CN103864813B - 一种合成六氢呋喃并[2,3‑b]呋喃‑3‑醇及其对映体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成六氢呋喃并[2,3‑b]呋喃‑3‑醇及其对映体的方法。所述的合成六氢呋喃并[2,3‑b]呋喃‑3‑醇的方法，包括如下合成路线中的步骤c或步骤b～步骤c或步骤a～步骤c：所述的合成对映体(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3‑b]呋喃‑3‑醇的方法，包括如下合成路线中的步骤c～步骤f或步骤b～步骤f或步骤a～步骤f：其中的R1选自C1～C4烷基或芳烷基，R2选自C1～C4烷基。本发明提供的合成方法具有原料价廉易得、操作简单、成本低、适合规模化生产等优点，对实现达鲁那韦的工业化生产具有实用价值。
Description
技术领域
本发明涉及六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的一种合成方法及其对映体(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的一种合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-氧基基团是存在于逆转录病毒的蛋白酶抑制剂结构中的重要药理学部分。例如，它是达鲁那韦的重要合成片段，达鲁那韦的化学结构式如下所示：
达鲁那韦是由泰博特克药品有限公司(TibotecPharmaceuticals)研制，又称TMC114，商品名Prezista，于2006年6月23日由FDA批准上市，该药可选择性地抑制被感染细胞中的HIV编码Gag-Pol polyproteins，阻止成熟病毒粒子的形成。
合成以上所述的含有六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-氧基基团的蛋白酶抑制剂的重要前体是六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇（式I化合物）：其中对映体(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇（式Ia化合物）：是合成达鲁那韦的有用片段。
现有技术中已经记载了许多合成式I和式Ia的方法。这些方法包括从非环状前体开始形成二环双呋喃结构，如：包括内酯中间体的形成和随后还原和环化，这些方法在专利WO03022853、US20040162340、WO2004033462、US6867321、WO2005095410以及J.Org.Chem,2004,69,7822~7829中均有记载。这些方法包括较多数目的步骤且有时会形成硝基甲基中间体，这需要使用硝基甲烷这种危险品，对安全操作和生产不利。在专利WO02060905中将2,3-二氢呋喃与炔基衍生物反应形成2-炔氧基呋喃衍生物，然后在光辐照下环化。在专利WO03024974中呋喃与羰基衍生物在光的作用下反应，对于工业化生产，光的使用是不适合的。在专利WO2004002975中描述的方法是从2,3-二氢呋喃开始，在呋喃环的3-位处引入乙醛酸酯基团并在随后还原形成1,2-二羟乙基侧链，然后用卤化剂处理形成3α-卤代-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇，接着被还原，这种方法反应步骤冗长，以呋喃为原料在工业上是不经济的。WO2007126812中公开了以含有Yb，Pr，Cu，Eu和Sc等与手性配体作为催化剂进行手性合成的方法，该手性金属催化剂价格昂贵，在生产中会成本过高，不利于大生产的进行。在Tetrahedron Letters 40(1999)1083~1086中采用的方法，包括将2,3-二氢呋喃与乙醛酸酯和四氯化钛进行反应，从而提供了氧鎓离子中间体，之后与亲核试剂反应生成3-(β-羰乙氧基-α-羟基甲基)-2-被取代的四氢呋喃衍生物。反应中使用了-78℃的低温，这样的低温反应在大生产上是不实际的。专利WO2008055970中公开的方法是以2,3-二氢呋喃和乙醛酸酯衍生物为原料在金属催化剂存在下反应，接着还原、关环得到式I化合物。该方法反应收率较低，这在工业规模化生产上是不经济的，并且在用金属催化剂时需要采用-78℃的低温，在工业化大生产中也是难以实现的。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单、成本低、适合规模化的合成六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇及其对映体(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法，以满足达鲁那韦的工业化生产需求。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种合成六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法，包括如下合成路线中的步骤c或步骤b～步骤c或步骤a～步骤c：
其中的R1选自C1～C4烷基或芳烷基，R2选自C1～C4烷基。
一种合成(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法，包括如下合成路线中的步骤c～步骤f或步骤b～步骤f或步骤a～步骤f：
其中的R1选自C1～C4烷基或芳烷基，R2选自C1～C4烷基。
作为一种优选方案，所述的步骤a是由式IV化合物在碱存在下与1,4-丁内酯发生取代反应，生成式III化合物。
