CN107382928A - 四氢‑2h‑吡喃‑3‑酮及其关键中间体的合成方法 - Google Patents

四氢‑2h‑吡喃‑3‑酮及其关键中间体的合成方法 Download PDF

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杨少强
陆毅
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Abstract

本发明公开了四氢‑2H‑吡喃‑3‑酮及其关键中间体的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤a：在氮气保护下，化合物Ⅰ溶解于无水四氢呋喃中，冷却至0℃，滴加硼烷四氢呋喃络合物溶液维持0℃左右搅拌2h，室温下滴加NaOH水溶液，滴完后滴加双氧水，温度控制50℃以下，滴完室温搅拌10h，得到化合物Ⅱ；步骤b：化合物Ⅱ溶解于二氯甲烷中，加入醋酸钠，TEMPO，30℃以下分批加入二氯异氰尿酸钠，维持30℃反应2h,得到化合物Ⅲ，本发明选取3,4‑二氢‑2H‑吡喃作为起始原料通过硼氢化‑氧化的方法得到四氢‑2H‑吡喃‑3‑酮的关键中间体‑四氢‑2H‑吡喃‑3‑醇，然后氧化得到四氢‑2H‑吡喃‑3‑酮，合成方法操作简单，原料易得，能够适用于工业化大生产中。

