CN108976182A - 一种制备达格列净五元环杂质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备达格列净五元环杂质的方法。所述方法通过下面的路线制备，该方法操作简捷安全，收率良好，且产品纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备达格列净五元环杂质的方法。
技术背景
由百时美施贵宝和阿斯利康联合研发的达格列净于2012.11.12首次在欧洲上市，2013.01.08在美国上市，以下文献报道了达格列净的合成路线：
(1)CN 1407990报道的合成路线如下：溴代物通过和葡糖糖形成羟基中间体，还原先除去羟基，然后脱苄基得到达格列净。
(2)CN 102627676报道的合成路线如下：溴代物通过和葡糖糖反应形成羟基中间体，然后和甲醇甲磺酸得到甲氧基中间体化合物，最后通过还原得到达格列净
这两条路线最后都会经过还原步骤得到达格列净，在还原过程中会产生副产物即达格列净五元环杂质。合成五元环杂质，对于达格列净原料药的研究具有重要意义。
发明内容
本发明涉及一种制备达格列净五元环杂质的方法，概括如下：将化合物1溶解在溶剂中，加入水、路易斯酸和还原剂，反应得到化合物2；
在该制备方法中，反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲基叔丁基醚、异丙醇、乙醇中的一种或几种，体系中加入1～4当量的水，反应温度在0～60度，路易斯酸选自三氯化铝、氯化铁、氯化锌、三氟化硼四氢呋喃、三氟化硼乙醚、三氟化硼乙腈，还原剂选自三乙基硅烷、三异丙基硅烷，后处理过程中采用饱和氯化铵水溶液淬灭反应体系，然后通过柱层析得到所需五元环杂质。
此发明所用化合物1为合成达格列净的中间体，原料易得，同时所用试剂都很常见，合成成本低，且操作简单，得到的产品纯度高。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1：
将30mL甲苯和30mL四氢呋喃投入反应瓶中，加入10g(22.8mmol)化合物1、1.23g水(68.4mmol，3eq)、5.42g三异丙基硅烷(34.2mmol，1.5eq)和4.56g三氯化铝(34.2mmol，1.5eq)，投料完毕后将反应体系升温至50度，并保温反应8h。反应结束后，体系降至室温，加入30mL饱和碳酸氢钠淬灭反应体系，分层得到有机相，有机相用饱和食盐水洗一次后浓缩除去有机溶剂，所得固油混合物通过柱层析纯化，共得到8.4g杂质2，收率90％，MS(ESI)m/z409.1([M+H]+)。
实施列2：
将30mL四氢呋喃投入反应瓶中，加入10g(22.8mmol)化合物1、1.23g水(68.4mmol，3eq)、3.98g三异丙基硅烷(34.2mmol，1.5eq)和4.75g三氟化硼四氢呋喃(34.2mmol，1.5eq)，投料完毕后将反应体系升温至50度，并保温反应8h。反应结束后，体系降至室温，加入30mL饱和碳酸氢钠淬灭反应体系，加入30mL乙酸乙酯，搅拌30分钟，分层得到有机相，有机相用饱和食盐水洗一次后浓缩除去有机溶剂，所得固油混合物通过柱层析纯化，共得到8.6g杂质2，收率92％，MS(ESI)m/z 409.1([M+H]+)。
Claims (7)
1.一种制备达格列净五元环杂质(如结构式2所示)的方法，所述方法包括以下步骤：将化合物1溶解在溶剂中，加入水、路易斯酸和还原剂，反应得到化合物2；
。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲基叔丁基醚、异丙醇、乙醇中的一种或几种，进一步优选甲苯、四氢呋喃为溶剂。
3.根据权利要求1～2所述方法，其特征在于反应过程中需要加入水，水的当量数为1～4当量，进一步优选2～3eq。
4.根据权利要求3所述方法，其特征在于反应温度为0～60度，优选40～60度。
5.根据权利要求4所述方法，其特征在于路易斯酸选自三氯化铝、氯化铁、氯化锌、三氟化硼四氢呋喃、三氟化硼乙醚、三氟化硼乙腈。
6.根据权利要求5所述方法，其特征在于还原剂为三乙基硅烷、三异丙基硅烷。
7.根据权利要求6所述方法，其特征在于后处理过程中采用饱和氯化铵水溶液淬灭反应体系，然后通过柱层析得到所需五元环杂质。
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