CN112457276A - 一种合成丁苯酞的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种合成丁苯酞的方法。通过对邻戊酰基苯甲酸酯的还原/内酯化串联反应实现丁苯酞的合成。以铜盐、硅烷、膦配体在有机溶剂形成CuH还原剂，在0‑40℃下对邻戊酰基苯甲酸酯的酮羰基进行选择性还原，接着在反应条件下自发地进行内酯化反应，产生丁苯酞。其中铜盐、膦配体、硅烷、邻戊酰基苯甲酸酯的摩尔比为0.02‑0.08:0.02‑0.08:2‑5:1。该方法无需在高温的条件下反应，产率也有明显的提高；本发明也未用到镉试剂这类毒性较大试剂，对环境友好；该方法使用的催化量的CuH催化剂、具有产率高等优点。

Description

一种合成丁苯酞的方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，涉及一种合成丁苯酞的方法。
背景技术
正丁基苯酞(n-butylphthalide，NBP)简称丁苯酞，俗称芹菜甲素，是芹菜挥发油的主要成分。丁苯酞具有很强的抗惊厥、抗气喘、增加血流量等多种药理活性，是我国第三个自主研发的一类新药，全球第一个以“缺血性脑卒中治疗”为主要适应症的全新化学药物。
现有技术中丁苯酞制备方法一直存在收率低、试剂毒性较大等问题，1990 年，李绍白等人1在300℃下，以邻苯二甲酸酐和正戊酸酐作为原料，在无水乙酸钠的存在下，回流反应4h，得到中间体3-丁烯基苯酞，产率为25％。随后利用Pd/C 作为催化剂，H2作为还原剂将3-丁烯基苯酞还原得丁苯酞，产率为95％。该反应涉及高温，总产率低。
杨华等人2在2007年使用溴代烷与镁反应得到烷基溴化镁，接着再与无水 CdCl2制备有机镉试剂，加入邻苯二甲酸酐，得到3-羟基-3-烷基-1(3H)-异苯并呋喃酮，将其经NaBH4还原制得丁苯酞，收率42.7％。该反应收率不高，而且使用毒性较大的有机镉试剂。
王之建等人3以邻苯二甲酸酐为原料，通过与正丁基溴化镁格氏试剂加成得到邻戊酰基苯甲酸中间体，后者经硼氢化钠在碱性介质中对邻戊酰基苯甲酸酮的还原，再经单独的在酸性介质中的内酯化反应，制得丁苯酞，再减压蒸馏得到产品，产率为52-55％。该方法使用的原料易得、收率较高，但是操作繁琐。
发明内容
为弥补现有技术的不足，本发明提供了一种合成丁苯酞的方法。本发明通过对邻戊酰基苯甲酸酯的还原/内酯化串联反应实现丁苯酞的合成，不需要文献中的单独进行内酯化反应。以铜盐、硅烷、膦配体在有机溶剂形成CuH还原剂，在 0-40℃下对邻戊酰基苯甲酸酯的酮羰基进行选择性还原，接着在反应条件下自发地进行内酯化反应，产生丁苯酞。其中铜盐、膦配体、硅烷、邻戊酰基苯甲酸酯的摩尔比为0.02-0.08:0.02-0.08:2-5:1。该方法无需在高温的条件下反应，产率也有明显的提高；本发明也未用到镉试剂这类毒性较大试剂，对环境友好；该方法使用的催化量的CuH催化剂、具有产率高等优点。
综上所述，本发明采用如下技术方案：
一种合成丁苯酞的工艺方法，其合成路线是：
Figure BDA0002814740300000021
以式Ⅰ化合物为底物，在氮气氛围中，0-40℃下与铜盐、硅烷、膦配体在有机溶剂中即可合成式Ⅱ化合物。
其中，R1为H或者C1-C10的直链或者支链的烷基、环戊烷基、环己基。
进一步的，所述膦配体为PPh3、Xantphos、DPEphos、DPBen、DPPP、DPPE、 P(Ph)R2 2。其中，R2为C1-C6的直链或者支链烷基。
Figure BDA0002814740300000022
进一步的，铜盐为Cu(PPh3)3F·2MeOH、Cu(OAc)2·H2O、CuX2或CuX与MOR3的混合物，其中，X＝Cl、Br、I，M＝Na、K，R3为C1-C6的直链或者支链的烷基。
进一步的，硅烷为(SiHMePhO)n(n＝10-3000)(PMHS)、(Me2SiH)2O、PhSiH3、Ph2SiH2、Ph3SiH。
进一步的，所述有机溶剂包括醚类、芳香类，包括乙醚、丁醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯中的一种或者几种混合溶剂，此反应所用到的溶剂都需除水脱氧，溶剂用量(mL)为邻戊酰基苯甲酸酯质量(g)的10-200倍。