Description

四氢-2H-吡喃-3-酮及其关键中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种四氢-2H-吡喃-3-酮及其关键中间体的合成方法。
背景技术
四氢-2H-吡喃-3-酮及其关键中间体-四氢-2H-吡喃-3-醇是重要的药物合成中间体。文献报道二者的合成方法较少，如：以2-氧代戊二酸为原料，在催化剂浓硫酸存在下，与原甲酸三甲酯发生酯化反应，同时羰基生成缩酮，然后经四氢铝锂还原双酯成双醇，在钠氢存在下生成单甲磺酸酯，一步反应关环，最后经三氟乙酸脱去缩酮保护得到产品四氢-2H-吡喃-3-酮。该路线的总收率为30%，且在反应过程中用到四氢铝锂与钠氢，成本高，反应过程复杂，不宜工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种四氢-2H-吡喃-3-酮及其关键中间体的合成方法。
本发明采用的技术方案是：
四氢-2H-吡喃-3-酮及其关键中间体的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤a：在氮气保护下，化合物Ⅰ（式Ⅰ）溶解于无水四氢呋喃中，冷却至-5-5℃，滴加硼烷四氢呋喃络合物溶液维持-5-5℃搅拌2h，室温下滴加NaOH水溶液，滴完后滴加双氧水，温度控制在45-50℃，滴完室温搅拌8-10h，得到化合物Ⅱ（式Ⅱ）；
步骤b：化合物Ⅱ溶解于二氯甲烷中，加入醋酸钠，TEMPO，20-30℃分批加入二氯异氰尿酸钠，维持20-30℃反应2h,得到化合物Ⅲ（式Ⅲ）；
、、。
所述化合物Ⅰ：硼烷四氢呋喃络合物：NaOH：双氧水=1mol: 0.5-1mol: 1.5-3mol:1.5-3mol，所述化合物Ⅱ：醋酸钠：TEMPO：二氯异氰尿酸钠=1mol: 0.5-1.5mol: 0.02-0.05mol: 0.5-1.5mol。
本发明的优点：选取3,4-二氢-2H-吡喃作为起始原料通过硼氢化-氧化的方法得到四氢-2H-吡喃-3-酮的关键中间体-四氢-2H-吡喃-3-醇，然后氧化得到四氢-2H-吡喃-3-酮，合成方法操作简单，原料易得，能够适用于工业化大生产中。
具体实施方式
实施例一：
在氮气保护下，化合物1（84g, 1mol）溶解于400g无水四氢呋喃中，冷却至-5℃，滴加1M硼烷四氢呋喃络合物溶液（500mL, 0.5mol）维持-5℃搅拌2h，室温下滴加300g 20%NaOH水溶液，滴完后滴加双氧水(170g,1.5mol)，温度控制在45℃，滴完室温搅拌8h，加饱和Na2S2O3溶液淬灭双氧水，浓缩，水相用200g DCM萃取3次，有机相干燥浓缩，水泵减压蒸馏收集油温140℃，顶温100℃馏分，得50g无色油状液体，纯度98%收率48%。
化合物2（300g, 2.9mol）溶解于3000g二氯甲烷中，加入醋酸钠(287g, 3.5mol)，TEMPO 6g，20℃分批加入二氯异氰尿酸钠（374g, 1.7mol），维持20℃反应2h,过滤，有机相用200g无水硫酸钠干燥，过滤浓缩水泵减压蒸馏收集油温120℃，顶温90℃馏分，得240g无色油状液体，纯度99%收率80%。
本发明选取3,4-二氢-2H-吡喃作为起始原料通过硼氢化-氧化的方法得到四氢-2H-吡喃-3-酮的关键中间体-四氢-2H-吡喃-3-醇，然后氧化得到四氢-2H-吡喃-3-酮，合成方法操作简单，原料易得，能够适用于工业化大生产中。
实施例二：
在氮气保护下，化合物1（840g, 10mol）溶解于4000g无水四氢呋喃中，冷却至0℃，滴加1M硼烷四氢呋喃络合物溶液（6000mL, 6mol）维持0℃搅拌2h，室温下滴加3000g 20%NaOH水溶液，滴完后滴加双氧水(1700g,15mol)，温度控制在48℃，滴完室温搅拌9h，加饱和Na2S2O3溶液淬灭双氧水，浓缩，水相用2000g DCM萃取3次，有机相干燥浓缩，水泵减压蒸馏收集油温140℃，顶温100℃馏分，得550g无色油状液体，纯度98%收率52.8%。
化合物2（300g, 2.9mol）溶解于3000g二氯甲烷中，加入醋酸钠(287g, 3.5mol)，TEMPO 6g，25℃分批加入二氯异氰尿酸钠（374g, 1.7mol），维持25℃反应2h,过滤，有机相用200g无水硫酸钠干燥，过滤浓缩水泵减压蒸馏收集油温120℃，顶温90℃馏分，得250g无色油状液体，纯度99%收率83%。
本发明选取3,4-二氢-2H-吡喃作为起始原料通过硼氢化-氧化的方法得到四氢-2H-吡喃-3-酮的关键中间体-四氢-2H-吡喃-3-醇，然后氧化得到四氢-2H-吡喃-3-酮，合成方法操作简单，原料易得，能够适用于工业化大生产中。
实施例3
在氮气保护下，化合物1（840g, 10mol）溶解于4000g无水四氢呋喃中，冷却至5℃，滴加1M硼烷四氢呋喃络合物溶液（6000mL, 6mol）维持5℃搅拌2h，室温下滴加3000g 20%NaOH水溶液，滴完后滴加双氧水(1700g,15mol)，温度控制在50℃，滴完室温搅拌10h，加饱和Na2S2O3溶液淬灭双氧水，浓缩，水相用2000g DCM萃取3次，有机相干燥浓缩，水泵减压蒸馏收集油温140℃，顶温100℃馏分，得550g无色油状液体，纯度98%收率52.8%。
化合物2（300g, 2.9mol）溶解于3000g二氯甲烷中，加入醋酸钠(287g, 3.5mol)，TEMPO 6g，30℃分批加入二氯异氰尿酸钠（374g, 1.7mol），维持30℃反应2h,过滤，有机相用200g无水硫酸钠干燥，过滤浓缩水泵减压蒸馏收集油温120℃，顶温90℃馏分，得250g无色油状液体，纯度99%收率83%。
本发明选取3,4-二氢-2H-吡喃作为起始原料通过硼氢化-氧化的方法得到四氢-2H-吡喃-3-酮的关键中间体-四氢-2H-吡喃-3-醇，然后氧化得到四氢-2H-吡喃-3-酮，合成方法操作简单，原料易得，能够适用于工业化大生产中。

Claims (2)

1.四氢-2H-吡喃-3-酮及其关键中间体的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤a：在氮气保护下，化合物Ⅰ（式Ⅰ）溶解于无水四氢呋喃中，冷却至-5-5℃，滴加硼烷四氢呋喃络合物溶液维持-5-5℃搅拌2h，室温下滴加NaOH水溶液，滴完后滴加双氧水，温度控制在45-50℃，滴完室温搅拌8-10h，得到化合物Ⅱ（式Ⅱ）；
步骤b：化合物Ⅱ溶解于二氯甲烷中，加入醋酸钠，TEMPO，20-30℃分批加入二氯异氰尿酸钠，维持20-30℃反应2h,得到化合物Ⅲ（式Ⅲ）；
、、。
2.根据权利要求1所述的四氢-2H-吡喃-3-酮及其关键中间体的合成方法，其特征在于：所述化合物Ⅰ：硼烷四氢呋喃络合物：NaOH：双氧水=1mol: 0.5-1mol: 1.5-3mol: 1.5-3mol，所述化合物Ⅱ：醋酸钠：TEMPO：二氯异氰尿酸钠=1mol: 0.5-1.5mol: 0.02-0.05mol:0.5-1.5mol。
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