CN106518822A

CN106518822A - 独脚金内酯(±)‑gr24及4位取代的(±)‑gr24的合成方法

Info

Publication number: CN106518822A
Application number: CN201610927476.9A
Authority: CN
Inventors: 张琦; 陈月月; 马敏艳; 康秀琴; 柴永海
Original assignee: Shaanxi Normal University
Current assignee: Shaanxi Normal University
Priority date: 2016-10-31
Filing date: 2016-10-31
Publication date: 2017-03-22
Anticipated expiration: 2036-10-31
Also published as: CN106518822B

Abstract

本发明公开了一种独脚金内酯(±)‑GR24及4位取代的(±)‑GR24的合成方法，该方法是以苯甲酸为原料，与二溴甲烷反应得到式I中间体，其经二异丁基氢化铝还原得到式II中间体，再与2‑羧乙基三苯基溴化磷在碱作用下偶联，得式III中间体，再与戴斯‑马丁氧化剂反应得式IV中间体，然后在酸催化剂作用下关环或与亲核试剂作用，得到ABC三环内酯即式V中间体，再与甲酸乙酯发生甲酰化反应得式VI中间体，最后与溴代丁烯酸内酯偶联，得到(±)‑GR24及4位取代的(±)‑GR24。本发明合成方法所用原料廉价易得，操作简便，反应条件温和，安全性高，所用催化剂环境友好，可通过串联环化反应一步构建三环内酯，反应路线短，总收率高。因此，本发明总成本大大降低，适合大量合成的要求。

Description

独脚金内酯(±)-GR24及4位取代的(±)-GR24的合成方法

技术领域

本发明属于独脚金内酯的合成技术领域，具体涉及一种独脚金内酯(±)-GR24及4位取代的(±)-GR24的合成方法。

背景技术

独脚金内酯是人们在研究植物根系分泌物时发现的一类倍半萜类化合物。它是一些天然的独脚金醇类化合物及人工合成类似物的总称。(±)-GR24(3-(4-甲基-5-氧-2,5-二氢呋喃-2-氧甲基)-3,3a,4,8b-四氢-茚并(1,2-b)呋喃-2-酮，简称GR24)是首个人工合成的独脚金内酯，它是由六并五并五三环内酯通过烯醇醚键与溴代丁烯酸内酯偶联而成。研究表明，(±)-GR24及4位取代的(±)-GR24具有多种生物活性，在促进植物萌芽、调控植物分枝、抑制乳腺癌细胞增殖等方面均具有良好的应用前景。(±)-GR24及4位取代的(±)-GR24的结构如下：

目前，已报道的合成(±)-GR24及4位取代的(±)-GR24的方法主要有以下几种:

方法一：以1-茚酮为原料，与溴发生取代反应得α-溴茚酮，再与钠丙二酸二乙酯反应，水解，脱羧后得化合物1-1，用硼氢化钠还原其中的酮羰基，所得化合物1-2在酸催化作用下发生分子内酯化反应构建ABC三环内酯1-3。化合物1-3与叔丁醇钾、甲酸乙酯反应，得到化合物1-4后，再与溴代丁烯酸内酯偶联，最终以30％的总收率得到(±)-GR24(J.Agric.Food Chem.1992,40,1230)。该方法的不足在于原料相对昂贵，不适宜大规模制备，且在第一步反应会生成大量α-二溴代物，使得总收率降低。该方法的具体合成路线如下所示：

方法二：以苯甲醛和丁二酸二甲酯为原料，发生斯托布缩合反应，水解后得到二元酸，选择性的将其中一个羧基进行酯化，得到化合物2-1。接着用钯碳和氢气将双键还原得到化合物2-2，与草酰氯反应后得到化合物2-3，再在AlCl₃的催化下发生分子内傅-克酰基化反应，得到化合物2-4，然后采取与方法一相同的策略，最终以25％的总收率得到(±)-GR24(Tetrahedron,2010,66,7198)。该方法的优点是原料廉价易得，不足之处在于总反应步骤太长，总收率低，且使用了较昂贵的重金属催化剂，而且在关环反应所用的催化剂用量多。该方法的具体合成路线如下所示：

