g av malonatet av diastereoisomer A erholdt i eksempel 3 eller 4, og suspensjonen ble behandlet suksessivt to ganger med 3 ml av en mettet, vandig natriumhydrogencarbonatløsning hver gang og deretter to ganger med 3 ml vann hver gang. Kloroformløs-ningen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Til det erholdte residuum ble det tilsatt 6 ml ethanol, og blandingen fikk stå over natten ved 5°C under dannelse av 0,86 g av krystaller av den frie base av diastereoisomer A av YM-09730.
Smeltepunkt 145 til 148°C.
Elementæranalyse for (C^H^N-^<Og>)
C(%)' H(%) N(%)
Beregnet: 65,98 5,95 8,55
Funnet: 66,04 6,00 8,53
NMR (i CDCly TMS indre standard, 5ppm):
fl,40 til 2,96 (6H, m, C2, 4, 5,-H2)
2,34, 2,36 (6H, s, C26~C<H>3)
3,65 (5H, s, -C00CH3 og -CH2<f>)
5,10 (1H, s, C4-H)
5,12 (1H, m, C3,-H)
5,78 (1H, bred s, NH)
7,18 til 8,25 (9H, m, H av benzenring)
Fremstilling av den høyredreiende isomer A
Eksempel 11
(1) I 15 ml acetonitril ble det oppløst 4,91 g av den urene, frie base erholdt i referanseeksempel 1 og 1,04 g malonsyre, og løsningen fikk stå over natten ved 0 til 5°C.
De avsatte krystaller ble oppsamlet ved filtrering (2,03 g)
og omkrystallisert to ganger, hver gang fra 25 ganger dets volum av methanol, under dannelse av 1,27 g av malonatet av diastereoisomer A av YM-097 30 ikke inneholdende noe diastereoisomer.B. Smeltepunktet var 181,5 til 182,5°C (spaltn.).
I 5 ml kloroform ble det suspendert 1,27 g av det således erholdte malonat, og suspensjonen ble vasket suksessivt to ganger med 2,5 ml av en mettet, vandig natriumhydrogencarbon-atløsning hver gang, en gang med 2,5 ml vann, og deretter to ganger med 2,5 ml av en vandig 10% saltsyreløsning hver gang. Kloroformløsningen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble fordampet til tørrhet under redusert trykk.
Det dannede reslduum ble oppløst i 2 ml aceton, løsningen fikk stå, og 1,09 g av hydrokloridet av diastereoisomer A av YM-09730 ble oppsamlet. (2) Ved å behandle 4,6 7 g av hydrokloridet av diastereoisomer A av YM-09730 erholdt i det foregående trinn med mettet, vandig natriumhydrogencarbonat, ble 4,35 g av den frie base erholdt, og 4,35 g av den således erholdte frie base og 1,18 g L-(-)-eplesyre ble oppløst i 28 ml ethanol under oppvarming, og løsningen fikk stå over natten ved 0 til 5°C. De avsatte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og tørket under dannelse av 2,43 g av L-(-)-malatet av den høyredreiende optiske isomer av diastereoisomer A av YM-09730. Krystallene ble omkrystallisert fra 85 ml ethanol under dannelse av 2,21 g av L-(-)-malat. Den spesifikke rotasjon [a]^° var +82,2° (c = 0,5, methanol). Når produktet ble omkrystallisert fra ethanol, ble noen forandring i spesifikk rotasjon ikke observert.
Smeltepunkt 190 til 191°C (spaltn.).
Elementæranalyse (for C27H29N3°6 * <"4H6°5^ ;;Eksempel 12 ;I 25 ml aceton ble det oppløst 4,91 g av den urene, frie base av YM-09730 erholdt i referanseeksempel 1 og ;1,34 g L-(-)-eplesyre, og løsningen ble omrørt i 48 timer ved 0 til 5°C. De avsatte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket med en liten mengde kald aceton under dannelse av 0,57 g av L-(-)-malatet av den høyredreiende optiske isomer av diastereoisomer A av YM-09730. Den spesifikke rotasjon [a]^° var +78,3° (c = 0,5, methanol). Den spesi-* 20
fikke rotasjon [a]D av 0,44 g av krystaller erholdt ved omkrystallisering av produktet fra 50 ganger dets volum av ethanol var +82,2° (c = 0,5, methanol).
