JPS6143187A - Ｙｍ−０９７３０のジアステレオマ−ａの右旋性光学異性体の新規製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、血管拡張剤として有用なＹＭ−０９７３０の
ジアステレオマーＡの右旋性光学異性体及びその薬理学
的に許容される酸付加塩の新規製法に関する。

（発明の背景） ＹＭ　−０９７３０は、化学名を２，６−シメチルー４
−（ｍ−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−（ｌ−ベンジルピロリジ
ン−３−イル）エステル−５−メチルエステルと称せら
れ、つぎの化学構造式で示されるジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸エステル誘導体である。

ＹＭ　−０９７３０は２本願の出願人会社の研究者等に
よって初めて合成された化合物で、血管拡張作用および
血圧降下作用を有し、その作用に持続性があることが報
告されている（特許第１１３７５０６号、特公昭５７−
３０１１１号公報）。

ＹＭ　−０９７３０は、不斉炭素原子を２個有しており
、これらの不斉炭素原子にもとづく異性体が存在するこ
とが、立体化学的見地より推定されるが、前記特許公報
にはこれらに関し何も記載がなく、未確認である。

本発明者らは、先ＫＹＭ−０９７３０のジアステレオマ
ーＡとジアステレオマーＢとを初めて分離し、異性体Ａ
が異性体Ｂおよび両翼性体の混合物に比べて格段にすぐ
れた特有の薬理効果を有していることをつきとめ特許出
願を行った（特願昭５９−７５９９８号）。

本発明者らはさらにｍ−ニトロペノズアルデヒドと１−
ベンジル−３−アセトアセトキシヒロリジンと３−アミ
ノクロトン酸メチルエステルとを反応させるなどの方法
により、得られるＹＭ−０９７３０を、シリカゲルな担
体とし、かつ酢酸エチル−酢酸を溶離液とするカラムク
ロマトグラフィーに付し、ジアステレオマーＡを分離し
７次いでＬ−（−）−１Ｊノゴ酸などを用いて光学分割
してジアステレオマーＡの右旋性光学異性体を製造しう
ろこと、及びこの異性体がその左旋性光学異性体及びそ
の両翼性体の混合物に比べて格段に優れた特有の薬理効
果を有することを見出して特許出願した（特願昭５９−
１１４０９８号）。

（解決するための手段） 今回、この新規かつ有用なＹＭ−０９７３０のジアステ
レオマーＡの右旋性光学異性体の製造法について研究し
た結果１式（Ｉ） （但し、波線の結合はα又はβ結合を、太矢印線の結合
はβ結合を意味する。以下同じ）で示されるピロリジン
環３位の結合が特定のβ結合であるＹＭ−０９７３０（
ジアステレオマーＡの右旋性光学異性体及びジアステレ
オマーＢの左旋性光学異性体の混合物）より、シリカゲ
ルを担体とし、かつ酢酸エチル−酢酸を溶離液とするカ
ラムクロマトグラフィーに付して分離するか、又はＬ−
（−）−１Ｊンゴ酸で処理することにより、目的とする
異性体の収率が高まることを見出し１本発明を完成した
。ここに、ジアステレオマーＡは高速液体クロマトグラ
フィー［カラム：クレオシル■５　ＣＡＢ　４．６　ｍ
ｍｌ　Ｘ　３００ｍｍ、カラム温度：３０Ｃ，移動相：
０．０５モルリン酸２水素カリウム（ｐＨ３）−ア七ト
ニトリル（８０：　２０　ｖ／ｖ　）　、流速：毎分０
．９　ｍｌ　。

紫外線検出器（λ２５４ｎｍ）］において保持時間２８
分を示し、同保持時間２９分を示すジアステレオマーＢ
と明確に区別できる化合物である。

したがって１本発明の目的化合物は、上記高速液体クロ
マトグラフィーにおける保持時間によって特定されるＹ
Ｍ−０９７３０のジアステレオマーＡの右旋性光学異性
体又はその薬理学的に許容される酸付加塩である。ここ
に薬理学的に許容される酸付加塩としては　Ｌ　−（−
）−リンゴ酸塩などの有機酸塩や塩酸塩などの鉱酸塩で
ある。

本願特定発明の原料化合物（Ｉ）は。

（１）弐（ＩＶ） ＨＯ で示されるｍ−ニトロベンズアルデヒドと１式で示され
る（ｓ）−（−）−３−アセトアセトキシ−１−ベンジ
ルピロリジンと２式（ＶＩ）ＮＨ。

で示される　３−アミノクロトン酸メチルエステルとを
反応させるか、若しくは Ｉｔ＞　ｍ−ニトロベンズアルデヒドｆｆＶ）ト、式（
■）ＣＨ３ＣＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ，（■） で示されるアセト酢酸メチルエステルと１式（至））で
示される（Ｓ）　　（）−３−（３−アミノクロトノイ
ルオキシ）−１−ベンジルピロリジンとを反応させるか
、又は ｆｒｒｒ＋予めｍ〜ニトロベンズアルデヒドａＶ）ト（
ｓ）−（−）−３−アセトアセトキシ−１−ベンジルピ
ロリジン（Ｖ）とを反応させて得られる式■で示される
（ｓ）＝（−）−１−ベンジル−３−１２−（１７１−
ニトロベンジリデン）アセトアセトキシ］ピロリジンと
、３−アミノクロトン酸メチルエステル（Ｖｌ）とを反
応させるが、又はＯψ予めｍ−ニトロベンジリデン）’
　（ＩＶ）　、！−。

アセト酢酸メチルエステル（■）とを反応させて得られ
る式（■） ＣＨ，Ｃ０ＣＣ００ＣＨ。

で示される　２−（ｍ−二トロベンジリデン）アセト酢
酸メチルエステルと、　　（Ｓ）−（−）−３−（３−
アミノクロトノイルオキシ）−１−ベンジルピロリジン
（■）とを反応させることＫよっても製造することがで
きる。

