CN106117204A - 雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)‑2‑Boc‑2‑氮杂双环[2.2.1]戊烷‑3‑羧酸的制备方法 - Google Patents
雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)‑2‑Boc‑2‑氮杂双环[2.2.1]戊烷‑3‑羧酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106117204A CN106117204A CN201610438240.9A CN201610438240A CN106117204A CN 106117204 A CN106117204 A CN 106117204A CN 201610438240 A CN201610438240 A CN 201610438240A CN 106117204 A CN106117204 A CN 106117204A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- azabicyclo
- boc
- carboxylic acid
- preparation
- lei dipawei
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- SSJXIUAHEKJCMH-WDSKDSINSA-N (1s,2s)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-WDSKDSINSA-N 0.000 claims abstract 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- -1 glyoxalic acid aryl ester Chemical class 0.000 claims description 10
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical group OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 5
- DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N ethyl glyoxylate Chemical compound CCOC(=O)C=O DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 2
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 claims description 2
- UMRSVAKGZBVPKD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;copper Chemical compound [Cu].CC(O)=O UMRSVAKGZBVPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 5
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006117 Diels-Alder cycloaddition reaction Methods 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 101800001014 Non-structural protein 5A Proteins 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 3
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- VRTWBAAJJOHBQU-KMWAZVGDSA-N ledipasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N([C@@H](C1)C=2NC(=CN=2)C=2C=C3C(F)(F)C4=CC(=CC=C4C3=CC=2)C=2C=C3NC(=NC3=CC=2)[C@H]2N([C@@H]3CC[C@H]2C3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)CC21CC2 VRTWBAAJJOHBQU-KMWAZVGDSA-N 0.000 description 2
- 229960002461 ledipasvir Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007036 catalytic synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229940029169 harvoni Drugs 0.000 description 1
- 238000006077 hetero Diels-Alder cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N sofosbuvir Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@]2(F)C)O)CO[P@@](=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)OC=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N 0.000 description 1