Smeltepunkt 190 til 191°C (spaltn.).
(
Eksempel 13
I 8 ml kloroform ble det suspendert 2,21 g av L-(-)-malatet av den høyredreiende optiske isomer av diastereoisomer A av YM-09730 erholdt i eksempel 11, og suspensjonen ble behandlet suksessivt to ganger med 4,3 ml av en mettet, vandig natriumhydrogencarbomitløsning hver gang, 4,3 ml vann, og deretter to ganger med 4,3 ml 10%-ig saltsyre hver gang. Kloroformløsningen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og etter filtrering ble løsningen fordampet til tørrhet under redusert trykk. Det dannede residuum ble oppløst i 3,5 ml aceton, og løsningen fikk stå under dannelse av 1,64 g av hydrokloridet av den høyredreiende optiske isomer av diastereoisomer A av YM-09730.
Den spesifikke rotasjon [a]^0 var +116,5° (c = 0,5, methanol).
Smeltepunkt: 223 til 225°C (spaltn.).
Elementæranalyse (for C27H29<N>3<0>6•<H>C1)
NMR (i CD3OD, TMS indre standard, Sppm):
1,80-2,70 (2H, bred m, C4,-H2)
2,32, 2,34 (6H, s, C2 g-CH^)
3,0-4,0 (4H, m, C2, 5|-H2)
3,64 (3H, s, -C00CH3)
4,42 (2H, s, -CH2«t>)
5,08 (1H, s, C4-H)
5,30 (1H, m, C3,-H)
7,30-8,20 (9H, m, H av benzenring)
Eksempel 14
I 5 ml isopropanol ble det oppløst (S)-3-acetoacetoxy-1-benzylpyrrolidin erholdt ved omsetning av 1,77 g (S)-(-)-l-benzyl-3-hydroxypyrrolidin ([o]^° -3,77°, c = 5, methanol)
og 0,84 g diketen i 3 timer ved 70 til 80°C, 1,51 g m-nitrobenzaldehyd og 1,15 g 3-aminocrotonsyre-methylester, og løs-ningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Løs-ningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk fra reaksjonsblandingen. Det dannede'residuum ble oppløst i kloroform, den dannede løsning ble vasket suksessivt med fortynnet saltsyre, vann og deretter en mettet, vandig natrium-hydrogencarbonatløsning, og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk under dannelse av 4,91 g av en blanding av den høyredreiende optiske isomer av diastereoisomer A og den venstredreiende optiske isomer av diastereoisomer B av YM-09730 som en karamell. Den således erholdte urene, frie base ble underkastet silicagelkolonnekromatografi (kolonne: "Wakogel" C-200, 2.000 g, elueringsmiddel:ethylacetat-eddiksyre = 6:1 v/v), hvorved det oljeaktige acetat av den høyredreiende optiske isomer av diastereoisomer A av YM-09730 utviste en retensjonstid på 28 minutter ved væske-kromatografi med høy yteevne.
Produktet ble behandlet i kloroform med mettet, vandig natriumhydrogencarbonat og deretter med fortynnet saltsyre, under dannelse av 1,68 g av hydrokloridet av den høyredrei-ende optiske isomer av diastereoisomer A av YM-09730. Den spesifikke rotasjon var +116,5° (c = 0,5, methanol).
