CN108753863A - 雷迪帕韦中间体的合成工艺 - Google Patents

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刘如成
张军
王爱荣
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    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • C12P17/165—Heterorings having nitrogen atoms as the only ring heteroatoms

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Abstract

一种雷迪帕韦中间体的合成工艺，通过原料选取、雷迪帕韦中间体的合成这些步骤进行的。本发明有益的效果是：合成步骤简单，能够减少雷迪帕韦中间体合成时的杂质含量，便于后续反应的进行，提高雷迪帕韦成品的合成收率，提高了雷迪帕韦的产量，利于实现大批量生产，降低了成本，使用效果好，利于推广。

Description

雷迪帕韦中间体的合成工艺
技术领域
本发明涉及雷迪帕韦合成技术领域，尤其涉及一种雷迪帕韦中间体的合成工艺。
背景技术
雷迪帕韦(ledipasvir)，化学名：N-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-二氟-7-[2-[(1S,2S,4R)-3-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]-2-庚基]-3H-苯并咪唑-5基]-2-芴基]-1H-2-咪唑基]-5-氮杂螺烷[2.4]-5-庚基]-3-甲基-1-氧代-2-丁基]氨基甲酸甲酯，是由吉利德科学公司开发。
目前，雷迪帕韦中间体的常规合成中，产生的杂质含量较多，导致雷迪帕韦合成收率降低，并且不利于后续反应的进行。
发明内容
本发明要解决上述现有技术存在的问题，提供一种雷迪帕韦中间体的合成工艺，减少合成过程中产生的杂质，满足雷迪帕韦的需求。
本发明解决其技术问题采用的技术方案：这种雷迪帕韦中间体的合成工艺，包括如下步骤：
第一步，原料选取，选取乙醛酸甲酯作为合成雷迪帕韦中间体的原料；
第二步，雷迪帕韦中间体的合成，在带有温度计、搅拌器、回流冷凝器的四口瓶中加入22g～28g的乙醛酸甲酯，然后再加入12g～14g的R(+)-α-甲基苄胺、200mL～220mL的乙酸，接着加热至58℃反应1.5h～2.5h，反应后获得席夫碱化合物，然后在带有温度计、搅拌器、回流冷凝器的四口瓶中加入该席夫碱化合物，接着再添加30mL的环戊二烯、220mL的DMF溶剂、18g的纤维素酶、12g的果胶酶，然后在42℃的环境下反应1.2h～1.8h，反应完成后再纯化获得雷迪帕韦中间体。
进一步的，第二步中接着加热至58℃反应2h。
本发明的雷迪帕韦中间体的合成工艺，第一步进行原料选取，选取乙醛酸甲酯作为合成雷迪帕韦中间体的原料，第二步进行雷迪帕韦中间体的合成，在带有温度计、搅拌器、回流冷凝器的四口瓶中加入22g～28g的乙醛酸甲酯，然后再加入12g～14g的R(+)-α-甲基苄胺、200mL～220mL的乙酸，接着加热至58℃反应1.5h～2.5h，反应后获得席夫碱化合物，然后在带有温度计、搅拌器、回流冷凝器的四口瓶中加入该席夫碱化合物，接着再添加30mL的环戊二烯、220mL的DMF溶剂、18g的纤维素酶、12g的果胶酶，然后在42℃的环境下反应1.2h～1.8h，反应完成后再纯化获得雷迪帕韦中间体，在这个过程中，加入纤维素酶和果胶酶参与反应，起到催化作用，从而减少杂质的产生，减少雷迪帕韦中间体合成时的杂质含量，便于后续反应的进行，并且提高了雷迪帕韦中间体的合成收率。
