CN101979391B

CN101979391B - 一种噻托溴铵的制备方法

Info

Publication number: CN101979391B
Application number: CN 201010545054
Authority: CN
Inventors: 许坤; 田玉花; 马玉霞
Original assignee: Jinan Dexinjia Bio & Tech Co Ltd
Current assignee: ANHUI DEXINJIA BIOPHARM CO., LTD.
Priority date: 2010-11-16
Filing date: 2010-11-16
Publication date: 2013-06-05
Anticipated expiration: 2030-11-16
Also published as: CN101979391A

Abstract

本发明公开了一种噻托溴铵的制备方法，包括用东莨菪醇和2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯制备2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，然后将2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷反应得噻托溴铵粗品，噻托溴铵粗品精制得噻托溴铵成品，不同的是将东莨菪醇和2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯在二甲苯、钠和甲醇钠混合催化剂的作用下发生酯交换反应，反应后反应液经后处理得2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯。本发明在制备2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯的过程中采用钠和甲醇钠同时作为催化剂，反应后得的东莨菪酯异构体的含量小于0.1%，完全符合欧洲药典试行标准中的规定，为现有噻托溴铵的制备解决了一个大问题，易于工业化大生产。

Description

一种噻托溴铵的制备方法

技术领域

本发明涉及一种噻托溴铵的制备方法，特别涉及一种东莨菪酯异构体小于0.1%的噻托溴铵的制备方法，属于生物制药技术领域。

背景技术

噻托溴铵为特异选择性的抗胆碱药物，具有毒蕈碱受体亚型MI～M5类似的亲和力，它通过抑制平滑肌M3 受体，产生支气管扩张作用。在临床前的活体外和活体内的研究中显示，噻托溴铵对乙酰甲胆碱诱导的支气管收缩的阻位点专一制作用具有剂量依赖性并可维持长大24 小时以上，临床研究表明，首次给药30min内能使肺功能得到显著改善，1周内达药效学稳态。此外，还能显著改善呼吸困难。

合成噻托溴铵的工艺一般都是在德国BoehringerIngelheim公司的发明“噻托溴铵一水合物及其以溴代噻吩为起始原料的合成路线和治疗COPD的用途”的基础上进行改进的。专利201010045804.5公开了一种噻托溴铵无水物及其制备方法，该方法优化了反应工艺，得到的噻托溴铵质量好、收率高。专利200810081019.8公开了一种噻托溴铵制备方法，该方法具有反应时间短、副反应少、收率高的优点。专利201010190930.X公开了一种噻托溴铵的制备方法，该方法所得产品收率高、成本较低、环境污染少。上述发明专利虽然都具有不同的优点，但它们仍然存在着一个共同的缺点，那就是上述工艺在生产2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的过程中，所得2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯异构体的含量≥0.3%，这不符合EP（欧洲药典试行标准）中2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯异构体含量≤0.1%的规定，并且随着分析技术的不断进步，这一问题越来越突出。因此，将噻托溴铵的工艺进一步进行改进，寻找一种能够满足欧洲药典试行标准的噻托溴铵的合成方法是亟待解决的问题。

发明内容

本发明针对现有噻托溴铵工艺上存在的2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯异构体含量不符合要求的问题，提供了一种噻托溴铵的制备方法，该方法2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯异构体的含量在0.05%-0.08%之间，符合EP中2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯异构体含量≤0.1%的规定。

本发明是通过以下措施实现的：

本发明所制的噻托溴铵为噻托溴铵无水物，化学名称为6β，7β－环氧－3α－［2－羟基－2,2－双（2－噻吩基）乙酰氧基］－8,8－二甲基－1αH,5αH－托烷基溴化物，分子式为C₁₉H₂₂BrNO₄S₂，结构式为：

。

本发明发明点之一是对噻托溴铵制备中的2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯合成步骤进行改进，采用钠和甲醇钠混合催化剂对反应进行催化，用冷水对产物进行洗涤，经过对工艺条件的控制使生成的产物中2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯异构体的含量明显减少至0.1%以下，符合标准要求，其具体技术方案如下：

一种噻托溴铵的制备方法，包括用东莨菪醇和2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯制备2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，然后将2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷发生甲基化溴化反应得噻托溴铵粗品，最后对噻托溴铵粗品进行精制得噻托溴铵成品，其特征是2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备过程为：将东莨菪醇和2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯在二甲苯有机溶剂环境、钠和甲醇钠混合催化剂的作用下发生酯交换反应，反应后反应液调节pH至1-3，用冷水洗涤，然后调节pH至9-10，经萃取、干燥、活性炭脱色、结晶等后处理过程得2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，具体的后处理过程为：将反应后的反应液用酸调节pH至1-3，然后用冷水洗涤3次，再用碳酸氢钠溶液调节pH至9-10，然后将反应液用三氯甲烷萃取3次，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，蒸干后用乙腈溶解，加入活性炭脱色，然后过滤、重结晶、真空烘干得2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯。

上述制备方法中，东莨菪醇与2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯的摩尔比为1:1-1.5；钠和甲醇钠的质量比为1:1-5，优选为1:3，催化剂用量为反应物总量的4-5wt%；东莨菪醇、2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯和催化剂的质量总和（g）与二甲苯体积（ml）的比值为1：3-5；反应所用的酸为稀盐酸或稀硫酸，所用的碱为调节pH常用的碱，酯交换反应的反应温度为50-60℃，时间为2-3h。

本发明的东莨菪醇和2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯可以在市场中买到，也可以根据现有技术进行制造。为了让本发明的成本更低，更加适于工业化大生产，进一步的，本发明的东莨菪醇可以采用下列方法制得：将东莨菪碱氢溴酸盐加入到无水甲醇中，用碳酸氢钾饱和溶液碱化到pH为8-10，然后加入硼氢化钠在5-20℃下还原反应8-12小时，反应后反应液用氯化氢调节pH至1-2，加入无水丙酮稀释，然后将反应液冷至0℃过夜，过滤，滤饼中加入乙醚，用氨气碱化至pH7-8，抽滤，滤液在15-20℃下减压蒸干，得东莨菪醇。

进一步的，为了提高产品的纯度、质量稳定性和收率，本发明可采用下列噻托溴铵粗品制备和精制方法：

2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷反应制备噻托溴铵粗品的过程是：将2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯溶解在甲醇与水体积比为1:0.5-1.5的混合液中，通入溴甲烷，常温反应12-14小时，蒸干，得噻托溴铵粗品。

噻托溴铵粗品精制的制备过程为：噻托溴铵粗品加入到乙腈与甲醇体积比为1:1.5-2.5的混合液中，加热回流至粗品完全溶解，然后将混合液冷却至0-5℃，过滤、干燥、重结晶得噻托溴铵。

上述噻托溴铵粗品制备过程中，2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷的摩尔比为1:5-10，甲醇与水体积比为1:1；甲醇与水的总体积（ml）与2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯（g）的比值为8-10: 1。

上述噻托溴铵粗品精制的制备过程中，乙腈与甲醇的总体积（ml）与噻托溴铵粗品（g）的比值为8-10：1；乙腈与甲醇的体积比优选为1:2。

有益效果：本发明可以采用东莨菪碱氢溴酸盐为原料来生产噻托溴铵，生产成本低，在制备2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯的过程中采用钠和甲醇钠同时作为催化剂，反应后得的东莨菪酯异构体的含量小于0.1%，完全符合欧洲药典试行标准中的规定，在噻托溴铵粗品进行精制时采用乙腈和甲醇的混合液，所得噻托溴铵质量稳定、收率高、纯度大。整个反应工艺设计更加合理，反应过程安全，防止了制备过程中操作人员中毒。本方法为现有噻托溴铵的制备解决了一个大问题，易于工业化大生产。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明进行进一步阐述，应该明白的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限制。

实施例1

在50升三口烧瓶里加入3公斤东莨菪碱氢溴酸盐，加入15升无水甲醇，用碳酸氢钾饱和溶液碱化到pH=8-10，而加入1.5公斤硼氢化钠在5-20℃下还原反应8-12小时，用氯化氢调pH=1-2，加入无水丙酮15升，冷冻过夜，滤饼加入乙醚，氨气碱化，抽滤，15-20℃下减压蒸干，得粘稠状612克B，收率76%。

在10升三口瓶中，加入5升二甲苯，溶解东莨菪醇612克和1012克2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯，在50-60℃下加入20克钠和60克甲醇钠，发生酯交换反应，反应温度控制在50℃，反应2-3小时，反应结束后滴加稀盐酸液调pH=1-3，加入冷蒸馏水10升进行洗涤，用8%的碳酸氢钠调pH=9-10，用3升三氯甲烷萃取，萃取三次，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，乙腈溶解，活性炭脱色，过滤，重结晶，真空烘干，得粘稠物2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯1212克，收率83%，2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯异构体的含量为0.05%。

在10升三口烧瓶中加入6升甲醇6升水溶解2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯1212克粘稠物，室温通溴甲烷（摩尔比溴甲烷：2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯=5-10:1）3-5小时，通入室温搅拌12-14小时，反应后蒸干，得噻托溴铵粗品。

将粗品加入4.3升乙腈8.6升甲醇的混合液中，回流溶解，溶液冷却到0-5℃，过滤干燥，重结晶最后获得噻托溴铵1299克白色晶体即噻托溴铵。收率86%。

实施例2

东莨菪醇和2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯的制备采用专利201010045804.5中制备东莨菪醇和2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯的方法制得东莨菪醇和2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯。

2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备步骤同实施例1，不同的是：东莨菪醇与2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯的摩尔比为1:1.5，钠和甲醇钠的质量比为1:5，催化剂用量为反应物总量的4wt%，东莨菪醇、2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯和催化剂的质量总和（g）与二甲苯体积（ml）的比值为1：5，2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的收率为75%，2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯异构体的含量为0.07-0.08%。

噻托溴铵粗品的制备步骤同实施例1，不同的是：甲醇与水体积比为1:0.5，甲醇与水的总体积（ml）与2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯（g）的比值为8: 1。

噻托溴铵粗品的精制步骤同实施例1，不同的是：乙腈与甲醇体积比为1:1.5，乙腈与甲醇的总体积（ml）与噻托溴铵粗品（g）的比值为8：1，收率75%。

实施例3

制备方法同实施例1，不同的是：钠和甲醇钠的质量比为1:1，2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的收率为80%，2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯异构体的含量为0.05-0.06%，甲醇与水体积比为1:1.5，乙腈与甲醇体积比为1:2.5，噻托溴铵收率80%。

实施例4

采用实施例1的方法，不同的是：钠和甲醇钠的质量比为1:2，2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯收率为80%，2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯异构体的含量为0.06%。噻托溴铵的最终收率为80%。

实施例5

采用实施例1的方法，不同的是：乙腈与甲醇体积比为1:1.8，噻托溴铵的最终收率为83%。

Claims

1.一种噻托溴铵的制备方法，包括用东莨菪醇和2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯制备2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，然后将2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷发生甲基化溴化反应得噻托溴铵粗品，最后对噻托溴铵粗品进行精制得噻托溴铵成品，其特征是2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备过程为：将东莨菪醇和2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯在二甲苯有机溶剂环境、钠和甲醇钠混合催化剂的作用下发生酯交换反应，反应后反应液调节pH至1-3，用冷水洗涤，然后调节pH至9-10，经萃取、干燥、活性炭脱色、结晶后处理过程得2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯；

2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备过程中，酯交换反应的反应温度为50-60℃，时间为2-3h；东莨菪醇与2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯的摩尔比为1:1-1.5；钠和甲醇钠的质量比为1:1-5，催化剂用量为反应物总量的4-5wt%；东莨菪醇、2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯和催化剂的质量总和（g）与二甲苯体积（ml）的比值为1：3-5。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：钠和甲醇钠的质量比为1:3。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷反应的过程是：将2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯溶解在甲醇与水体积比为1:0.5-1.5的混合液中，通入溴甲烷，常温反应12-14小时，蒸干，得噻托溴铵粗品。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是：噻托溴铵制备过程中，2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯与溴甲烷的摩尔比为1:5-10，甲醇与水体积比为1:1。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是：甲醇与水的总体积（ml）与2-(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯（g）的比值为8-10: 1。

6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是噻托溴铵粗品精制的过程为：噻托溴铵粗品加入到乙腈与甲醇体积比为1:1.5-2.5的混合液中，加热回流至粗品完全溶解，然后将混合液冷却至0-5℃，过滤、干燥、重结晶得噻托溴铵。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是：乙腈与甲醇的体积比为1:2；乙腈与甲醇的总体积（ml）与噻托溴铵粗品（g）的比值为8-10：1。

8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是东莨菪醇的制备方法为：将东莨菪碱氢溴酸盐加入到无水甲醇中，用碳酸氢钾饱和溶液碱化到pH为8-10，然后加入硼氢化钠在5-20℃下还原反应8-12小时，反应后反应液用氯化氢调节pH至1-2，加入无水丙酮稀释，然后将反应液冷至0℃过夜，过滤，滤饼中加入乙醚，用氨气碱化至pH7-8，抽滤，滤液在15-20℃下减压蒸干，得东莨菪醇。