方法三：以2-碘苯乙酸为原料先与乙酰氯反应，再与N,N-二甲基胺反应，最后与烯丙基锡发生偶联，三步以81％的总收率得到化合物3-1，化合物3-1经过三氟甲磺酸酐和三甲基吡啶处理得到化合物3-2，再发生分子内的[2+2]环加成反应得到化合物3-3，水解后立体选择性的得到苯并五并四元酮3-4，再经拜耳维利格氧化反应将酮氧化成γ-丁内酯1-3。将得到的1-3先用叔丁醇钾去质子化，再与甲酸甲酯反应得到甲酰化产物，然后和溴取代的丁烯酸内酯一锅法反应，最终得到两个比例为1:1的(±)-GR24及差向异构体(TetrahedronLett.2012,53,4514)。该方法不足之处在于原料较昂贵，反应使用了毒性较大的有机锡试剂与重金属催化剂会对环境造成极大污染，而且在关环反应中有“头对尾”加成副产物生成，使得收率偏低。该方法的具体合成路线如下所示：

方法四：以外消旋的化合物1-3为起始原料，在过氧叔丁醇作用下将苄位的亚甲基氧化成羰基，得到化合物4-1，再在NaBH₄/CeCl₃条件下，选择性将4位羰基还原为羟基，主要得到四位是顺式并环的产物4-2，再在三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和苯甲酸作用下得到4位构型翻转的酯化产物，然后在K₂CO₃和甲醇作用下发生水解得到构型翻转的4位是羟基取代的ABC三环内酯4-3，再与甲酸甲酯反应得到甲酰化产物，然后和溴取代的丁烯酸内酯一锅法反应得到化合物(±)-4-OH-GR24(Org.Biomol.Chem.,2011,9,2286)。该方法首次报道了(±)-4-OH-GR24的合成，不足之处是原料从特殊的ABC三环内酯出发，合成中有用到重金属催化剂。该方法的具体合成路线如下所示：

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中独脚金内酯(±)-GR24及4位取代的(±)-GR24的合成方法存在的不足，提供一种原料便宜易得、反应路线短、总收率高、环境友好的合成独脚金内酯(±)-GR24及4位取代的(±)-GR24的方法。

解决上述技术问题所采用的技术方案由下述步骤组成：

1、将苯甲酸、二溴甲烷、醋酸钯、磷酸氢二钾按摩尔比为1∶(40～50)∶(0.1～0.3)∶(2～3)混合，在120～150℃下搅拌反应24～48小时，分离纯化产物，得到式I中间体。

2、在惰性气氛下，以二氯甲烷为溶剂，将式I中间体与二异丁基氢化铝按摩尔比为1∶(1～1.5)混合，在-40～-80℃下搅拌反应1～5小时，分离纯化产物，得到式II中间体。

3、在惰性气氛下，以1，4-二氧六环或乙二醇二甲醚为溶剂，将式II中间体、2-羧乙基三苯基溴化磷和双(三甲基硅基)氨基钠或双(三甲基硅基)氨基钾按摩尔比为1∶(2～4)∶(4～8)混合，在室温下搅拌反应10～24小时，分离纯化产物，得到式III中间体。

4、在惰性气氛下，以二氯甲烷为溶剂，将式III中间体、戴斯-马丁氧化剂按摩尔比为1∶(1～1.5)混合，在室温下搅拌反应3～6小时，分离纯化产物，得到式IV中间体。

5、在惰性气氛下，将式IV中间体与酸催化剂按摩尔比为1∶(0.2～0.5)加入有机溶剂中，在室温下搅拌反应12～24小时，分离纯化产物，得到式V中间体，其中Y代表OH；或者将式IV中间体、亲核试剂、酸催化剂按摩尔比为1∶(1～5)∶(0.2～3)加入有机溶剂中，在20～90℃下搅拌反应12～24小时，分离纯化产物，得到式V中间体，其中亲核试剂为三乙基硅烷、苯硫酚、对甲苯磺酰胺或烯丙基三甲基硅烷，式V中Y依次代表H、苯硫基、对甲苯磺酰基或烯丙基。

