CN105399638A - 一种胺基糖中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种一步法制备胺基糖中间体如式I所示化合物的方法，由该方法获得的含有式I化合物和式A化合物的组合物，以及该组合物用于制备治疗2型糖尿病药物用途。

Description

一种胺基糖中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种胺基糖中间体的制备方法，以及使用该胺基糖中间体制备用于治疗2型糖尿病药物的方法。

背景技术

糖尿病是由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱，伴有因胰岛素分泌或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢异常。该病在临床上的主要病征为“三多一少”，即多饮、多食、多尿、体重减轻。2型糖尿病也叫成人发病型糖尿病，多在35-40岁之后发病，占糖尿病患者90％以上。

伏格列波糖最早由日本武田公司开发，1994年首次以商品名Basen在日本上市。伏格列波糖是口服降血糖药，于1999年在中国上市，是继阿卡波糖的又一种新的α-葡萄糖苷酶抑制剂。口服后可以在碳水化合物消化的最后一步抑制双糖降解为单糖，使D-葡萄糖的形成减少，从而起到餐后抑制血糖升高的作用，用于治疗糖尿病，尤其是治疗Ⅱ型糖尿病。与阿卡波糖相比较而言，伏格列波糖有一系列的优势：首先，伏格列波糖活性高，用药剂量小，而且对α-葡萄糖苷酶的选择性较高，肠道副作用较低；其次，它的作用机理是延缓葡萄糖的生成和吸收，降糖作用更加平稳，不刺激胰岛素的分泌，因此餐后无高胰岛素血症的出现，不易出现低血糖现象；单独使用或和其他降糖药物联合使用同样有效，联合用药时还能使服药与降糖作用更加同步。

结构如式I所示的化合物，通用名称为井岗霉烯胺，是合成伏格列波糖的关键中间体，一般使用微生物的方法进行合成。

基于生物合成的方法，首先是利用微生物streptomyceshygroscopicussubsp.LimoneusIFO12703发酵直接产生井冈霉醇胺(J.Antibiot.，1984，37，1301-1307)；后来发现了将井冈霉素(validamycinA)利用微生物分解,可以生成井冈霉烯胺(valienamine)和井冈霉胺(validamine)(专利JP57054593,JP58152496,JP62181793,W02005098014)。虽然生物法制备井岗霉烯胺再制备伏格列波糖的方法是目前工业化生产的方法，但此方法存在很多缺点：1)需要使用大量的发酵培养基，同时产生大量的高COD废水；2)收率低，生产成本高；3)产生了与井岗霉烯胺结构极其类似的井岗霉胺，分离纯化极其困难，生产效率低。

WO2006107134,WO2004000782,WO2005151967公开了从阿卡波糖及其衍生物制备井冈霉烯胺的方法，通过井冈霉烯胺和井冈霉胺进一步可以转化为井冈霉醇胺(专利JP57179174,CN1683320,JP58046044)。但阿卡波糖本身生产成本高，再将其用于生产井岗霉烯胺，收率很低，生产成本更高。而使用井冈霉素通过强酸强碱的方法制备井岗霉烯胺，实际并得不到产物。CleavageofvalidoxylamineAderivativeswithN-bromosuccinimidePreparationofBlockedSynthonsUsefulfortheConstructionofCarba-oligosaccharidesComposedofIminoLinkages(J.CHEM.SOC.PERKINTRANS.I1991)和CleavageoftheiminobondsofvalidoxylamineAderivativeswithN-bromosuccinimide(CHEMISTRYLETTERS,725-728，1989),以及US2010151528A1介绍了以有效霉素A(式IV所示)制备井岗霉烯胺的方法。

