JP2006521350A - エントリシタビンを製造するための方法及び中間体 - Google Patents

Abstract

エントリシタビンの新規な製造方法、より特定的には、塩化形態の中間化合物の形成及び単離を特徴とするエントリシタビンの製造方法が記載されている。

Description

本発明は、エントリシタビンの新規な製造方法、より詳細には、塩化形態の中間化合物の形成及び単離を特徴とするエントリシタビンの製造方法に関する。

エントリシタビンは、式：

を有している公知の抗ウイルス薬であり、Ｃｏｖｉｒａｃｉｌ（登録商標）またはＦＴＣ（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，Ｅｄ．２００１，Ｎｏ．３５９７）という商品名でも知られている。

式１ａに示す化合物は、２Ｒ，５Ｓ絶対配置を有しているシス鏡像異性体であり、その化学名は、４−アミノ−５−フルオロ−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−２（１Ｈ）−ピリミジン−２−オン（ＣＡＳ）である。他方の光学異性体、即ち、シス２Ｓ，５Ｒ鏡像異性体（１ｂ）並びにトランス鏡像異性体２Ｓ，５Ｓ（１ｃ）及び２Ｒ，５Ｒ（１ｄ）は、治療活性が低く、従って使用しても効果が小さいことが知見されている。

欧州特許公開ＥＰ０５２６２５３Ａ１は、エントリシタビン、その塩、及び、ウイルス感染症の治療におけるその使用を開示している。

エントリシタビンの種々の合成経路が文献に記載されている。

例えば、国際特許出願ＷＯ９２／１４７４３（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）には、シス異性体のラセミ混合物を標準反応によって製造し、分割、主として酵素分割によって所望の２Ｒ，５Ｓ鏡像異性体が得られると記載されている。

立体選択的合成経路はその後も開発された。これらの方法では、メントールのようなキラル補助剤を使用することによって所望の立体化学を誘発し、エントリシタビンを直接的に単一鏡像異性体として得ることができる。米国特許ＵＳ５６９６２５４（ＢｉｏＣｈｅｍ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．）は、まさにこのタイプの合成方法を示しており、この方法が例えば以下の反応スキーム２Ｂ（１３欄及び１４欄）に示すようにエントリシタビンの合成に応用されている：

この反応スキームでは、トランスオキサチオランが製造され（段階１、ＶＩＩＩ）、これをアセチル化し（段階２、ＩＸ）、ｌ−メントールと縮合させると、中間体であるジアステレオ異性体の混合物が形成される（段階３、Ｘ）。所望のジアステレオ異性体を分別結晶化によって単離し（段階４）、シリル化した５−フルオロシトシン（ＩＩＩ）と結合させると（段階５）、誘導体ＸＩが形成される（この誘導体を本文中では以後Ｘ１ａと呼ぶ）。最後に、キラル補助剤を還元除去すると（段階６）、エントリシタビンが得られる（右欄１５−１６、オキサチオランの位置５の配置が誤って反転して示されている）。

使用されたキラル補助剤はｌ−メントール（ＩＩ）である。そのキラル中心は以下に示すような１’Ｒ，２’Ｓ，５’Ｒ絶対配置を有している：

しかしながら、該特許の実験の項では、エントリシタビンを得るために使用された中間体の立体化学に関する矛盾が看取される。

実際、実施例２１は、その実施例の冒頭にその式が明確に与えられているエントリシタビンを製造するために化合物（１’Ｒ，２’Ｓ，５’Ｒ）−メンチル５Ｓ−（５”−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン−２Ｒ−カルボキシレート、即ち、上記の反応スキーム２Ｂの中間体Ｘ１ａに対して以下に示すような最終還元を行う必要があると正しく主張している（４３欄）：

この反応系列の立体化学、即ち、エントリシタビンに対応する所望のキラリティーを誘発するためのＬ−メントールの使用が正しいことは我々によって実験的に確認され、その後、米国特許ＵＳ６０５１７０９（Ｇｌａｘｏ）によって裏付けられた。該米国特許については後で検討する。

しかしながら米国特許ＵＳ５６９６２５４（ＢｉｏＣｈｅｍ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．）の実験の項には、所望の中間体Ｘ１ａ（メントールに１’Ｒ，２’Ｓ，５’Ｒキラリティー及びオキサチオランに２Ｒ，５Ｓキラリティーを有している）の製造が示されていない。実施例１８はオキサチオランの反転誘導体Ｘ１（Ｘ１ｂ，１’Ｒ，２’Ｓ，５’Ｒ−２Ｓ，５Ｒ）に関する実験であり、従って、エントリシタビンの製造には不適であり、また、実施例１９はメントールの反転誘導体Ｘ１（Ｘ１ｃ，１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ−Ｒ２，５Ｓ）に関する実験である。

また、前出の米国特許ＵＳ６０５１７０９（Ｇｌａｘｏ）は、シスヌクレオシドを合成するための立体選択的方法を記載している。該方法は、中間体Ｘと活性化５−フルオロシトシンＩＩＩとの結合反応にアセテート以外の脱離基（Ｌ）、例えば、ハロ、シアノまたはスルホネートを使用する点で上記方法とは本質的に違っている。

しかしながら実験的な説明は、９−１０欄の反応スキーム１に示されているようにラミブジン（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，Ｅｄ．２００１，Ｎｏ．５３６７）として知られたエントリシタビンの非フルオロ類似体の製造に限定されており、実際の処理効率については全く示されていない。実施例１は、１−メンチルグリオキサレートとジチアンジオールとを反応させ（項ａ，１０欄）、次いでクロロ誘導体を形成させ（項ｂ，１０欄）、シトシンシリラートとの結合反応を行わせる（最終文節，１０欄−第一文節，１１欄）ことによって必要な５−ヒドロキシオキサチオランを製造することを記載している。形成された生成物を反応媒体から沈殿させ、単純濾過によって回収し、キラル補助剤を還元除去すると、未精製のラミブジンが得られる。これを塩基の直接結晶化でなく、塩化形態特にサリチル酸塩の結晶化によって精製する。この手順によれば、ラミブジン塩基をその塩から離脱させるために後処理として塩基性処理が必要になることは明らかである。

ラミブジンの場合にはこの手順の実施に特別な難点があるとは考えられないが、エントリシタビンの製造にこの手順を応用することは全くできない。

より詳細に説明すると、我々は、活性化５−フルオロシトシンＩＩＩと適当なアセテートＸ（米国特許ＵＳ５６９６２５４の反応スキーム２Ｂ）、または、アセテートの代わりに別の脱離基（Ｌ）を含んでいる式：

の対応する類似体（米国特許ＵＳ６０５１７０９）との結合反応によって形成された生成物Ｘ１ａがラミブジンの場合のような濾過可能固体でなく、単純濾過によって母液から分離することができないゲルであり、クロマトグラフィーによってしか精製できないことを実験によって検証した。

上記で検討した完全立体選択的合成をエントリシタビンに応用すると、基幹中間体Ｘ１ａの単離及び精製の問題が生じるので、このような合成方法の工業的な実施が難しくなる。

我々はここに、エントリシタビンを立体選択的に製造するために工業的に使用することができ、所望の生成物を良好な収率で得ることができ、実施の観点から特に不利なクロマトグラフィー技術を使用しない新規な方法を知見した。

従って本発明の１つの目的は、式：

のエントリシタビンを製造する方法である。この方法は、適当な溶媒に溶解した式：

の中間化合物を有機または無機の酸で処理することによって該溶媒に不溶性または部分不溶性であり容易に単離できる固体形態の対応する塩を形成させる塩化反応を含む。

式Ｘ１ａの中間化合物は、上述の方法のいずれかを応用することによって製造できる、例えば、米国特許ＵＳ５６９６２５４（実施例１８及び１９、これらの実施例ではそれぞれ中間体Ｘ１ｂ及びＸ１ｃが製造される）の記載から類推して、以下の式：