上述的酸催化剂为三氟乙酸、三氟甲磺酸铁或三氯化铁，有机溶剂为1，2-二氯乙烷或二氯甲烷。

6、在惰性气氛下，以四氢呋喃为溶剂，将式V中间体与叔丁醇钾、甲酸乙酯按摩尔比为1∶(2～5)∶(30～150)混合，在室温下搅拌反应12～24小时，得到式VI中间体。

7、在惰性气氛下，以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将式VI中间体、碳酸钾、溴代丁烯酸内酯按摩尔比为1∶(1～3)∶(1～2)混合，在室温下反应12～48小时，分离纯化产物，得到式VII所示的独脚金内酯(±)-GR24或4位取代的(±)-GR24。

上述步骤2中，所述的分离纯化产物的方法为：向所得反应液中加入饱和硫酸钠水溶液淬灭反应，然后加入无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸发除去二氯甲烷。

上述步骤3中，优选式II中间体、2-羧乙基三苯基溴化磷和双(三甲基硅基)氨基钠的摩尔比为1∶3∶6。

上述步骤5中，所述的亲核试剂为三乙基硅烷、Y代表H时，酸催化剂优选三氟乙酸，有机溶剂优选1,2-二氯乙烷；所述的亲核试剂为苯硫酚、Y代表苯硫基时，酸催化剂优选三氟甲磺酸铁，有机溶剂优选二氯甲烷；所述的亲核试剂为对甲苯磺酰胺、Y代表对甲苯磺酰基时，酸催化剂优选三氟甲磺酸铁，有机溶剂优选1,2-二氯乙烷；所述的亲核试剂为烯丙基三甲基硅烷、Y代表烯丙基时，酸催化剂优选三氯化铁，有机溶剂优选二氯甲烷。

本发明的独脚金内酯(±)-GR24及4位取代的(±)-GR24的合成方法是通过以苯甲酸为原料，与二溴甲烷反应得到式I中间体，式I中间体在二异丁基氢化铝的还原作用下得到式II中间体；式II中间体和2-羧乙基三苯基溴化磷在双(三甲基硅基)氨基钠的作用下，偶联得到式III中间体；式III中间体再与戴斯-马丁氧化剂反应得到式IV中间体；式IV中间体在酸催化剂作用下直接发生关环反应或与亲核试剂反应，得到关环产物ABC三环内酯，即式V中间体；式V中间体再与甲酸乙酯发生甲酰化反应，得到式VI中间体；式VI中间体与溴代丁烯酸内酯偶联，得到(±)-GR24及4位取代的(±)-GR24。本发明合成方法所用原料廉价易得，操作简便，安全性高，且关环反应所使用的催化剂环境友好，可通过串联环化反应一步构建好三环内酯，反应路线短，总收率较高。因此，本发明的合成方法使总成本大大降低，适合大量合成的要求。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。

实施例1

以合成(±)-GR24为例，其合成方法如下：

1、将1.030g(8.434mmol)苯甲酸、189mg(0.842mmol)醋酸钯和4.412g(19.332mmol)磷酸氢二钾溶于28mL(0.400mol)二溴甲烷中，在130℃下搅拌反应36小时，停止搅拌，冷却至室温，过滤，减压浓缩，柱层析纯化(V_PE:V_EA＝2:1)，得到白色固体——式I中间体984mg，其产率为87％。

所得产物采用德国Bruker公司AVANCF 400MHz核磁共振仪进行氢谱、碳谱分析，表征结果是：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.94(d,J＝7.5Hz,1H),7.69(t,J＝7.5Hz,1H),7.49-7.57(m,2H),5.33(s,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm):171.04,146.48,133.96,128.97,125.68,122.06,69.60。

2、在氩气气氛下，将432mg(3.221mmol)式I中间体溶于16mL二氯甲烷中，并加入3.4mL 1.0mol/L二异丁基氢化铝的己烷溶液，在-78℃下搅拌反应2小时，然后加入1mL饱和硫酸钠水溶液于-78℃下淬灭反应，停止搅拌，冷却至室温，用二氯甲烷稀释后抽滤，减压蒸发除去二氯甲烷，得到油状液体——式II中间体，直接进行下一步反应。

