CN102167696B - 拉米夫定草酸盐及其制备方法 - Google Patents
拉米夫定草酸盐及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102167696B CN102167696B CN2010101328956A CN201010132895A CN102167696B CN 102167696 B CN102167696 B CN 102167696B CN 2010101328956 A CN2010101328956 A CN 2010101328956A CN 201010132895 A CN201010132895 A CN 201010132895A CN 102167696 B CN102167696 B CN 102167696B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- lamivudine
- crystal
- water
- oxalate
- add
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- QMYKWNYBSBURDT-JINKPPJBSA-N CC(C)[C@H](CC[C@@H](C)C1)[C@@H]1OC([C@H]1SC[C@@H](N(C=CC(N)=N2)C2=O)O1)=O Chemical compound CC(C)[C@H](CC[C@@H](C)C1)[C@@H]1OC([C@H]1SC[C@@H](N(C=CC(N)=N2)C2=O)O1)=O QMYKWNYBSBURDT-JINKPPJBSA-N 0.000 description 1
- 0 CN(C1OC1*C=C1)C1N Chemical compound CN(C1OC1*C=C1)C1N 0.000 description 1
- CHFYSOCPHBZWAG-SCSAIBSYSA-N OC[C@H]1SCCO1 Chemical compound OC[C@H]1SCCO1 CHFYSOCPHBZWAG-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
Abstract
本发明涉及一种拉米夫定草酸盐及其制备方法,所述拉米夫定的盐为顺式拉米夫定的草酸盐,以及该草酸盐的晶型。本发明还有一个目的是提供以此拉米夫定的草酸盐为中间体的拉米夫定的合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的拉米夫定的盐及其制备方法。所述拉米夫定的盐为顺式拉米夫定的草酸盐。
背景技术
核苷类化合物和它们的类似物、衍生物是一类重要的抗病毒治疗剂。许多核苷类化合物对逆转录病毒,如人体免疫缺乏病毒(HIV)、乙肝病毒(HBV)和人体嗜T细胞病毒(HTLV)显示出了良好的抗病毒活性。
国际申请PCT/GB91/00706,公开号WO91/17159中公开了可由式I表示的一种抗病毒核苷类化合物——拉米夫定。
4-氨基-1-(2R-羟基甲基-[1,3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮
多数核苷类化合物及其衍生物含有至少两个手性中心,并以光学异构体的形式存在。然而,通常此类化合物仅顺式异构体显示出较强的生物活性。因而,选择一个通用、并且适合工业化生产的核苷类化合物的立体选择合成方法一直是人们研究的课题。
WO92/20699公开了一种用于制备主要为拉米夫定的光学活性顺式核苷类似物和衍生物的非对映选择方法。该方法依赖于使用特定的路易斯酸。而此类路易斯酸是一种高反应性的和不稳定的化合物,昂贵并且有明显的毒性。
WO/1995/029174对WO92/20699提供的方法进行了优化,公开了一种技术方案,通过选择优秀的离去基团从而达到不添加路易斯酸的技术效果,并且公开了拉米夫定的水杨酸盐,作为精制拉米夫定的一种中间体盐。
本申请的发明人对WO/1995/029174所公开的技术进行了研究,尤其是拉米夫定的水杨酸盐作了进一步评价,发现该盐依旧存在诸多缺陷:
1、拉米夫定水杨酸盐结晶性较差,性状发粘。技术人员能够了解性状发粘的物质容易携带杂质,不易纯化,以此作为中间体需要多步精制才能生产出高纯度的拉米夫定,因此工业上成本较高,并且多步纯化延长了生产时间,降低了生产效率。
2、WO/1995/029174中为脱去水杨酸而大量添加三乙胺,而三乙胺对人体有刺激和毒副作用,在拉米夫定的质量控制中需要严格控制,为了保证该化学试剂的残留符合质量标准,需要建立一套相应的质量控制标准。并且大量添加三乙胺不利于工业生产中控制生产成本。
为解决拉米夫定水杨酸盐在制备拉米夫定过程中产生的上述缺陷,既得到纯度高的拉米夫定,又节约成本,并且减少产品的毒副作用,本申请的发明人完成了本发明。
发明内容
本发明一个目的是提供一种拉米夫定草酸盐。所述的拉米夫定草酸盐具有如下结构式:
式II所标示的是顺式拉米夫定(拉米夫定左旋体)与草酸形成的盐。
本发明的另一个目的是提供所述拉米夫定草酸盐的制备方法。该方法可以通过以下步骤实现:
(1)、制备磷酸氢二钾水溶液,控温至18℃,加入适量乙醇搅拌均匀,所得溶液中加入原料CME,继续保温至18~20℃;