- 229940076563 sovaldi Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)‑2‑Boc‑2‑氮杂双环[2.2.1]戊烷‑3‑羧酸的制备方法,以苄胺和乙醛酸酯为原料,在手性催化剂的作用下与环戊二烯反应高选择性的生成(1S,3S,4R)‑2‑苄基‑2‑氮杂双环[2.2.1]戊‑5‑烯‑3‑羧酸乙酯,(1S,3S,4R)‑2‑苄基‑2‑氮杂双环[2.2.1]戊‑5‑烯‑3‑羧酸乙酯经脱苄、Boc保护后水解得到雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)‑2‑Boc‑2‑氮杂双环[2.2.1]戊烷‑3‑羧酸。本发明选择性好、操作简单、绿色环保。
Description
技术领域
本发明涉及一种雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]戊烷-3-羧酸的制备方法。
背景技术
雷迪帕韦(Ledipasvir),前身为GS-5885,是由吉利德科学公司(Gilead Science)开发的一种NS5A蛋白酶抑制剂。雷迪帕韦完成III期临床试验后,用于治疗基因型I丙型肝炎雷迪帕韦/索菲布韦德固定剂量组合的片剂,于2014年2月10日被美国药典收录。2014年10月10日组合产品雷迪帕韦/索菲布韦获得美国FDA批准,商品名为“Harvoni”(哈维尼)。雷迪帕韦通过对NS5A蛋白酶的抑制作用,阻断了病毒RNA的复制。自2014年12月6日丙肝治疗新药SOVALDI(索非布韦)在美国上市并将丙肝治愈率提高到90%以上,开创了丙肝治疗的新纪元。此后,吉利德科学公司又将NS5A蛋白酶抑制剂雷迪帕韦与丙肝新药索菲布韦制成复方,将丙肝的治愈率大大提高,从现有的治疗报告统计显示,其治愈率达到了惊人的99.9%。
从雷迪帕韦的分子结构复杂,其分子结构可分解为三个片段,整个雷迪帕韦的制备过程中最为关键是含有多个手性中心的桥环片段C的合成。
雷迪帕韦结构;
合成雷迪帕韦的三个片段;
有关片段C的合成,依据原料的不同,主要有两条合成路线。这两条路线采用了相同的反应原理,即采用不对称合成方法中底物控制的不对成杂原子Diels—Alder环加成方法,路线三是目前制备雷迪帕韦及其中间体普遍采用的路线,有诸多的文献和专利报道。采用的是手性底物R-苯乙胺控制Diels—Alder环加成产物的立体构型。路线四采用的手性底物乙醛酸R-薄荷醇酯控制Diels—Alder环加成产物的立体构型。由于底物控制不对称杂原子环加成合成的效率较低,路线三中采用三氟乙酸/三氟化硼乙醚混合催化体系在-78℃下反应目标异构体的含量最高只达到了80%,其它异构体的含量总和达到了20%,随着反应温度的升高,目标异构体的含量急剧下降而异构体的含量大大增加,给工业生产带来极大的成本风险。在反应过程中产生了极大量的其它不必要的三种异构体,由于异构体性质差别较小,导致了产品的分离纯化非常困难。另外一方面,在现有的C片段的不对成合成路线中,基本都采用三氟乙酸/三氟化硼乙醚混合体系或三氟乙酸/三甲基氯硅烷混合体系作为催化剂,在这些反应中,催化剂的用量都达到了化学计量或远高于化学计量,在大量制备过程中给反应的后处理以及废水处理都带来了极大的挑战。众所周知,不对称合成尤其是不对称催化合成是有机合成中最富挑战性也是最经济、最绿色环保的不对成合成方法。
R-苯乙胺导向Diels—Alder环加成制备片段C;
手性薄荷醇酯导向Diels—Alder环加成制备片段C;
以上的制备方法都存在着手性原料昂贵,底物控制的不对称加成中路易斯酸用量大,后处理过程复杂且废水多,目标产物选择性不高且分离困难等不足。
发明内容
本发明的目的在于提供一种选择性好、操作简单、绿色环保的雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]戊烷-3-羧酸的制备方法。
本发明的技术解决方案是:
一种雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]戊烷-3-羧酸的制备方法,其特征是:以苄胺和乙醛酸酯为原料,在手性催化剂的作用下与环戊二烯反应高选择性的生成(1S,3S,4R)-2-苄基-2-氮杂双环[2.2.1]戊-5-烯-3-羧酸乙酯,(1S,3S,4R)-2-苄基-2-氮杂双环[2.2.1]戊-5-烯-3-羧酸乙酯经脱苄、Boc保护后水解得到雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]戊烷-3-羧酸。
所述乙醛酸酯为乙醛酸烷基酯或乙醛酸芳基酯。
所述乙醛酸酯为乙醛酸甲酯或乙醛酸乙酯。
手性催化反应的溶剂为非质子有机溶剂。
所述非质子有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、甲苯、1,2-二氯乙烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或DMSO,N-甲基吡咯烷酮。
反应温度为-78℃-50℃。以-70-0℃为最佳反应温度。
所述手性催化剂为路易斯酸与手性配体的组合。
路易斯酸为三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸铜、醋酸银、醋酸铜、醋酸锌的一种或几种,其中以醋酸银作为优选。其用量与原料的摩尔比为0.001-0.2:1。
所使用的手性配体为手性膦配体。