3、在氩气气氛下，将420mg(3.085mmol)式II中间体和3.843g(9.255mmol)2-羧乙基三苯基溴化磷溶于15mL 1,4-二氧六环中，并加入9.3mL(18.510mmol)双(三甲基硅基)氨基钠，在室温下搅拌反应12小时，停止搅拌，加入5mol/L盐酸调节pH为3左右，再加入30mL乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液洗三次、饱和氯化钠水溶液洗一次，再经无水硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩、柱层析纯化(V_PE:V_EA＝1:1，并加1％冰醋酸)，得到淡黄色固体——式III中间体515.8mg，其产率为87％。

所得产物采用德国Bruker公司AVANCF 600MHz核磁共振仪进行氢谱、碳谱分析，表征结果是：¹H NMR(600MHz,CD₃OD)δ(ppm):7.54-7.46(m,1H),7.36(dd,J＝7.0,1.8Hz,1H),7.28-7.18(m,2H),6.84(d,J＝15.6Hz,1H),6.23(dt,J＝15.6,7.2Hz,1H),4.94(brs,3H),3.27(d,J＝6.6Hz,2H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ(ppm):176.81,137.29,135.82,130.90,128.54,128.28,127.83,126.40,123.65,63.48,38.06。

4、在氩气气氛下，将521mg(2.712mmol)式III中间体与1.380g(3.254mmol)戴斯-马丁氧化剂溶于14mL二氯甲烷中，在室温下搅拌反应4小时，停止搅拌，加入饱和硫代硫酸钠水溶液至反应液澄清，再加入40mL乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠水溶液洗一次后，经无水硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩、柱层析纯化(V_PE:V_EA＝2:1，加1％冰醋酸)，得到黄色固体——式IV中间体453.9mg，其产率为88％。

所得产物采用德国Bruker公司AVANCF 600MHz核磁共振仪进行氢谱、碳谱分析，结果是：¹H NMR(600MHz,CD₃COCD₃)δ(ppm):10.33(s,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(t,J＝7.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.2Hz,1H),7.47(d,J＝16.2Hz,1H),6.36(dt,J＝15.6,7.2Hz,1H),3.36(dd,J＝7.2,1.2Hz,2H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ(ppm):192.66,177.33,139.25,133.81,132.67,131.93,130.29,127.85,127.68,126.44,38.04。

5、在氩气气氛下，将100mg(0.526mmol)式IV中间体溶于10mL 1,2-二氯乙烷中，再加入0.1mL(1.578mmol)三氟乙酸与0.4mL(2.63mmol)三乙基硅烷，在85℃下搅拌反应13小时，加入20mL二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗两次、饱和氯化钠水溶液洗一次，经无水硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩、柱层析纯化(V_PE:V_EA＝3:1)，得到无色粘稠状式V-1中间体64.1mg，其产率为70％。

所得产物采用德国Bruker公司AVANCF 600MHz核磁共振仪进行氢谱、碳谱分析，表征结果是：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.31-7.27(m,3H),5.90(d,J＝7.2Hz,1H),3.36(m,2H),2.93-2.88(m,2H),2.4(dd,J＝18,5.4Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm):177.00,142.61,138.81,130.02,127.59,126.38,125.40,87.73,37.96,37.36,35.71。

6、在氩气气氛下，将54.0mg(0.310mmol)式V-1中间体与179mg(1.595mmol)叔丁醇钾溶于3mL四氢呋喃中，再加入3mL(37.3mmol)甲酸乙酯，在室温下搅拌反应12小时，停止搅拌，加入2mL稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯稀释萃取后，用饱和食盐水洗一次，再经无水硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩，得到式VI-1中间体，直接进行下一步反应。

7、在氩气气氛下，将62.7mg(0.310mnol)式VI-1中间体和51.4mg(0.372mmol)碳酸钾、82.3mg(0.465mmol)溴代丁烯酸内酯加入4mL N,N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌反应15小时，停止搅拌，加入10mL乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液调节pH至中性，静置分层，有机相用饱和食盐水洗一次，再经无水硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩、柱层析纯化(V_PE:V_EA＝3:1)，得到式VII-1所示的白色固体(±)-GR2460.1mg，其产率为65％。

