CN106279072A - 化合物及其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式I所示化合物及其制备方法以及采用高效液相色谱分析对列净类药物进行检测的方法，其中，制备方法以3,5,6-三苄基-D-呋喃葡萄糖为原料，经甲基化反应、苄基取代反应、脱去甲基、缩酮反应，再与卤代物中间体进行亲核加成反应，与三乙基硅烷和三氟化硼乙醚接触，最后再与乙硫醇和三氟化硼乙醚接触，即可得到该目标杂质产物。利用本发明提供的方法使该目标产物的合成实现定向制备，该目标产物为工业化生产列净系列糖尿病治疗药物产品的质量研究及杂质定量控制提供了可靠的杂质对照品。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体而言，本发明涉及一种列净类药物杂质的制备方法及用途。
背景技术
卡格列净(Canagliflozin)、达格列净(Dapagliflozin)、恩格列净(Empagliflozin)目前是临床用于糖尿病治疗的一类药物，属于SGLT-2抑制剂。SGLT-2是一个新型的糖尿病治疗靶点，与传统糖尿病治疗药物作用机理不同，它可以从尿中排出体内多余的葡萄糖，从而能够减少糖基化蛋白，改善肝脏和外周组织的胰岛素敏感性、改善β细胞功能，同时能进一步改善肝脏胰岛素抵抗，从而促使较高的肝糖输出恢复正常。
卡格列净(Canagliflozin)、达格列净(Dapagliflozin)、恩格列净(Empagliflozin)的一个主要杂质为五元环呋喃糖杂质(式I所示化合物)。
其中，Ar为2-(4-氟苯基)-5-[(2-甲基苯基)甲基]噻吩，(3S)-3-[4-[(2-氯-苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃或1–氯–2–(4–乙氧基苄基)苯。
目前，制备式I化合物所示列净类药物杂质的方法，仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种制备式I化合物所示列净类药物杂质的方法。
根据本发明的实施例，制备式I化合物所示列净类药物杂质的方法包括：(1)将式1所示化合物进行甲基化反应，以便生成式2所示化合物；(2)将所述式2所示化合物进行苄基取代反应，以便生成式3所示化合物；(3)将所述式3所示化合物脱去甲基，以便生成式4所示化合物；(4)将所述式4所示化合物进行缩酮反应，以便生成式5所示化合物；(5)将所述式5所示化合物与卤化Ar接触，以便生成式6所示化合物；(6)将所述式6所示化合物与三乙基硅烷和三氟化硼乙醚接触，以便生成式7所示化合物；(7)将所述式7所示化合物与乙硫醇和三氟化硼乙醚接触，以便生成式I所示化合物。
其中，Ar为2-(4-氟苯基)-5-[(2-甲基苯基)甲基]噻吩或(3S)-3-[4-[(2-氯-苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃或1–氯–2–(4–乙氧基苄基)苯，所述Bn为苄基。
根据本发明的实施例，本发明采用的起始原料廉价易得，并且步骤少，合成工艺简洁。极大简化了工艺操作流程，生产效率高，成本低。另外，根据本发明的实施例，产品收率纯度高，副产物极少，真正实现了可以上规模的定向制备，5个手性中心可以确定。根据本发明实施例的方法，制备式I化合物所示的列净类药物杂质的总收率可以达到20％，产品纯度可以达到95％。利用本发明提供的方法使该杂质的合成实现定向制备，手性部位固定，在合成过程中不易发生变化，得到的主要为β构型，结构单一，为工业化生产列净系列糖尿病治疗药物产品的质量研究及杂质定量控制提供了可靠的杂质对照品。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。在本文中，“化合物N”在本文中有时也称为“式N所示化合物”，在本文中N为1－7的任意整数，例如“化合物2”在本文中也可以称为“式2所示化合物”。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种制备如式I所示化合物的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：(1)将式1所示化合物进行甲基化反应，以便生成式2所示化合物；(2)将所述式2所示化合物进行苄基取代反应，以便生成式3所示化合物；(3)将所述式3所示化合物脱去甲基，以便生成式4所示化合物；(4)将所述式4所示化合物进行缩酮反应，以便生成式5所示化合物；(5)将所述式5所示化合物与卤化Ar接触，以便生成式6所示化合物；(6)将所述式6所示化合物与三乙基硅烷和三氟化硼乙醚接触，以便生成式7所示化合物；(7)将所述式7所示化合物与乙硫醇和三氟化硼乙醚接触，以便生成式I所示化合物，