(2)、步骤(1)所得溶液在1小时内滴加硼氢化钠溶液,检测至反应完全;
(3)、步骤(2)所得溶液静置分层,下层水层用适量乙醇洗涤,将所有有机溶剂层合并后用6mol/L盐酸调pH至6~6.5,温度保持在28~32℃。再用氢氧化钠水溶液调pH至8.0~8.3。将乙醇蒸掉,降至室温,加入适量水溶解并用甲苯洗涤两次,甲苯层合并后用水萃取,合并所有水层后加入活性炭脱色,搅拌,过滤,滤饼用水洗涤;
(4)、合并所有水层后加入草酸,搅拌、离心,滤饼用少量水洗涤,再用冷的甲醇洗涤,产品在40~45℃下真空干燥,即得拉米夫定草酸盐晶体。
步骤1中磷酸氢二钾溶液的浓度为20-50%,优选浓度为25-45%,最优选的浓度为31%。
步骤1中适量乙醇是指原料量的4-7倍,优选5-6倍。
步骤2中硼氢化钠溶液浓度为5mol/L,优选采用以下方法配制:先配制0.4%的氢氧化钠水溶液,然后将一定量的硼氢化钠溶解在该氢氧化钠溶液中,制备浓度为5mol/L的硼氢化钠溶液。
步骤2中“检测至反应完全”是指经过反应后原料CME的量<0.5%的投料量。
本发明中所述的拉米夫定草酸盐均为顺式拉米夫定(拉米夫定左旋体)与草酸形成的盐。
本发明中所述原料CME的化学名称为:(2R,5S)-5-(4-氨基-2-氧代-嘧啶-1-基)-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸,2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己酯;
本发明另一方面提供了一种制备拉米夫定的方法。
在乙醇中加入拉米夫定草酸盐,40~45℃下半小时内加入一定量的三乙胺,保温搅拌4小时,室温离心,产品在40~45℃下真空干燥,即得拉米夫定晶体。
本发明还提供了一种拉米夫定草酸盐的晶体。所述的晶体使用Cu-Kα辐射,X-射线衍射图见图1,以度表示的2θ在13.94、14.86、16.88、17.66、20.34、21.04、22.44、23.46、23.78、25.26、28.30、33.36有吸收峰。进一步以度表示的2θ在13.94、14.86、16.88、17.66、19.12、20.34、21.04、21.30、22.44、22.96、23.46、23.78、25.26、26.78、28.30、28.68、28.96、30.08、30.40、31.92、32.24、32.84、33.36、34.64、35.00、35.80有吸收峰。
本发明提供的拉米夫定草酸盐晶型的DSC图谱见图2,其吸热转变温度起始温度为199.23℃。熔点:201.3-202.7℃。
本发明制备的拉米夫定草酸盐是一种非常出色的制备高纯度拉米夫定的中间物质。相比较而言,拉米夫定的其他有机酸盐如水杨酸盐等性状发粘,杂质含量较多,不易干燥,导致对下一步的制备高纯度的拉米夫定带来困难。而拉米夫定草酸盐为良好的晶体,制备过程中则不会出现上述现象,通过拉米夫定草酸盐制备的拉米夫定在未经过精制的情况下纯度即可达到99.5%以上。对于后期精制高纯度顺式拉米夫定提供了非常有利的条件。
本发明提供的拉米夫定草酸盐为一分子草酸与两分子拉米夫定所形成的盐,为制备拉米夫定而脱去有机酸时所用的三乙胺量较其他拉米夫定有机酸盐大大减少。三乙胺是一种有毒、易燃的化学试剂,具有强烈的氨臭,在空气中微发烟,其蒸气或液体能刺激人体皮肤和粘膜。主要通过吸入、食入、经皮等方式被人体吸收,人体不慎吸入三乙胺蒸气后,对呼吸道有强烈的刺激作用,可引起肺水肿甚至死亡,眼及皮肤接触可引起化学性灼伤。因此减少三乙胺一方面减少了工业生产成本,更重要的是减少使用有毒试剂,提高了生产环节的安全性和减少了最终产品的化学试剂残留。
发明人重点对比了拉米夫定草酸盐和水杨酸盐在等摩尔投料情况下脱去有机酸所需三乙胺的用量。
1、从拉米夫定草酸盐制备拉米夫定的方法如下:
1000ml乙醇,加入120克拉米夫定草酸盐(采用本发明方法制备),40~45℃下在半小时内加入60ml三乙胺,保温搅拌4小时,室温离心,产品在40~45℃下真空干燥,即得拉米夫定晶体。
按照公知方案采用液相色谱法对上述方法得到的拉米夫定晶体进行检测,仪器和色谱条件如下:
仪器:WATERS E2695四元泵;检测器:WATERS 2489紫外吸收检测器;工作站:Empower2软件;色谱柱:Thermo公司BDS HYPERSIL C18(250×4.6mm);流动相:甲醇-0.025mol/L醋酸铵溶液(用醋酸调节pH至pH 3.9)(5∶95);流速:1.0ml/min;检测波长:277nm;柱温:30℃。归一化法计算得拉米夫定纯度达到99.6%。
2、拉米夫定水杨酸盐制备拉米夫定的过程参见中国专利ZL95193466.X实施例1(d)部分公开的内容。
该专利说明书中记载了66.7g拉米夫定水杨酸盐制备拉米夫定需要26ml三乙胺,折算成摩尔和体积比约为1mol∶150ml。
对比结果见表1。
表1:拉米夫定草酸盐和拉米夫定水杨酸盐所需三乙胺的量之比。
从表1可以看出以拉米夫定草酸盐为中间体生产1mol拉米夫定可以少用15ml三乙胺,这一减少量相对于工业生产来说将大大降低三乙胺的投料量。如此优点一方面减少了有毒化学试剂使用带来的诸多风险,另一方面降低了工业生产中的原料成本。
附图说明