所得产物采用北京市科仪电光仪器厂XT5B显微熔点测定仪、德国Bruker公司AVANCF 400MHz核磁共振仪、德国Bruker公司Maxis电喷雾飞行时间串联质谱仪进行熔点、氢谱、碳谱、高分辨质谱分析，表征结果是：(±)-GR24熔点151.5～151.9℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.51-7.48(m,2H),7.36-7.23(m,3H),6.98(s,1H),6.18(s,1H),5.95(d,J＝7.6Hz,1H),3.95(m,1H),3.44(dd,J＝17.2,9.2Hz,1H),3.11(d,J＝16.8Hz,1H),2.04(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm):171.26,170.24,151.07,142.61,141.03,138.85,135.92,130.02,127.49,126.43,125.15,113.21,100.63,85.90,38.85,37.30,10.74；ESI-HRMS理论值C₁₇H₁₄O₅Na[M+Na]⁺:321.0739,实测值:321.0733。

实施例2

以合成(±)-4-OH-GR24为例，其合成方法如下：

本实施例的步骤1～4与实施例1相同。在步骤5中，在氩气气氛下，将85.6mg(0.450mmol)式IV中间体溶于5mL二氯甲烷中，加入45.3mg(0.090mmol)三氟甲磺酸铁，在室温下搅拌反应12小时，停止搅拌，加入20mL二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗两次、饱和氯化钠水溶液洗一次，经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩、柱层析纯化(V_PE:V_EA＝1:2)，得到无色粘稠状式V-2中间体54.8mg，其产率为64％。

所得产物采用德国Bruker公司AVANCF 600MHz核磁共振仪进行氢谱、碳谱分析，表征结果是：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.50-7.48(m,1H),7.47-7.41(m,3H),6.00(d,J＝7.2Hz,1H),5.10(d,J＝2.4Hz,1H),3.20(m,1H),2.90(dd,J＝18.6,10.2Hz,1H),2.61(brs,1H),2.42(dd,J＝18.6,6.0Hz,1H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ(ppm):176.45,143.96,138.76,130.65,130.00,126.54,125.37,85.88,80.28,47.88,33.03。

在步骤6中，在氩气气氛下，将64mg(0.336mmol)式V-2中间体与83mg(0.739mmol)叔丁醇钾和1mL(12.43mmol)甲酸乙酯，加入5mL四氢呋喃中，在室温下搅拌反应12小时，停止搅拌，加入1mL稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯稀释萃取后，用饱和食盐水洗一次，再经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩，得到式VI-2中间体，直接下一步反应。

在步骤7中，在氩气气氛下，将73.3mg(0.336mmol)式VI-2中间体和104mg(0.752mmol)碳酸钾、95mg(0.537mmol)溴代丁烯酸内酯加入4mL N,N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌反应19小时，停止搅拌，加入10mL乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液调节pH至中性，静置分层，有机相用饱和食盐水洗一次，再经无水硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩、柱层析纯化(V_PE:V_EA＝3:1)，得到式VII-2所示的(±)-4-OH-GR24 66.5mg，其产率是63％。

所得产物采用北京市科仪电光仪器厂XT5B显微熔点测定仪、德国Bruker公司AVANCF 400MHz核磁共振仪、德国Bruker公司Maxis电喷雾飞行时间串联质谱仪进行熔点、氢谱、碳谱、高分辨质谱分析，表征结果是：熔点77.7～79.1℃；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.54-7.53(m,2H),7.46-7.41(m,3H),6.99(t,J＝2Hz,1H),6.23(s,1H),6.08(d,J＝7.6Hz,1H),5.32(s,1H),3.82(dt,J＝7.6,2Hz 1H),2.34(brs,1H),2.04(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm):170.74,170.05,151.66,143.77,140.81,139.17,136.30,130.71,130.12,126.57,125.53,110.16,100.44,84.16,79.67,50.45,10.76；ESI-HRMS理论值C₁₇H₁₄O₆Na[M+Na]⁺:337.0688；实测值:337.0688。