これらの反応は、いずれも無溶媒でも進行するが、たと
えばアルコール類、ジオキサン、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド。

アセトニトリル、水等の反応に関与しな（・溶媒中で行
うのが有利である。反応はそれぞれの反応成分をほぼ等
モル用いて、混合加熱することによって行われる。

なお、化合物（ＶＩ）又は化合物（■）は、予め化合物
（ＶＩＡ）又は（Ｖ）とベンゼン中酢酸アンモニウム、
酢酸を作用させ共沸脱水することによって得ることがで
きる。そして、得られた化合物（Ｖｌ）又は化合物（■
）は、一旦単離するか、あるいはせずして（１ン又はｏ
ｒ＞の反応に供する。

また、　Ｇ１１ｌ及び０ψの前段の反応生成物である化
合物ＯＸ）及び（Ｘ）も、一旦単離するか、単離しない
で後段の反応に供することができる。

このようにして得られたＹＭ−０９７３０のジアステレ
オマーＡの右旋性光学異性体とジアステレオマーＢの左
旋性光学異性体の混合物はシリカゲルを担体とし、酢酸
エチル−酢酸を溶離液とするカラムクロマトグラフィー
に付し、　　ＹＭ　−０９７３０のジアステレオマーＡ
の右旋性光学異性体を分離するか、またはＬ−（−）−
リンゴ酸と反応させてジアステレオマーＡの右旋性光学
異性体及びジアステレオマーＢの左旋性光学異性体のＬ
−（−）−リンゴ酸塩とし、これを分別再結晶すること
ＫよりジアステレオマーＡの右旋性光学異性体のＬ−（
−）−リンゴ酸塩を得る。

カラムクロマトグラフィーによる分離では。

最初の溶出液よりジアステレオマーＡの右旋性光学異性
体、後の溶出液よりジアステレオマーＢの左旋性光学異
性体を取得することができる。

担体として使用されるシリカゲルとしてはカラムクロマ
トグラフィーに一般に使用されるものであれば特に制限
はない。溶離液である酢酸エチルと酢酸との混合比につ
いては特に制限はないが２通常酢酸エチルを主体とし、
これに少容量の酢酸を混合したものが好ましい。混合比
は概ね酢酸エチル３０〜５０　ｖ／ｖ　Ｋ対し、酢酸１
〜１０　ｖ／ｖ程度が有利であり、酢酸の配合量が低下
すると目的化合物の溶出時間が長くなる。

溶出速度、処理温度は適宜の条件を採用しうる。

一方、Ｌ−（−）−１Ｊンゴ酸を用（・る方法は。

ＹＭ　−０９７３０のジアステレオマーＡ、　ＢのＬ−
（−）−リンゴ酸塩が結晶性であり、かつ有機溶媒に対
する溶解度がジアステレオマーＡ、　Ｂ　　とで相違し
て℃・るので分別再結晶によりジアステレオマーＡの右
旋性光学異性体の分離にも利用できる。この分別再結晶
に使用できる溶媒としてはメタノール、エタノール、ア
セトン、アセトニトリルなどを挙げることができる。

このようにして得られたジアステレオマーＡの右旋性光
学異性体のＬ−（−）−リンゴ酸塩はそのままでも医薬
として供しうるが、酢酸塩などはさらに必要により、塩
基で処理して遊離形とした後、適当な酸で処理して、好
適な他の塩に導くことができる。

なお分離されたジアステレオマーＢの左旋性光学異性体
を加水分解することにより（Ｓ＞−（−）−１−ヘンシ
／ｌ／　−３−ヒドロキシピロリシンヲ回収できるので
、これを化合物（Ｉ）製造のための原料として再利用で
きる。

（発明の効果） 本発明目的化合物のＹＭ　−０９７３０のジアステレオ
マーＡの右旋性光学異性体及びその薬理学的に許容され
る酸付加塩は文献未記載の新規化合物であり、冠動脈内
直接投与による冠面流量増加率において、左旋性光学異
性体（を体）の約４０倍、各異性体の等景況合物（６１
体）の２．５倍の面積比を示し、また冠動脈への高い親
和性を有する（詳細な薬理実験については特願昭５９−
１１４０９８号参照）。

本発明の製法によれば、この新規かつ有用なＹＭ−０９
７３０のジアステレオマーＡの右旋性光学異性体を２選
択的高収率に製造することができ、産業上の利用価値が
極めて大である。また。

特願昭５９−１１４０９８号の方法と同様、従来ジアス
テレオマーの分離に用いられることのなかったＬ　−（
−）−リンゴ酸を適用して、ジアステレオマーＡの右旋
性光学異性体を一挙に分離できタコトはＬ−（−）−リ
ンゴ酸のジアステレオマー分離への応用の道を開いた点
で有用である。

（実施例） 以下に実施例を掲記し１本発明をさらに詳細に説明する
。なお１本発明の原料化合物であるに適用するに際し、
新規、有用な方法により製造できたので参考例に示す。

参考例１ （１）　　ｄｉ−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリ
ジン１７．７ｇとＤ−（−）−マンデル酸１５．２ｇを
アセトン６６ｍ乙に加熱溶解し４℃に一夜静置し析出す
る結晶８．５　ｇを２６ｍ１のアセトンから再結晶して
、（Ｓ）−（−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロ
リジンのＩ）−（−）−マ／デル酸塩５．１ｇを得る。

比旋光度〔α〕翌＋４５．５°（Ｃ＝　１．メタノール
）。更に再結晶をくり返しても比旋光度に変化は無かっ
た。融点１０１〜１０２９Ｃ Ｎ−ＣＨ２−Ｐｈの核磁気共鳴スペクトルは４．０３　
ｐｐｍ（１重線、２Ｈ）に観測され、　　（Ｒ）−（−
）体の４．０１　ｐｐｒｎにおけるＡＢ型の４重線（Ｊ
　＝　１２．５Ｈｚ　）は観測されなかった。