其中，所述Ar为2-(4-氟苯基)-5-[(2-甲基苯基)甲基]噻吩或(3S)-3-[4-[(2-氯-苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃或1–氯–2–(4–乙氧基苄基)苯，所述Bn为苄基，卤化Ar是已经活化的卤化Ar。此外，需要说明的是，式2所示化合物中，连接OCH3的键为波浪线，该波浪线表示式2所示化合物为顺反异构体混合物。下面详细描述本发明具体实施例，对制备如式I化合物所示的列净类药物杂质的方法进行详细说明。
根据本发明的实施例，步骤(1)中，在50～55摄氏度的条件下，通过将所述式1所示化合物与酸性甲醇接触进行所述甲基化反应，以便生成式2所示化合物。其中，酸性甲醇为甲醇中加入浓硫酸，使用的浓硫酸为催化量。在使用浓硫酸时反应效率较高，后处理易于操作。
根据本发明的实施例，步骤(2)中，通过将所述式2所示化合物与溴化苄接触以便进行所述苄基取代反应。由此，苄基取代反应的效率高。
根据本发明的具体实施例，所述溴化苄与所述式2所示化合物的摩尔比为1：(1.02～1.5)，由此，溴化苄与式2所示化合物充分反应，反应原料利用率高，剩余的反应原料少。根据本发明的优选实施例，所述溴化苄与所述式2所示化合物的摩尔比为1：1.05。由此，溴化苄与式2所示化合物更充分地反应，反应原料利用率更高，剩余的反应原料更少，从而，避免使用较少量时反应原料可能会有反应原料剩余，使用较多会造成后处理的繁琐。
根据本发明的实施例，步骤(3)中，所述式3所示化合物通过在酸性水溶液中加热脱去所述甲基。由此，式3所示化合物脱去甲基的操作简单，反应效率高。
根据本发明的实施例，所述加热的温度为70～80摄氏度，优选75摄氏度，由此，当反应温度过低时反应较慢，反应温度较高反应易于变杂。
根据本发明的实施例，步骤(3)中，所述式3所示化合物在酸性水溶液中加热16～24小时脱去所述甲基。由此，保证式3所示化合物充分脱去甲基，避免反应时间偏短导致的原料剩余较多，以及反应时间偏长导致的反应易于变杂。
根据本发明的优选实施例，所述式3所示化合物在酸性水溶液中加热20小时脱去甲基。由此，保证式3所示化合物充分脱去甲基，避免反应时间偏短导致的原料剩余较多，以及反应时间偏长导致的反应易于变杂。
根据本发明的实施例，步骤(4)中，所述式4所示化合物通过氯铬酸吡啶盐进行所述缩酮反应。由此，操作简单，反应效率高。
根据本发明的实施例，所述氯铬酸吡啶盐的用量为不小于3.0当量。由此，保证式4所示化合物充分进行缩酮反应，避免氯铬酸吡啶盐的当量偏小导致的原料不能全部转化，从而，造成后处理困难，以及氯铬酸吡啶盐的当量偏大导致反应物明显过量，对反应无明显改进。
根据本发明的实施例，步骤(5)中，所述式5所示化合物通过异丙基氯化镁-氯化锂或正丁基锂与所述卤化Ar接触，以便生成式6所示化合物。所述Ar为2-(4-氟苯基)-5-[(2-甲基苯基)甲基]噻吩，或(3S)-3-[4-[(2-氯-苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃，或1–氯–2–(4–乙氧基苄基)苯。在此条件下，反应温度要求低，反应转化率较高，易于控制和操作。
根据本发明的实施例，所述卤化Ar与所述异丙基氯化镁-氯化锂或正丁基锂的当量比为1：1.2～1：1.5，由此，反应物充分进行反应，剩余未反应的原料少，避免剩余未反应的原料过多导致的后处理困难。根据本发明的优选实施例，所述卤化Ar与所述异丙基氯化镁-氯化锂或正丁基锂的当量比为1.3当量。由此，反应物更充分地进行反应，剩余未反应的原料更少，避免异丙基氯化镁氯化锂或正丁基锂的当量过低导致的原料不能彻底转化，还会造成后处理困难，以及异丙基氯化镁氯化锂或正丁基锂的当量过高导致的反应变杂。
根据本发明的实施例，步骤(6)中，三乙基硅烷和三氟化硼乙醚的当量为式6所示化合物的2.0～5.0摩尔当量。由此，反应物充分进行反应，剩余未反应的原料少，避免剩余未反应的原料过多导致的后处理困难。根据本发明的优选实施例，步骤(6)中，三乙基硅烷和三氟化硼乙醚的当量为式6所示化合物的3.0摩尔当量。由此，反应物更充分地进行反应，剩余未反应的原料更少，避免当量过低原料不能彻底转化，还会造成后处理困难。过高不能明显改善反应结果。
根据本发明的实施例，步骤(6)中，在反应温度为0～25摄氏度的条件下，将所述式6所示化合物与三乙基硅烷和三氟化硼乙醚接触，并反应1～3小时，以便生成式7所示化合物。由此，保证反应物充分进行反应，剩余的未反应的产物少。根据本发明的优选实施例，步骤(6)中，在反应温度为0～25摄氏度的条件下，将所述式6所示化合物与三乙基硅烷和三氟化硼乙醚接触，并反应2小时。由此，保证反应物充分进行反应，剩余的未反应的产物少，避免反应时间过短导致的反应未完全进行，以及反应时间过长而未能明显改善反应结果。
根据本发明的实施例，步骤(7)中乙硫醇和三氟化硼乙醚的当量均为化合物7的2.0～6.0摩尔当量，由此，保证反应物充分进行反应，剩余的未反应的产物少。根据本发明的优选实施例，步骤(7)中乙硫醇和三氟化硼乙醚的当量均为化合物7的3.0摩尔当量。由此，反应物更充分地进行反应，剩余未反应的原料更少，避免当量过低原料不能彻底转化，还会造成后处理困难。过高不能明显改善反应结果。
根据本发明的具体实施例，步骤(7)中，在反应温度为0～25摄氏度的条件下，将所述式7所示化合物与乙硫醇和三氟化硼乙醚接触，并反应24～72小时，以便生成式I所示化合物。由此，保证反应物充分进行反应，剩余的未反应的产物少。
根据本发明的具体实施例，步骤(7)中，在反应温度为0～25摄氏度的条件下，将所述式7所示化合物与乙硫醇和三氟化硼乙醚接触，并反应48小时。由此，保证反应物充分进行反应，剩余的未反应的产物少，避免反应时间短反应物转化不完全，反应时间过长而不能明显改善反应结果。
根据本发明的另一方面，本发明提供了式I所示化合物作为列净类药物的杂质的标准品或对照品在产品质量控制中的用途。由此，在列净类药物的质量检测中，利用式I所示化合物作为对照品，可以准备地检测药物中杂质的种类和含量，有助于对药物的质量进行控制。
根据本发明的实施例，式I所示化合物是根据前述的方法制备的。由此，制备方法简单，式I所示化合物的纯度高。
根据本发明实施例的制备如式I化合物所示的列净类药物杂质的方法可以实现下列优点至少之一：
1、根据本发明实施例的制备式I所示化合物的方法可以高效制备如式I化合物所示的列净类药物杂质；
2、根据本发明实施例的制备如式I化合物所示的列净类药物杂质的方法，各步反应机理明确，制备得到的产物的5个手性中心确定；
3、根据本发明实施例的制备如式I化合物所示的列净类药物杂质的方法，起始原料廉价易得，工艺操作易控制，合成效率高，成本低，有利于大量制备；
4、根据本发明实施例的制备如式I化合物所示的列净类药物杂质的方法，反应操作过程简单，未涉及特殊的反应设备；
5、根据本发明实施例的制备如式I化合物所示的列净类药物杂质的方法，反应后处理简单，仅需通过硅胶柱层析除去普通的杂质，不需经过制备液相色谱仪和昂贵的手性制备柱分离；
6、利用本发明提供的方法使该杂质的合成实现定向制备，为工业化生产列净系列糖尿病治疗药物产品的质量研究及杂质定量控制提供了可靠的杂质对照品。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1显示了根据本发明的实施例的杂质A的高效液相色谱图；
图2显示了根据本发明的实施例的杂质A的氢谱；
图3显示了根据本发明的实施例的杂质A的碳谱；
图4显示了根据本发明的实施例的杂质B的高效液相色谱图；
图5显示了根据本发明的实施例的杂质B的氢谱；
图6显示了根据本发明的实施例的杂质B的碳谱。
图7显示了根据本发明的实施例的杂质C的高效液相色谱图；
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
一般方法
TBG＝3,5,6-三苄基-D-呋喃葡萄糖
本发明制备方法是以3,5,6-三苄基-D-呋喃葡萄糖为原料，经在甲醇中酸性催化形成甲缩醛，然后在氢化钠/溴化苄作用下完成苄基保护，进一步在酸性水溶液中加热水解成半缩醛，氯铬酸吡啶氧化成内酯，与已活化的中间体碘代物进行亲核加成反应，在三乙基硅烷和三氟化硼乙醚的作用下还原后，经乙硫醇脱苄，即可得到该目标杂质。
通过上述方法制备得到列净类化合物的五元环呋喃糖杂质，先用硅胶柱层析除去其他杂质后，再经HPLC检测，该五元环呋喃糖杂质的纯度达95％以上。
实施例1合成式2所示化合物
合成式2所示化合物的步骤具体如下：
1、在溶有化合物3,5,6-三苄基-D-呋喃葡萄糖(50g，110mmol)的甲醇溶液中滴加数滴浓硫酸，搅拌加热到50到55℃反应2小时，TLC监控原料反应完全。
2、将溶剂减压浓缩去除水分，并将残留物溶于300ml乙酸乙酯中
3、向步骤2的产品中加入100ml水，用碳酸氢钠固体调节pH值到接近8。
4、将步骤3的产品进行分液，分别用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到约51g(109.8mmol)无色油状物，该油状物可直接用于下一步反应。
实施例2合成式3所示化合物
合成式3所示化合物的步骤具体如下：
1、称取实施例1得到的油状物34g(约73mmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(340ml)中。
2、将步骤1得到的溶液利用冰水浴冷却到0～5℃，分批加入60％氢化钠(3.07g，77mmol，1.05当量)。
3、在0～5℃温度下搅拌30分钟。并缓慢滴加含有溴化苄(12.5g，74.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加过程中控制内温0～5℃。
4、将步骤3得到的溶液在室温条件下反应2小时。
5、将步骤4得到的反应液倾倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到35g(63.1mmol)淡黄色油状物。此油状物直接用于下一步。
实施例3合成式4所示化合物
合成式4所示化合物的步骤具体如下：
1、称取实施例2所得油状物21g(约37.9mmol)，溶于二氧六环中，搅拌下加入2N盐酸水溶液。
2、对步骤1得到的溶液进行搅拌，并升温到70～80℃反应16小时，薄层色谱监控反应至终点。
3、将反应液倾倒入水中，用碳酸氢钠固体调节pH值到接近8。
4、利用乙酸乙酯对步骤3得到的溶液进行萃取，合并水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色油状物，该淡黄色油状物为式4所示化合物的粗品。
5、经上述处理所得到的粗品经柱层析纯化，得到14g无色油状物(25.9mmol)。
实施例4合成式5所示化合物
合成式5所示化合物的步骤具体如下
1、称取实施例3所得油状物14g(约25.9mmol)，将其溶于无水二氯甲烷中(140ml)，加入型粉末状分子筛(11g)，冷却到20℃。
2、向步骤1得到的混合物中加入氯铬酸吡啶盐16.7g(约77.5mmol)，室温下搅拌5小时。
3、利用薄层色谱监控原料反应完全。
4、将步骤3得到的反应液在硅藻土上抽滤，得到滤液。
5、将滤液用柱层析纯化，得到11g无色油状物(20.4mmol)。
该无色油状物核磁共振图谱如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)d 7.43–7.17(m,20H),4.92(d,J＝11.7Hz,1H),4.80(dd,J＝6.3,5.4Hz,1H),4.76(d,J＝11.2Hz,1H),4.63(d,J＝11.6Hz,1H),4.60–4.45(m,5H),4.35–4.27(m,2H),4.14–4.07(m,1H),3.87–3.71(m,2H)与文献一致(T.-S.Lin et al.Bioorg.Med.Chem.21(2013)6282–6291)。
实施例5合成(3R,4R,5R)-2-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-5-[(R)-1,2-二羟基乙基]-2-羟基呋喃糖醇四苄基醚
合成(3R,4R,5R)-2-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-5-[(R)-1,2-二羟基乙基]-2-羟基呋喃糖醇四苄基醚的具体步骤如下：
1、将2-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩20g(约24.5mmol)溶于体积比1:2的四氢呋喃/甲苯中，氮气保护下冷却到-78℃。
2、向步骤1得到的溶液中滴加12ml含2.5M的正丁基锂的正己烷溶液。
3、将步骤2得到的溶液保温1小时。
4、将溶有11g(20.4mmol)上述化合物(苄基保护的1,4-葡萄糖酸内酯,合成式5)的10ml甲苯溶液在-78℃下加入步骤3得到溶液中，反应3小时。
5、利用薄层色谱监测反应至反应完全。
6、在低温下(-60℃)条件下，向步骤5反应完全的溶液中加入稀盐酸淬灭反应，二氯甲烷萃取，食盐水洗涤，干燥浓缩得到粗品。进一步柱层析纯化拿到12.8g(15.6mmol)纯品无色油状物。
实施例6合成(3R,4R,5R)-2-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-5-[(R)-1,2-二羟基乙基]-呋喃糖醇四苄基醚
合成(3R,4R,5R)-2-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-5-[(R)-1,2-二羟基乙基]-呋喃糖醇四苄基醚的具体步骤如下：
1、称取实施例5所得的无色油状物12.5g(约15.2mmol)，用125ml乙腈溶解，加入5.3g三乙基硅烷，降温到0℃，加入6.6g三氟化硼乙醚，0～5℃反应3小时。
2、利用薄层色谱监测反应至终点。
3、将步骤2得到的反应终止的反应液用碳酸钾低温淬灭。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到粗品，该粗品为(3R,4R,5R)-2-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-5-[(R)-1,2-二羟基乙基]-呋喃糖醇四苄基醚的粗品。
4、利用柱层析纯化步骤3得到粗品，获得10g(12.4mmol)纯品无色油状，即(3R,4R,5R)-2-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-5-[(R)-1,2-二羟基乙基]-呋喃糖醇四苄基醚。
实施例7合成(3R,4R,5R)-2-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-5-[(R)-1,2-二羟基乙基]-呋喃糖醇
一、合成(3R,4R,5R)-2-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-5-[(R)-1,2-二羟基乙基]-呋喃糖醇的方法如下：
1、称取实施例6所得油状物4.0g(约4.97mmol)，溶于40ml二氯甲烷中，依次加入2.16g三氟化硼乙醚，1.28g乙硫醇，室温搅拌过夜。
2、利用薄层色谱监测反应至终点。
3、将步骤3得到的反应终止的反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥浓缩得到粗品
4、利用薄层色谱板分离纯化粗品，得到产品杂质A，即(3R,4R,5R)-2-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-5-[(R)-1,2-二羟基乙基]-呋喃糖醇。
二、杂质A分析检测
1、利用高效液相色谱对杂质A进行分析，具体如下：
(1)高效液相色谱条件：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸水溶液和乙腈为流动相，采用高效液相色谱法，二极管阵列检测器，梯度洗脱检测。
溶液配制：
供试品溶液：取供试品适量，用甲醇稀释溶解，配制成约2mg/mL的溶液。
(2)分析结果
HPLC的结果如图1所示，在12.848处出现样品杂质A的峰，出峰明显，且无其他杂质峰干扰。样品易于分离。
2、利用核磁共振对杂质A进行分析，其图谱如图2和3所示。
实施例8合成(3R,4R,5R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-5-[(R)-1,2-二羟基乙基]-2-羟基呋喃糖醇四苄基醚
合成(3R,4R,5R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-5-[(R)-1,2-二羟基乙基]-2-羟基呋喃糖醇四苄基醚的具体步骤如下：
1、称取(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃6.4g，溶于30ml四氢呋喃中，氮气保护下冷却到-25℃。
2、向步骤1得到的溶液中滴加16ml 1.3M的异丙基氯化镁氯化锂的四氢呋喃溶液，加完后保温1小时。
3、将溶有5.0g上述化合物(苄基保护的1,4-葡萄糖酸内酯,式5所示化合物)的10ml四氢呋喃溶液加入步骤2得到的溶液中。在-18℃下反应1小时。
4、利用薄层色谱监测反应至反应完全。
5、低温下(-10℃)向步骤4得到的反应完全的溶液中加入稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，食盐水洗涤，干燥浓缩得到半缩酮中间体粗品。
6、利用柱层析纯化步骤5得到粗品，获得5.8g纯品无色油状物，即(3R,4R,5R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-5-[(R)-1,2-二羟基乙基]-2-羟基呋喃糖醇四苄基醚。
实施例9合成(3R,4R,5R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-5-[(R)-1,2-二羟基乙基]-呋喃糖醇四苄基醚
合成(3R,4R,5R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-5-[(R)-1,2-二羟基乙基]-呋喃糖醇四苄基醚的方法如下：
1、称取实施例8所得无色油状物5.8g，用60ml乙腈溶解，加入三乙基硅烷，降温到0℃，加入三氟化硼乙醚，0～5℃反应3小时。
2、利用薄层色谱监测反应至终点。
3、将步骤2得到的反应结束的反应液用碳酸钾水溶液低温淬灭。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到粗品。
4、利用柱层析纯化粗品，得到5.0g无色油状的纯品，即(3R,4R,5R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-5-[(R)-1,2-二羟基乙基]-呋喃糖醇四苄基醚。
实施例10合成(3R,4R,5R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-5-[(R)-1,2-二羟基乙基]-呋喃糖醇
一、合成(3R,4R,5R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-5-[(R)-1,2-二羟基乙基]-呋喃糖醇的方法如下：
1、称取实施例9所得油状物5.0g，溶于50ml二氯甲烷中，依次加入三氟化硼乙醚3.5g，乙硫醇1.5g，室温搅拌过夜。
2、薄层色谱监测反应至终点。
3、将步骤2得到的反应结束的反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩得到粗品。
4、用柱层析分纯化步骤3得到粗品，获得0.55g杂质B纯品，其中杂质B为(3R,4R,5R)-2-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-5-[(R)-1,2-二羟基乙基]-呋喃糖醇。
二、杂质B分析检测
1、利用高效液相色谱对杂质B进行分析，具体如下：
(1)杂质B的高效液相色谱条件
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸水溶液和乙腈为流动相，采用高效液相色谱法，二极管阵列检测器，进行梯度洗脱检测。
溶液配制：取供试品适量，用乙腈-水作为稀释液，配制成约1mg/mL的溶液。
(2)分析结果
HPLC的结果如图4所示，在12.330处出现样品杂质B的峰，出峰明显，且无其他杂质峰干扰，样品易于分离。
2、利用核磁共振对杂质A进行分析，其图谱如图5和6所示。
实施例11合成(3R,4R,5R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-((R)-1,2-二羟基乙基)-2-羟基呋喃糖醇四苄基醚
合成(3R,4R,5R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-((R)-1,2-二羟基乙基)-2-羟基呋喃糖醇四苄基醚的方法如下：
1、称取1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯10g，溶于体积比1:2的四氢呋喃/甲苯中，氮气保护下冷却到-78℃。
2、向步骤1得到溶液中滴加13ml 2.5M的正丁基锂的正己烷溶液。加完后保温1小时。
3、将含苄基保护的1,4-葡萄糖酸内酯,合成式5)11g的10ml甲苯溶液滴加到步骤2得到反应液中，在-78℃下反应3小时。
4、薄层色谱监测反应，有新的产物生成，且原料(Bn-D-glucono-1,4-lactone)基本全部消耗。
5、向步骤4得到的反应结束的反应液加入稀盐酸，在低温下(-60℃)淬灭反应，二氯甲烷萃取，食盐水洗涤，干燥浓缩得到粗品。
6、柱层析纯化粗品，得到呈无色油状的纯品6.4g，该纯品为(3R,4R,5R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-((R)-1,2-二羟基乙基)-2-羟基呋喃糖醇四苄基醚。
实施例12合成(3R,4R,5R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-((R)-1,2-二羟基乙基)-呋喃糖醇四苄基醚
合成(3R,4R,5R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-((R)-1,2-二羟基乙基)-呋喃糖醇四苄基醚的方法如下：
1、称取实施例11得到的无色油状物6.4g，用乙腈50ml溶解，加入三乙基硅烷12.5g，降温到0℃，加入三氟化硼乙醚15.0g，0～5℃条件下反应3小时后。
2、薄层色谱监测反应，发现色谱图上有新的点生成。
3、将步骤2得到的反应结束的反应液用碳酸钾低温淬灭。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到粗品。
4、柱层析纯化该粗品，获得呈无色油状的纯品4.8g，该纯品为(3R,4R,5R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-((R)-1,2-二羟基乙基)-呋喃糖醇四苄基醚。
实施例13合成(3R,4R,5R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-((R)-1,2-二羟基乙基)-呋喃糖醇
合成(3R,4R,5R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-((R)-1,2-二羟基乙基)-呋喃糖醇的方法如下：
1、称取实施例12得到的油状物4.0g，溶于二氯甲烷40毫升中。
2、向步骤1得到溶液中依次加入三氟化硼乙醚4.5g，乙硫醇2.0g，室温搅拌过夜。
3、利用薄层色谱监测反应，发现色谱图上有新的点生成。
4、将步骤3得到的反应结束的反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥浓缩得到粗品。
5、用薄层色谱板分离纯化得到目标物0.1g，该目标物即为(3R,4R,5R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-((R)-1,2-二羟基乙基)-呋喃糖醇，为杂质C，液相纯度99.1％。
该目标物的核磁共振图谱具体如下：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27～7.36(m,3H),7.06～7.09(m,2H),6.78～6.82(m,2H),4.57～4.58(d,1H),4.19(m,1H),3.93～4.04(m,7H),3.80～3.84(m,1H),3.64～3.68(dd,2H),1.32～1.35(m,3H)。
13C NMR(400MHz,CD3OD)δ158.86,141.39,140.10,133.87,132.87,131.12,130.18,129.83,126.31,115.50,88.13,86.08,82.34,82.00,71.39,65.17,64.50,39.24,15.23。该图谱与文献(T.-S.Lin et al.Bioorg.Med.Chem.21(2013)6282–6291)报道一致。
杂质C的高效液相色谱条件
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸水溶液和乙腈为流动相，采用高效液相色谱法，二极管阵列检测器，进行梯度洗脱检测。
溶液配制：取供试品适量，用乙腈-水作为稀释液，配制成约1mg/mL的溶液。
杂质C的HPLC的如图7所示，在19.500处出现样品杂质C的峰，出峰明显，且无其他杂质峰干扰。样品易于分离。在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.式I所示化合物：
其中，所述Ar为1–氯–2–(4–乙氧基苄基)苯，2-(4-氟苯基)-5-[(2-甲基苯基)甲基]噻吩或(3S)-3-[4-[(2-氯-苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃。
2.一种制备如式I所示化合物的方法，其特征在于，包括：
(1)将式1所示化合物进行甲基化反应，以便生成式2所示化合物；
(2)将所述式2所示化合物进行苄基取代反应，以便生成式3所示化合物；
(3)将所述式3所示化合物脱去甲基，以便生成式4所示化合物；
(4)将所述式4所示化合物进行缩酮反应，以便生成式5所示化合物；
(5)将所述式5所示化合物与卤化Ar接触，以便生成式6所示化合物；
(6)将所述式6所示化合物与三乙基硅烷和三氟化硼乙醚接触，以便生成式7所示化合物；
(7)将所述式7所示化合物与乙硫醇和三氟化硼乙醚接触，以便生成式I所示化合物，
其中，所述Ar为1–氯–2–(4–乙氧基苄基)苯，2-(4-氟苯基)-5-[(2-甲基苯基)甲基]噻吩或(3S)-3-[4-[(2-氯-苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃，所述Bn为苄基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，在50～55摄氏度的条件下，通过将所述式1所示化合物与酸性甲醇接触进行所述甲基化反应，以便生成式2所示化合物。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，通过将所述式2所示化合物与溴化苄接触，以便进行所述苄基取代反应，
任选地，所述溴化苄与所述式2所示化合物的摩尔比为1：(1.02～1.5)。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述式3所示化合物通过在酸性水溶液中加热脱去所述甲基，
任选地，所述加热的温度为70～80摄氏度，优选75摄氏度，
任选的，步骤(3)中，所述式3所示化合物在所述酸性水溶液中加热16～24小时脱去所述甲基，优选地，所述式3所示化合物在所述酸性水溶液中加热20小时脱去所述甲基。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述式4所示化合物通过与氯铬酸吡啶盐接触进行所述缩酮反应，
任选地，所述氯铬酸吡啶盐的用量为不小于3.0当量。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(5)中，所述式5所示化合物通过异丙基氯化镁-氯化锂或正丁基锂与所述卤化Ar接触，以便生成式6所示化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述卤化Ar与所述异丙基氯化镁-氯化锂或正丁基锂的当量比为1：1.2～1：1.5。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(6)中，三乙基硅烷和三氟化硼乙醚的用量均为所述式6所示化合物的2.0～5.0摩尔当量，
任选的，步骤(6)中，在反应温度为0～25摄氏度的条件下，将所述式6所示化合物与三乙基硅烷和三氟化硼乙醚接触，并反应1～3小时，以便生成式7所示化合物，
任选地，步骤(7)中，乙硫醇和三氟化硼乙醚的用量均为所述式7所示化合物的2.0～6.0摩尔当量，
任选的，步骤(7)中，在反应温度为0～25摄氏度的条件下，将所述式7所示化合物与乙硫醇和三氟化硼乙醚接触，并反应24～72小时，以便生成式I所示化合物。
10.式I所示化合物作为列净类药物的杂质的标准品或对照品在产品质量控制中的用途，