实施例3

以合成(±)-4-SPh-GR24为例，其合成方法如下：

本实施例的步骤1～4与实施例1相同。在步骤5中，在氩气气氛下，将83mg(0.436mmol)式IV中间体溶于9mL二氯甲烷中，加入110mg(0.218mmol)三氟甲磺酸铁、132μL(1.308mmol)苯硫酚在室温下搅拌反应24小时，停止反应，加入20mL二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗两次、饱和氯化钠水溶液洗一次，经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩、柱层析纯化(V_PE:V_EA＝3:1)，得到淡黄色液体——式V-3中间体86.2mg，其产率为70％。

所得产物采用德国Bruker公司AVANCF 400MHz核磁共振仪进行氢谱、碳谱分析，表征结果是：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.43-7.35(m,4H),7.34-7.30(m,5H),5.69(d,J＝7.2Hz,1H),4.57(d,J＝2.1Hz,1H),3.45-3.36(m,1H),2.90-2.81(m,1H),2.33(dd,J＝18.3,6.6Hz,1H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ(ppm):175.83,141.85,138.92,133.16,133.07,130.35,129.22,129.17,128.21,126.29,125.90,85.78,56.35,46.46,34.47。

在步骤6中，在氩气气氛下，将36.7mg(0.130mmol)式V-3中间体与72.9mg(0.650mmol)叔丁醇钾、1.5mL(18.7mmol)甲酸乙酯，加入1.5mL四氢呋喃中，在室温下搅拌反应24小时，停止搅拌，加入1mL稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯稀释萃取后，用饱和食盐水洗一次，再经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩，得到式VI-3中间体，直接下一步反应。

在步骤7中，在氩气气氛下，将40.3mg(0.13mmol)VI-3中间体和21.6mg(0.156mmol)碳酸钾、27.6mg(0.156mmol)溴代丁烯酸内酯加入2.6mL N,N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌反应24小时，停止搅拌，加入30mL乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液调节pH至中性，静置分层，有机相用饱和食盐水洗一次，再经无水硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩、柱层析纯化(V_PE:V_EA＝3:1)，得到白色固体——式VII-3所示的(±)-4-SPh-GR2433.3mg，其产率是63％。

所得产物采用北京市科仪电光仪器厂XT5B显微熔点测定仪、德国Bruker公司AVANCF 400MHz核磁共振仪、德国Bruker公司Maxis电喷雾飞行时间串联质谱仪进行熔点、氢谱、碳谱、高分辨质谱分析，表征结果是：熔点128.8～130.1℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.32-7.16(m,10H),6.78(s,1H),6.00(s,1H),5.63(d,J＝7.2Hz,1H),4.73(s,1H),3.95(d,J＝7.2Hz,1H),1.98(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm):170.48,170.00,152.17,142.91,142.05,140.82,139.34,135.94,134.57,134.02,133.17,130.29,129.11,128.83,128.22,126.03,110.40,100.54,83.89,55.04,48.67,10.80；ESI-HRMS理论值C₂₃H₁₈NaO₅S[M+Na]⁺:429.0773；实测值:429.076。

实施例4

以合成(±)-4-NHTs-GR24为例，其合成方法如下：

本实施例的步骤1～4与实施例1相同。在步骤5中，在氩气气氛下，将59mg(0.310mmol)式IV中间体溶于6mL1,2-二氯乙烷中，加入78mg(0.155mmol)三氟甲磺酸铁、79mg(0.461mmol)对甲苯磺酰胺，在室温下搅拌反应16小时后停止反应，加入30mL二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗两次、饱和氯化钠水溶液洗一次，经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩、柱层析纯化(V_PE:V_EA＝3:1)，得到白色固体——式V-4中间体106.5mg，其产率为72％。

所得产物采用德国Bruker公司AVANCF 400MHz核磁共振仪进行氢谱、碳谱分析，表征结果是：¹H NMR(400MHz,CD₃SOCD₃)δ(ppm):7.437(s,1H),6.90(d,J＝8,2H),6.66-6.48(m,5H),6.17(d,J＝6Hz,1H),4.94(d,J＝6.8Hz,1H),3.79(s,1H),2.04(m,1H),1.71(dd,J＝18.4,10Hz,1H),1.63(d,J＝15.6Hz,1H),1.53(s,3H),1.3(dd,J＝18.0,3Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,CD₃SOCD₃)δ(ppm):176.19,143.38,143.02,138.74,138.32,130.39,129.89,129.12,126.70,126.31,125.24,62.99,46.05。