（２＋　　（Ｓ）−（−）−１−ベンジル−３−ヒドロ
キシピロＩＪ　シンのＤ−（−）−マンデルｅ　塩２２
　ｇをクロロホルム５０ｍｔに溶解し、クロロホルム層
を無水炭酸す）　ＩＪウム１４４ｇの水９０ｍ１の溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、クロロホル
ムを留去した後減圧蒸留して　５−（−）−１−ベンジ
ル−３−ヒドロキシピロリジン１１．５　ｇを得る。沸
点１０９Ｃ／　０．６５　ｍｍ　Ｈｇ　、　［α］　Ｄ
−３，７７°（Ｃ＝５．　　メタノール）。

参考例２ （Ｓ）　−（−）−リンゴ酸７５ｇとベンジルアミ７７
５ｍｔを１７０Ｃで３時間反応させて（Ｓ）＝（−）−
１−ベノジルリンゴ酸イミド〔融点９９〜１０１　ｔｌ
’、比旋光度〔α）　２０−５１．１゜（Ｃ＝１．メタ
ノール）　）　５２．７ｇを得る。無水テトラヒドロフ
ラン３４０　ｒｎｌにリチウムアルミニウムヒドリドｕ
ｇを懸濁し、このイミド２０．５　ｇの無水テトラヒド
ロフラン２００ｍ７の溶液を氷水冷却下に滴下する。３
時間加熱還流した後冷却し硫酸す）　ｌ）ラム１０水和
物１００ｇを加え水冷下に一夜かきまぜる。不溶物を炉
去し、溶媒を減圧下に留去し、減圧蒸留して、沸点１０
９〜１１５°Ｇ１０．８　ｒｒｍＨｇ　、比旋光度〔α
席−３，０°の（Ｓ）−（−）−１−ベンジル−３−ヒ
ドロキシピロリジン１３．８　ｇを得る。ここに得た（
Ｓ）−（−）一体には３位の水素のシフト試薬［Ｅｕ　
−ＴＦＭＣＱＩＩ）　］核磁気共鳴スペクトルから１０
％のＲ−（千）体が含まれていた。これを参考例１の如
くにＤ−（−）−マンデル酸塩とし、３倍容のエタノー
ル次℃・で６倍容のエタノール−トルエン（１：５）か
う再結晶して得たマンデル酸塩〔〔α席−４５，２°〕
を処理して、　（Ｓ）−（−）−１−ベンジル−３−ヒ
ドロキシピロリジン〔沸点１１５〜１２００ｃ／　１．
２〜１．５　ｍｍＨｇ、　（α：）％−３７７°（Ｃ＝
５．　　メタノール））８．６ｇを得る。

参考例３ ９−ボラビシクロ［３，３，１）ノナン（０，５Ｍテト
ラヒドロフラン溶液）　５０ｍ１に窒素気流中２−（−
）−ピネン３．４　ｇを加え、６０’Ｃで５時間攪拌す
る。

室温に冷却し、■−ベンジルー３〜ピロリジノン１７５
ｇを加える。室温で４日攪拌した後、０℃でアセトアル
デヒド１．３ｍｌを加える。溶媒を減圧留去し、残渣に
エーテル２０ｍ１を加える。０℃に冷却し。

２−アミンエタノール１．５　ｍｌを加え攪拌する。生
じた沈殿を炉去する。エーテル溶液をＩＮ−塩酸で抽出
し、塩酸層を炭酸ナトリウムでアルカリ性としジクロロ
メタンで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾
燥、濃縮し、粗生成物１．１ｇを得る一０粗生成物を減
圧蒸留し精製物０．６　ｇを得た。沸点１０６°Ｃ１０
，９ｍｍＨｇ　０　　ここに得た（Ｓ）　−（−）　−
１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンはシフト試薬
［Ｅｕ　−ＴＦＭＣ（ｌｌｉ）　］を加えた３位の水素
の核磁気共鳴スペクトルから３０％ｅ、ｅ、であった。

（以下余白） 実施例１ （ｓ）−（−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリ
ジン１．７７ｇ　（（α〕２０ニー３．７７°、Ｃ−士
、メタノール）とジケテン０．８４　ｇを７０〜８０Ｃ
で３時間反応させて得たｆｓ）−３−アセトアセトキシ
−１−ベンジルピロリジンとｍ−二トロベノズアルデヒ
ド１５１ｇおよび３−アミノクロトン酸メチルエステル
１，１５ｇをイソプロパツール５　ｍｌ中に溶解し８時
間加熱還流する。溶媒を減圧下に留去し得られた残留物
をクロロホルムに溶解し希塩酸、水、炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を減圧下に留去して粗製のＹＭ−０９７３０のジ
アステレオマーＡ、Ｂ混合物をカラメル状に４．９１　
ｇ得た。得られた粗製遊離塩基をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付しくカラム：ワコーゲルＣ−２００
，２０００ｇ、溶出液：酢酸エチル−酢酸−６：　１　
ｖ／ｖ　）　、　　高速液体クロマトグラフィーで保持
時間２８分を示すＹＭ　−０９７３０のジアステレオマ
ーＡの酢酸塩を油状に得た。

コレをクロロホルム中飽和炭酸ナトリウム次いで希塩酸
で処理してＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＡの右
旋性光学異性体の塩酸塩１．６８ｇを得た。