Eksempel 15
I 25 ml kloroform ble det oppløst 4,9 g av den urene, frie base erholdt som beskrevet i eksempel 14, og etter tilsetning av 15 ml 10% saltsyre ble den resulterende blanding omrørt grundig. Det organiske lag ble deretter fraskilt, vasket igjen med 10 ml 10% saltsyre og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk, det dannede residuum ble oppløst i 10 ml aceton, og løsningen fikk stå i 2 dager ved 4°C
under dannelse av 2,7 g av hydrokloridet ved oppsamling av de avsatte krystaller. For å fjerne den venstredreiende optiske isomer av diastereoisomer B ble det erholdte produkt behandlet med mettet, vandig natriumhydrogencarbonat i kloroform for å danne en fri base, hvoretter 0,68 g L-(-)-malinsyre i 15 ml ethanol ble tilsatt, og den resulterende blanding fikk stå i 2 dager ved 4°C. De avsatte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 1,33 g av L-(-)-malatet av den høyre-dreiende optiske isomer av diastereoisomer A av YM-09730 som utviste en retensjonstid på 28 minutter ved væskekromatografi med høy ytelse. Den spesifikke rotasjon [ct]p<0> var +8 2,1°
(c = 0,5, methanol),
Eksempel 16
I 5 ml kloroform ble det suspendert 1,25 g av L-(-)-malatet av den høyredreiende optiske isomer av diastereoisomer A av YMHD9730, og den erholdte suspensjon ble behandlet suksessivt to ganger med 3 ml av en mettet, vandig natrium-hydrogencarbonatløsning hver gang og deretter to ganger med 3 ml vann hver gang. Kloroformløsningen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat hvorpå løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Til det dannede residuum ble tilsatt 6 ml ethanol, og blandingen fikk stå over natten ved 5°C under dannelse av 0,84 g av krystaller av den frie base av den høyredreiende optiske isomer av diastereoisomer A av YM-09730.
Smeltepunkt 138 til 140°C.
Elementæranalyse (for C0jE^^ N^ 0^)
NMR (i CDC13, TMS indre standard, Sppm)
1,40 til 3,0 (6H, m, C2, ^i-1^
2,34, 2, 36 (6H, s', C2,6-C<H>3)
3,65 (5H, s, -C00CH3 og -CH24>)
5,10 (1H, s, C4-H)
5,12 (1H, m, C3,-H)
5,78 (1H, bred s, -NH)
7,16 til 8,24 (9H, m, H av benzenring).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktiv diastereoisomer A og dens høyredreiende optiske isomer av 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3.5- dicarboxylsyre-3-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)-ester-5-methylester hvori smeltepunktet for hydrokloridet av angitte diastereoisomer A er 200 til 206°C (spaltn.), og smeltepunktet for HCl-saltet av den høyredreiende optiske isomer er 223-230°C (spaltn.), eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav,karakterisert ved at for fremstilling av diastereoisomer A enten a) en blanding av diastereoisomer A og B av 2,6-dimethyl-4- (3-nitrofenyl) -1*, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarboxylsyre-3-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)-ester-5-methylester underkastes kolonnekromatografi under anvendelse av silicagel som bærer og en blanding av ethylacetat og eddiksyre som elueringsmiddel, hvoretter acetatet av diastereoisomer A separeres fra eluatet, eller at acetatet behandles med en base, og at den resulterende diastereoisomer A eventuelt behandles med en farmasøytisk akseptabel syre, eller b) at en blanding av syreaddisjonssaltene av diastereoisomer A og B av 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)-ester-5-methylester underkastes fraksjonert omkrystallisering under dannelse av saltet svarende til diastereoisomer A, eller at saltet behandles med en base, og at den resulterende diastereoisomer A eventuelt behandles med en farma-søytisk akseptabel syre, eller c) for fremstilling av den høyredreiende optiske isomer,at en blanding av malonatene av diastereoisomer A og B av 2.6- dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)-ester-5-methylester underkastes fraksjonert omkrystallisering under dannelse av malonatet av diastereoisomer A, hvoretter malonatet behandles med en base, den resulterende diastereoisomer A omsettes med L-(-)-eplesyre for å avsette L-(-)-malatet av den høyredreiende optiske isomer av diastereoisomer A, eller at L-(-)-malatet behandles med en base, og at den resulterende høyredreiende optiske isomer eventuelt behandles med en farmasøytisk akseptabel syre, eller d) for fremstilling av den høyredreiende optiske isomer, at en blanding av den høyredreiende optiske isomer av diastereoisomer A og den venstredreiende