将上述步骤5得到的式V-4中间体按照实施实例3的步骤6、步骤7进行反应，得到式VII-4所示的(±)-4-NHTs-GR24，其产率为71％。

所得产物采用北京市科仪电光仪器厂XT5B显微熔点测定仪、德国Bruker公司AVANCF 400MHz核磁共振仪、德国Bruker公司Maxis电喷雾飞行时间串联质谱仪进行熔点、氢谱、碳谱、高分辨质谱分析，表征结果是：熔点213.5～215.0℃；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):8.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.70-7.65(m,3H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(t,J＝7.2Hz,1H),7.35-7.27(m,4H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),6.61(s,1H),6.01(d,J＝7.2Hz,1H),5.01(d,J＝8.8Hz,1H),3.60(d,J＝7.2Hz,1H),2.39(s,3H),1.93(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ(ppm):171.06,170.37,154.59,143.46,142.77,142.41,139.90,139.67,133.62,130.38,129.66,129.60,126.15,125.85,107.88,101.59,83.34,60.42,47.89,21.22,10.45；ESI-HRMS理论值C₂₄H₂₁NO₇SNa[M+Na]⁺:490.0936；实测值:490.0950。

实施例5

以合成(±)-4-allyl-GR24为例，其合成方法如下：

本实施例的步骤1～4与实施例1相同。在步骤5中，在氩气气氛下，将48mg(0.252mmol)式IV中间体溶于5mL二氯甲烷中，加入8mg(0.0493mmol)三氯化铁、121μL(0.756mmol)烯丙基三甲基硅烷，在45℃下搅拌反应16小时，停止反应，加入20mL二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗两次、饱和氯化钠水溶液洗一次，经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩、柱层析纯化(V_PE:V_EA＝10:1～6:1)，得到中间体V-5 53.9mg，其产率为62％。

所得产物采用德国Bruker公司AVANCF 400MHz核磁共振仪进行氢谱、碳谱分析，表征结果是：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.38(td,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),5.86(d,J＝7.2Hz,1H),5.78-5.71(m,1H),5.13-5.09(m,2H),3.20(dt,J＝8.4,4.2Hz,1H),3.07-3.04(m,1H),2.90(dd,J＝18.0,9.6Hz,1H),2.60-2.56(m,1H),2.43(dd,J＝18.0,5.4Hz,1H),2.33-2.28(m,1H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ(ppm):176.77,145.87,138.60,135.25,130.08,127.96,126.39,124.64,117.70,86.75,50.24,43.43,39.80,35.31。

将上述步骤5得到的式V-5中间体按照实施实例3的步骤6、步骤7进行反应，得到式VII-5所示的(±)-4-allyl-GR24，其产率为65％。

所得产物采用北京市科仪电光仪器厂XT5B显微熔点测定仪、德国Bruker公司AVANCF 400MHz核磁共振仪、德国Bruker公司Maxis电喷雾飞行时间串联质谱仪进行熔点、氢谱、碳谱、高分辨质谱分析，表征结果是：熔点128.0～129.7℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.50-7.47(m,2H),7.38-7.34(m,3H),6.97(s,1H),6.18(s,1H),5.96-5.91(m,1H),5.71-5.61(m,1H),5.06-5.00(m,2H),3.66(dt,J＝7.6,2.8Hz,1H),3.48(m,1H),2.52-2.45(m,2H),2.05(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ(ppm):171.13,170.09,150.72,145.68,140.70,138.96,136.06,135.19,130.03,127.88,126.36,124.64,117.67,112.88,100.37,85.03,49.67,44.78,40.81,10.71；ESI-HRMS理论值C₂₀H₁₈O₅Na[M+Na]⁺:361.1052；实测值:361.1054。

Claims

1.一种独脚金内酯(±)-GR24及4位取代的(±)-GR24的合成方法，其特征在于它由下述步骤组成：

(1)将苯甲酸、二溴甲烷、醋酸钯、磷酸氢二钾按摩尔比为1:(40～50):(0.1～0.3):(2～3)混合，在120～150℃下搅拌反应24～48小时，分离纯化产物，得到式I中间体；