本发明有益的效果是：本发明的雷迪帕韦中间体的合成工艺，合成步骤简单，能够减少雷迪帕韦中间体合成时的杂质含量，便于后续反应的进行，提高雷迪帕韦成品的合成收率，提高了雷迪帕韦的产量，利于实现大批量生产，降低了成本，使用效果好，利于推广。
具体实施方式
下面对本发明作进一步说明：
实施例一：
这种雷迪帕韦中间体的合成工艺，包括如下步骤：
第一步，原料选取，选取乙醛酸甲酯作为合成雷迪帕韦中间体的原料；
第二步，雷迪帕韦中间体的合成，在带有温度计、搅拌器、回流冷凝器的四口瓶中加入22g的乙醛酸甲酯，然后再加入12g的R(+)-α-甲基苄胺、200mL的乙酸，接着加热至58℃反应1.5h，反应后获得席夫碱化合物，然后在带有温度计、搅拌器、回流冷凝器的四口瓶中加入该席夫碱化合物，接着再添加30mL的环戊二烯、220mL的DMF溶剂、18g的纤维素酶、12g的果胶酶，然后在42℃的环境下反应1.2h，反应完成后再纯化获得雷迪帕韦中间体。
实施例二：
这种雷迪帕韦中间体的合成工艺，包括如下步骤：
第一步，原料选取，选取乙醛酸甲酯作为合成雷迪帕韦中间体的原料；
第二步，雷迪帕韦中间体的合成，在带有温度计、搅拌器、回流冷凝器的四口瓶中加入24g的乙醛酸甲酯，然后再加入13g的R(+)-α-甲基苄胺、210mL的乙酸，接着加热至58℃反应2h，反应后获得席夫碱化合物，然后在带有温度计、搅拌器、回流冷凝器的四口瓶中加入该席夫碱化合物，接着再添加30mL的环戊二烯、220mL的DMF溶剂、18g的纤维素酶、12g的果胶酶，然后在42℃的环境下反应1.6h，反应完成后再纯化获得雷迪帕韦中间体。
实施例三：
这种雷迪帕韦中间体的合成工艺，包括如下步骤：
第一步，原料选取，选取乙醛酸甲酯作为合成雷迪帕韦中间体的原料；
第二步，雷迪帕韦中间体的合成，在带有温度计、搅拌器、回流冷凝器的四口瓶中加入28g的乙醛酸甲酯，然后再加入14g的R(+)-α-甲基苄胺、220mL的乙酸，接着加热至58℃反应2.5h，反应后获得席夫碱化合物，然后在带有温度计、搅拌器、回流冷凝器的四口瓶中加入该席夫碱化合物，接着再添加30mL的环戊二烯、220mL的DMF溶剂、18g的纤维素酶、12g的果胶酶，然后在42℃的环境下反应1.8h，反应完成后再纯化获得雷迪帕韦中间体。
选取本发明实施例一、实施例二、实施例三合成的雷迪帕韦中间体与常规方法合成的雷迪帕韦中间体进行对比，对比结果如下：
从上表可知，本发明实施例的雷迪帕韦中间体的合成工艺，优于常规方法的合成工艺。
本发明实施例的特点是：合成步骤简单，能够减少雷迪帕韦中间体合成时的杂质含量，便于后续反应的进行，提高雷迪帕韦成品的合成收率，提高了雷迪帕韦的产量，利于实现大批量生产，降低了成本，使用效果好，利于推广。
虽然本发明已通过参考优选的实施例进行了描述，但是，本专业普通技术人员应当了解，在权利要求书的范围内，可作形式和细节上的各种各样变化。

Claims (2)

1.一种雷迪帕韦中间体的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：
(1)原料选取，选取乙醛酸甲酯作为合成雷迪帕韦中间体的原料；
(2)雷迪帕韦中间体的合成，在带有温度计、搅拌器、回流冷凝器的四口瓶中加入22g～28g的乙醛酸甲酯，然后再加入12g～14g的R(+)-α-甲基苄胺、200mL～220mL的乙酸，接着加热至58℃反应1.5h～2.5h，反应后获得席夫碱化合物，然后在带有温度计、搅拌器、回流冷凝器的四口瓶中加入该席夫碱化合物，接着再添加30mL的环戊二烯、220mL的DMF溶剂、18g的纤维素酶、12g的果胶酶，然后在42℃的环境下反应1.2h～1.8h，反应完成后再纯化获得雷迪帕韦中间体。
2.根据权利要求1所述的雷迪帕韦中间体的合成工艺，其特征在于：所述步骤(2)中接着加热至58℃反应2h。
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