optiske isomer av diastereoisomer B av 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)-ester-5-methylester av formel (I)hvori bindingen vist ved den bølgede linje, betegner en a-eller 3-binding, og bindingen vist ved en tett pil, betegner en 3-binding, omsettes med L-(-)-eplesyre for å avsette L-(-)-malatet av den høyredreiende optiske isomer av diastereoisomer A, og at det resulterende salt behandles med en base, eller at den resulterende høyredreiende optiske isomer eventuelt behandles med en farmasøytisk akseptabel syre, eller e) for fremstilling av den høyredreiende optiske isomer, at (i) m-nitrobenzaldehyd av formel (II)omsettes med (S)-3-acetoacetoxy-l-benzylpyrrolidin av formel (III)hvori bindingen vist ved den tette pil, betegner en 3-binding, og 3-aminocrotonsyre-methylester av formel (IV)og at den resulterende høyredreiende optiske isomer eventuelt behandles med en farmasøytisk akseptabel syre, eller f) for fremstilling av den høyredreiende optiske isomer, at den(urene base av 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-(l-benzylpyrrolidin-3-yl)-ester-5-methylester behandles med L-(-)-eplesyre for å avsette L- (-)-malatet av den høyredreiende optiske isomer av diastereoisomer A, og at den resulterende høyredreiende optiske isomer eventuelt behandles med base og deretter med en farmasøytisk akseptabel syre.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7599884A JPS60231673A (ja) | 1984-04-16 | 1984-04-16 | Ym−09730のジアステレオマーaまたはその酸付加塩、該化合物の製造方法および該化合物からなる医薬 |
JP59114098A JPS60258179A (ja) | 1984-06-04 | 1984-06-04 | Ym−09730のジアステレオマ−aの右旋性光学異性体またはその酸付加塩,該化合物の製造方法および該化合物からなる医薬 |
JP59165793A JPS6143187A (ja) | 1984-08-07 | 1984-08-07 | Ym−09730のジアステレオマ−aの右旋性光学異性体の新規製法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO851494L NO851494L (no) | 1985-10-17 |
NO159594B true NO159594B (no) | 1988-10-10 |
NO159594C NO159594C (no) | 1989-01-18 |
Family
ID=27302015
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO851494A NO159594C (no) | 1984-04-16 | 1985-04-15 | Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreester-derivater. |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0160451B1 (no) |
KR (1) | KR920003626B1 (no) |
AT (1) | ATE66677T1 (no) |
AU (1) | AU569618B2 (no) |
CA (2) | CA1273930A (no) |
DE (1) | DE3583882D1 (no) |
DK (1) | DK166386C (no) |
ES (4) | ES8608512A1 (no) |
GR (1) | GR850872B (no) |
IE (1) | IE57811B1 (no) |
MX (1) | MX7363E (no) |
NL (1) | NL990023I2 (no) |
NO (1) | NO159594C (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9405833D0 (en) * | 1994-03-24 | 1994-05-11 | Pfizer Ltd | Separation of the enantiomers of amlodipine |
DE4443168A1 (de) * | 1994-12-05 | 1996-06-13 | Bayer Ag | Neues hochselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen phenylsubstituierten 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurederivaten |
KR100939347B1 (ko) | 2005-07-20 | 2010-01-29 | (주)카이로드 | 광학적으로 순수한 (s)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법 |
ITMI20120513A1 (it) * | 2012-03-29 | 2013-09-30 | Lusochimica Spa | Nuove forme polimorfe della barnidipina cloridrato e processi per la loro preparazione |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55301A (en) * | 1978-02-14 | 1980-01-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation |
-
1985
- 1985-04-08 GR GR850872A patent/GR850872B/el not_active IP Right Cessation
- 1985-04-13 KR KR1019850002490A patent/KR920003626B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-04-15 NO NO851494A patent/NO159594C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-04-15 DK DK169185A patent/DK166386C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-15 ES ES542253A patent/ES8608512A1/es not_active Expired
- 1985-04-16 DE DE85302666T patent/DE3583882D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-16 MX MX8511525U patent/MX7363E/es unknown
- 1985-04-16 CA CA000479294A patent/CA1273930A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-16 EP EP85302666A patent/EP0160451B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-16 AU AU41318/85A patent/AU569618B2/en not_active Expired
- 1985-04-16 AT AT85302666T patent/ATE66677T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-16 IE IE985/85A patent/IE57811B1/en not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-02-07 ES ES551769A patent/ES8704866A1/es not_active Expired
- 1986-02-07 ES ES551767A patent/ES8704937A1/es not_active Expired