に示すように中間体Ｘ（酢酸塩）と活性化５−フルオロシトシンＩＩＩとを縮合させることによって、または、米国特許ＵＳ６０５１７０９に示されているように、アセテートの代わりに別の脱離基Ｌ（ＶＩＩ）を使用した同様の結合反応：

によって製造できる。

後者の場合、化合物ＶＩＩのオキサチオラン環の５位の炭素の立体化学は、当業者によく知られているように脱離基の種類及び求核置換反応のメカニズム次第で変化し、化合物Ｘ１ａ（５Ｓ）の正しいキラリティーが得られるように適切に選択されるであろう。

従って、ここに説明した縮合反応は一般的に以下の反応スキームによって表すことができる：

式中の基ＬＧは、考察中の縮合反応を与えるのに適しているという条件を満たす任意の脱離基を表す。

好ましくはＬＧが、アセテート、ハロ、シアノ、場合によってはハロゲン化されたアルキルスルホネートまたはアリールスルホネート、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホネート、トリフラート、トシラート及びベンゼンスルホネートから選択され、より好ましくはクロロ及びアセテートから選択される。

式ＶＩの化合物は一般に、上述の従来技術に記載されているようにして、または、（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ［１，３］オキサチオラン−２−カルボン酸Ｖ（米国特許ＵＳ６０５１７０９の実施例１ａに記載）の２’Ｓ−イソプロピル−５’Ｒ−メチル−１’Ｒ−シクロヘキシルエステルのＯＨ基を反応スキーム：

に従って適当な脱離基ＬＧに変換する標準反応によって製造し得る。

上記の縮合反応において、５−フルオロシトシンＩＩＩは、米国特許ＵＳ５６９６２５４及びＵＳ６０５１７０９に記載された条件下で活性化してもよく、または、別のシリル化条件を使用して、例えば、硫酸アンモニウムのような触媒の存在下でトリメチルシリルクロリドのようなトリアルキルハロゲン化物もしくはシリル化剤の混合物を用いて処理することによって活性化してもよく、適当な中間体ＶＩと縮合させて所望の化合物Ｘ１ａを得る。

従って本発明の別の目的は、上記の塩を形成することを特徴とし、更に、式Ｘ１ａの化合物を得るために、適宜活性化した形態の式：

の５−フルオロシトシンと、式：

〔式中、ＬＧは、アセテート、ハロ、シアノ、場合によってはハロゲン化されたアルキルスルホネートまたはアリールスルホネートから選択された脱離基を表す〕の化合物との縮合反応を含むエントリシタビンの製造方法である。

我々は、製造経路にかかわりなく化合物Ｘ１ａが反応媒体から分離しないこと、即ち、非フルオロ類似体の場合にはヘキサンの添加によって生じる分離（実施例１、１１欄、９−１１行）、ジアステレオ異性体Ｘ１ｂ及びＸ１ｃの場合には遠心分離によって生じる分離（米国特許ＵＳ５６９６２５４の実施例１及び１９）が生じないこと、逆に、化合物Ｘ１ａが濾過できないゲルの形態であることを実験的に検証した。

本発明によれば、標準条件下で反応混合物を処理した後に得られた上記の未精製中間体Ｘ１ａを適当な溶媒に溶解し、塩化処理して、容易に単離できる固体形態の不溶性または部分不溶性の化合物Ｘ１ａの塩を形成させる。

“容易に単離できる固体形態”という表現は、有意量の溶媒または不純物を含まずに反応混合物からはっきりと分離し、次いで濾過または同様の常用技術によって容易に単離できるアモルファスまたは結晶質、好ましくは結晶質の固体を意味する。

塩化反応に使用される溶媒は、中間体Ｘ１ａを容易に溶解できなければならないがその塩を溶解してはならない。この塩は一般に媒体から自発的に沈降する。

適当な溶媒は、一般にはメタノール、エタノール及びイソプロパノールのようなアルコール類、トルエンのような炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル及び酢酸イソブチルのようなエステル類、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル類、メチレンクロリドのような塩素化溶媒、または、これらの溶媒の混合物であり、好ましくは、アルコール類、エステル類またはエーテル類またはそれらの混合物、より好ましくは、メタノール、イソプロパノール及び酢酸エチルである。

使用し得る酸は、一般には、有機酸、例えば、モノ−もしくはポリカルボン酸またはスルホン酸、並びに、化合物Ｘ１ａのアミノ基を塩化できるという条件を満たす無機酸、例えば、フマル酸、マレイン酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、グリコール酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、シュウ酸、塩酸、塩化臭素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及び４−クロロベンゼンスルホン酸であり、好ましくは、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸及び塩酸、より好ましくはシュウ酸である。

酸の使用量は化学量論的量に少なくとも等しい。

化合物Ｘ１ａの塩の沈殿は場合によっては慣用の技術によって促進できる。このような技術としては例えば、溶液の冷却、同じ塩の結晶の添加による開始、または、当業者に公知の他の方法がある。

沈殿した式Ｘ１ａの化合物の塩は、一般には、濾過、遠心または傾瀉によって、好ましくは濾過によって回収される。但し、当業者に公知の他の慣用の方法も使用し得る。

プレスフィルター、静止フィルターのような標準的濾過手段、遠心機及びその他の標準的工業濾過技術を使用して濾過を行う。

上記の有機酸または無機酸と化合物Ｘ１ａとの塩は本発明のまた別の目的を構成する。この塩は、化合物Ｘ１ａを、フマル酸、マレイン酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、グリコール酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、シュウ酸、塩酸、塩化臭素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸または４−クロロベンゼンスルホン酸、好ましくは、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸または塩酸、より好ましくはシュウ酸で塩化することによって得られる。

上述のようにして単離した化合物Ｘ１ａの塩を、例えば、結晶化によって更に精製するか、または、標準塩基性処理によって化合物Ｘ１ａを遊離塩基とするか、または好ましくはその後の反応に直接使用する。

このようにして得られた化合物Ｘ１ａは一般に、極めて高い純度を有しており、このことは従来技術の方法に卓越した本発明の別の利点をもたらす。

より詳細には、以後の還元工程に本発明の中間体Ｘ１ａを使用することによって、直接結晶化させることが可能な純度のエントリシタビン１ａを遊離塩基として得ることが可能であり、従って、米国特許ＵＳ６０５１７０９のラミブジンに関して記載されているような塩化／結晶化／塩基の遊離などの段階を行う必要がなく、また、米国特許ＵＳ５６９６２５４（実施例２１）で行われているようなクロマトグラフィーによるエントリシタビン塩基の精製も不要である。

本発明方法のこの最後の特徴は、当業界で示唆されたエントリシタビン塩の最終遊離を行うと例えば塩酸トリエチルアミンのような除去しにくい有機塩または無機塩が形成され、これらが有効成分に夾雑する可能性があることを考察するとき、特に有利であることがわかる。何故なら、この方法が医薬品関係の方法なので、要求される高い純度標準を確保するために更に複数の精製段階を行うことが必要となり、それらの段階に伴う処理的及び経済的な不利益は莫大であると思われるからである。

しかしながら本発明の方法では、以下の還元反応：

によって得られたエントリシタビン１ａを、この種の還元反応の標準処理条件下で粗生成物として単離し、その後に、メチレンクロリド、イソプロパノールなどのアルコール、酢酸エチル及び酢酸イソプロピルなどのエステル、または、それらの混合物例えばメタノールと酢酸イソプロピルとの混合物のような適当な溶媒、好ましくはメタノールと酢酸イソプロピルとの混合物から晶出させる。従って、高純度エントリシタビンが高収率で直接的に形成される。

この最終還元反応は例えば、米国特許ＵＳ５６９６２５４（実施例２１）またはＵＳ６０５１７０９（実施例１ｃ）に記載されたようにして行ってもよく、または、当業者に公知の類似の条件下で行ってもよい。

本発明においてはこのような還元が、標準塩基性処理によって化合物Ｘ１ａの塩基をその単離塩からそのままの場所で遊離させる（１ポット反応）ことによって好ましく行われる。

本発明の主題である方法及びそのすべての変形は、エントリシタビンの他方のシス異性体、即ち、（２Ｓ，５Ｒ）化合物１ｂの製造に応用できるであろう。この場合、式Ｘ１ｄの基幹中間体を塩化反応させる。この基幹中間体は、キラル補助剤がＤ−メントールで表されることを除いて上述のエントリシタビンの製造と同じ反応を介して得ることができる。

本発明の方法の１つの好ましい実施態様では、化合物Ｖ（２’Ｓ−イソプロピル−５’Ｒ−メチル−１’Ｒ−シクロヘキシル（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ［１，３］−オキサチオラン−２−カルボキシレート）を対応するクロロ誘導体（ＶＩ，ＬＧ＝Ｃｌ）に変換し、次いでシリル化５−フルオロシトシン（ＩＩＩ）と反応させて縮合反応を完了させる。

あるいは、化合物Ｘ（２Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−１Ｒ−シクロヘキシル（２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−［１，３］オキサチオラン−２−カルボキシレート）を、ルイス酸の存在下でシリル化５−フルオロシトシン（ＩＩＩ）と反応させて縮合反応を完了させる。

反応処理後に得られた粗生成物（Ｘ１ａ）をメタノールに溶解させ、シュウ酸で塩化する。オキサレート化合物Ｘ１ａを濾過によって分離し、同じ形態でホウ水素化ナトリウムを用いた以後の還元反応に使用する。反応処理後に粗生成物が得られるので、これをメタノール／酢酸イソプロピルから晶出させるとエントリシタビン（１ａ）が直接的に得られる。

本発明をより明らかに説明するためにいくつかの実施例を以下に示す。

２’Ｓ−イソプロピル−５’Ｒ−メチル−１’Ｒ−シクロヘキシル（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）［１，３］オキサチオラン−２−カルボキシレートシュウ酸塩

Ａ．チオニリクロリド（２４．５ｇ）を約８℃で、メチレンクロリド（５００ｍｌ）とジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）とに入れた２’Ｓ−イソプロピル−５’Ｒ−メチル−１’Ｒ−シクロヘキシルエステル（２Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ［１，３］オキサチオラン−２−カルボキシレート（Ｖ）（５０ｇ）とメタンスルホン酸（０．２ｍｌ）との溶液にゆっくりと添加した。

反応混合物を１５℃で約４時間撹拌し、メチレンクロリドの一部分（約３５０ｍｌ）を真空下に留去した。新しいメチレンクロリド（１５０ｍｌ）を添加し、その一部分（約５０ｍｌ）を真空下に蒸発させて除去した。

Ｂ．別のフラスコで、トルエン（７５ｍｌ）中の５−フルオロシトシン（２０ｇ）とヘキサメチルジシラザン（４３ｍｌ）とメタンスルホン酸（０．２ｍｌ）との混合物を約３時間還流させた。次に反応混合物を真空下に蒸留し、残渣にメチレンクロリド（約１００ｍｌ）を添加し、混合物を真空下で再び蒸発させた。次いで残渣をメチレンクロリド（２５０ｍｌ）に再溶解し、２０−２５℃でトリエチルアミン（２８ｍｌ）を滴下した。この５−フルオロシトシンシリラート混合物を還流まで加熱し、還流を維持しながら項Ａで調製した溶液を２−３時間を要してゆっくりと添加した。このようにして得られた反応混合物を約１８時間還流させ、次いで２０−２５℃に冷却し、水（１５０ｍｌ）を加えた。

水相を分離し、有機相を、酸性化した水で５回洗浄し（５×１５０ｍｌ）、次いで水（１５０ｍｌ）で洗浄した。真空下で蒸発させて溶媒を除去し、残渣をメタノール（２２０ｍｌ）に溶解し、溶液にシュウ酸二水和物（２０ｇ）を加えた。このようにして得られた懸濁液を２０−２５℃で３時間撹拌し、次いで固体を濾別し、メタノール（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させると、３１．５ｇの２’Ｓ−イソプロピル−５’Ｒ−メチル−１’Ｒ−シクロヘキシル（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）［１，３］オキサチオラン−２−カルボキシレートシュウ酸塩（ｍ．ｐ．１５２−１５３℃）が得られた。

以下の塩も同様の手順で製造した：
・２’Ｓ−イソプロピル−５’Ｒ−メチル−１’Ｒ−シクロヘキシル（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）［１，３］オキサチオラン−２−カルボキシレートマレイン酸塩（ｍ．ｐ．１５５−１５６℃）
・２’Ｓ−イソプロピル−５’Ｒ−メチル−１’Ｒ−シクロヘキシル（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）［１，３］オキサチオラン−２−カルボキシレートコハク酸塩（ｍ．ｐ．１９６−１９７℃）
・２’Ｓ−イソプロピル−５’Ｒ−メチル−１’Ｒ−シクロヘキシル（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）［１，３］オキサチオラン−２−カルボキシレートメタンスルホン酸塩（ｍ．ｐ．１８３−１８４℃）
・２’Ｓ−イソプロピル−５’Ｒ−メチル−１’Ｒ−シクロヘキシル（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）［１，３］オキサチオラン−２−カルボキシレート４−クロロベンゼンスルホン酸塩（ｍ．ｐ．２１２−２１３℃）
・２’Ｓ−イソプロピル−５’Ｒ−メチル−１’Ｒ−シクロヘキシル（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）［１，３］オキサチオラン−２−カルボキシレート塩酸塩（ｍ．ｐ．２０８−２０９℃）。

（２Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル ［１，３］オキサチオラン−５−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（エントリシタビン）
２’Ｓ−イソプロピル−５’Ｒ−メチル−１’Ｒ−シクロヘキシル（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）［１，３］オキサチオラン−２−カルボキシレート（３１．５ｇ）をテトラヒドロフラン（１４０ｍｌ）とメタノール（２８ｍｌ）と水（４６．６ｇ）との混合物に懸濁させた。炭酸水素カリウム（６．５ｇ）とリン酸水素カリウム（１４ｇ）とを添加した。懸濁液を０−５℃に冷却し、水（１１２ｍｌ）中のホウ水素化ナトリウム（１１．２ｇ）と３０％水酸化ナトリウム（１．１ｍｌ）との溶液を約２−３時間で要してゆっくりと加えた。次に反応混合物を２０−２５℃で１時間撹拌した。次に３７％の塩酸でｐＨを４．０にし、次いで真空下で蒸発させて有機熔媒を除去した。残りの水相をトルエン（３×７０ｍｌ）で３回抽出し、次いで３０％水酸化ナトリウムで水溶液のｐＨを７．３−７．４にし、真空下で蒸発させて水を除去した。残渣をイソプロパノール（１００ｍｌ）に入れ、真空下で蒸発させ、次いで再びイソプロパノール（２００ｍｌ）に入れた。無機塩を濾別し、濾液を真空下で蒸発させた。粗生成物をメタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、酢酸イソプロピル（３５ｍｌ）を添加することによって晶出させた。懸濁液を２０℃で一夜撹拌し、固体を濾別し、乾燥させると、５ｇのエントリシタビンが得られた。

２’Ｓ−イソプロピル−５’Ｒ−メチル−１’Ｒ−シクロヘキシル（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−２−Ｈ−ピリミジン−１−イル）［１，３］オキサチオラン−２−カルボキシレートシュウ酸塩
トルエン（２７ｍｌ）中の５−フルオロシトシン（３．８ｇ）とヘキサメチルジシラザン（８．１ｍｌ）とメタンスルホン酸（０．０２ｍｌ）との混合物を約３時間還流させた。次に反応混合物を真空下に蒸留乾固し、次いでメチレンクロリド（約１５ｍｌ）を添加し、真空下で再び蒸発させた。次に残渣をメチレンクロリド（３０ｍｌ）に再溶解し、メチレンクロリド（３０ｍｌ）中の２Ｓ−イソプロピル−５Ｒ−メチル−１Ｒ−シクロヘキシル（２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ［１，３］オキサチオラン−２−カルボキシレート（１２．１ｇ）の溶液を加えた。トリメチルヨードシラン（５．３ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で約２時間撹拌した。混合物をメチレンクロリド（４００ｍｌ）で希釈し、水相をメタ亜硫酸水素ナトリウムの飽和溶液（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で順次洗浄し、次いで塩化ナトリウムの飽和溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。

有機相を蒸発によって除去し、残渣をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、シュウ酸二水和物（４．７ｇ）を加えた。このようにして得られた懸濁液を２０−２５℃で３時間撹拌し、次いで固体を濾別し、メタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させると、９．２ｇの２’Ｓ−イソプロピル−５’Ｒ−メチル−１’Ｒ−シクロヘキシル（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−２−Ｈ−ピリミジン−１−イル）［１，３］オキサチオラン−２−カルボキシレートシュウ酸塩（ｍ．ｐ．１５２−１５３℃）が得られた。

Claims (13)

1. 式：
   

   

   のエントリシタビンの製造方法であって、適当な溶媒に溶解した式：
   

   

   の中間化合物を有機または無機の酸で処理することによって対応する塩を形成させる塩化反応を含む、前記方法。
2. 式Ｘ１ａの中間化合物を適当な溶媒に溶解し、有機または無機の酸で処理することによって容易に単離できる固体形態の対応する塩を形成させることを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 溶媒が、アルコール、炭化水素、エステル、エーテル及び塩素化溶媒またはそれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
4. 溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びメチレンクロリドまたはそれらの混合物、好ましくは、メタノール、イソプロパノール及び酢酸エチルまたはそれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項３に記載の方法。
5. 前記酸が、フマル酸、マレイン酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、グリコール酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、シュウ酸、塩酸、塩化臭素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及び４−クロロベンゼンスルホン酸から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
6. 前記酸が、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸及び塩酸から選択され、好ましくはシュウ酸であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
7. 前記塩を濾過によって単離することを特徴とする請求項１に記載の方法。
8. 式Ｘ１ａの化合物を得るために、適宜活性化した形態の式：
   

   

   の５−フルオロシトシンと、式：
   

   

   〔式中、ＬＧは、アセテート、ハロ、シアノ、場合によってはハロゲン化されたアルキルスルホネートまたはアリールスルホネートから選択された脱離基を表す〕の化合物との縮合反応をさらに含む請求項１に記載の方法。
9. ＬＧが、アセテート、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホネート、トリフラート、トシラート及びベンゼンスルホネートから選択され、好ましくはクロロ及びアセテートから選択された脱離基を表す請求項８に記載の方法。
10. 更に、エントリシタビン（１ａ）を得るために、化合物Ｘ１ａの還元反応を含む請求項１または８に記載の方法。
11. 前記還元反応が、塩基性処理によって化合物Ｘ１ａの塩基をその単離塩からそのままの場所で脱離させることによって行われることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
12. エントリシタビン（１ａ）の製造中間体とするための化合物Ｘ１ａの塩の使用。
13. 式：
    

    

    の化合物の製造方法であって、適当な溶媒に溶解した式：
    

    

    の中間化合物を有機または無機の酸で処理することによって、前記溶媒に不溶性でありかつ容易に単離できる固体形態の対応する塩を形成する塩化反応を含む、前記方法。
    適当な溶媒に溶解した式：
    

    

    の中間化合物を有機または無機の酸で処理することによって、前記溶媒に不溶性でありかつ容易に単離できる固体形態の対応する塩を形成させる塩化反応を含む。