CN108059601A - 一种制备3-氨基-1-金刚烷醇的工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种制备维格列汀中间体3‑氨基‑1‑金刚烷醇的工艺，该工艺是以盐酸金刚烷胺为起始原料，通过H2SO4/HNO3混酸反应，KOH/H2O碱解，醇提取制得3‑氨基‑1‑金刚烷醇。主要特征在于碱解后采用醇提取工艺进行分离纯化，从而极大地提高产物收率。该制备工艺原料易得，反应快速，收率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备3-氨基-1-金刚烷醇的工艺，属于化学合成制备技术领域。
背景技术
糖尿病是一种由多种病因引起的以失控的慢性高血糖为其特征，并伴随多种并发症的代谢性疾病，近年来，糖尿病的发病率逐年攀升，已成为21世纪威胁人类健康的三大慢性疾病之一。截止到2015年，全球糖尿病患者已超过4亿，预计到2040年，全世界糖尿病患者人数将上升至6.42亿，糖尿病已然成为全球的公共健康问题。
糖尿病的发病原因主要是由于胰岛素分泌不足和(或)作用功能缺陷。临床上，糖尿病主要分为I型糖尿病和II型糖尿病，其中II型糖尿病患者占90％以上。目前，治疗II型糖尿病除了注射胰岛素外，主要靠口服药物治疗。传统的治疗糖尿病的口服药物主要包括：磺脲类、格列奈类、双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶制剂类等，然而，这些药物会导致肥胖、乳酸性中毒、低血糖和其他不良反应等，因此，不利于糖尿病患者的长期用药。近年上市的糖尿病治疗药物二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，因其降糖疗效确切、低血糖风险低、不引起肥胖等优点而被广泛地应用。
维格列汀，化学名称：(S)-1-[2-(3-羟基金刚烷-1-氨基)]乙酰基]吡咯烷-2-腈(结构式如下)；是诺华制药公司开发的一种具有高选择性、竞争性、可逆的DPP-IV抑制剂，临床上，维格列汀单独使用或与其它抗糖尿病药物联合使用均可有效的控制血糖。2008年，维格列汀在欧洲上市，2011年以商品名“佳维乐”进入中国市场，目前已经在世界上很多国家上市，有较好的发展前景。
3-氨基-1-金刚烷醇是维格列汀合成的重要中间体，其分子式：C10H17NO；分子量：167.25；熔点：265℃；性状：白色晶体。其结构式如下：
目前，文献报道的3-氨基-1-金刚烷醇的合成方法主要有以下8种：
[1]Khusnutdinov RI，Shchadneva NA，Mukhametshina LF et al.SelectiveHydroxylation of Adamantane and Its Derivatives[J].Russian Journal of OrganicChemistry.2009，45(8)：1137-1142.中以金刚烷胺为原料，CBr4作溶剂，六羰基钼作催化剂，140～180℃下回流制得3-氨基-1-金刚烷醇，收率为80％。
[2]Villhauer，E.B.et al.N-(Substituted glycly)-2-cyanopyrrolidides，Pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibitingDipeptidyl Peptidase-IV.US，6166063，2000-12-26.中以盐酸金刚烷胺为原料，通过H2SO4/HNO3体系氧化，KOH碱解，二氯甲烷萃取、无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩滤液制得3-氨基-1-金刚烷醇，但收率未见报道。
[3]B Xie，J Guo，S Liu，J Peng.Synthesis of Bridgehead Bis-substitutedAmino-adamantane Compounds[J].Chinese Journal of Organic Chemistry，2011，31(4)：486-489.中以金刚烷甲酸作为起始原料，经过溴化反应、叠氮化反应、库尔提斯重排反应、碱解反应、二氯甲烷萃取、无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩滤液制得3-氨基-1-金刚烷醇，收率为34％。
[4]周旋峰.治疗糖尿病药物维他列汀的合成工艺研究[D].南京：南京理工大学，2010：1-4中以金刚烷胺作原料，通过H2SO4/HNO3体系，碱解，二氯甲烷萃取，浓缩有机相制得3-氨基-1-金刚烷醇，收率为74.8％。
[5]宋伟国，付永强，张晓攀等.维格列汀的合成[J].中国医药工业杂志，2012，43(12)：965-967.中以金刚烷胺为原料，经混酸、碱解后，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩滤液制得3-氨基-1-金刚烷醇，收率为78％。
[6]彭俊，冯悦，胡湘南.3-氨基金刚烷醇的合成工艺优化[J].光谱实验室，2013，30(2)：925-928.中以盐酸金刚烷胺为原料，硼酸作催化剂，经混酸、碱解后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩滤液制得3-氨基-1-金刚烷醇，收率达84％。
[7]韩春明，殷剑，王风云等.维达列汀的合成工艺改进[J].精细化工，2015，32(1)：69-72.中以金刚烷胺为原料，经混酸硝化，碱水解后，50℃反应3h，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩滤液，制得3-氨基-1-金刚烷醇，收率73.8％。
[8]赵圣印，叶香丽.一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法.中国，101798270[P]，2010-08-11.中以盐酸金刚烷胺为原料，经硝化剂硝化、碱解、二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩滤液，乙酸乙酯重结晶制得3-氨基-1-金刚烷醇，收率75％。
由此可见，目前，3-氨基-1-金刚烷醇的制备收率普遍较低，虽然有些方法能使其收率提高，但因所需的催化剂或原料不易得、价格成本高、操作复杂，难以实现工业化生产。经文献研究发现，国内外多数人在制备3-氨基-1-金刚烷醇中，主要采用二氯甲烷萃取工艺提取产品，而我们进一步研究意外发现，3-氨基-1-金刚烷醇在水溶液中具有一定的溶解度，二氯甲烷难以萃取完全，萃取效率低，从而导致收率普遍较低，故3-氨基-1-金刚烷醇后处理工艺是制约其收率提高的主要瓶颈。因此，本领域亟需要一种制备3-氨基-1-金刚烷醇的新工艺，以解决上述技术难题。
发明内容
本发明所要解决的问题是为了克服现有的3-氨基-1-金刚烷醇制备方法中收率低，操作复杂等技术难题，而提供一种制备3-氨基-1-金刚烷醇的新工艺，本发明的方法原料价廉易得，操作简单，成本低，反应快，收率高，更适合工业化生产。
本发明主要通过以下技术方案解决制备3-氨基-1-金刚烷醇的技术难题，其特征在于包括以下步骤：
(1)冰浴条件下，向圆底烧瓶中加入A酸，搅拌下再加入B酸。
(2)待温度降至0～10℃时，分次加入盐酸金刚烷胺，加毕，继续反应2h，然后撤去冰浴，转至室温下反应2h。
(3)将体系转移至三口瓶中，搅拌下加入适量碎冰，至反应液变为澄清墨绿色时，转至冰浴下，加入适量碱，调节溶液pH＞12，继续反应1h。
(4)抽滤，收集滤液，滤液用C酸调节pH，浓缩滤液至粉末状，用溶剂A回流1h，然后冰浴下放置30min。
(5)抽滤，收集滤液，浓缩滤液至粉末状，再加入混合溶剂B回流1h，然后冰浴下放置30min，抽滤，滤饼干燥后即得。
其技术特征在于步骤(1)中所述A酸和B酸的组合为：发烟硫酸和浓硝酸，浓硫酸和发烟硝酸，浓硫酸和浓硝酸，发烟硫酸和发烟硝酸等。优选的，所述A酸和B酸的组合为；浓硫酸和浓硝酸。
步骤(3)中所述碱为：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠等；步骤(4)中所述C酸为：浓盐酸，盐酸，冰醋酸，硫酸溶液等；步骤(4)中所述C酸调节pH为5～6，7～8，9～10等。优选的，步骤(3)中所述碱为：氢氧化钾；步骤(4)中所述C酸为：浓盐酸；步骤(4)中所述C酸调节pH为：7～8。
步骤(4)中所述溶剂A为：甲醇，95％乙醇，75％乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，甲苯等。优选的，步骤(4)中所述溶剂A为：95％乙醇。
步骤(5)中所述混合溶剂B的组合为：丙酮和乙酸乙酯，丙酮和四氢呋喃，丙酮和二氯甲烷，乙酸乙酯和四氢呋喃，乙酸乙酯和二氯甲烷，乙酸乙酯和石油醚，四氢呋喃和二氯甲烷等。优选的，步骤(5)中所述混合溶剂B的组合为：丙酮和乙酸乙酯。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明，应予理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
在冰浴条件下，向圆底烧瓶中加入37.5ml98％浓硫酸，搅拌下再加入3.75ml65％浓硝酸，继续搅拌10min。待反应液温度降至0℃时，分次加入3.75g盐酸金刚烷胺，加毕，冰浴下继续反应2h，然后撤去冰浴，室温下继续反应2h。将体系转移至三口瓶中，搅拌下加入60g碎冰，至反应液变为澄清墨绿色时，转置冰浴条件下，加入适量氢氧化钾固体，调节溶液pH＞12，加毕，保持冰浴条件继续反应1h，产生大量白色稠状固体。抽滤，收集滤液，用浓盐酸调节滤液pH：7～8，然后旋蒸浓缩滤液至粉末状，再用60ml95％乙醇回流1h，然后冰浴下放置30min。抽滤，舍去滤饼，收集滤液，旋蒸浓缩滤液至粉末状，再加入8ml混合液(v丙酮∶v乙酸乙酯＝3∶1)回流1h后，冰浴下放置30min，抽滤，稍用混合液润洗，干燥滤饼后即得3-氨基-1-金刚烷醇3.20g，收率：95％。m.p.260.5～263.5℃。
实施例2
在冰浴条件下，向带有温度计的250ml三口瓶中加入75ml98％浓硫酸，搅拌下再加入7.5ml65％浓硝酸，继续搅拌10min。待反应液温度降至5℃时，分次加入7.5g盐酸金刚烷胺，加毕，冰浴下继续反应2h，然后撤去冰浴，室温下继续反应2h。将体系转移至500ml三口瓶中，搅拌下加入120g碎冰，至反应液变为澄清墨绿色时，转置冰浴条件下，加入适量氢氧化钾固体，调节溶液pH＞12，加毕，保持冰浴条件继续反应1h，产生大量白色稠状固体。抽滤，收集滤液，用浓盐酸调节滤液pH：7～8，然后旋蒸浓缩滤液至粉末状，再用120ml95％乙醇回流1h，然后冰浴下放置30min。抽滤，舍去滤饼，收集滤液，旋蒸浓缩滤液至粉末状，再加入16ml混合液(v丙酮∶v乙酸乙酯＝3∶1)回流1h后，冰浴下放置30min，抽滤，稍用混合液润洗，干燥滤饼后即得3-氨基-1-金刚烷醇6.45g，收率：96％。m.p.261～263℃。
Claims (9)
1.一种制备3-氨基-1-金刚烷醇的工艺，其特征在于包括以下步骤：
(1)冰浴条件下，向圆底烧瓶中加入A酸，搅拌下再加入B酸。
(2)待温度降至0～10℃时，分次加入盐酸金刚烷胺，加毕，继续反应2h，然后撤去冰浴，转至室温下反应2h。
(3)将体系转移至三口瓶中，搅拌下加入适量碎冰，至反应液变为澄清墨绿色时，转至冰浴下，加入适量碱，调节溶液pH＞12，继续反应1h。
(4)抽滤，收集滤液，滤液用C酸调节pH，浓缩滤液至粉末状，用溶剂A回流1h，然后冰浴下放置30min。
(5)抽滤，收集滤液，浓缩滤液至粉末状，再加入混合溶剂B回流1h，然后冰浴下放置30min，抽滤，滤饼干燥后即得。
2.根据权利要求1所述的一种制备3-氨基-1-金刚烷醇的工艺，其特征在于步骤(1)中所述A酸和B酸的组合为：发烟硫酸和浓硝酸，浓硫酸和发烟硝酸，浓硫酸和浓硝酸，发烟硫酸和发烟硝酸等。
3.根据权利要求1所述的一种制备3-氨基-1-金刚烷醇的工艺，其特征在于步骤(1)中所述A酸和B酸的组合为：浓硫酸和浓硝酸。
4.根据权利要求1所述的一种制备3-氨基-1-金刚烷醇的工艺，其特征在于步骤(3)中所述碱为：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠等；步骤(4)中所述C酸为：浓盐酸，盐酸，冰醋酸，硫酸溶液等；步骤(4)中所述C酸调节pH为：5～6，7～8，9～10等。
5.根据权利要求1所述的一种制备3-氨基-1-金刚烷醇的工艺，其特征在于步骤(3)中所述碱为：氢氧化钾；步骤(4)中所述C酸为：浓盐酸；步骤(4)中所述C酸调节pH为：7～8。
6.根据权利要求1所述的一种制备3-氨基-1-金刚烷醇的工艺，其特征在于步骤(4)中所述溶剂A为：甲醇，95％乙醇，75％乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，甲苯等。
7.根据权利要求1所述的一种制备3-氨基-1-金刚烷醇的工艺，其特征在于步骤(4)中所述溶剂A为：95％乙醇。
8.根据权利要求1所述的一种制备3-氨基-1-金刚烷醇的工艺，其特征在于步骤(5)中所述混合溶剂B的组合为：丙酮和乙酸乙酯，丙酮和四氢呋喃，丙酮和二氯甲烷，乙酸乙酯和四氢呋喃，乙酸乙酯和二氯甲烷，乙酸乙酯和石油醚，四氢呋喃和二氯甲烷等。
9.根据权利要求1所述的一种制备3-氨基-1-金刚烷醇的工艺，其特征在于步骤(5)中所述混合溶剂B的组合为：丙酮和乙酸乙酯。
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