比旋光度〔α）　、　＋　１１６．５°（Ｃ＝０．５．
メタノール）。

実施例２ 実施例１の如くにして得た粗製遊離塩基４．９　ｇをク
ロロホルム２５ｍＬに溶解し１０％塩酸１５ｍＺを加え
よく振りまぜた後有機層を分液し再び１０％塩酸１０ｍ
Ｚで同様に処理し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去して得た残留物をアセトン１０ｍ１に溶
解し４℃に２日放置して、析出した結晶を戸数し塩酸塩
２７ｇを得た。左旋性ジアステレオマーＢを除くため、
これをクロロホルム中炭酸水素ナトリウムで処理し遊離
塩基とじ１５ｍ乙のエタノール中０６８ｇのＬ　−（−
）−リンゴ酸を加え４℃に２日放置し析出した結晶を炉
取し、エタノールから再結晶して１．３３　ｇの高速液
体クロマトグラフィーで保持時間２８分を示すＹＭ−０
９７３０の右旋性光学異性体のＬ−（−）−！Ｊンゴ酸
塩を得た。比旋光度〔α〕智十８２．１°（Ｃ＝　０．
５．　　メタノール）。

手続補正書（自発） 昭和５９年９り／ρ日 昭和５９年特許願第１６５７９３号 ２発明の名称 ＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＡの右旋性光学異
性体の新規製法 ３、補正をする者 事件との関係　　　　特許出願人 住　所　　東京都中央区日本橋本町２丁目５番地１名称
　（６６７）山之内製薬株式会社 代表者　森岡茂夫 ４、代理人 住　所　　東京都板橋区小豆沢１丁目１番８号山之内製
薬株式会社　特許部内 手続補正書（自発） １、事件の表示 昭和５９年特許願第１６５７９３号 ２発明の名称 ＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＡの右旋性光学異
性体の新規製法 ３、補正をする者 事件との関係　　　　　　特許出願人 住　所　　　東京都中央区日本橋本町２丁目５番地１名
　称　　　（６６７）山之内製薬株式会社代表者　　　
森　岡　茂　夫 ４、代　理　人 住　所　　　東京都板橋区小豆沢１丁目１番８号（全文
訂正）　　　明　　細　　書 ■９発明の名称 ＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＡの右旋性光学異
性体の新規製法 ２、特許請求の範囲 （１）式 （但し、波線の結合は、α又はβ結合を、大矢印線の結
合はβ結合を意味する。） で示される２、６−シメチルー４（ｍ−＝）。

フェニル）−１，４−シヒドロヒリシンー３．５−ジカ
ルボンｌｔ−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル
）エステル−５−メチルエステル（以下ＹＭ−０９７３
０という）のジアステレオマーＡの右旋性光学異性体と
ジアステレオマーＢの左旋性光学異性体との混合物を、
シリカゲルを担体とし、酢酸エチル−酢酸を溶離液とす
るカラムクロマトグラフィーに付し、ジアステレオマー
への右旋性光学異性体を分離するか、又はＬ−（＝）−
リンゴ酸を反応させてジアステレオマーＡの右旋性光学
異性体のＬ　−（−）−１Ｊンゴ酸塩を析出させ、所望
により塩基で処理するか、又は薬理学的に許容される酸
で処理することを特徴とする塩酸塩の融点が２２３〜２
３０℃であるＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＡの
右旋性光学異性体又はその薬理学的に許容される酸付加
塩の製法。

（２）　（ｉ）式（ＩＶ） で示されるｍ−ニトロベンズアルデヒドと、。

式（Ｖ） （但し、大矢印線の結合はβ結合を意味する。

以下同じ） で示される（ｓ）　−３−アセトアセトキシ−１−ベン
ジルピロリジンと９式（ＶＩ） で示される３−アミノクロトン酸メチルエステルとを反
応させるが、若しくは （ｉｉ）　　ｍ−ニトロベンズアルデヒド（ＩＶ）と９
式（ｖＩＩ）ＣＨ３ＣＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ３（■） で示されるアセト酢酸メチルエステルと９式（■）で示
される（Ｓ）−３−（３−アミノクロトノイルオキシ）
−１−ベンジルピロリジンとを反応させるか、又は （ｉｉＤ　　予めｍ−ニトロベンズアルデヒド（ＩＶ）
　ト（Ｓ）−３−アセトアセトキシ−１−ベンジルピロ
リジン（Ｖ）とを反応させて得られる式　ａＸ）で示さ
れる（Ｓ）−１−ベンジル−３−［２−（ｍ−ニトロベ
ンジリデン）アセトアセトキシ］ピロリジンと、３−ア
ミノクロトン酸メチルエステル（Ｖｌ）とを反応させる
が、若しくは（ｔＶ）　　予メｍ−二トロベンズアルデ
ヒト（■）ト。

アセト酢酸メチルエステル（■）とを反応させて得られ
る式（Ｘ） で示される２−（ｍ−ニトロベンジリデン）アセト酢酸
メチルエステルと、（Ｓｌ−３−（３−７ミノクロトノ
イルオキシ）−１−ペンジルビロリジン（■）とを反応
させる；ことにより２式（Ｉ）（但し、波線の結合はα
又はβ結合を意味する。） で示される２、６−シメチルー４−（ｍ−ニトロフェニ
ル）−１４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）エステル
−５−メチルエステル（以下ＹＭ−０９７３０という）
のジアステレオマーへの右旋性光学異性体上アステレオ
マーＢの左旋性光学異性体との混合物となし１次いでこ
の混合物を、シリカゲルな担体とし、酢酸エチル−酢酸
を溶離液とするカラムクロマトグラフィーに付し、ジア
ステレオマーＡの右旋性光学異性体を分離するか、又は
Ｉ、−（→−リンゴ酸を反応させてジアステレオマーへ
の右旋性光学異性体のＬ−（−１−１Ｊンゴ酸塩を析出
させ、所望により塩基で処理するか、又は薬理学的に許
容される酸で処理することを特徴とする塩酸塩の融レオ
マーＡの右旋性光学異性体又はその薬理学的に許容され
る酸付加塩の製法。

３、発明の詳細な説明 （産業上の利用分野） 本発明は、血管拡張剤として有用なＹＭ−０９７３０の
ジアステレオマーへの右旋性光学異性体及びその薬理学
的に許容される酸付加塩の新規製法に関する。

（発明の背景） ＹＭ−０９７３０は、化学名を２，６−シメチルー４−
（ｍ−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボ／酸−３−（１−ベンジルピロリジン
−３−イル）エステル−５−メチルエステルと称せられ
、つぎの化学構造式で示されるジヒドロビリジ７−３．
５−ジカルボン酸エステル誘導体である。

ＹＭ−０９７３０は１本願の出願人会社の研究者等によ
って初めて合成された化合物で、血管拡張作用および血
圧降下作用を有し、その作用に持続性があることが報告
されている（特許第１１３７５０６号、特公昭５７−３
０１１１号公報）。

ＹＭ−０９７３０は、不斉炭素原子を２個有しており、
これらの不斉炭素原子にもとづく異性体が存在すること
が、立体化学的見地より推定されるが、前記特許公報に
はこれらに関し何も記載がな（、未確認である。

本発明者らは、先にＹＭ−０９７３０のジアステレオマ
ーＡとジアステレオマーＢとを初めて分離し、ジアステ
レオマーＡがジアステレオマーＢおよび両ジアステレオ
マーの混合物に比べて格段にすぐれた特有の薬理効果を
有していることをつきとめ特許出願を行った（特願昭５
９−７５９９８号）。

本発明者らはさらにｍ−ニトロベンズアルデヒドと１−
ベンジル−３−アセトアセトキシピロリジンと３−アミ
ノクロトン酸メチルエステルとを反応させるなどの方法
により、得られるＹＭ−０９７３０を、シリカゲルを担
体とし、かつ酢酸エチル−酢酸を溶離液とするカラムク
ロマトグラフィーに付し、ジアステレオマーＡを分離し
９次いでＬ−←）−リンゴ酸などを用い（光学分割して
塩酸塩の融点が２２３〜２３０°Ｃであるジアステレオ
マーへの右旋性光学異性体を製造゛シラろこと、及びこ
の異性体がその左旋性光学異性体及びその両異性体の混
合物に比べて格段に優れた特有の薬理効果を有すること
を見出して特許出願した（特願昭５９−１１４０９８号
）。

（解決するための手段） 今回、この新規かつ有用なＹＭ−０９７３０のジアステ
レオマーへの右旋性光学異性体の製造法について研究し
た結果１式（Ｉ） （但し、波線の結合はα又はβ結合を、太矢印線の結合
はβ結合を意味する。以下同じ）で示されるピロリジン
環３位の結合が特定のβ結合であるＹＭ−０９７３０（
ジアステレオマーＡの右旋性光学異性体及びジアステレ
オマーＢの左旋性光学異性体の混合物）より、シリカゲ
ルを担体とし、かつ酢酸エチル−酢酸を溶離液とするカ
ラムクロマトグラフィーに付して分離するか、又はＬ−
Ｈ−リンゴ酸で処理することにより、目的とする異性体
の収率が高まることを見出し９本発明を完成した。

なお、ジアステレオマーＡ自体（ａｔ混合物）は、その
塩酸塩の融点（分解）が２００〜２０６℃を示し、同１
８０〜１８５℃を示すジアステレオマーＢ（ｄｌ混合物
）と区別される。

また、ジアステレオマーへの右旋性光学異性体は、前記
の如くその塩酸塩の融点が２２３〜２３０℃を示すもの
である。

本発明は、該融点で特定されるＹＭ〜０９７３０のジア
ステレオマーへの右旋性光学異性体及びその薬理学的に
許容される酸付加塩の新規製法を提供するものである。

ここに薬理学的に許容される酸付加塩としては　Ｌ−（
−１−リンゴ酸塩などの有機酸塩や塩酸塩などの鉱酸塩
である。

本願特定発明の原料化合物（Ｉ）は。

（１）式（ＩＶ） ＨＯ で示されるｍ−ニトロベンズアルデヒドと１式で示され
る（Ｓ）−３−アセトアセトキシ−１−ベンジルピロリ
ジンと２式（Ｖｌ） で示される　３−アミノクロトン酸メチルエステルとを
反応させるか、若しくは （ｉｉ）　ｍ−二トロベンズアルデヒド（ＩＶ）と２式
（■）ＣＨ３ＣＯＣＨ２Ｃ００ＣＨ３（■） で示されるアセト酢酸メチルエステルと２式（■）で示
される（Ｓ）　−３−（３−アミノクロトノイルオキシ
）−１−ベンジルピロリジンとを反応させるか、又は （ｉｔｔｌ　予メｍ−ニトロベンズアルデヒド（ＩＶ）
と（Ｓ）−３−アセトアセトキシ−１−ベンジルピロリ
ジン（Ｖ）とを反応させて得られる式（ＩＸ）で示され
る（Ｓ）−１−ベンジル−３［２−（ｍ−ニトロベンジ
リデン）アセトアセトキシ］ピロリジンと、３−アミノ
クロトン酸メチルエステル（Ｖｌ）とを反応させるが、
若しくは６ψ予めｍ−ニトロベンズアルデヒド（ｒＶ）
と、アセト酢酸メチルエステル（■）とを反応させて得
られる式（Ｘ） で示される　２−（ｍ−ニトロベンジリデン）アセト酢
酸メチルエステルと、（Ｓ）−３−（３−７ミノクロト
ノイルオキシ）−１−ベンジルピロリジン（■）とを反
応させることによっても製造することかできる。

これらの反応は、いずれも無溶媒でも進行するが、たと
えばアルコール類、ジオキサン、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド。

アセトニ）　ＩＪル、水等の反応に関与しない溶媒中で
行うのが有利である。反応はそれぞれの反応成分をほぼ
等モル用いて、混合加熱することによって行われる。

なお、化合物（Ｖｌ）又は化合物（■）は、予め化合物
（■）又は（Ｖ）とベンゼン中酢酸アンモニウム、酢酸
を作用させ共沸脱水することによって得ることができる
。そして、得られた化合物（Ｖｌ）又は化合物（■）は
、一旦単離するか、あるいはせずして（１）又は（１１
）の反応に供する。

また、（曲及び０ψの前段の反応生成物である化合物（
ＩＸ）及び（Ｘ）も、一旦単離するが、単離しないで後
段の反応に供することができる。

このようにして得られたＹＭ−０９７３０のジアステレ
オマーＡの右旋性光学異性体とジアステレオマーＢの左
旋性光学異性体の混合物はシリカゲルを担体とし、酢酸
エチル−酢酸を溶離液とするカラムクロマトグラフィー
に付し、　ＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＡの右
旋性光学異性体を分離するか、またはＬ　−（−１−リ
ンゴ酸と反応させてジアステレオマーＡの右旋性光学異
性体及びジアステレオマーＢの左旋性光学異性体のＬ　
−（−１−リンゴ酸塩とし、これを分別再結晶すること
によりジアステレオマーＡの右旋性光学異性体のＬ　−
（−１〜リンゴ酸塩を得る。

カラムクロマトグラフィーによる分離では。

最初の溶出液よりジアステレオマーＡの右旋性光学異性
体、後の溶出液よりジアステレオマーＢの左旋性光学異
性体を取得することができる。

担体として使用されるシリカゲルとしてはカラムクロマ
トグラフィーに一般に使用されるものであれば特に制限
はない。溶離液である酢酸エチルと酢酸との混合比につ
いては特に制限はないが２通常酢酸エチルを主体とし、
これに歩容量の酢酸を混合したものが好ましい。混合比
は概ね酢酸エチル３０〜５０ｖ／ｖに対し、酢酸ｌ〜１
０ｖ／ｖ程度が有利であり、酢酸の配合量が低下すると
目的化合物の溶出時間が長くなる。

溶出速度、処理温度は適宜の条件を採用しうる。

一方、Ｌ−（−１−ＩＪンゴ酸を用いる方法は。

ＹＭ−０９７３０のジアステレオマーへの右旋性光学異
性体のＬ　−Ｈ−ＩＪンゴ酸塩が結晶性であるので。

分別再結晶によるその光学異性体の分離にも利用できる
。この分別再結晶に使用できる溶媒としてはメタノール
、エタノール、アセトン、アセトニトリルなどを挙げる
ことができる。

このようにして得られたジアステレオマーＡの右旋性光
学異性体のＬ−（−）−１Ｊンゴ酸塩はそのままでも医
薬として供しうるが、酢酸塩などはさらに必要により、
塩基で処理して遊離形とした後、適当な酸で処理して、
好適な他の塩に導くことができる。

なお分離されたジアステレオマーＢ　ノ左旋性光学異性
体は加水分解することにより（Ｓ）−（→−１−ベンジ
ルー３−ヒドロキシピロリジンな回収できるので、これ
を化合物（Ｉ）製造のための原料として再利用できる。

（発明の効果） 本発明目的化合物のＹＭ−０９７３０のジアステレオマ
ーへの右旋性光学異性体及びその薬理学的に許容される
酸付加塩は文献未記載の新規化合物であり、冠動脈内直
接投与による冠面流量増加率において、左旋性光学異性
体（を体）の約４０倍、各異性体の等景況合物（ａ１体
）の２．５倍の面積比を示し、また冠動脈への高い親和
性を有する（詳細な薬理実験については特願昭５９−１
１４０９８号参照）。

本発明の製法によれば、この新規かつ有用なＹＭ−０９
７３０のジアステレオマーＡの右旋性光学異性体を９選
択的高収率に製造することができ。

産業上の利用価値が極めて大である。また、特願昭５９
−１１４０９８号の方法と同様、従来ジアステレオマー
の分離に用いられることのなかったＩ、−（−）−リン
ゴ酸を適用して、ジアステレオマーＡの右旋性光学異性
体を一挙に分離できたことはＬ　−（−１−リンゴ酸の
ジアステレオマー分離への応用の道を開いた点で有用で
ある。

（実施例） 以下に実施例を掲記し２本発明をさらに詳細に説明する
。なお９本発明の原料化合物である（Ｓｌ　−（−）　
−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンは実験事実
上新規なものと認められ２本発明に適用するに際し、新
規、有用な方法により製造できたので参考例に示す。

参考例　１ （１）ｄｔ−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン
１７７ｇとＤ　−（−）−マンデル酸１５．２ｇをアセ
トン６６ｍ１に加熱溶解し４℃に一夜静置し析出する結
晶８５ｇを２６ｍ１のアセトンから再結晶して、（Ｓ）
−（−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンの
Ｄ−（−）−マンデル酸塩５．１ｇを得る。比旋光度〔
α）ｔｏ−４５，５°（Ｃ＝　１　、メタノール）。更
に再結晶をくり返しても比旋光度に変化は無かった。融
点１０１〜１０２℃。

ここに得た（Ｓ）　−（−）体のＮ−ＣＨ２−Ｐｈの核
磁気共鳴スペクトルは４．０３　ｐｐｍ　（１重線、２
Ｈ）に観測されＩＲ）−（→体の４．０１ｐｐｍにおけ
るＡＢ型の４重線（Ｊ　＝　１２．５　Ｈｚ）は観測さ
れなかった。

（２）　　（Ｓ）−（−）−１−ベンジル−３−ヒドロ
キシピロリジンのＤ−（−）−マンデル酸塩２２ｇをク
ロロホルム５０ｍｔに溶解し、　クロロホルム層を無水
炭酸ナトリウム１４．４　ｇの水９０ｍ１の溶液で洗浄
し。

無水硫酸マグネシウムで乾燥し、クロロホルムを留去し
た後減圧蒸留して（Ｓ）　−（−）　−１−ベンジル−
３−ヒドロキシピロリジン１１．５ｇを得る。

沸点１０９℃／　０．６５　ｍｍＨｇ　、　［α３２；
−３，７７°（Ｃ＝５゜メタノール）。

参考例　２ （Ｓ）　−（→−リンゴ酸７５ｇとベンジルアミン７５
ｍ１’を１７０℃で３時間反応させて（ｓ）　−（−）
　−１−ベンジル−３−ヒドロキシコノ・り酸イミド〔
融点９９〜１０１°Ｃ１比旋光度〔α）％０−５１．１
°（Ｃ＝　１．メタノール）　）　５２．７ｇを得る。

無水テトラヒドロフラン３４０ｍ１にリチウムアルミニ
ウムヒドリド９．７３　ｇを懸濁し、このイミド２０５
ｇの無水テトラヒドロフラン２００ｍ７の溶液を氷水冷
却下に滴下する。３時間加熱還流した後冷却し硫酸ナト
リウム１０水和物１００ｇを加え水冷下に一夜かきまぜ
る。不溶物をＦ去し、溶媒を減圧下に留去し、減圧蒸留
して、沸点１０９〜１１５℃／　０．８　ｍｍＨｇ　ｒ
比旋光度〔α］　２：　　ａ、ｏｏの（Ｓ）−（−）−
１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン１３８ｇを得
る。ここに得た（Ｓ）　−Ｈ一体には３位の水素のシフ
ト試薬［Ｅｕ−ＴＦＭＣ（ＩＩＩ）　）核磁気共鳴スペ
クトルから１０％のＲ−（＋）体が含まれていた。これ
を参考例１の如くにＤ　−Ｈ−マンデル酸塩とし。

３倍容のエタノール次いで６倍容のエタノール−トルエ
ン（１：５）から再結晶して得たマンデル酸塩〔〔α〕
＾−４５２°〕を処理して、　（ｓ）−（−）−１−ベ
ンジル−３−ヒドロキシピロリジン［沸点１１５〜１２
０℃／　１．２〜１．５　ｍｍＨｇ　、　（α）”ｏ　
　３．７７°（Ｃ＝５．メタノール）　）　８．６ｇを
得る。

参考例　３ ９−ボラビシクロ（３，３，１Ｅノナン（０，５Ｍテト
ラヒドロフラン溶液）５０ｍｔに窒素気流中２−　ｆ＋
）　−ピネン３．４ｇを加え、６０℃で５時間撹拌する
。

室温に冷却し、１−ベンジル−３−ピロリジノン１．７
５　ｇを加える。室温で４日撹拌した後、０℃でアセト
アルデヒド１．３　ｒｎｌを加える。溶媒を減圧留去し
、残渣にエーテル２０ｎ＋Ｚを加える。０℃に冷却し、
２−アミノエタノール１．５　ｍｌを加え撹拌する。

生じた沈殿を沢去する。エーテル溶液をＩＮ−塩酸で抽
出し、塩酸層を炭酸ナトリウムでアルカリ性としジクロ
ロメタンで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥、濃縮し、粗生成物１．１ｇを得る。粗生成物を減
圧蒸留し精製物０．６ｇを得た。沸点１０６℃／　０．
９　ｍｍＨｇ　０ここに得た（Ｓ）　−（−１−１＝ベ
ンジル−３−ヒドロキシピロリジンはシフト試薬［Ｅｕ
−ＴＦＭＣ（■）］を加えた３位の水素の核磁気共鳴ス
ペクトルから３０％０％エナンチオエフセス、ｅ、）で
あった。

実施例　１ （Ｓ）　−（−）　−１−ベンジル−３−ヒドロキシピ
ロリジン１７７ｇ（〔α〕習＝−３．７７°、Ｃ＝５．
メタノール）とジケテン０．８４　ｇを７０〜８０℃で
３時間反応させて得た（Ｓ）−３−アセトアセトキシ−
１−ベンジルピロリジンとｍ−ニトロベンズアルデヒド
１．５１　ｇおよび３−アミノクロトン酸メチルエステ
ル１１５ｇをインプロパツール５ｍＺ中に溶解し８時間
加熱還流する。溶媒を減圧下に留去し得られた残留物を
クロロホルムに溶解し希塩酸、水、炭酸水素す）　ＩＪ
ウム飽和水溶液で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾
燥後溶媒を減圧下に留去して粗製のＹＭ−０９７３０の
ジアステレオマーＡ、Ｂ混合物をカラメル状に４９１ｇ
得た。得られた粗製遊離塩基をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付しくカラム：ワコーゲルＣ−２００，
２０００ｇ、溶出液：酢酸エチル−酢酸＝６：１ｖ／ｖ
）＋高速液体クロマトグラフィー［カラム：ヌクレオシ
ル＠５Ｃ，８４，６ｍｍ　９６　Ｘ　３００　ｍｍｒカ
ラム温度＝３０°Ｃ２移動相：テ）シーｎ−ペンチルア
ンモニウムブロマイド（３ｍＭ）含有０．０５モルリン
酸二水素カリウム（ｐＨ３）−アセトニトリル（３０：
　２０　ｖ／ｖ）、　流速：毎分０．９ｍ１ｒ紫外線検
出器（λ２５４ｎｍ　）　］で保持時間２８分を示すＹ
Ｍ−０９７３０のジアステレオマーＡの酢酸で希塩酸で
処理してＹＭ−０９７３０のジアステレオマーへの右旋
性光学異性体の塩酸塩１．６８　ｇを得た。

比旋光度〔α）；　＋１１６．５°（Ｃ＝　０．５．メ
タノール）。

実施例　２ 実施例１の如くにして得た粗製遊離塩基４．９ｇをクロ
ロホルム２５ｍＺに溶解し１０％塩酸１５＋ｎＺを加え
よく振りまぜた後有機層を分液し再び１０％塩酸１０ｍ
１で同様に処理し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去して得た残留物をアセトン１０ｍ１に溶
解し４℃に２日放置して、析出した結晶を沢取し塩酸塩
２．７ｇを得た。左旋性ジアステレオマーＢを除くため
、これをクロロホルム中炭酸水素ナトリウムで処理し遊
離塩基として１５ｍＺのエタノール中０．６８　ｇのＬ
　−（−１−リンゴ酸を加え４℃に２日放置し析出した
結晶をｒ取し、エタノールから再結晶して１３３ｇの高
速液体クロマトグラフィーで保持時間２８分を示すＹＭ
−０９７３０の右旋性光学異性体のＬ−（−１−１Ｊン
ゴ酸塩を得た。比旋光度〔α〕２ざ＋８２，１°（Ｃ＝
　０．５．メタノール）。

特許出願人　　山之内製薬株式会社 代理人　弁理士　藤　野　清　也 〃　弁理士長井省三

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、波線の結合は、α又はβ結合を、太矢印線の結
   合はβ結合を意味する。） で示され、かつ高速液体クロマトグラフィー［カラム：
   ヌクレオシル＾（＾Ｒ＾）５Ｃ＿１＿８４．６ｍｍφ×
   ３００ｍｍ、カラム温度：３０℃、移動相：０．０５モ
   ルリン酸２水素カリウム（ｐＨ３）−アセトニトリル（
   ８０：２０ｖ／ｖ）、流速：毎分０．９ｍｌ、紫外線検
   出（λ２５４ｎｍ）］において保持時間２８分を示す２
   ，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４
   −ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−（１
   −ベンジルピロリジン−３−イル）エステル−５−メチ
   ルエステル（以下ＹＭ−０９７３０という）のジアステ
   レオマーＡの右旋性光学異性体と同上保持時間２９分を
   示すＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＢの左旋性光
   学異性体との混合物を、シリカゲルを担体とし、酢酸エ
   チル−酢酸を溶離液とするカラムクロマトグラフィーに
   付し、ジアステレオマーＡの右旋性光学異性体を分離す
   るか、又はＬ−（−）−リンゴ酸を反応させてジアステ
   レオマーＡの右旋性光学異性体のＬ−（−）−リンゴ酸
   塩を析出させ、所望により塩基で処理するか、又は薬理
   学的に許容される酸で処理することを特徴とするＹＭ−
   ０９７３０のジアステレオマーＡの右旋性光学異性体又
   はその薬理学的に許容される酸付加塩の製法。
2. （２）（ｉ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で示されるｍ−ニトロベンズアルデヒドと、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （但し、太矢印線の結合はβ結合を意味する。 以下同じ） で示される（ｓ）−（−）−３−アセトアセトキシ−１
   −ベンジルピロリジンと、式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） で示される３−アミノクロトン酸メチルエステルとを反
   応させるか、若しくは （ｉｉ）ｍ−ニトロベンズアルデヒド（IV）と、式（V
   II）ＣＨ＿３ＣＯＣＨ＿２ＣＯＯＣＨ＿３　（VII）で
   示されるアセト酢酸メチルエステルと、式（VIII）▲数
   式、化学式、表等があります▼（VIII） で示される（ｓ）−（−）−３−（３−アミノクロトノ
   イルオキシ）−１−ベンジルピロリジンとを反応させる
   か、又は （ｉｉｉ）予めｍ−ニトロベンズアルデヒド（IV）と（
   ｓ）−（−）−３−アセトアセトキシ−１−ベンジルピ
   ロリジン（Ｖ）とを反応させて得られる式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） で示される（Ｓ）−（−）−１−ベンジル−３−［２−
   （ｍ−ニトロベンジリデン）アセトアセトキシ］ピロリ
   ジンと、３−アミノクロトン酸メチルエステル（VI）と
   を反応させるか、若しくは（ｉｖ）予めｍ−ニトロベン
   ズアルデヒド（IV）と、アセト酢酸メチルエステル（V
   II）とを反応させて得られる式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） で示される２−（ｍ−ニトロベンジリデン）アセト酢酸
   メチルエステルと、（Ｓ）−（−）−３−（３−アミノ
   クロトノイルオキシ）−１−ベンジルピロリジン（VII
   I）とを反応させる；ことにより、式（ I ）▲数式、化
   学式、表等があります▼（ I ） （但し、波線の結合はα又はβ結合を意味する。） で示され、かつ高速液体クロマトグラフィー［カラム：
   ヌクレオシル＾（＾Ｒ＾）５Ｃ＿１＿８４．６ｍｍφ×
   ３００ｍｍ、カラム温度：３０℃、移動相：０．０５モ
   ルリン酸２水素カリウム（ｐＨ３）−アセトニトリル（
   ８０：２０ｖ／ｖ）、流速：毎分０．９ｍｌ、紫外線検
   出器（λ２５４ｎｍ）］において保持時間２８分を示す
   ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，
   ４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−（
   １−ベンジルピロリジン−３−イル）エステル−５−メ
   チルエステル（以下ＹＭ−０９７３０という）のジアス
   テレオマーＡの右旋性光学異性体と同上保持時間２９分
   を示すＹＭ−０９７３０のジアステレオマーＢの左旋性
   光学異性体との混合物となし、次いでこの混合物を、シ
   リカゲルを担体とし、酢酸エチル−酢酸を溶離液とする
   カラムクロマトグラフィーに付し、ジアステレオマーＡ
   の右旋性光学異性体を分離するか、又はＬ−（−）−リ
   ンゴ酸を反応させてジアステレオマーＡの右旋性光学異
   性体のＬ−（−）−リンゴ酸塩を析出させ、所望により
   塩基で処理するか、又は薬理学的に許容される酸で処理
   することを特徴とするＹＭ−０９７３０のジアステレオ
   マーＡの右旋性光学異性体又はその薬理学的に許容され
   る酸付加塩の製法。