该方法需要先将井冈霉素A结构中的葡萄糖裂解去除并层析纯化后得到有效霉素A，再进行化学裂解。此方法需要两步反应，每步纯化都比较困难。尤其第二步反应，产生了结构极其类似的井岗霉胺，使得生产及处理步骤过于复杂。并且利用文献方法得到的产物中除生成井岗霉烯胺外，还得到较多的另外一种井岗霉胺(式V所示)，井岗霉胺和井岗霉烯胺结构非常类似，因此分离纯化困难，产率较低，使得该方法难以实现工业化生产。

因此，本领域迫切需要一种更简单、方便制备井岗霉烯胺的方法，以提高其产率，降低成本，更好的实现工业化生产，进一步有利于治疗2型糖尿病药物伏格列波糖的制备。

发明内容

发明人通过实验，找到了一种可以使用井冈霉素A直接进行化学氧化从而得到井岗霉烯胺的方法。并且，反应液可以经过简单的纯化后，得到的井岗霉烯胺与式A化合物的组合物，不经过纯化，可以直接进行后续的酰化反应。这使得井岗霉烯胺以及后续伏格列波糖的制备过程大大简化。

制备如式I所示化合物的方法

本发明提供了一种使用化学方法由井冈霉素A(式II所示)一步反应得到式I所示化合物的方法。

本方法的优势在于：该方法反应条件温和、简单，原料廉价易得，生产效率较现有微生物方法高，产物的纯度和收率也较微生物方法高。

本方法的创新点在于，通过控制溶剂的含水量和反应原料的摩尔比，使得生成井岗霉烯胺的收率大大提高。其次，该组合物可以不经过纯化，直接进行下步合成反应，由于式A化合物结构与井岗霉烯胺相差比较大，可以在后续合成产物结晶过程中完全除去。这样，节省了大量的层析纯化的工作，大大降低了溶剂使用量。

另外，得到的式A化合物和井岗霉烯胺易于分离，因此可以很方便的将组合物中式A化合物和井岗霉烯胺分离开。分离获得的式A化合物再水解除去葡萄糖得到井岗霉胺，井岗霉胺可以再经化学合成制备伏格列波糖。从而达到物料的充分利用。

在本发明的一个实施方式中，所述的制备方法包含以下步骤：

a)将式II所示的化合物溶于有机溶液或水或有机溶剂和水的混合溶液中；

b)向混合溶液中加入卤代酰胺进行反应，得到含式I化合物的反应液。

在另一实施方式中，步骤a)所述混合溶液中，有机溶剂与水的体积比大于0.2:1，优选大于1:1。

在另一实施方式中，步骤b)中所述卤代酰胺选自卤代丁二酰亚胺、二溴海因、二氯海因、溴氯海因、碘代乙酰胺、溴代乙酰胺或其混合。

在另一实施方式中，所述卤代丁二酰亚胺选自氯代丁二酰亚胺、溴代丁二酰亚胺、碘代丁二酰亚胺或其混合。

在另一实施方式中，所述卤代丁二酰亚胺为溴代丁二酰亚胺。

在另一实施方式中，步骤a)中所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、乙醇、乙腈或其混合。

在另一实施方式中，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其混合。

在另一实施方式中，步骤b)中式II所示的化合物与卤代酰胺摩尔比为10:1-1:3，优选2:1-1:2，更优选2:1-2:3。

在另一实施方式中，步骤b)中所述反应温度为-20～100℃，优选-15～60℃，更优选-10～50℃。

在另一实施方式中，步骤b)所述反应时间为2-48h，优选5-48h，更优选7-24h。

在另一实施方式中，所述的方法还包含以下步骤：

c)将步骤b)中所得反应液浓缩干，使用离子交换树脂纯化，得到纯化的含有式I化合物和式A化合物的组合物。

在另一实施方式中，步骤c)所述离子交换树脂选自酸性阳离子交换树脂或碱性阴离子交换树脂。

在另一实施方式中，所述酸性阳离子交换树脂带有磺酸基或羧基；所述碱性阴离子交换树脂带有季氨基。

在另一实施方式中，所述离子交换树脂选自苯乙烯骨架、苯乙烯-二乙烯基苯骨架、丙烯酸骨架、甲基丙烯酸骨架、丙烯酸-二乙烯苯骨架。

在另一实施方式中，所述离子交换树脂选自IRC50、CG50、UBK、FPC、XAD、FPA、DOWEX、DIAIONSA、DIAIONPA、DIAIONWK、D201、D301、D001、D113或其混合。更优选使用两种以上树脂。

在另一实施方式中，所述方法还包含以下步骤：

d)将式I化合物和式A化合物的组合物用水溶解；

e)将步骤d的水溶液通过阴离子交换树脂并洗涤，然后分段收集含有式I化合物的组分。

式I所示化合物的组合物及其用途

本发明还提供了一种如式I所示化合物的组合物，所述组合物还含有式A化合物。

在本发明的一个实施方式中，所述组合物中式I化合物的质量百分含量为10％-99.9％，优选50％-99％。

在另一实施方式中，所述组合物中式I所示化合物的质量百分含量用HPLC方法测定。

在另一实施方式中，所述的HPLC检测方法如下：

色谱柱：UPLCBEHAmide3.0*150mm，1.7um；

柱温：50℃，流速：0.5ml/min；

检测器：蒸发光检测器；

流动相：甲酸铵-甲酸水溶液/乙腈。

本发明还提供了式I所示化合物和式A所示化合物的组合物的用途，可用于制备式Ⅲ化合物。

由本发明获得的式I化合物和式A化合物的组合物制备式III化合物的具体路线可参考SatoshiHorii，HiroshiFukase，YukihikoKameda.StereoselectiveConversionofValienamineandValidamineintoValiolamine[J].CarbohydrateResearch.1985，140：185—192，式A化合物下一步经酰化反应后，在酰化物的母液中除去。

本发明获得的式I化合物和式A化合物的组合物经过进一步阴离子交换树脂纯化可将两者分离，获得单一组分的式I化合物，由所获得的式I化合物再进一步按照SatoshiHorii，HiroshiFukase，YukihikoKameda.StereoselectiveConversionofValienamineandValidamineintoValiolamine[J].CarbohydrateResearch.1985，140：185—192，进行氯甲酸苄酯酰化反应，和溴甲醇溶液溴化反应，硼氢化钠还原反应，氢氧化钡水解反应，再与二羟基丙酮缩合制备式III化合物。

定义

如本文所用，“式I化合物”，“式I所示化合物”和“井岗霉烯胺”可以互换使用，都是指是合成伏格列波糖的关键中间体，结构如下：

如本文所用，“式II化合物”，“式II所示化合物”和“井冈霉素A”可以互换使用，是一种放线菌产生的抗生素，目前广泛作为农药使用，已实现规模化生产和市场化销售，结构如下：

如本文所用，“式A化合物”，“式A所示化合物”可以互换使用，结构如下：

式A化合物再水解除去葡萄糖得到井岗霉胺，井岗霉胺可以再经化学合成制备伏格列波糖。

如本文所用，“式III化合物”，“式III所示化合物”和“伏格列波糖”可以互换使用，是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，用于治疗2型糖尿病，结构如下：

如本文所用，“超高效液相色谱法”(UPLC)是用于检测化合物纯度的常用方法，是以液体为流动相，采用高压输液系统，将具有不同极性的单一溶剂或不同比例的混合溶剂、缓冲液等流动相泵入装有固定相的色谱柱，在柱内各成分被分离后，进入检测器进行检测，从而实现对试样的分析。

本发明的主要优点在于：

1、提供了一种由井冈霉素A一步法制备井岗霉烯胺的方法，可以更简单、方便制备井岗霉烯胺，以提高其产率，降低成本，更好的实现工业化生产，解决了现有技术中亟待解决的技术问题。

2、提供了一种井岗霉烯胺和式A化合物的组合物，可以不经过纯化分离，直接进行后续的酰化反应，使得伏格列波糖的制备过程大大简化。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。

本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1

式I所示化合物的制备

在一反应瓶中加入5g式II化合物(约1.0eq)，加入83mlN,N-二甲基甲酰胺：水＝1：1，搅拌溶解，然后加入2.65g溴代丁二酰亚胺(1.5eq)，20℃搅拌反应24h。将反应液浓缩干，溶解在10ml水中，上样至30mlUBK(H⁺型)树脂中，水洗后，1mol/LNH₃·H₂O80ml洗脱，收集产品；浓缩除去氨水，再上样至150mlCG50_(NH₄ ⁺型)树脂，水洗，分段收集产品，合并，浓缩，得到0.28g组合物，组合物中式I所示化合物的质量百分含量为96％。

实施例2

式I所示化合物的制备

在一反应瓶中加入5g式II化合物(约1.0eq)，加入83ml四氢呋喃：水＝1：1，搅拌溶解，然后加入5.55g碘代乙酰胺(3eq)，60℃搅拌反应48h。将反应液浓缩干，上样至100mlDOWEX1*2树脂，水洗，分段收集产品，合并，浓缩，得到0.23g组合物，组合物中式I所示化合物的质量百分含量为75％。

实施例3

式I所示化合物的制备

在一反应瓶中加入5g式II化合物(约1.0eq)，加入80ml乙醇：水＝3：1，搅拌溶解，然后加入0.67g氯代丁二酰亚胺(0.5eq)，20℃搅拌反应12h。将反应液浓缩干，使用UBK树脂和FPC3500树脂纯化，得到0.26g组合物，组合物中式I所示化合物的质量百分含量为81％。

实施例4

式I所示化合物的制备

在一反应瓶中加入5g式II化合物(约1.0eq)，加入83mlN,N-二甲基甲酰胺：水＝4：1，搅拌溶解，然后加入3.56g溴代丁二酰亚胺(2.0eq)，20℃搅拌反应12h。将反应液浓缩干，使用FPC树脂和DOWEX1*2纯化，得到0.47g组合物，组合物中式I所示化合物的质量百分含量为99％。

实施例5

式I所示化合物的制备

在一反应瓶中加入5g式II化合物(约1.0eq)，加入70mlN,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解，然后加入1.77g溴代丁二酰亚胺(1.0eq)，25℃搅拌反应5h。将反应液浓缩干，使用FPC树脂和XAD树脂纯化，得到0.42g组合物，组合物中式I所示化合物的质量百分含量为46％。

实施例6

式I所示化合物的制备

在一反应瓶中加入5g式II化合物(约1.0eq)，加入25ml水，搅拌溶解，然后加入2.86g二溴海因(1.0eq)，40℃搅拌反应17h。将反应液浓缩干，使用DOWEX1*2纯化，得到0.3g组合物，组合物中式I所示化合物的质量百分含量为39％。

实施例7

式I所示化合物的制备

在一反应瓶中加入5g式II化合物(约1.0eq)，加入83ml二甲基亚砜：水＝4：1，搅拌溶解，然后加入2.14g溴代丁二酰亚胺(1.2eq)，20℃搅拌反应17h。将反应液浓缩干，使用WK10树脂和DOWEX1*2纯化，得到0.4g组合物，组合物中式I所示化合物的质量百分含量为96％。

实施例8

式I所示化合物的制备

在一反应瓶中加入5g式II化合物(约1.0eq)，加入75mlN,N-二甲基甲酰胺：水＝5：1，搅拌溶解，然后加入0.97g溴代乙酰胺(0.7eq)，-10℃搅拌反应24h。将反应液浓缩干，使用CG50树脂和PA树脂纯化，得到0.3g组合物，组合物中式I所示化合物的质量百分含量为77％。

实施例9

式I所示化合物的制备

在一反应瓶中加入5g式II化合物(约1.0eq)，加入85mlN,N-二甲基甲酰胺：水＝7：1，搅拌溶解，然后加入1.6g溴代丁二酰亚胺(0.9eq)，50℃搅拌反应19h。将反应液浓缩干，使用DOWEX1*2纯化，得到0.39g组合物，组合物中式I所示化合物的质量百分含量为68％。

实施例10

式I所示化合物的制备

在一反应瓶中加入5g式II化合物(约1.0eq)，加入83ml二甲基亚砜：水＝1：3，搅拌溶解，然后加入1.8g碘代丁二酰亚胺(0.8eq)，20℃搅拌反应13h。将反应液浓缩干，使用DOWEX1*2纯化，得到0.3g组合物，组合物中式I所示化合物的质量百分含量为42％。

实施例11

式I所示化合物的制备

在一反应瓶中加入5g式II化合物(约1.0eq)，加入83ml丙酮：水＝1：4，搅拌溶解，然后加入3.35g二氯海因(1.7eq)，20℃搅拌反应13h。将反应液浓缩干，使用DOWEX1*2纯化，得到0.18g组合物，组合物中式I所示化合物的质量百分含量为30％。

实施例12

式I所示化合物的制备

在一反应瓶中加入5g式II化合物(约1.0eq)，加入83ml乙腈：水＝1：1，搅拌溶解，然后加入0.24g溴氯海因(0.1eq)，-15℃搅拌反应30h。将反应液浓缩干，使用DOWEX1*2纯化，得到0.2g组合物，组合物中式I所示化合物的质量百分含量为42％。

实施例13

式I所示化合物的制备

在一反应瓶中加入10kg式II化合物，加入50LDMF/H₂O＝5/1，搅拌溶解，然后加入4kg溴代丁二酰亚胺，在室温下(20℃)搅拌反应约20h，浓缩干上强酸树脂IRC50树脂富集，洗脱后浓缩，得如式I所示化合物的组合物850g，组合物中式I所示化合物的质量百分含量为82％，重量收率为8.5％。

比较例1

按照US2010151528A1的方法，由井岗霉亚胺制备井岗霉烯胺

在一反应瓶中加入200g式II化合物(约1.0eq)，加入1mol/L的硫酸水溶液＝1：1，搅拌溶解，加热回流水解8h，加入碳酸钙搅拌，过滤除去硫酸钙。将滤液浓缩干，使用DOWEX1*2(OH^-型)纯化，得到72g井岗霉亚胺。

在反应瓶中加入72g井冈霉亚胺，加入83mlDMF：水＝3：1，搅拌溶解，然后加入2.3g溴代丁二酰亚胺(1.3eq)，室温搅拌反应24h。将反应液浓缩干，使用UBK层析后，浓缩，IRC-50树脂、DOWEX1*2纯化，得到2.2g产品，组合物中井冈霉烯胺与井岗霉胺的质量百分含量为96％。两步重量收率为1.1％，收率较低。

实施例14

式I所示化合物的制备

取实施例13得到的式I所示化合物的组合物850g(含式A化合物13％)，配成1000ml水溶液，继续使用Dowex1*2树脂进行纯化，用水洗涤并分段收集，得到725g式I所示化合物。

实施例15

式I所示化合物和式A化合物的组合物制备式III化合物

将实施例13获得的如式I所示化合物的组合物30g按照SatoshiHorii，HiroshiFukase，YukihikoKameda.StereoselectiveConversionofValienamineandValidamineintoValiolamine[J].CarbohydrateResearch.1985，140：185—192，进行氯甲酸苄酯酰化反应，和溴甲醇溶液溴化反应，硼氢化钠还原反应，氢氧化钡水解反应，再与二羟基丙酮缩合，制备得到式III化合物9.5g。

实施例16

由式I所示化合物制备式III化合物

将实施例14获得的20g式I所示化合物按照SatoshiHorii，HiroshiFukase，YukihikoKameda.StereoselectiveConversionofValienamineandValidamineintoValiolamine[J].CarbohydrateResearch.1985，140：185—192，进行氯甲酸苄酯酰化反应，和溴甲醇溶液溴化反应，硼氢化钠还原反应，氢氧化钡水解反应，再与二羟基丙酮缩合，制备得到式III化合物11g。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (24)

1.一种制备式I所示化合物的方法，其特征在于，所述方法为由式II所示的化合物直接化学氧化制备得到式I化合物；

2.一种如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的方法包含以下步骤：

a)将式II所示的化合物溶于有机溶液、水或有机溶剂和水的混合溶液中；

b)向混合溶液中加入卤代酰胺进行反应，得到含式I化合物的反应液。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a)所述混合溶液中，有机溶剂与水的体积比大于0.2:1，优选大于1:1。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述卤代酰胺选自卤代丁二酰亚胺、二溴海因、二氯海因、溴氯海因、碘代乙酰胺、溴代乙酰胺或其混合。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述卤代丁二酰亚胺选自氯代丁二酰亚胺、溴代丁二酰亚胺、碘代丁二酰亚胺或其混合。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述卤代丁二酰亚胺为溴代丁二酰亚胺。

7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、乙醇、乙腈或其混合。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其混合。

9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中式II所示的化合物与卤代酰胺摩尔比为10:1-1:3，优选2:1-1:2，更优选2:1-2:3。

10.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述反应温度为-20～100℃，优选-15～60℃，更优选-10～50℃。

11.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤b)所述反应时间为2-48h，优选5-48h，更优选7-24h。

12.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的方法还包含以下步骤：

c)将步骤b)中所得反应液浓缩干，使用离子交换树脂纯化，得到纯化的含有式I化合物和式A化合物的组合物；

13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤c)所述离子交换树脂选自酸性阳离子交换树脂或碱性阴离子交换树脂。

14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述酸性阳离子交换树脂带有磺酸基或羧基；所述碱性阴离子交换树脂带有季氨基。

15.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述离子交换树脂选自苯乙烯骨架、苯乙烯-二乙烯基苯骨架、丙烯酸骨架、甲基丙烯酸骨架、丙烯酸-二乙烯苯骨架。

16.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述离子交换树脂选自IRC50、CG50、UBK、FPC、XAD、FPA、DOWEX、DIAIONSA、DIAIONPA、DIAIONWK、D201、D301、D001、D113或其混合。

17.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包含以下步骤：

d)将式I化合物和式A化合物的组合物用水溶解；

e)将步骤d的水溶液通过阴离子交换树脂并洗涤，然后分段收集含有式I化合物的组分。

18.一种含有式I化合物的组合物，其特征在于，所述组合物还含有式A化合物；

19.一种如权利要求18所述的组合物，其特征在于，所述组合物由权利要求12所述的方法制备。

20.一种如权利要求18所述的组合物，其特征在于，所述组合物中式I化合物的质量百分含量为10％-99.9％，优选50％-99％。

21.一种如权利要求20所述的组合物，其特征在于，所述组合物中式I所示化合物的质量百分含量用HPLC方法测定。

22.一种权利要求20-21任一所述组合物中式I所示化合物的质量百分含量的测定方法，其特征在于，所述测定方法为液相法，具体方法包含如下的条件：

色谱柱：UPLCBEHAmide3.0*150mm，1.7um；

柱温：50℃，流速：0.5ml/min；

检测器：蒸发光检测器；

流动相：甲酸铵-甲酸水溶液/乙腈。

23.一种如权利要求18-20任一所述组合物的用途，其特征在于，用于制备式Ⅲ化合物；

24.一种如权利要求17所述方法制备的式I化合物的用途，其特征在于，用于制备式Ⅲ化合物；