- 1986-02-07 ES ES551768A patent/ES8707522A1/es not_active Expired
-
1990
- 1990-05-25 CA CA000615749A patent/CA1289565C/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-07-30 NL NL990023C patent/NL990023I2/nl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3583882D1 (no) | 1991-10-02 |
DK166386C (da) | 1993-09-27 |
ES8704937A1 (es) | 1987-04-16 |
EP0160451A3 (en) | 1987-07-08 |
NL990023I2 (nl) | 1999-12-01 |
ATE66677T1 (de) | 1991-09-15 |
EP0160451A2 (en) | 1985-11-06 |
ES542253A0 (es) | 1986-07-01 |
DK169185D0 (da) | 1985-04-15 |
MX7363E (es) | 1988-08-04 |
AU4131885A (en) | 1985-10-24 |
DK169185A (da) | 1985-10-17 |
CA1273930A (en) | 1990-09-11 |
IE57811B1 (en) | 1993-04-21 |
ES8707522A1 (es) | 1987-08-01 |
KR860008162A (ko) | 1986-11-12 |
GR850872B (no) | 1985-11-25 |
EP0160451B1 (en) | 1991-08-28 |
ES551769A0 (es) | 1987-04-16 |
ES8608512A1 (es) | 1986-07-01 |
IE850985L (en) | 1985-10-25 |
NO851494L (no) | 1985-10-17 |
DK166386B (da) | 1993-05-10 |
NO159594C (no) | 1989-01-18 |
ES551768A0 (es) | 1987-08-01 |
KR920003626B1 (ko) | 1992-05-04 |
ES551767A0 (es) | 1987-04-16 |
AU569618B2 (en) | 1988-02-11 |
ES8704866A1 (es) | 1987-04-16 |
CA1289565C (en) | 1991-09-24 |
NL990023I1 (nl) | 1999-10-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU597784B2 (en) | Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate, a process for its preparation and the pharmaceutical compositions containing it | |
NO310772B1 (no) | (R)-(-)-metylfenyloksazolidinon-derivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, og anvendelse av disse for fremstilling av etlegemiddel | |
EP0223744B1 (en) | Flavone derivatives | |
NO159594B (no) | Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreester-derivater. | |
US5364872A (en) | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives | |
NO173988B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidinderivater | |
SU1731049A3 (ru) | Способ получени симметричного эфира 4-замещенной 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его физиологически приемлемых солей | |
CS230562B2 (en) | Production method of halogen n-/mepkaptoacyl/proline derivatives | |
EP0106276B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
WO1992006087A1 (fr) | Derive d'ethynylphenyle a substitution pyridazinone et medicament contre les affections des organes circulatoires contenant ce derive en tant qu'ingredient actif | |
US4031223A (en) | Trifluoromethylthio derivatives of cyproheptadine | |
EP0093945A2 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
FI83516C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4 -dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-(1-bensylpyrrolidin-3-yl)-ester-5 -metylesters a-diastereoisomer. | |
AU619049B2 (en) | New 1,4-dihydropyridinederivative, namely (-)-2-{(2- aminoethoxy) ethoxy)-4-(2,3-dichlorophenyl)-3- ethoxycarbonyl-50methoxycarbonyl-6-methyl}-1,4- dihydropyridine, process for preparing it and pharmaceutical compositions containing it | |
US4529733A (en) | Antihypertensive 3-furoyl-1,4-dihydropyridines | |
FI83517B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av hoegervridande optisk isomer av (+-)-2,6-dimetyl-4-(m-nitrofenyl)-1,4 -dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-(1-bensylpyrrolidin-3-yl) ester -5-metylester (ym-09730) av a-diastereomer. | |
US5578596A (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivatives, and production method and use thereof | |
US4622329A (en) | 1-cyclohexyl-3,4-dihydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US4734428A (en) | Aminoethylimidazole and cytoprotective and gastric antisecretory composition containing the same | |
CZ396492A3 (en) | Special ester of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, process of its preparation and its pharmaceutical application | |
GB2050375A (en) | 4-Cyanophenyl-1,4- dihydropyridine compound, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
US3423415A (en) | 4 - (n - (3,3 - diphenyl - propyl) - amino) - 1-methyl-3-phenyl-piperidine and intermediates thereto | |
JPH06199849A (ja) | 4−ヘテロシクロフエニル−置換されたジヒドロピリジン類 | |
KR820001835B1 (ko) | 4-아미노-2-피페리디노퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
RU1838313C (ru) | Способ получени спиросоединени азолона или его N-оксидного производного или его основной соли с фармакологически применимым катионом |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |