CN109053603A - 一种在水溶液中多组分合成5-i-1,2,3-三氮唑类化合物的方法 - Google Patents

一种在水溶液中多组分合成5-i-1,2,3-三氮唑类化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种在水溶液中多组分合成5‑I‑1,2,3‑三氮唑类化合物的方法，以碘源四乙基碘化铵、氧化剂1‑氯甲基‑4‑氟‑1,4‑重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐、碱N‑乙基二异丙胺、碘化亚铜、末端炔类化合物和有机叠氮类化合物为起始原料，水为溶剂反应制得目标产物5‑I‑1,2,3‑三氮唑类化合物。本发明的反应体系具有高效率、良好的化学选择性及广泛的官能团耐受性等优点。此外，该方法可用于修饰生物分子如核糖和核酸，还可用于生物分子的双重标记。

Description

一种在水溶液中多组分合成5-I-1,2,3-三氮唑类化合物的 方法
技术领域
本发明属于功能结构分子的合成技术领域，具体涉及一种在水溶液中多组分合成5-I-1,2,3-三氮唑类化合物的方法。
背景技术
自2001年，1,2,3-三氮唑结构单元被广泛应用于生物活性分子的设计合成。此外，由于click反应条件具有的生物兼容性和1,2,3-三氮唑良好的稳定性，使click反应及1,4-取代-1,2,3-三氮唑被成功的应用于各种蛋白质、核酸、多糖的生物缀合。
5-I-1,2,3-三氮唑是一类重要的有机合成中间体，以5-I-1,2,3-三氮唑为原料，通过Suzuki、Sonogashira、Heck等偶联反应可以合成结构多样的全取代-1,2,3-三氮唑衍生物。此外，利用放射性125I标记的5-I-1,2,3-三氮唑具有良好的生物兼容性，可以用于小分子或生物大分子缀合的放射性标记。
2001年R.Detty等报道了一种使用水溶性的有机碲化合物作为催化剂，NaI提供碘源、过氧化氢为氧化剂的氧化碘代反应。2013年Valliant等报道了一种包含三氮唑的特异性膜抗原抑制剂的制备方法，分子上的同位素I可以用来表征肿瘤的分子镜像，用于医学上的诊断与治疗。
近年来，虽然1,4-取代-1,2,3-三氮唑的合成方法学目前已有大量的报道，但是1,4,5-全取代-1,2,3-三氮唑的合成方法却十分有限，尤其是以易获的末端炔、有机叠氮为原料，允许三氮唑5-位结构多样化修饰的合成全取代三氮唑的方法还鲜有报道。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种高效且原料成本廉价的在水溶液中多组分合成5-I-1,2,3-三氮唑类化合物的方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种在水溶液中多组分合成5-I-1,2,3-三氮唑类化合物的方法，其特征在于具体过程为：以碘源四乙基碘化铵、氧化剂1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐(Selectfluor)、碱N-乙基二异丙胺(DIPEA)、碘化亚铜、末端炔类化合物和有机叠氮类化合物为起始原料，水为溶剂反应制得目标产物5-I-1,2,3-三氮唑类化合物，其中末端炔类化合物为苯乙炔、对甲基苯乙炔、对氟苯乙炔、对甲氧基苯乙炔、三乙酰尿苷炔或尿苷炔，有机叠氮类化合物为苄基叠氮，烷基叠氮、对硝基苄基叠氮、对氯苄基叠氮、对溴苄基叠氮、对甲氧基苄基叠氮、对甲氧基苯基叠氮、四乙酰核糖叠氮、叠氮-2,3-O-丙叉核糖、尿苷叠氮或9-蒽甲基叠氮。
进一步优选，所述碘源四乙基碘化铵、氧化剂1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐、碱N-乙基二异丙胺、碘化亚铜、末端炔类化合物与有机叠氮类化合物的投料摩尔比为1.1:1.2:1.2:0.1:1:1.1。
本发明所述的在水溶液中多组分合成5-I-1,2,3-三氮唑类化合物的方法，其特征在于具体步骤为：在反应容器中加入0.5mL水、0.11mmol碘源四乙基碘化铵、0.12mmol氧化剂1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐、0.12mmol碱N-乙基二异丙胺、0.01mmol碘化亚铜、0.1mmol末端炔类化合物和0.11mmol有机叠氮类化合物，将反应容器置于30℃油浴中搅拌反应，TLC检测原料反应完成，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物5-I-1,2,3-三氮唑类化合物。
本发明所述的在水溶液中多组分合成5-I-1,2,3-三氮唑类化合物的方法，其特征在于合成路线为：
本发明的反应体系具有高效率、良好的化学选择性及广泛的官能团耐受性等优点。此外，该方法可用于修饰生物分子如核糖和核酸，还可用于生物分子的双重标记。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol苯乙炔、0.11mmol苄基叠氮、0.12mmolSelectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应3小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95–7.93(m,2H),7.48–7.26(m,8H),5.68(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δC 150.1,134.3,130.1,128.9,128.6,128.5,128.4,127.8,127.4,76.4,54.3。
实施例2
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol对甲基苯乙炔、0.11mmol苄基叠氮、0.12mmol Selectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应3小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84–7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.37–7.26(m,7H),5.67(s,2H),2.40(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δC 150.2,138.5,134.5,129.3,128.9,128.5,127.9,127.4,127.3,76.5,54.4,21.4。
实施例3
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol对氟苯乙炔、0.11mmol苄基叠氮、0.12mmol Selectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应3小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94–7.90(m,2H),7.37–7.31(m,5H),7.15(t,J＝8.8Hz,2H),5.67(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δC162.9,149.5,134.2,129.3,129.0,128.6,127.8,126.3,115.6,76.4,54.5。
实施例4
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol对甲氧基苯乙炔、0.11mmol苄基叠氮、0.12mmol Selectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应4小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88–7.86(m,2H),7.37–7.26(m,5H),7.00–6.98(m,2H),5.66(s,2H),3.85(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δC 159.0,149.2,133.5,128.0,127.9,127.5,126.9,121.8,113.0,76.5,54.4,53.4。
实施例5
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol丙炔酸甲酯、0.11mmol苄基叠氮、0.12mmol Selectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应4小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为73％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(m,3H),7.28(s,2H),5.67(s,2H),3.97(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δC 160.7,142.2,133.5,129.0,128.8,127.9,84.8,54.5,52.4。
实施例6
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol苯乙炔、0.11mmol己基叠氮、0.12mmolSelectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应4小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝7.4Hz,2H),7.49–7.45(t,J＝7.4Hz,2H),7.41–7.38(m,1H),4.44(t,J＝7.4Hz,2H),1.99–1.92(m,2H),1.41–1.35(m,6H),0.92–0.89(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δC 149.6,132.0,130.3,128.5,127.5,76.1,51.0,31.2,29.9,26.1,22.4,14.0。
实施例7
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol苯乙炔、0.11mmol对硝基苄基叠氮、0.12mmolSelectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应3小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(m,2H),7.95–7.94(m,2H),7.50–7.42(m,5H),5.78(s,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δC 149.2,147.1,142.8,130.1,128.6,128.5,128.4,126.9,124.0,82.2,52.8。
实施例8
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol苯乙炔、0.11mmol对氯苄基叠氮、0.12mmol Selectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应3小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95–7.92(m,2H),7.48–7.45(t,J＝7.4Hz,2H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),7.35–7.34(m,2H),7.27(s,1H),7.25(s,1H),5.64(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δC 150.4,134.6,132.8,130.1,129.3,129.2,128.7,128.6,127.4,53.7。
实施例9
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol苯乙炔、0.11mmol对溴苄基叠氮、0.12mmol Selectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应3小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95–7.92(m,2H),7.51–7.45(m,4H),7.41(m,1H),7.21–7.18(d,J＝8.4Hz,2H),5.63(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δC150.4,133.3,132.1,129.5,128.7,128.5,127.4,122.6,106.9,53.7。
实施例10
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol苯乙炔、0.11mmol对甲氧苄基叠氮、0.12mmol Selectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应3小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94–7.92(m,2H),7.46–7.44(m,3H),7.31–7.28(m,2H),6.88(m,2H),5.61(s,2H),3.80(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δC 159.7,150.1,130.2,129.4,128.5,127.4,126.4,114.2,76.0,55.3,53.9。
实施例11
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol苯乙炔、0.11mmol对甲氧苯基叠氮、0.12mmol Selectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmolDIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应3小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为76％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01–8.00(d,J＝7.6Hz,2H),7.52–7.43(m,4H),7.16–7.09(m,3H),3.88(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δC 160.2,150.4,137.9,130.1,130.1,128.8,128.6,127.8,125.9,118.7,116.3,112.1,55.7。
实施例12
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol苯乙炔、0.11mmol四乙酰核糖叠氮、0.12mmol Selectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应5小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为69％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93–7.90(m,2H),7.49–7.41(m,3H),6.19(s,2H),5.88–5.85(m,1H),4.51–4.49(m,1H),4.43(m,1H),4.16(m,1H),2.15(d,J＝9.0Hz,6H),2.02(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δC 170.6,169.4,169.3,150.2,129.6,128.9,128.6,127.6,90.1,81.2,76.7,74.1,70.9,62.6,20.7,20.5。
实施例13
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol苯乙炔、0.11mmol叠氮-2,3-O-丙叉核糖、0.12mmol Selectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应5小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为62％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92–7.91(d,J＝7.8Hz,2H),7.49(m,2H),7.45–7.41(m,1H),6.31(s,1H),5.44–5.43(d,J＝5.8Hz,1H),5.11(d,J＝5.8Hz,1H),4.58(s,1H),3.86–3.81(m,1H),3.71–3.68(m,1H),3.24–3.20(m,1H),1.65(s,3H),1.41(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δC 150.1,129.6,129.0,128.7,127.7,113.8,95.1,89.5,85.6,82.1,63.4,58.5,27.1,25.2。
实施例14
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol苯乙炔、0.11mmol尿苷叠氮、0.12mmolSelectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应5小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.46(s,1H),7.91(m,2H),7.47–7.39(m,3H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),5.71–5.69(m,1H),5.50(s,1H),5.15(s,2H),4.87–4.71(m,3H),1.55(s,3H),1.36(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δC 163.3,150.4,149.9,143.6,130.1,128.7,128.6,127.6,114.7,102.9,96.9,87.3,84.5,82.3,52.1,27.1,25.3。
实施例15
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol尿苷炔、0.11mmol苄基叠氮、0.12mmolSelectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应5小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为65％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δH 7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.33–7.30(m,3H),7.25–7.23(m,2H),6.06(d,J＝5.0Hz,1H),5.86(d,J＝8.2Hz,1H),5.56(s,2H),5.39–5.37(t,J＝5.4Hz,1H),5.33–5.30(dd,J＝6.2,3.4Hz,1H),5.22–5.09(m,2H),4.35–4.34(m,3H),2.13(s,3H),2.10(s,3H),2.08(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δC 170.2,169.6,169.6,161.8,150.8,146.5,137.4,134.2,128.9,128.4,127.8,102.8,88.3,79.7,72.9,69.9,62.9,54.1,36.7,20.8,20.5,20.5.HRMS(ESI)m/z calculate for([M+Na]+)C25H26IN5O9Na+:690.0765,Found:690.0775。
实施例16
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol尿苷炔、0.11mmol苄基叠氮、0.12mmolSelectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应5小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为63％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δH 7.87–7.86(m,1H),7.34–7.30(m,3H),7.23–7.22(m,2H),6.20–6.18(t,J＝6.2Hz,1H),5.79–5.78(d,J＝8.0Hz,1H),5.54(s,2H),5.15–5.09(q,J＝14.8Hz,2H),4.50–4.48(dd,J＝10.4,5.2Hz,1H),3.94(d,J＝3.2Hz,1H),3.87–3.84(dd,J＝12.0,2.4Hz,1H),3.80–3.78(dd,J＝12.2,2.6Hz,1H),2.38–2.27(ddd,J＝19.8,13.6,7.5Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δC 162.7,150.8,146.9,139.4,133.9,129.0,128.6,127.8,101.5,87.1,86.8,70.2,61.5,54.3,40.6,36.4.HRMS(ESI)m/zcalculate for([M+Na]+)C19H20IN5O5Na+:548.0463,Found:548.0456。
实施例17
在10mL圆底烧瓶中加入0.5mL水、0.1mmol尿苷炔、0.11mmol 9-蒽甲基叠氮、0.12mmol Selectfluor、0.11mmol四乙基碘化铵、0.12mmol DIPEA和0.01mmol碘化亚铜，置于30℃油浴中搅拌反应5小时，反应过程用TLC检测，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物，产率为65％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δH 8.50(s,1H),8.20(m,2H),8.00(m,2H),7.53–7.49(m,2H),7.47–7.42(m,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),6.32(s,2H),6.01(d,J＝5.0Hz,1H),5.80(d,J＝8.2Hz,1H),5.34(d,J＝5.2Hz,1H),5.31–5.27(m,1H),5.13(dd,J＝11.6,3.8Hz,2H),4.30(m,3H),2.09(s,3H),2.07(s,3H),2.01(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δc 170.2,169.6,169.6,161.8,150.7,146.0,137.5,131.4,131.2,129.8,129.3,127.1,125.1,123.9,123.6,102.7,88.3,79.7,72.9,69.9,62.9,47.8,36.7,29.7,20.8,20.5,20.4.HRMS(ESI)m/z calculate for([M+Na]+)C33H30IN5O9Na+:790.1031,Found:790.1022。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (3)

1.一种在水溶液中多组分合成5-I-1,2,3-三氮唑类化合物的方法，其特征在于具体过程为：以碘源四乙基碘化铵、氧化剂1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐、碱N-乙基二异丙胺、碘化亚铜、末端炔类化合物和有机叠氮类化合物为起始原料，水为溶剂反应制得目标产物5-I-1,2,3-三氮唑类化合物，其中末端炔类化合物为苯乙炔、对甲基苯乙炔、对氟苯乙炔、对甲氧基苯乙炔、三乙酰尿苷炔或尿苷炔，有机叠氮类化合物为苄基叠氮，烷基叠氮、对硝基苄基叠氮、对氯苄基叠氮、对溴苄基叠氮、对甲氧基苄基叠氮、对甲氧基苯基叠氮、四乙酰核糖叠氮、叠氮-2,3-O-丙叉核糖、尿苷叠氮或9-蒽甲基叠氮。
2.根据权利要求1所述的在水溶液中多组分合成5-I-1,2,3-三氮唑类化合物的方法，其特征在于：所述碘源四乙基碘化铵、氧化剂1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐、碱N-乙基二异丙胺、碘化亚铜、末端炔类化合物与有机叠氮类化合物的投料摩尔比为1.1:1.2:1.2:0.1:1:1.1。
3.根据权利要求1所述的在水溶液中多组分合成5-I-1,2,3-三氮唑类化合物的方法，其特征在于具体步骤为：在反应容器中加入0.5mL水、0.11mmol碘源四乙基碘化铵、0.12mmol氧化剂1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐、0.12mmol碱N-乙基二异丙胺、0.01mmol碘化亚铜、0.1mmol末端炔类化合物和0.11mmol有机叠氮类化合物，将反应容器置于30℃油浴中搅拌反应，TLC检测原料反应完成，反应结束后用乙酸乙酯萃取，硅胶柱色谱分离得到目标产物5-I-1,2,3-三氮唑类化合物。
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