作为进一步优选方案，步骤a所用的碱为C1~C5醇的金属盐。
作为更进一步优选方案，步骤a所用的碱为甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠或叔丁醇钠。
作为进一步优选方案，步骤a的反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、乙基丁基醚或二异丙醚。
作为一种优选方案，所述的步骤b是由式III化合物在还原剂作用下发生还原反应，生成式II化合物。
作为进一步优选方案，步骤b所用的还原剂选自硼氢化钠、氢化锂铝、二异丁基氢化铝（DIBAL-H）、二异丙基胺基锂（LDA）、氰基硼氢化钠、三氯化铁(FeCl3)或硼氢化钾。
作为一种优选方案，所述的步骤c是由式II化合物在强质子酸作用下发生环合反应，生成式I化合物。
作为进一步优选方案，步骤c所用的强质子酸选自盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、对溴苯磺酸或乙酸。
所述的步骤d、步骤e和步骤f可参照中国专利申请CN201110342987.1中所公开的方法进行。
所述的式IV化合物可参照现有技术（例如：US5942515A1中所述方法）制备而得。
与现有技术相比，本发明提供的合成方法具有原料价廉易得、操作简单、成本低、适合规模化生产等优点，对实现达鲁那韦的工业化生产具有实用价值。
具体实施方法
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。实施例中所述的式IV化合物均是参照文献：Journal ofOrganicChemistry,69(15),5150-5152,2004中所述方法制备而得。
实施例1：合成3-(2-苄氧基乙酰基)二氢呋喃-2(3H)-酮(式III-a化合物)
将叔丁醇钠(12.0g,0.125mol)溶于120mL甲基叔丁基醚中，在干冰-丙酮浴冷却下加入1,4-丁内酯(7.2mL,0.094mol)，于-78℃~-50℃保温反应0.5～2小时；滴加2-苄氧基乙酸乙酯(15.0g,0.077mol)的30mL甲基叔丁基醚溶液，保持该温度下反应3～7小时；滴加4.0M盐酸调节反应体系的pH为4～5；加入50mL水和150mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×3)和饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到微黄色油状式III-a化合物15.78g，摩尔收率为87.2%，HPLC纯度为96.5%。
实施例2：合成式II-a化合物
将(5.0g,0.021mol)3-(2-苄氧基乙酰基)二氢呋喃-2(3H)-酮(式III-a化合物)溶于50mL四氢呋喃中，氩气保护，冰水浴冷却下加入硼氢化钠(720mg,0.019mol)，加毕于0度下保温反应0.5～2小时；滴加1M盐酸调节反应体系的pH为2～3；加入100mL乙酸乙酯，依次用水(20mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)、食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，柱层析分离，得到式II-a化合物3.2g，摩尔收率为63%。
实施例3：合成3-(2-乙氧基乙酰基)二氢呋喃-2(3H)-酮(式III-b化合物)
将乙醇钠(7.0g,0.11mol)溶于100mL四氢呋喃中，在干冰-丙酮浴冷却下加入1,4-丁内酯(7.2mL,0.094mol)，保温反应0.5~2小时；滴加2-乙氧基乙酸乙酯(10.2g,0.077mol)的30mL四氢呋喃溶液，于-78℃~-50℃保温反应3～7小时；滴加4.0M盐酸调节反应体系的pH为4～5；加入50mL水和120mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×3)和饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到微黄色油状式III-b化合物11.8g，摩尔收率为89.2%，HPLC纯度为98.2%。
实施例4：合成式II-b化合物
将(5.0g,0.029mol)3-(2-乙氧基乙酰基)二氢呋喃-2(3H)-酮(式III-b化合物)溶于50mL四氢呋喃中，氩气保护，冰水浴冷却下加入二异丁基氢化铝(4.5g,0.032mol)，加毕于0℃保温反应0.5～2小时；滴加1M盐酸调节反应体系的pH为2～3；加入100mL乙酸乙酯，依次用水(20mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)、食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，柱层析分离，得到式II-b化合物4.0g，摩尔收率为78.2%。
实施例5：合成式I化合物
将(4.0g,0.023mol)3-(2-乙氧基-1-羟基乙基)四氢呋喃-2-醇(式II-b化合物)溶于9mL四氢呋喃中，在冰浴冷却下加入甲磺酸(0.29g,0.0023mol)；加毕加热至30～55℃，于30～55℃保温反应0.5~2小时；冷却至室温，加入三乙胺(1.0mL,0.0076mol)；减压浓缩干反应体系中的有机溶剂，加入9mL乙酸乙酯，过滤，减压浓缩滤液，得到式I化合物2.77g，摩尔收率为88.6%，HPLC纯度为98.2%。
实施例6：合成式Ia化合物