(2)在惰性气氛下，以二氯甲烷为溶剂，将式I中间体与二异丁基氢化铝按摩尔比为1:(1～1.5)混合，在-40～-80℃下搅拌反应1～5小时，分离纯化产物，得到式II中间体；

(3)在惰性气氛下，以1,4-二氧六环或乙二醇二甲醚为溶剂，将式II中间体、2-羧乙基三苯基溴化磷和双(三甲基硅基)氨基钠或双(三甲基硅基)氨基钾按摩尔比为1:(2～4):(4～8)混合，在室温下搅拌反应10～24小时，分离纯化产物，得到式III中间体；

(4)在惰性气氛下，以二氯甲烷为溶剂，将式III中间体、戴斯-马丁氧化剂按摩尔比为1:(1～1.5)混合，在室温下搅拌反应3～6小时，分离纯化产物，得到式IV中间体；

(5)在惰性气氛下，将式IV中间体与酸催化剂按摩尔比为1:(0.2～0.5)加入有机溶剂中，在室温下搅拌反应12～24小时，分离纯化产物，得到式V中间体，其中Y代表OH；或者将式IV中间体、亲核试剂、酸催化剂按摩尔比为1:(1～5):(0.2～3)加入有机溶剂中，在20～90℃下搅拌反应12～24小时，分离纯化产物，得到式V中间体，其中亲核试剂为三乙基硅烷、苯硫酚、对甲苯磺酰胺或烯丙基三甲基硅烷，式V中Y依次代表H、苯硫基、对甲苯磺酰基或烯丙基；

上述的酸催化剂为三氟乙酸、三氟甲磺酸铁或三氯化铁，有机溶剂为1,2-二氯乙烷或二氯甲烷；

(6)在惰性气氛下，以四氢呋喃为溶剂，将式V中间体与叔丁醇钾、甲酸乙酯按摩尔比为1:(2～5):(30～150)混合，在室温下搅拌反应12～24小时，得到式VI中间体；

(7)在惰性气氛下，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，将式VI中间体、碳酸钾、溴代丁烯酸内酯按摩尔比为1:(1～3):(1～2)混合，在室温下反应12～48小时，分离纯化产物，得到式VII所示的独脚金内酯(±)-GR24或4位取代的(±)-GR24；

2.根据权利要求1所述的独脚金内酯(±)-GR24及4位取代的(±)-GR24的合成方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的分离纯化产物的方法为：向所得反应液中加入饱和硫酸钠水溶液淬灭反应，然后加入无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸发除去二氯甲烷。

3.根据权利要求1所述的独脚金内酯(±)-GR24及4位取代的(±)-GR24的合成方法，其特征在于：在步骤(3)中，所述式II中间体、2-羧乙基三苯基溴化磷和双(三甲基硅基)氨基钠或双(三甲基硅基)氨基钾的摩尔比为1:3:6。

4.根据权利要求1所述的独脚金内酯(±)-GR24及4位取代的(±)-GR24的合成方法，其特征在于：在步骤(5)中，亲核试剂为三乙基硅烷、Y代表H时，所述的酸催化剂为三氟乙酸，有机溶剂为1,2-二氯乙烷。

5.根据权利要求1所述的独脚金内酯(±)-GR24及4位取代的(±)-GR24的合成方法，其特征在于：在步骤(5)中，亲核试剂为苯硫酚、Y代表苯硫基时，所述的酸催化剂为三氟甲磺酸铁，有机溶剂为二氯甲烷。

6.根据权利要求1所述的独脚金内酯(±)-GR24及4位取代的(±)-GR24的合成方法，其特征在于：在步骤(5)中，亲核试剂为对甲苯磺酰胺、Y代表对甲苯磺酰基时，所述的酸催化剂为三氟甲磺酸铁，有机溶剂为1,2-二氯乙烷。

7.根据权利要求1所述的独脚金内酯(±)-GR24及4位取代的(±)-GR24的合成方法，其特征在于：在步骤(5)中，亲核试剂为烯丙基三甲基硅烷、Y代表烯丙基时，所述的酸催化剂为三氯化铁，有机溶剂为二氯甲烷。