CN106967067A - 一种制备7‑羟基帽柱木碱的方法 - Google Patents

一种制备7‑羟基帽柱木碱的方法 Download PDF

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陈海军
林雨琦
方锦榕
黄高峰
陈怡�
张亚晖
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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Abstract

本发明公开了一种合成7‑羟基帽柱木碱的简便方法，属于医药技术领域。其是以帽柱木碱为起始原料，以四氢呋喃和水为溶剂，在氩气环境、0℃条件下与[双(三氟乙酰氧基)碘]苯进行反应后，将所得粗产物通过碱性柱色谱法纯化，制备获得所述7‑羟基帽柱木碱。本发明所需材料易得、成本低廉，且反应操作简单，易于处理，可以大量获得7‑羟基帽柱木碱，以供医药研发的使用。

Description

一种制备7-羟基帽柱木碱的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种制备7-羟基帽柱木碱的方法。
背景技术
卡痛（kratom）原产于东南亚的印度和马来西亚，卡痛叶常被人们用作鸦片的替代品，可通过吸食、咀嚼或泡茶食用。低剂量的卡痛有刺激作用，长期以来东南亚广大体力劳动者使用卡痛作为兴奋剂来抵消工作疲劳，高剂量的卡痛具有镇静麻醉效应，被用作毒品鸦片的戒毒替代品或用来治疗鸦片戒断症状。由于卡痛在很多情况以及疾病如发烧、疼痛、腹泻、咳嗽、高血压、抑郁、焦虑和阿片瘾戒断方面的宝贵应用价值，使其近来得以更广泛的认识及应用。从卡痛叶中目前已经分离出超过40多种生物碱，其中帽柱木碱(Mitragynine)和7-羟基帽柱木碱(7-Hydroxymitragynine)已被证明具有良好的生物活性。
帽柱木碱是一种中枢神经系统兴奋剂，有与吗啡相似的镇痛作用但作用机理完全不同于吗啡。目前，临床前研究已使用帽柱木碱作为镇痛，抗炎，强有力的阿片受体兴奋剂。在泰国，帽柱木碱常作为阿片类药物的替代品用于治疗疼痛。研究发现，7-羟基帽柱木碱的阿片受体活性高于帽柱木碱，其镇痛作用远远强于吗啡。7-羟基帽柱木碱具有较高的亲油性并易于通过血脑屏障，其镇痛效果比帽柱木碱和吗啡更快速更强效。众所周知，口服吗啡会被肝脏迅速代谢，而频繁注射吗啡、可待因等阿片类化合物会引起严重的副作用，如呼吸抑郁、便秘、镇静、恶心、瘙痒等，然而，研究发现口服7-羟基帽柱木碱可以被人体很好地吸收，在体内代谢比吗啡更有效，并且其副作用远远小于吗啡。大量研究结果显示，7-羟基帽柱木碱因作用机理不同于阿片类化合物，其副作用远远小于吗啡，7-羟基帽柱木碱很可能因其独特的结构和强大的生理活性而成为新型的镇痛药，因此7-羟基帽柱木碱具有重大的开发意义。然而，卡痛叶中的7-羟基帽柱木碱含量很低，从卡痛叶中提取的7-羟基帽柱木碱只占约2%，因此从植物中提取生产成本高，严重影响了该化合物在体内体外的药效评价。
国内外科研人员已采用多种方法来获得7-羟基帽柱木碱，尽管现有方法能够合成出目标产物，但是这些方法还是存在一些劣势，例如合成步骤复杂、副产物多、转化率低、特别是在纯化过程中由于仍未找到合适的纯化条件而导致收率极低等因素，不利于大规模制备。因此，是否能通过寻找合适的化学合成条件和设计一条简洁的化学合成路线来大量合成7-羟基帽柱木碱，成为当前亟待解决的问题。
帽柱木碱是从卡痛叶中提取分离出来的一种生物碱，是卡痛叶的主要有效成分，含量占生物碱总提取物60%以上，其来源非常丰富，价格便宜。本课题组研究发现，在合成7-羟基帽柱木碱过程中，如果在氩气氛围下以四氢呋喃和水作为溶剂将[双(三氟乙酰氧基)碘]苯（PIFA）加入帽柱木碱中并置于低温环境下反应，能够以95%以上的转化率，利用三乙胺处理过的普通硅胶层析柱获得70%左右收率的7-羟基帽柱木碱。因此，以帽柱木碱作为起始原料用来合成7-羟基帽柱木碱，可有效解决7-羟基帽柱木碱原料不足的难题，同时也可为其他同类化合物的合成提供新的解决思路和方案。
发明内容
本发明针对现有各种方法制备和提取7-羟基帽柱木碱存在较多困难的问题，提供了一种制备7-羟基帽柱木碱的简便方法，其可极大提高7-羟基帽柱木碱的收率，降低生产成本。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种制备7-羟基帽柱木碱的方法，其是以四氢呋喃和水为溶剂，以帽柱木碱为起始原料，将其与[双(三氟乙酰氧基)碘]苯进行低温反应后，经碱性柱色谱法纯化，制备获得所述7-羟基帽柱木碱；其包括以下步骤：
1）将帽柱木碱于四氢呋喃与水的混合液中溶解，然后于氩气环境中、0~2 ℃条件下加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯（PIFA），混匀后低温反应3~8小时；
2）反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液，将反应液pH调至8~9，然后加入乙酸乙酯洗涤，再用饱和食盐水萃取三次后，合并萃取液，加入无水硫酸钠干燥后，经旋干得深棕色粗产物；
3）将所得粗产物通过碱性柱色谱法纯化后，得到高纯度的7-羟基帽柱木碱。
步骤1）混合液中四氢呋喃与水的体积比为2:1-2；所用帽柱木碱与[双(三氟乙酰氧基)碘]苯的重量比为5:8~5:11。
步骤3）中所述碱性柱色谱法是采用碱性硅胶柱，以体积比1:1的乙酸乙酯-石油醚混合液为洗脱剂进行分离纯化；所述碱性硅胶柱是将普通硅胶柱依次经三乙胺、石油醚冲洗获得。
本发明的显著优点在于：针对现有方法制备和提取7-羟基帽柱木碱出现的收率低、提取成本高等问题，本发明提供了一种7-羟基帽柱木碱的简便制备方法，其直接以帽柱木碱为起始原料进行合成，且所用试剂为实验室常用试剂，因此，本发明所需材料易得、成本低廉，反应操作简单，易于处理，且纯化收率较高，可以大量获得7-羟基帽柱木碱，以供医药研发的使用。
附图说明
图1为本发明的合成示意图。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
将含50克硅胶的普通硅胶柱先用20~30mL三乙胺冲洗，再用50mL石油醚冲洗，得碱性硅胶柱。
实施例1
1）在100 mL烧瓶中加入20 mg帽柱木碱，1mL四氢呋喃和0.5 mL水，充入氩气，然后将烧瓶置于低温反应器中搅拌；另将32 mg [双(三氟乙酰氧基)碘]苯（PIFA）溶解在1 mL四氢呋喃中，然后于0 ℃下滴加入烧瓶中，反应4小时；
2）步骤1）反应结束后加入2 mL饱和碳酸氢钠溶液，将反应液pH调至8~9，然后加入20mL乙酸乙酯洗涤，再用饱和食盐水萃取三次，每次15 mL，合并萃取液，再加入无水硫酸钠干燥后过滤，所得滤液经旋干得深棕色粗产物；
3）以体积比为1:1的乙酸乙酯-石油醚混合液为洗脱剂，将所得粗产物经碱性硅胶柱分离纯化，得到淡黄色固体，其收率为50%。
实施例2
1）在100 mL烧瓶中加入20 mg帽柱木碱，1 mL四氢呋喃和0.5 mL水，充入氩气，然后将烧瓶置于低温反应器中搅拌；另将32 mg [双(三氟乙酰氧基)碘]苯（PIFA）溶解在1 mL四氢呋喃中，然后于0 ℃下滴加入烧瓶中，反应6小时；
2）步骤1）反应结束后加入2 mL饱和碳酸氢钠溶液，将反应液pH调至8~9，然后加入20mL乙酸乙酯洗涤，再用饱和食盐水萃取三次，每次15 mL，合并萃取液，再加入无水硫酸钠干燥后过滤，所得滤液经旋干得深棕色粗产物；
3）以体积比为1:1的乙酸乙酯-石油醚混合液为洗脱剂，将所得粗产物经碱性硅胶柱分离纯化，得到淡黄色固体，其收率为65%。
实施例3
1）在100mL烧瓶中加入20 mg帽柱木碱，1 mL四氢呋喃和0.5 mL水，充入氩气，然后将烧瓶置于低温反应器中搅拌；另将32 mg [双(三氟乙酰氧基)碘]苯（PIFA）溶解在1 mL四氢呋喃中，然后于0 ℃下滴加入烧瓶中，反应8小时；
2）步骤1）反应结束后加入2 mL饱和碳酸氢钠溶液，将反应液pH调至8~9，然后加入20mL乙酸乙酯洗涤，再用饱和食盐水萃取三次，每次15 mL，合并萃取液，再加入无水硫酸钠干燥后过滤，所得滤液经旋干得深棕色粗产物；
3）以体积比为1:1的乙酸乙酯-石油醚混合液为洗脱剂，将所得粗产物经碱性硅胶柱分离纯化，得到淡黄色固体，其收率为70%。
实施例4
1）在100 mL烧瓶中加入20 mg帽柱木碱，1 mL四氢呋喃和0.5 mL水，充入氩气，然后将烧瓶置于低温反应器中搅拌；另将43 mg [双(三氟乙酰氧基)碘]苯（PIFA）溶解在1 mL四氢呋喃中，然后于2 ℃下滴加入烧瓶中，反应3小时；
2）步骤1）反应结束后加入2 mL饱和碳酸氢钠溶液，将反应液pH调至8~9，然后加入20mL乙酸乙酯洗涤，再用饱和食盐水萃取三次，每次15 mL，合并萃取液，再加入无水硫酸钠干燥后过滤，所得滤液经旋干得深棕色粗产物；
3）以体积比为1:1的乙酸乙酯-石油醚混合液为洗脱剂，将所得粗产物经碱性硅胶柱分离纯化，得到淡黄色固体，其收率为75%。
实施例5
1）在100 mL烧瓶中加入100 mg帽柱木碱，2 mL四氢呋喃和1 mL水，充入氩气，然后将烧瓶置于低温反应器中搅拌；另将215 mg [双(三氟乙酰氧基)碘]苯（PIFA）溶解在2 mL四氢呋喃中，然后于2 ℃下滴加入烧瓶中，反应3小时；
2）步骤1）反应结束后加入4 mL饱和碳酸氢钠溶液，将反应液pH调至8~9，然后加入30mL乙酸乙酯洗涤，再用饱和食盐水萃取三次，每次15 mL，合并萃取液，再加入无水硫酸钠干燥后过滤，所得滤液经旋干得深棕色粗产物；
3）以体积比为1:1的乙酸乙酯-石油醚混合液为洗脱剂，将所得粗产物经碱性硅胶柱分离纯化，得到淡黄色固体，其收率为70%。
将实施例1-5中所得的淡黄色固体分别进行氢谱1H-NMR、碳谱13C-NMR、高分辨率质谱及高效液相色谱HPLC测定，确定均为7-羟基帽柱木碱，其含量均大于95%，相关测定数据如下：
1H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ：7.45 (s，1H)，7.28 (t，J = 7.9 Hz，1H)，7.20 (d，J=7.6Hz，1H)，6.71 (d，J=8.2 Hz，1H)，3.85 (s，3H)，3.82 (s，3H)，3.68 (s，3H)，3.16 (d，J=9.2Hz，1H)，3.07 (d，J=11.5 Hz，1H)，3.03-2.98 (m，1H)，2.87-2.77 (m，2H)，2.66 (t，J=9.5Hz，2H)，2.55-2.48 (m，1H)，1.88 (d，J=13.6 Hz，1H)，1.75-1.59 (m，3H)，1.30-1.20 (m，1H), 0.85 (t，J=7.3 Hz，3H)。
13C-NMR (101 MHz，CDCl3) δ：184.39，169.17，160.63，155.82，154.87，130.48，126.51，114.01，111.11，108.76，80.81，77.32，77.00，76.68，61.66，61.37，58.06，55.34，51.15，49.95，40.39，39.23，35.56，25.95，18.83，12.72。
HRMS (ESI) calcd for C23H30N2O5 [M + H]+ m/z 415.2227，found 415.2227。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (5)

1.一种制备7-羟基帽柱木碱的方法，其特征在于：以四氢呋喃和水为溶剂，以帽柱木碱为起始原料，将其与[双(三氟乙酰氧基)碘]苯进行低温反应后，经碱性柱色谱法纯化，制备获得所述7-羟基帽柱木碱。
2.根据权利要求1所述制备7-羟基帽柱木碱的方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）将帽柱木碱于四氢呋喃与水的混合液中溶解，然后于氩气环境中、0~2 ℃条件下加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯，混匀后低温反应3~8小时；
2）反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液，将反应液pH调至8~9，然后加入乙酸乙酯洗涤，再用饱和食盐水萃取三次后，合并萃取液，加入无水硫酸钠干燥后，经旋干得深棕色粗产物；
3）将所得粗产物通过碱性柱色谱法纯化后，得到高纯度的7-羟基帽柱木碱。
3.根据权利要求2所述制备7-羟基帽柱木碱的方法，其特征在于：步骤1）混合液中四氢呋喃与水的体积比为2:1-2。
4.根据权利要求2所述制备7-羟基帽柱木碱的方法，其特征在于：步骤1）中所用帽柱木碱与[双(三氟乙酰氧基)碘]苯的重量比为5:8~5:11。
5.根据权利要求2所述制备7-羟基帽柱木碱的方法，其特征在于：步骤3）中所述碱性柱色谱法是采用碱性硅胶柱，以体积比1:1的乙酸乙酯-石油醚混合液为洗脱剂进行分离纯化；
所述碱性硅胶柱是将普通硅胶柱依次经三乙胺、石油醚冲洗获得。
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