一、合成四氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3(2H)-酮（式Ⅴ化合物）
用100mL水稀释NaOCl(6.15g,14%W/W)，再用1M的NaHCO3水溶液将NaOCl稀释液的pH值调节到9.5，待用；
在0℃将六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(1g,7.7mmol)溶解在15mL的乙酸乙酯中，然后添加溶于1mL水的KBr(91mg,0.77mmol)溶液，再添加TEMPO[2,2,6,6-四甲基氧化物](12mg,0.08mmol)，最后滴加上步制备的NaOCl溶液；滴毕，在0℃搅拌反应15分钟；用100mL的乙酸乙酯萃取3次，用无水硫酸钠干燥收集的有机相，过滤，减压浓缩，得到950mg的白色固体四氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3(2H)-酮（式Ⅴ化合物），摩尔收率为96%，直接用于下步反应。
m/z：128.0473。
二、还原生成式Ia和Ib非对映异构体
用50mL乙醇溶解四氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3(2H)-酮(950mg,7.42mmol)，在0℃加入NaBH4(302.4mg,8mmol)，加毕于0℃反应1～2小时；加入二乙醇胺盐酸盐(3.2g,8mmol)，室温下搅拌反应过夜，过滤，滤饼用20mL乙酸乙酯洗涤，减压浓缩滤液，得到六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇1.5g，摩尔收率为60%，非对映异构体过量：内向(3S,3aS,6aR)/外向(3R,3aS,6aR)=18.5/81.5。
三、手性拆分得到式Ia化合物
将(2.66g，6.9mmol)L-二对甲苯甲酰酒石酸（L-DTTA）溶于100mL甲醇中，室温搅拌下滴加100mL上述六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(1.5g,11.5mmol)的甲基叔丁基醚溶液，滴加完毕，加热至40～50℃反应1～3小时，再在室温下继续反应1～3小时，过滤，滤饼用300mL甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥得到手性盐，待用；
将上述得到的手性盐(4.1g，7.9mmol)溶于20mL异丙醇中，加入70mL甲基叔丁基醚，搅拌下滴加30mL摩尔浓度为4.97mol/L的盐酸异丙醇溶液，接着缓慢加入100mL甲基叔丁基醚，在0℃反应1～5小时，静置，过滤，滤饼用100mL甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥，得到白色固体式Ia化合物0.9g，摩尔收率为60%，光学纯度为96%。
最后有必要在此说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。
Claims (2)
1.一种合成六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤c或步骤b～步骤c或步骤a～步骤c：
其中的R1选自C1～C4烷基或苄基，R2选自C1～C4烷基；
所述的步骤a是由式IV化合物在碱存在下与1,4-丁内酯于-78℃～-50℃发生取代反应，生成式III化合物；步骤a所用的碱为甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠或叔丁醇钠，步骤a的反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、乙基丁基醚或二异丙醚；
所述的步骤b是由式III化合物在还原剂作用下发生还原反应，生成式II化合物；步骤b所用的还原剂选自硼氢化钠、氢化锂铝、二异丁基氢化铝、二异丙基胺基锂、氰基硼氢化钠、三氯化铁或硼氢化钾；
所述的步骤c是由式II化合物在强质子酸作用下发生环合反应，生成式I化合物；步骤c所用的强质子酸选自盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、对溴苯磺酸或乙酸。
2.一种合成(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤c～步骤f或步骤b～步骤f或步骤a～步骤f：
其中的R1选自H、C1～C4烷基或苄基，R2选自C1～C4烷基；
所述的步骤a是由式IV化合物在碱存在下与1,4-丁内酯于-78℃～-50℃发生取代反应，生成式III化合物；步骤a所用的碱为甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠或叔丁醇钠，步骤a的反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、乙基丁基醚或二异丙醚；
所述的步骤b是由式III化合物在还原剂作用下发生还原反应，生成式II化合物；步骤b所用的还原剂选自硼氢化钠、氢化锂铝、二异丁基氢化铝、二异丙基胺基锂、氰基硼氢化钠、三氯化铁或硼氢化钾；
所述的步骤c是由式II化合物在强质子酸作用下发生环合反应，生成式I化合物；步骤c所用的强质子酸选自盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、对溴苯磺酸或乙酸。
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