任选地，式I所示化合物是根据权利要求2-9任一项所述的方法制备的。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108530434A (zh) * | 2017-03-03 | 2018-09-14 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 卡格列净的杂质化合物及其制备方法 |
| CN108976182A (zh) * | 2017-06-05 | 2018-12-11 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种制备达格列净五元环杂质的方法 |
| CN109776624A (zh) * | 2017-11-14 | 2019-05-21 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种三苄糖苷的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101434598A (zh) * | 2008-12-19 | 2009-05-20 | 重庆康乐制药有限公司 | 西洛他唑的制备方法 |
| CN105753827A (zh) * | 2014-12-17 | 2016-07-13 | 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 | 制备化合物的方法 |
| CN107382970A (zh) * | 2017-07-26 | 2017-11-24 | 浙江金立源药业有限公司 | 一种西洛他唑的合成方法 |
-
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101434598A (zh) * | 2008-12-19 | 2009-05-20 | 重庆康乐制药有限公司 | 西洛他唑的制备方法 |
| CN105753827A (zh) * | 2014-12-17 | 2016-07-13 | 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 | 制备化合物的方法 |
| CN107382970A (zh) * | 2017-07-26 | 2017-11-24 | 浙江金立源药业有限公司 | 一种西洛他唑的合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| HISANAKA ITO ET.AL.: "Structurally Simplified Zaragozic Acid (Squalestatin):Stereoselective Preparation of a 3,4.Unsubstituted Derivative", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| TZUNG-SHENG LIN ET.AL.: "Synthesis and biological evaluation of novel C-aryl D-glucofuranosides as sodium-dependent glucose co-transporter 2 inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| 王美芹: "《化学应用基础》", 31 December 2009 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108530434A (zh) * | 2017-03-03 | 2018-09-14 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 卡格列净的杂质化合物及其制备方法 |
| CN108976182A (zh) * | 2017-06-05 | 2018-12-11 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种制备达格列净五元环杂质的方法 |
| CN109776624A (zh) * | 2017-11-14 | 2019-05-21 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种三苄糖苷的制备方法 |
| CN109776624B (zh) * | 2017-11-14 | 2022-02-08 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种三苄糖苷的制备方法 |
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