图1是拉米夫定草酸盐晶体的X-射线衍射图;
图2是拉米夫定草酸盐晶体差示扫描量热测定图(DSC图);
具体实施方式
下面用具体实施例来进一步说明本发明的内容,但并不以任何方式意味着对本发明进行限制。
实施例1
426毫升水中加入191.8克磷酸氢二钾,搅拌至完全溶解,控温至18℃。加入1L乙醇,搅拌10分钟,再加入140克拉米夫定原料CME,保温18~20℃,在1小时内滴加入硼氢化钠溶液(硼氢化钠溶液配制方法:先配制0.4%的氢氧化钠水溶液,然后将28克硼氢化钠溶解在150mL该氢氧化钠溶液中),检测至反应完全。
静置分层,下层水层用160mL乙醇洗涤,有机相合并后用6mol/L盐酸调pH至6~6.5,温度保持在28~32℃。再用氢氧化钠水溶液(1.12公斤氢氧化钠/14升水)调pH至8.0~8.3。将乙醇蒸掉,降至室温,加入280ml水溶解用240ml的甲苯洗涤两次,甲苯层合并后用70ml水萃取,合并所有水层后加入6克活性炭,室温搅拌30分钟,过滤,滤饼用180ml水洗涤。合并所有水层后加入25g草酸,搅拌,离心,滤饼用少量水洗涤,再用68ml冷的甲醇洗涤,产品在40~45℃下真空干燥。即得拉米夫定草酸盐。
(1)核磁实验
仪器名称:Bruker AV400核磁共振波谱仪;溶剂:D2O(重水);1HNMR(D2O)δH:3.18(dd,1H);3.49(dd,1H);3.79(dd,1H);3.94(dd,1H);5.25(t,1H);6.03(d,1H);6.24(dd,1H);8.12(d,1H)
(2)X射线衍射实验
仪器名称:Rigaku D/Max-RC X射线衍射仪;测试条件:40kv 100mA;DS=SS=1°
RS=0.3mm;靶型:Cu;Range:3.00-40.00;scan Rate:10.00Deg/min;
Peak no. | 2theta | d-value | l/lo |
1 | 13.94 | 6.3476 | 58 |
2 | 14.86 | 5.9566 | 68 |
3 | 16.88 | 5.2481 | 37 |
4 | 17.66 | 5.0180 | 33 |
5 | 18.74 | 4.7312 | 14 |
6 | 19.12 | 4.6380 | 31 |
7 | 19.66 | 4.5118 | 16 |
8 | 20.34 | 4.3625 | 39 |
9 | 21.04 | 4.2189 | 80 |
10 | 21.30 | 4.1680 | 50 |
11 | 22.44 | 3.9588 | 100 |
12 | 22.96 | 3.8703 | 28 |
13 | 23.46 | 3.7889 | 91 |
14 | 23.78 | 3.7386 | 87 |
15 | 25.26 | 3.5228 | 91 |
16 | 26.78 | 3.3262 | 16 |
17 | 28.30 | 3.1509 | 36 |
18 | 28.68 | 3.1100 | 18 |
19 | 28.96 | 3.0806 | 18 |
20 | 30.08 | 2.9684 | 26 |
21 | 30.46 | 2.9322 | 14 |
22 | 31.92 | 2.8014 | 17 |
23 | 32.24 | 2.7743 | 27 |
24 | 32.84 | 2.7250 | 33 |
25 | 33.36 | 2.6837 | 50 |
26 | 34.64 | 2.5874 | 15 |
27 | 35.00 | 2.5616 | 15 |
28 | 35.80 | 2.5061 | 23 |
(3)拉米夫定草酸盐晶型的DSC,其吸热转变温度起始温度为199.23℃,峰值为201.87℃,升温速率为10.00℃/min。熔点:201.3-202.7℃。仪器型号:waters2414。
实施例2
1000ml乙醇中加入120克拉米夫定草酸盐(采用本发明方法制备),40~45℃下在半小时内加入60ml三乙胺,保温搅拌4小时,室温离心,产品在40~45℃下真空干燥,即得拉米夫定晶体。
取65克上步产品,加入1L乙醇,升温回流30分钟,固体完全溶解,加入4克活性炭,继续回流30分钟,趁热过滤;3到4小时内降至室温,保温搅拌6小时,过滤,滤饼用少量乙醇洗涤后在40~45℃下真空干燥,得到高纯度拉米夫定。
经测定拉米夫定熔点为:174-177℃。
Claims (4)
1.一种拉米夫定草酸盐的晶体,特征在于所述的拉米夫定草酸盐晶体为不含水及其它结晶化溶剂的晶体,使用Cu-Kα辐射,以度表示的2θ在13.94、14.86、16.88、17.66、20.34、21.04、22.44、23.46、23.78、25.26、28.30、33.36有吸收峰。
2.根据权利要求1所述的拉米夫定草酸盐的晶体,特征在于进一步以度表示的2θ在13.94、14.86、16.88、17.66、19.12、20.34、21.04、21.30、22.44、22.96、23.46、23.78、25.26、26.78、28.30、28.68、28.96、30.08、30.40、31.92、32.24、32.84、33.36、34.64、35.00、35.80有吸收峰。