手性膦配体为手性BINAP及对其修饰得到的配体、手性DIOP及对其修饰得到的配体或手性DIOP及由其修饰得到的配体,其用量与原料的摩尔比为0.002-0.4。
本发明的优点:1)使用非手性原料且反应原料非常廉价易得,可大大降低生产成本;2)工艺简单;3)工艺基本无废水产生,大大降低了对人员及环境的危害,4)产品的分离提纯容易。综上所述,本发明的雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]戊烷-3-羧酸制备新工艺有选择性好、操作简单、绿色环保等优点,有非常好的产业化前景。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
以下给出本发明咖啡因制备方法的具体实施案例,但不局限于以下案例
实施例1:
在干燥的圆底烧瓶中,加入20毫升无水甲苯,5.0g(53.8mmol)苄胺和11g(53.8mmol)乙醛酸乙酯的甲苯溶液(质量含量50%),所得反应液在室温搅拌30分钟后。加入0.5%当量的催化剂和1%当量的手性配体,所得混合物冷却至-78℃,并在该温度下加入4.3g(64.6mmol)新蒸馏的环戊二烯,所得反应混合物在该温度下继续反应5小时,色谱分析亚胺反应完全,向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液20毫升,分出有机相,水相用甲苯萃取一次,合并甲苯相,甲苯相经无水硫酸钠干燥后过滤,滤液中滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液直至无固体析出,过滤,滤饼在甲醇和乙醚中结晶得产品exo-(1S,3S,4R)-2-苄基-2-氮杂双环[2.2.1]戊-5-烯-3-羧酸酯的盐酸盐。收率60%。
实施例2:
在干燥的圆底烧瓶中,加入20毫升无水四氢呋喃,5.0g(53.8mmol)苄胺和11g(53.8mmol)乙醛酸乙酯的甲苯溶液(质量含量50%),所得反应液在室温搅拌30分钟后。加入0.5%当量的催化剂和1%当量的手性配体,所得混合物冷却至-78℃,并在该温度下加入4.3g(64.6mmol)新蒸馏的环戊二烯,所得反应混合物在该温度下继续反应5小时,色谱分析亚胺反应完全,向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液20毫升,反应混合物用乙醚萃取两次,合并乙醚相,乙醚相经无水硫酸钠干燥后过滤,滤液中滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液直至无固体析出,过滤,滤饼在甲醇和乙醚中结晶得产品exo-(1S,3S,4R)-2-苄基-2-氮杂双环[2.2.1]戊-5-烯-3-羧酸酯的盐酸盐。收率58%。
实施例3:
在干燥的圆底烧瓶中,加入20毫升无水二氯甲烷,5.0g(53.8mmol)苄胺和11g(53.8mmol)乙醛酸乙酯的甲苯溶液(质量含量50%),所得反应液在室温搅拌30分钟后。加入0.5%当量的催化剂和1%当量的手性配体,所得混合物冷却至-78℃,并在该温度下加入4.3g(64.6mmol)新蒸馏的环戊二烯,所得反应混合物在该温度下继续反应5小时,色谱分析亚胺反应完全。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液20毫升,分出有机相,水相用二氯甲烷萃取一次,合并二氯甲烷相,二氯甲烷相经无水硫酸钠干燥后过滤减压浓缩至干得粗品。粗品溶解在20毫升乙醚中,然后向乙醚溶液中滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液直至无固体析出,过滤,滤饼在甲醇和乙醚中结晶得产品exo-(1S,3S,4R)-2-苄基-2-氮杂双环[2.2.1]戊-5-烯-3-羧酸酯的盐酸盐。收率70%。
实施例4:在圆底烧瓶中加入10g exo-(1S,3S,4R)-2-苄基-2-氮杂双环[2.2.1]戊-5-烯-3-羧酸酯,150毫升甲醇,1g10%的Pd/C和1.1当量的(Boc)2O,所得反应混合物在室温下常压氢化反应10小时,过滤回收Pd/C,滤液减压浓缩至约20毫升,向残留物中加入50毫升四氢呋喃和50毫升水,搅拌均匀后,在冰浴冷却下加入1.5当量的氢氧化锂,所得混合溶液加热至60℃并在该温度下反应40小时,减压蒸馏出甲醇和四氢呋喃,水相用乙酸乙酯萃取一次后缓慢滴加1mol/L的盐酸直至溶液pH在3-4之间,析出固体,过滤,滤饼经干燥后得产品exo-(1R,3S,4S)-2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]戊烷-3-羧酸,收率81%。
综上所述,本发明工艺简单、无污染,三废排放少,是一种环保的、高效的exo-(1R,3S,4S)-2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]戊烷-3-羧酸合成工艺,适合于工业化生产。
Claims (10)
1.一种雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]戊烷-3-羧酸的制备方法,其特征是:以苄胺和乙醛酸酯为原料,在手性催化剂的作用下与环戊二烯反应高选择性的生成(1S,3S,4R)-2-苄基-2-氮杂双环[2.2.1]戊-5-烯-3-羧酸乙酯, (1S,3S,4R)-2-苄基-2-氮杂双环[2.2.1] 戊-5-烯-3-羧酸乙酯经脱苄、Boc保护后水解得到雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]戊烷-3-羧酸。