具体实施方式
本发明中丁苯酞合方法成具体为：温度为0-40℃时，在休良克瓶中分别加入铜盐、膦配体，抽真空，氮气置换(3次)；保持氮气氛围加入甲苯，搅拌20min，再加入2-5equiv硅烷(相对于邻戊酰基苯甲酸酯)，搅拌20min，再将邻戊酰基苯甲酸酯加入休良克瓶中，即可合成丁苯酞，其中铜盐、膦配体、硅烷、邻戊酰基苯甲酸酯的摩尔比为0.02-0.08:0.02-0.08:2-5:1。
下面通过具体实施例详述本发明，但不限制本发明的保护范围。
实施例1
室温下，在干燥的休良克瓶中依次加入Cu(PPh3)3F·2MeOH(0.0124g，0.0133mmol)和DPEphos(0.0067g，0.0125mmol)，抽真空，氮气置换(3次)，加入甲苯 (2mL)，搅拌20min，加入3equiv的PMHS，搅拌20min，溶液呈橙色；最后加入邻戊酰基苯甲酸甲酯(0.046g,0.21mmol)/甲苯(0.5mL)溶液。反应3h后加入饱和氯化铵水溶液(3mL)、搅拌1h，分液，水相用乙酸乙酯(3mL×2)萃取。合并的有机相经饱和氯化钠溶液(2mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥、旋蒸、柱层析纯化，得到产物丁苯酞(黄色油状液体，0.034g，产率85％，)。Rf＝0.55，EA:PE＝1:5；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.49 (t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),5.49–5.42(m,1H),2.02(ddt,J＝14.5,9.7,4.7Hz,1H),1.80–1.67(m,1H),1.49–1.31(m,4H),0.87(t,J＝6.1Hz,3H).
实施例2
室温下，在干燥的休良克瓶中依次加入Cu(PPh3)3F·2MeOH(0.0120g，0.0129mmol)和Xantphos(0.0076g,0.0131mmol)，抽真空，氮气置换(3次)，加入甲苯(1 mL)，搅拌20min，加入2equiv的PMHS，搅拌20min，溶液呈血红色；最后加入邻戊酰基苯甲酸环戊酯(0.062g,0.23mmol)/甲苯(0.5mL)溶液。反应5h后加入饱和氯化铵水溶液(3mL)、搅拌1h，转移到分液漏斗进行分液，水相用乙酸乙酯(3 mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(2mL×2)洗涤，加入无水硫酸钠干燥，最后，旋蒸得粗产品；通过柱层析进行纯化，得到产物丁苯酞(0.031g,产率71％)，所得表征数据与实施例1相同。
实施例3
室温下，在干燥的休良克瓶中依次加入Cu(PPh3)3F·2MeOH(0.0122g,0.0131mmol)和DPBen(0.0060g,0.0134mmol)，抽真空，氮气置换(3次)，加入四氢呋喃(1mL)，搅拌20min，加入3equiv的PMHS，搅拌20min，溶液呈橙色；最后加入邻戊酰基苯甲酸丁酯(0.055g,0.21mmol)/四氢呋喃(0.5mL)溶液。反应5h。经与实施例1相同的后处理，得到产物丁苯酞0.030g，产率75％)。
实施例4
0℃下，在干燥的休良克瓶中依次加入Cu(PPh3)3F·2MeOH(0.0151g, 0.0162mmol)和DPEphos(0.0086g,0.0160mmol)，抽真空，氮气置换(3次)，加入四氢呋喃(1mL)，搅拌20min，加入3equiv的(Me2SiH)2O，搅拌20min，溶液呈橙色；最后加入邻戊酰基苯甲酸丁酯(0.065g,0.25mmol)/四氢呋喃(0.5mL)溶液。反应5h。经与实施例1相同的后处理，得到产物丁苯酞(0.035g，产率73％)。
实施例5
40℃下，在干燥的休良克瓶中依次加入Cu(OAc)2·H2O(0.0014g,0.0070 mmol)和dppp(0.0031g,0.0075mmol)，抽真空，氮气置换(3次)，加入甲基叔丁基醚(1mL)，搅拌20min，加入5equiv的PMHS，搅拌20min，溶液呈蓝色；最后加入邻戊酰基苯甲酸辛酯(0.083g,0.26mmol)/甲基叔丁基醚(0.5mL)溶液。反应4.5h。经与实施例1相同的后处理，得到产物丁苯酞(0.032g,产率65％)。
实施例6
室温下，在干燥的休良克瓶中依次加入Cu(PPh3)3F·2MeOH(0.0119g,0.0128mmol)和PPhMe2(0.0017g,0.0123mmol)，抽真空，氮气置换(3次)，加入乙醚(1 mL)，搅拌20min，加入3equiv的Ph2SiH2，搅拌20min，溶液呈橙黄色；最后加入邻戊酰基苯甲酸异丙酯(0.058g,0.23mmol)/乙醚(0.5mL)溶液。反应5.5h，经与实施例1相同的后处理，得到产物丁苯酞(0.027g，产率62％)。
实施例7
室温下，在干燥的休良克瓶中依次加入CuCl(0.0060g,0.060mmol)、 DPEphos(0.0085g,0.060mmol)和KOBut(0.0482g，0.43mmol)抽真空，氮气置换(3次)，加入甲苯(2mL)，搅拌20min，加入3equiv的PMHS，搅拌20min，然后加入邻戊酰基苯甲酸甲酯(0.110g,0.50mmol)/甲苯(1.5mL)溶液，反应6.5h，经与实施例1相同的后处理，得到产物丁苯酞(0.086g，产率91％)。
以上所述，仅为本发明创造较佳的具体实施方式，但本发明创造的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明创造披露的技术范围内，根据本发明创造的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明创造的保护范围之内。
参考文献：
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Claims (7)

1.一种合成丁苯酞的工艺方法，其特征在于，合成路线是：
Figure FDA0002814740290000011
以式Ⅰ化合物为底物，与铜盐、膦配体、硅烷在有机溶剂中反应，在0-40℃下反应即可内合成式Ⅱ化合物；铜盐、膦配体、硅烷与式Ⅰ化合物的摩尔比为0.02-0.08:0.02-0.08:2-5:1；
其中，式Ⅰ化合物R1为H或者为C1-C10的直链或支链的烷基、环戊烷基、环己基。
2.根据权利要求1所述的合成丁苯酞的工艺方法，其特征在于，将邻戊酰基苯甲酸酯作为底物，在氮气氛围中，与铜盐、膦配体、硅烷在有机溶剂中反应，在0-40℃下反应即可内合成丁苯酞，其中，铜盐、膦配体、硅烷、邻戊酰基苯甲酸酯的摩尔比为0.02-0.08:0.02-0.08:2-5:1。
3.根据权利要求1所述的合成丁苯酞的工艺方法，其特征在于，所述膦配体为PPh3、Xantphos、DPEphos、DPBen、DPPP、DPPE、PPhR2；
Figure FDA0002814740290000012
其中，R2为C1-C6的直链或者支链的烷基。
4.根据权利要求1所述的合成丁苯酞的工艺方法，其特征在于，铜盐为Cu(PPh3)3F·2MeOH、Cu(OAc)2·H2O、CuX2中的任一种或CuX与MOR3的混合物，其中，X＝Cl、Br、I；M＝Na、K；R3为C1-C6的直链或者支链的烷基。
5.根据权利要求1所述的合成丁苯酞的工艺方法，其特征在于，硅烷为(SiHMePhO)n(n＝10-3000)、(PMHS)、(Me2SiH)2O、PhSiH3、Ph2SiH2、Ph3SiH。
6.根据权利要求1所述的合成丁苯酞的工艺方法，其特征在于，所述有机溶剂选用醚类、芳烃类。
7.根据权利要求6所述的合成丁苯酞的工艺方法，其特征在于，所述有机溶剂包括乙醚、丁醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯中的一种或者几种混合溶剂，此反应所用到的溶剂都需除水脱氧，溶剂用量为邻戊酰基苯甲酸酯质量的10-200倍。
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