3.根据权利要求1或2所述的拉米夫定草酸盐的晶体,特征在于其吸热转变温度起始转变温度为199.23℃。
4.权利要求1所述的拉米夫定草酸盐晶体的制备方法,特征在于包括如下步骤:
(1)426毫升水中加入191.8克磷酸氢二钾,搅拌至完全溶解,制备得磷酸氢二钾水溶液,控温至18℃,加入1L乙醇,搅拌10分钟,所得溶液中加入140克原料(2R,5S)-5-(4-氨基-2-氧代-嘧啶-1-基)-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸,2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己酯,简称CME,继续保温至18~20℃;
(2)步骤(1)所得溶液在1小时内滴加硼氢化钠溶液,检测至反应完全;
(3)步骤(2)所得溶液静置分层,下层水层用160ml乙醇洗涤,将所有有机溶剂层合并后用6mol/L盐酸调pH至6~6.5,温度保持在28~32℃,再用氢氧化钠水溶液调pH至8.0~8.3,将乙醇蒸掉,降至室温,加入280ml水溶解并用240ml甲苯洗涤两次,甲苯层合并后用70ml水萃取,合并所有水层后加入6g活性炭脱色,室温搅拌30分钟,过滤,滤饼用180ml水洗涤;
(4)合并所有水层后加入25g草酸,搅拌、离心,滤饼用少量水洗涤,再用68ml冷的甲醇洗涤,产品在40~45℃下真空干燥,即得拉米夫定草酸盐晶体。
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2010101328956A CN102167696B (zh) | 2010-02-25 | 2010-02-25 | 拉米夫定草酸盐及其制备方法 |
KR1020127025959A KR101525296B1 (ko) | 2010-02-25 | 2010-12-23 | 라미부딘 옥살레이트 및 이의 제조방법 |
EP20100846385 EP2540717B1 (en) | 2010-02-25 | 2010-12-23 | Lamivudine oxalate and preparation method thereof |
US13/581,268 US8569322B2 (en) | 2010-02-25 | 2010-12-23 | Lamivudine oxalate and preparation method thereof |
PCT/CN2010/080151 WO2011103762A1 (zh) | 2010-02-25 | 2010-12-23 | 拉米夫定草酸盐及其制备方法 |
JP2012554198A JP5613780B2 (ja) | 2010-02-25 | 2010-12-23 | ラミブジンシュウ酸塩及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2010101328956A CN102167696B (zh) | 2010-02-25 | 2010-02-25 | 拉米夫定草酸盐及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102167696A CN102167696A (zh) | 2011-08-31 |
CN102167696B true CN102167696B (zh) | 2013-09-18 |
Family
ID=44489037
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2010101328956A Expired - Fee Related CN102167696B (zh) | 2010-02-25 | 2010-02-25 | 拉米夫定草酸盐及其制备方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8569322B2 (zh) |
EP (1) | EP2540717B1 (zh) |
JP (1) | JP5613780B2 (zh) |
KR (1) | KR101525296B1 (zh) |
CN (1) | CN102167696B (zh) |
WO (1) | WO2011103762A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014124092A2 (en) * | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Tobira Therapeutics, Inc. | Lamivudine salts |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1149871A (zh) * | 1994-04-23 | 1997-05-14 | 葛兰素集团有限公司 | 核苷类似物的非对映选择合成方法 |
CN1326743A (zh) * | 1990-05-02 | 2001-12-19 | 希雷生物化学有限公司 | 1,3-氧硫环戊烷核苷类似物药物组合物的制备方法 |
WO2004085432A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Clariant Life Science Molecules (Italia) Spa | Process and intermediates for preparing emtricitabine |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2087452A1 (en) | 1991-05-20 | 1992-11-21 | Toshiro Tsuda | Steriod compound combined with polysaccharide |
DE59307085D1 (de) | 1993-07-14 | 1997-09-11 | Melcher Ag | Rückspeisungsfester synchrongleichrichter |
GB9909154D0 (en) * | 1999-04-22 | 1999-06-16 | Nippon Glaxo Limited | Pharmaceutical formulation |
US6600044B2 (en) * | 2001-06-18 | 2003-07-29 | Brantford Chemicals Inc. | Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers |
US7157447B2 (en) * | 2004-05-28 | 2007-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors |
US7491819B1 (en) * | 2004-05-28 | 2009-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | N-[4-Fluorophenyl)methyl]-4,6,7,9-tetrahydro-3-hydroxy-9,9-dimethyl-4-oxo-pyrimido[2,1-c][1,4]oxazine-2-carboxamide as an HIV integrase inhibitor |
US7192948B2 (en) * | 2004-05-28 | 2007-03-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors |
US7951788B2 (en) * | 2005-12-02 | 2011-05-31 | Yale University | Method of treating cancer and other conditions or disease states using L-cytosine nucleoside analogs |
US20110257396A1 (en) * | 2006-10-30 | 2011-10-20 | Lupin Limited | Process for the manufacture of cis(-)-lamivudine |
WO2009069012A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process and intermediates for the preparation of substituted 1, 3-oxathiolanes, especially lamivudine |
CN101544632B (zh) | 2009-04-24 | 2011-09-07 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 拉米夫定非对映选择合成方法 |
-
2010
- 2010-02-25 CN CN2010101328956A patent/CN102167696B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-23 US US13/581,268 patent/US8569322B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-23 EP EP20100846385 patent/EP2540717B1/en not_active Not-in-force
- 2010-12-23 KR KR1020127025959A patent/KR101525296B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2010-12-23 JP JP2012554198A patent/JP5613780B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-23 WO PCT/CN2010/080151 patent/WO2011103762A1/zh active Application Filing
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1326743A (zh) * | 1990-05-02 | 2001-12-19 | 希雷生物化学有限公司 | 1,3-氧硫环戊烷核苷类似物药物组合物的制备方法 |
CN1149871A (zh) * | 1994-04-23 | 1997-05-14 | 葛兰素集团有限公司 | 核苷类似物的非对映选择合成方法 |
WO2004085432A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Clariant Life Science Molecules (Italia) Spa | Process and intermediates for preparing emtricitabine |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2540717A4 (en) | 2014-07-02 |
JP2013520449A (ja) | 2013-06-06 |
KR20130021476A (ko) | 2013-03-05 |
JP5613780B2 (ja) | 2014-10-29 |
WO2011103762A1 (zh) | 2011-09-01 |
US20130053560A1 (en) | 2013-02-28 |
KR101525296B1 (ko) | 2015-06-02 |
US8569322B2 (en) | 2013-10-29 |
CN102167696A (zh) | 2011-08-31 |
EP2540717A1 (en) | 2013-01-02 |
EP2540717B1 (en) | 2015-05-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102675321B (zh) | 一种替卡格雷的制备方法 | |
CN108017583A (zh) | 一种可博美的制备方法 | |
CN102250101A (zh) | 二-α-喹啉-低聚乙二醇酞菁锌及其制备方法 | |
CN101979391B (zh) | 一种噻托溴铵的制备方法 | |
CN101462974A (zh) | 5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法 | |
CN105473544A (zh) | 3-(5-取代的氧-2,4-二硝基-苯基)-2-氧-丙酸酯的化合物,方法及其应用 | |
CN102167696B (zh) | 拉米夫定草酸盐及其制备方法 | |
CN102503829B (zh) | 一种西他列汀中间体的制备方法 | |
CN102491953A (zh) | 一种合成氟苯尼考中间体rt0131的方法 | |
CN101985446B (zh) | 一种(±)-9-O-去甲基-α-二氢丁苯那嗪合成方法 | |
WO2021259051A1 (zh) | 一种羟哌吡酮游离碱的合成工艺改进方法 | |
CN103254191A (zh) | 取代芳香四环类抗真菌化合物及其制备方法与应用 | |
CN102363599A (zh) | 一种西他列汀中间体手性拆分方法 | |
CN102491992A (zh) | 一种碳青霉烯类抗生素关键中间体4-bma的制备方法 | |
US9447099B2 (en) | Methods for the preparation of 5-[2-[7 (trifluoromethyl)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo [1,5-A]pyrimidin-3-yl[ethynyl]-2-pyridinamine | |
CN103044361A (zh) | 一种(2r,3s)-环氧化氨基苯丁烷的制备方法 | |
CN105753735A (zh) | 一种高效低毒加压素拮抗药物的制备方法 | |
US20060041125A1 (en) | Substituted pyrido-pyridazine derivatives which enhance cognition via the gaba-a receptors | |
CN113004272B (zh) | 一种喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物以及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN102367241B (zh) | 一种雷诺嗪的制备方法 | |
CN114426538B (zh) | 一种小檗碱卡格列净衍生物及其制备方法和应用 | |
CN112079712B (zh) | 一种对乙烯基水杨酸的制备方法 | |
CN112759590B (zh) | 一种莫西沙星的制备方法 | |
CN101585837B (zh) | 一种从苦参总碱中分离苦参碱和氧化苦参碱的方法 | |
CN101307053B (zh) | 一种非对称n,n'-1,4-二烷基三乙烯二铵四氟硼酸盐的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130918 Termination date: 20200225 |