2.根据权利要求1所述的雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]戊烷-3-羧酸的制备方法,其特征是:所述乙醛酸酯为乙醛酸烷基酯或乙醛酸芳基酯。
3.根据权利要求2所述的雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]戊烷-3-羧酸的制备方法,其特征是:所述乙醛酸酯为乙醛酸甲酯或乙醛酸乙酯。
4.根据权利要求1、2或3所述的雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]戊烷-3-羧酸的制备方法,其特征是:手性催化反应的溶剂为非质子有机溶剂。
5.根据权利要求4所述的雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]戊烷-3-羧酸的制备方法,其特征是:所述非质子有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、甲苯、1,2-二氯乙烷、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或DMSO,N-甲基吡咯烷酮。
6.根据权利要求1、2或3所述的雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]戊烷-3-羧酸的制备方法,其特征是:反应温度为-78℃-50℃。
7.根据权利要求1、2或3所述的雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]戊烷-3-羧酸的制备方法,其特征是:所述手性催化剂为路易斯酸与手性配体的组合。
8.根据权利要求7所述的雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]戊烷-3-羧酸的制备方法,其特征是:路易斯酸为三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸铜、醋酸银、醋酸铜、醋酸锌的一种或几种,其用量与原料的摩尔比为0.001-0.2:1。
9.根据权利要求7所述的雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]戊烷-3-羧酸的制备方法,其特征是:所使用的手性配体为手性膦配体。
10.根据权利要求7所述的雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]戊烷-3-羧酸的制备方法,其特征是:手性膦配体为手性BINAP及对其修饰得到的配体、手性DIOP及对其修饰得到的配体或手性DIOP及由其修饰得到的配体,其用量与原料的摩尔比为0.002-0.4。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610438240.9A CN106117204B (zh) | 2016-06-17 | 2016-06-17 | 雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)‑2‑Boc‑2‑氮杂双环[2.2.1]戊烷‑3‑羧酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610438240.9A CN106117204B (zh) | 2016-06-17 | 2016-06-17 | 雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)‑2‑Boc‑2‑氮杂双环[2.2.1]戊烷‑3‑羧酸的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106117204A true CN106117204A (zh) | 2016-11-16 |
CN106117204B CN106117204B (zh) | 2018-01-23 |
Family
ID=57470610
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610438240.9A Active CN106117204B (zh) | 2016-06-17 | 2016-06-17 | 雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)‑2‑Boc‑2‑氮杂双环[2.2.1]戊烷‑3‑羧酸的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106117204B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108753863A (zh) * | 2018-06-14 | 2018-11-06 | 慎终(上海)生物科技有限公司 | 雷迪帕韦中间体的合成工艺 |
CN112851545A (zh) * | 2020-07-08 | 2021-05-28 | 日照巴洛特药业有限公司 | 一种雷迪帕韦中间体的合成工艺 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104478877A (zh) * | 2014-10-31 | 2015-04-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 制备雷迪帕韦中间体的方法 |
-
2016
- 2016-06-17 CN CN201610438240.9A patent/CN106117204B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104478877A (zh) * | 2014-10-31 | 2015-04-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 制备雷迪帕韦中间体的方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JEREMY ERB ET AL.: "The Diels Alder Cyclization of Ketenimines", 《ORGANIC LETTERS》 * |
PILAR PARDO ET AL.: "Reactivity of the Chiral Metallic Brønsted Acid [(η6-p-MeC6H4iPr)Ru(κ3P,O,O’-POH)][SbF6]2(POH=(SC1,RC2)-Ph2PC(Ph)HC(OH)HCH2OMe) toward Aldimines", 《ORGANOMETALLICS》 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108753863A (zh) * | 2018-06-14 | 2018-11-06 | 慎终(上海)生物科技有限公司 | 雷迪帕韦中间体的合成工艺 |
CN112851545A (zh) * | 2020-07-08 | 2021-05-28 | 日照巴洛特药业有限公司 | 一种雷迪帕韦中间体的合成工艺 |
CN112851545B (zh) * | 2020-07-08 | 2022-09-20 | 日照巴洛特药业有限公司 | 一种雷迪帕韦中间体的合成工艺 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106117204B (zh) | 2018-01-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Soloshonok et al. | Asymmetric synthesis of novel highly sterically constrained (2S, 3S)-3-methyl-3-trifluoromethyl-and (2S, 3S, 4R)-3-trifluoromethyl-4-methylpyroglutamic acids | |
CN104151352B (zh) | 一种索非布韦的中间体的制备方法 | |
CN103333942A (zh) | 左旋吡喹酮的合成方法 | |
CN108191829B (zh) | 应用富马酸沃诺拉赞中间体ⅳ制备富马酸沃诺拉赞的方法 | |
CN102180823B (zh) | 一种精制脯氨酰胺的方法 | |
Wang et al. | Synthesis of chiral ferrocenyl aziridino alcohols and use in the catalytic asymmetric addition of diethylzinc to aldehydes | |
CN101679178A (zh) | 肾素抑制剂例如阿利吉仑的中间体的合成方法 | |
CN106432030A (zh) | 布瓦西坦的一种制备方法 | |
CN110041362A (zh) | 光催化合成1-烷基-1-膦酰基环丙烷的方法 | |
CN108675943A (zh) | 一种沙库巴曲关键中间体的制备方法 | |
CN104478877A (zh) | 制备雷迪帕韦中间体的方法 | |
CN107540574A (zh) | R‑联苯丙氨醇的制备方法 | |
CN106117204A (zh) | 雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)‑2‑Boc‑2‑氮杂双环[2.2.1]戊烷‑3‑羧酸的制备方法 | |
CN108752253B (zh) | 一种多元氮杂环状非天然手性氨基酸及其合成方法 | |
CN108912032A (zh) | 一种(3s,4r)-4-甲基吡咯烷-3-基氨基甲醇叔丁酯盐酸盐的化学合成方法 | |
CN107602399B (zh) | 一种脑啡肽酶抑制剂中间体的制备方法 | |
CN104193638A (zh) | 一种制备(s)-2`,6`-二甲基酪氨酸及其衍生物的方法及所述衍生物 | |
CN108314688B (zh) | 一种西他列汀的合成方法 | |
CN108947919A (zh) | 一种抗痛风药Lesinurad的新型制备方法及其关键中间体 | |
CN104974051A (zh) | (1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法 | |
CN107674016B (zh) | 特拉匹韦中间体的制备方法及其中间体 | |
CN103570803B (zh) | 一种阿加曲班中间体的制备方法 | |
CN107151246B (zh) | 一种(r)-吡喹酮胺盐及左旋吡喹酮的制备方法 | |
Duran-Lara et al. | Studies towards the construction of quaternary indolizidines by [2, 3]-sigmatropic rearrangement cocatalyzed by ionic liquid | |
WO2023000636A1 (zh) | 一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |