CN102206224B - 制备（1aR,2aS,5aS,5bS）-四氢-1aH-环氧[2’,3’:3,4]环戊烷并[1,2-b]呋喃-4(5bH)-酮的方法 - Google Patents
制备（1aR,2aS,5aS,5bS）-四氢-1aH-环氧[2’,3’:3,4]环戊烷并[1,2-b]呋喃-4(5bH)-酮的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102206224B CN102206224B CN 201110070257 CN201110070257A CN102206224B CN 102206224 B CN102206224 B CN 102206224B CN 201110070257 CN201110070257 CN 201110070257 CN 201110070257 A CN201110070257 A CN 201110070257A CN 102206224 B CN102206224 B CN 102206224B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- furans
- pentamethylene
- ketone
- tetrahydrochysene
- described step
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 title claims abstract description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 9
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 11
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 22
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 9
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- RYBPGUMSFWGGLP-WDSKDSINSA-N (3ar,6as)-3,3a,6,6a-tetrahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound C1=CC[C@@H]2OC(=O)C[C@@H]21 RYBPGUMSFWGGLP-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 3
- -1 (1aS, 2aS, 5aS, 5bR)-tetrahydro-1aH-oxireno[2 ', 3 ': 3, 4] cyclopenta[1, 2-b] furan-4 (5bH)-one Chemical compound 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005657 iodolactonization reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RYBPGUMSFWGGLP-UHFFFAOYSA-N 3,3a,6,6a-tetrahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound C1=CCC2OC(=O)CC21 RYBPGUMSFWGGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERPWPGUJGGBOJ-RASXUPOOSA-N O[C@H](C[C@@H]([C@@H]1C2)OC2=O)[C@@H]1Br Chemical compound O[C@H](C[C@@H]([C@@H]1C2)OC2=O)[C@@H]1Br CERPWPGUJGGBOJ-RASXUPOOSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明公开了一种制备1aR,2aS,5aS,5bS-四氢-1aH-环氧[2′,3′：3,4]环戊烷[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮的方法。该方法包括：1)将(3aR,6aS)-3，3a,6,6a-四氢2H-环戊烷[b]呋喃2-酮于溶剂中与NBS进行反应，得到(3aS,4R,5R，6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮；2)将(3aS，4R,5R,6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮于有机溶剂中与碱性化合物水溶液和四丁基溴化铵进行反应，得到所述产物。本发明以Corey内酯为原料，在DMSO/H2O体系中，以NBS为亲电试剂，从exo方向进攻形成中间体，溶剂中的水再作为亲核试剂从反向开环得到稳定化合物，在弱碱处理后得到目标产物。该方法制备步骤简便，操作方便，中间体式II化合物为结晶性固体，便于提纯。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备(1aR，2aS，5aS，5bS)-四氢-1aH-环氧[2’，3’：3，4]环戊烷并[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮的方法。
背景技术
将Corey内酯1(3aR，6aS)-3，3a，6，6a-四氢2H-环戊烷[b]呋喃2-酮((3aR，6aS)-3，3a，6，6a-tetrahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-one)进行选择性环氧化的产物21aR，2aS，5aS，5bS-四氢-1aH-环氧[2’，3’：3，4]环戊烷并[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮(1aR，2aS，5aS，5bS-tetrahydro-1aH-oxireno[2’，3’：3，4]cyclopenta[1，2-b]furan-4(5bH)-one)，是前列腺素合成中的重要中间体，可与适当的有机金属化合物反应，得到连接ω链的产物3，反应式如下：
因Corey内酯1(3aR，6aS)-3，3a，6，6a-四氢-2H-环戊烷并[b]呋喃-2-酮((3aR，6aS)-3，3a，6，6a-tetrahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-one)中两个五元环处于顺式连接，采用常规的过酸氧化法，氧化试剂无法从空间狭小的endo面接近双键，只能从exo方向进攻得到构型错误的环氧产物4(1aS，2aS，5aS，5bR)-四氢-1aH-环氧[2′，3′：3，4]环戊烷并[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮(1aS，2aS，5aS，5bR)-tetrahydro-1aH-oxireno[2′，3′：3，4]cyclopenta[1，2-b]furan-4(5bH)-one)，反应式如下：
为得到环氧产物2((1aR，2aS，5aS，5bS-tetrahydro-1aH-oxireno[2′，3′：3，4]cyclopenta[1，2-b]furan-4(5bH)-one)，目前一般采用Corey的碘内酯化方法，将内酯先水解，通过碘内酯化反应得到产物6(3aS，4S，6S，6aS)-4-羟基-6-碘代六氢-2H-环戊烷并[b]呋喃-2-酮((3aS，4S，6S，6aS)-4-hydroxy-6-iodohexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-one)，再经内酯水解，环氧化等多步反应得到目标产物(Tetrahedron LettersNo.4，PP.311-313，1970.Pergamon Press.Printed in Great Britain.A total synthesis ofprostaglandin F2a(d1)From 2-OXABICYCLO[3.3.0]OCT-6-EN-3-ONE E.J.Corey andRyozi Noyori Department of Chemistry，Harvard University，Cambridge，Massachusetts02138)，反应式如下：
该过程反应步骤多，五元环内酯水解得到的羟基酸不稳定，在酸和热等条件下极易脱水环和为内酯。所以在后处理过程中需低温处理及小心控制pH值，另外，反应以水为溶剂，而各中间体及产物在水中都有相当的溶解度，所以后处理时提取困难。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备1aR，2aS，5aS，5bS-四氢-1aH-环氧[2′，3′：3，4]环戊烷[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮的方法。
本发明提供的制备1aR，2aS，5aS，5bS-四氢-1aH-环氧[2′，3′：3，4]环戊烷[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮的方法，包括如下步骤：
1)将式I所示(3aR，6aS)-3，3a，6，6a-四氢2H-环戊烷[b]呋喃2-酮((3aR，6aS)-3，3a，6，6a-tetrahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-one)于溶剂中与NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)进行反应，反应完毕得到式II所示(3aS，4R，5R，6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮((3aS，4R，5R，6aS)-4-bromo-5-hydroxyhexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-one)；
(式I) (式II)
2)将所述步骤1)所得式II所示(3aS，4R，5R，6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮于有机溶剂中与碱性化合物的水溶液和四丁基溴化铵进行反应，反应完毕后得到所述式III所示1aR，2aS，5aS，5bS-四氢-1aH-环氧[2′，3′：3，4]环戊烷[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮，
(式III)。
上述方法的步骤1)中，所述溶剂为由二甲基亚砜和水组成的混合液，所述二甲基亚砜和水的体积比为50-90∶3，优选70∶3；所述(3aR，6aS)-3，3a，6，6a-四氢2H-环戊烷[b]呋喃2-酮、所述溶剂与NBS的用量比为10g∶50-90ml∶18g，具体可为10g∶50-70ml∶18g或10g∶70-90ml∶18g，优选10g∶70ml∶18g；反应步骤中，温度为0-30℃，具体为20-25℃、20-30℃或25-30℃，优选25℃，时间为1-16小时，具体可为1-4小时、 1-10小时或4-10小时，优选1小时。
所述步骤2)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃和丙酮中的至少一种，优选四氢呋喃；所述碱性化合物的水溶液中，碱性化合物选自无水碳酸钾、无水碳酸钠和二氮杂二环(DBU)中的至少一种，优选无水碳酸钾。所述步骤1)所得化合物(3aS，4R，5R，6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮、有机溶剂、碱性化合物的水溶液和四丁基溴化铵的用量比为1-3g∶15-20ml∶10-15ml∶0.3g-3.0g，具体可为1-2g∶15-20ml∶10-ml∶0.5g-2.8g或2-3g∶20ml∶10-15ml∶0.5-1.0g，优选2g∶20ml∶10ml∶0.5g；所述反应步骤中，温度为10-40℃，具体可为20-38℃、20-35℃或35-38℃，优选20℃，时间为3-6小时，优选4小时。
所述制备1aR，2aS，5aS，5bS-四氢-1aH-环氧[2′，3′：3，4]环戊烷[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮的方法，还包括如下步骤：在所述步骤2)反应完毕后，调节反应体系中的水相pH值至中性后，用二氯甲烷萃取，萃取完毕后将有机相干燥，得到所述1aR，2aS，5aS，5bS-四氢-1aH-环氧[2′，3′：3，4]环戊烷[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮。
本发明以Corey内酯(3aR，6aS)-3，3a，6，6a-四氢2H-环戊烷[b]呋喃2-酮((3aR，6aS)-3，3a，6，6a-tetrahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-one)为原料，在DMSO/H2O体系中，以NBS为亲电试剂，从exo方向进攻形成中间体化合物(式II‘)(该化合物为反应中的活性中间体，非稳定存在的化合物)，溶剂中的水再作为亲核试剂从反向开环得到稳定化合物9((3aS，4R，5R，6aS)-4-bromo-5-hydroxyhexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-one)，在弱碱处理后得到目标产物21aR，2aS，5aS，5bS-四氢-1aH-环氧[2′，3′：3，4]环戊烷[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮，反应方程式如下：
(式I) (式II‘) (式II) (式III)
本发明提供的制备1aR，2aS，5aS，5bS-四氢-1aH-环氧[2′，3′：3，4]环戊烷[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮的方法，步骤简便，操作方便，中间体式II化合物为结晶性固体，可以使用通用的提纯方法提纯，方便得到纯度高的产品。
附图说明
图1a、图1b和图1c均为实施例1制备所得化合物(3aS，4R，5R，6aS)-4-溴-5-羟基代 六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮的核磁氢谱。
图2为实施例1制备所得化合物(3aS，4R，5R，6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮的红外检测谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。下述实施例中所述方法如无特别说明，均为常规方法，所述原料如无特别说明，均能从公开商业途径购买得到。
实施例1
1)取10克式I所示(3aR，6aS)-3，3a，6，6a-四氢2H-环戊烷[b]呋喃2-酮溶于由70毫升DMSO和3毫升水组成的混合液中，冰水浴下，缓慢加入18克NBS，略有升温，控制温度不超过30℃，加完后于25℃搅拌反应1小时至TLC检测无原料，减压蒸去大部分溶剂，控制加热温度不超过65度。剩余物用200毫升乙酸乙酯溶解，用盐水洗2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，用体积比为1∶2的由乙酸乙酯和二氯甲烷组成的混合液淋洗，产物用二氯甲烷重结晶，得到化合物(3aS，4R，5R，6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮的白色晶体12克。该化合物的核磁氢谱检测结果如图1a、图1b和图1c所示，红外检测结果如图2所示，由图1a、图1b、图1c和图2可知，所得化合物结构正确，为式II所示(3aS，4R，5R，6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮。
2)取2克步骤1)所得化合物(3aS，4R，5R，6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮溶于20毫升有机溶剂四氢呋喃THF，缓慢滴加3克无水碳酸钾溶于10毫升水的溶液，略有升温，再加入0.5g的四丁基溴化铵作为催化剂，20℃搅拌反应4小时，TLC检测无原料，分出上层的有机相，水相用1N盐酸调至中性，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到1.1克本发明提供的1aR，2aS，5aS，5bS-四氢-1aH-环氧[2′，3′：3，4]环戊烷[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮，产率为86.8％，纯度97.4％。该产物的核磁氢谱检测结果如下所示：H-NMR：(【α】D-115°)；δ2.15(1H，ddd，J 4，51.1，J5.5，16.1，and J5，6 6.7Hz，5-Hexo)，2.51(1H，d，5-Hendo)，2.75-2.6(3H，m，9-Hz)，3.00(1H，m，1-H)，3.62(1H，s，4-H)，3.63(1H，s，2-H)，4.98(1H，dt，6-H).The spectrumwas identical to that of an authentic sample(cf.also ref.27)。由上可知，该化合物结构正确，为式III所示目标化合物1aR，2aS，5aS，5bS-四氢-1aH-环氧[2′，3′：3，4]环戊烷[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮。
实施例2
1)取10克式I所示(3aR，6aS)-3，3a，6，6a-四氢2H-环戊烷[b]呋喃2-酮溶于由50毫 升DMSO和3毫升水组成的混合液中，冰水浴下，缓慢加入18克NBS，略有升温，控制温度不超过30℃，加完后于30℃搅拌反应4小时至TLC检测无原料，减压蒸去大部分溶剂，控制加热温度不超过65度。剩余物用200毫升乙酸乙酯溶解，用盐水洗2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，用体积比为1∶2的由乙酸乙酯和二氯甲烷组成的混合液淋洗，产物用二氯甲烷重结晶，得到式II所示化合物(3aS，4R，5R，6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮的白色晶体12克。
2)取1克步骤1)所得化合物(3aS，4R，5R，6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮溶于15毫升丙酮，缓慢滴加3克无水碳酸钠溶于10毫升水的溶液，略有升温，再加入2.8g的四丁基溴化铵作为催化剂，35℃搅拌反应4小时，TLC检测无原料，分出上层的有机相，水相用1N盐酸调至中性，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到0.51克本发明提供的式III所示1aR，2aS，5aS，5bS-四氢-1aH-环氧[2′，3′：3，4]环戊烷[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮，产率为80.5％，纯度为97.7％。该产物的核磁氢谱检测结果与实施例1所得核磁氢谱检测结果无实质性差别，此处不再熬述。
实施例3
1)取10克式I所示(3aR，6aS)-3，3a，6，6a-四氢2H-环戊烷[b]呋喃2-酮溶于由90毫升DMSO和3毫升水组成的混合液中，冰水浴下，缓慢加入18克NBS，略有升温，控制温度不超过30℃，加完后于20℃搅拌反应10小时至TLC检测无原料，减压蒸去大部分溶剂，控制加热温度不超过65度。剩余物用200毫升乙酸乙酯溶解，用盐水洗2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，用体积比为1∶2的由乙酸乙酯和二氯甲烷组成的混合液淋洗，产物用二氯甲烷重结晶，得到式II所示化合物(3aS，4R，5R，6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮的白色晶体12克。
2)取3克步骤1)所得化合物(3aS，4R，5R，6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮溶于40毫升THF，缓慢滴加6克DBU于38℃搅拌反应4小时，TLC检测无原料，分出上层的有机相，水相用1N盐酸调至中性，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到1.39克本发明提供的式III所示1aR，2aS，5aS，5bS-四氢-1aH-环氧[2′，3′：3，4]环戊烷[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮，产率为73％，纯度为96.9％。该产物的核磁氢谱检测结果与实施例1所得核磁氢谱检测结果无实质性差别，此处不再熬述。
Claims (11)
1.一种制备式III所示1aR,2aS,5aS,5bS-四氢-1aH-环氧[2＇,3＇:3,4]环戊烷[1,2-b]呋喃-4(5bH)-酮的方法，包括如下步骤：
1）将式I所示(3aR,6aS)-3,3a,6,6a-四氢2H-环戊烷[b]呋喃2-酮于溶剂中与NBS进行反应，反应完毕得到式II所示(3aS,4R,5R,6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮；
2）将所述步骤1）所得式II所示(3aS,4R,5R,6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮于有机溶剂中与碱性化合物的水溶液和四丁基溴化铵进行反应，反应完毕后得到所述式III所示1aR,2aS,5aS,5bS-四氢-1aH-环氧[2＇,3＇:3,4]环戊烷[1,2-b]呋喃-4(5bH)-酮，
所述步骤1）中，所述溶剂为由二甲基亚砜和水组成的混合液，所述二甲基亚砜和水的体积比为50-90：3；所述(3aR,6aS)-3,3a,6,6a-四氢2H-环戊烷[b]呋喃2-酮、所述溶剂与NBS的用量比为10g：50-90ml：18g。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述二甲基亚砜和水的体积比为70：3；所述(3aR,6aS)-3,3a,6,6a-四氢2H-环戊烷[b]呋喃2-酮、所述溶剂与NBS的用量比为10g：70ml：18g。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1）反应步骤中，温度为0-30℃，时间为1-16小时。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述步骤1）反应步骤中，温度为 25℃，时间为1小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2）中，所述有机溶剂选自四氢呋喃和丙酮中的至少一种；所述碱性化合物的水溶液中，碱性化合物选自无水碳酸钾、无水碳酸钠和二氮杂二环中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述步骤2）中，所述有机溶剂选自四氢呋喃；所述碱性化合物的水溶液中，碱性化合物选自无水碳酸钾。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2）中，所述(3aS,4R,5R,6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮、有机溶剂、碱性化合物的水溶液和四丁基溴化铵的用量比为1-3g：15-20ml：10-15ml：0.3g-3g。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述步骤2）中，所述(3aS,4R,5R,6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮、有机溶剂、碱性化合物的水溶液和四丁基溴化铵的用量比为2g：20ml：10ml：0.5g。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2）反应步骤中，温度为10-40℃，时间为3-6小时。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述步骤2）反应步骤中，温度为20℃，时间为4小时。
11.根据权利要求1-10任一所述的方法，其特征在于：所述制备1aR,2aS,5aS,5bS-四氢-1aH-环氧[2＇,3＇:3,4]环戊烷[1,2-b]呋喃-4(5bH)-酮的方法，还包括如下步骤：在所述步骤2）反应完毕后，调节反应体系中的水相pH值至中性后，用二氯甲烷萃取，萃取完毕后将有机相干燥，得到所述1aR,2aS,5aS,5bS-四氢-1aH-环氧[2＇,3＇:3,4]环戊烷[1,2-b]呋喃-4(5bH)-酮。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110070257 CN102206224B (zh) | 2011-03-23 | 2011-03-23 | 制备（1aR,2aS,5aS,5bS）-四氢-1aH-环氧[2’,3’:3,4]环戊烷并[1,2-b]呋喃-4(5bH)-酮的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110070257 CN102206224B (zh) | 2011-03-23 | 2011-03-23 | 制备（1aR,2aS,5aS,5bS）-四氢-1aH-环氧[2’,3’:3,4]环戊烷并[1,2-b]呋喃-4(5bH)-酮的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102206224A CN102206224A (zh) | 2011-10-05 |
| CN102206224B true CN102206224B (zh) | 2013-06-26 |
Family
ID=44695317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110070257 Expired - Fee Related CN102206224B (zh) | 2011-03-23 | 2011-03-23 | 制备（1aR,2aS,5aS,5bS）-四氢-1aH-环氧[2’,3’:3,4]环戊烷并[1,2-b]呋喃-4(5bH)-酮的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102206224B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113461647A (zh) * | 2021-07-06 | 2021-10-01 | 南京栖云高活医药科技有限公司 | 贝前列素钠的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101525322A (zh) * | 2009-01-20 | 2009-09-09 | 中国药科大学 | 一锅煮方法合成Corey内酯的新工艺 |
-
2011
- 2011-03-23 CN CN 201110070257 patent/CN102206224B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101525322A (zh) * | 2009-01-20 | 2009-09-09 | 中国药科大学 | 一锅煮方法合成Corey内酯的新工艺 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| (1aR,2aS,5aS,5bS)-Perhydro-4H-oxireno-[3,4]cyclopenta[1,2-b]furan-4-one;Peifer etal.;《ActaCrystallographicaSectionE》;20071231;第E63卷;o1359–o1360 * |
| Peifer etal..(1aR,2aS,5aS,5bS)-Perhydro-4H-oxireno-[3,4]cyclopenta[1,2-b]furan-4-one.《ActaCrystallographicaSectionE》.2007,第E63卷o1359–o1360. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102206224A (zh) | 2011-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Takaya et al. | Chemical determination of the absolute structures of resveratrol dimers, ampelopsins A, B, D and F | |
| CN107266410A (zh) | 一种8‑epi‑puupehedione的合成方法 | |
| CN103896855B (zh) | 一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法 | |
| CN106083803B (zh) | 一种海洋天然产物Puupehedione的合成方法 | |
| CN103864813B (zh) | 一种合成六氢呋喃并[2,3‑b]呋喃‑3‑醇及其对映体的方法 | |
| CN105753930A (zh) | 依普利酮的一种合成方法 | |
| CN102206224B (zh) | 制备（1aR,2aS,5aS,5bS）-四氢-1aH-环氧[2’,3’:3,4]环戊烷并[1,2-b]呋喃-4(5bH)-酮的方法 | |
| CN104402909A (zh) | 一种头孢西丁酸的合成方法 | |
| CN106117216A (zh) | 一种常压高效合成6H‑异吲哚[2,1‑a]吲哚‑6‑酮类化合物的方法 | |
| CN101735300B (zh) | 一种6β，7β-亚甲基-甾体-3β，5β-二醇的制备方法 | |
| CN105348241B (zh) | 一种硫酸沃拉帕沙中间体的合成方法 | |
| CN102443038A (zh) | 化合物6β，19β-环氧-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备方法 | |
| CN115093372B (zh) | 一种咪唑衍生物的合成方法 | |
| CN103724317A (zh) | 一种利用联苯双酯制备双环醇的方法 | |
| CN106946880A (zh) | 一种制备瑞博西尼中间体的方法 | |
| CN103304478A (zh) | 一类合成renieramycins型生物碱的中间体及其制备方法 | |
| CN108276421B (zh) | 一种维帕他韦的合成方法 | |
| CN106045995B (zh) | 一种5‑溴‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶的合成方法 | |
| CN106588739B (zh) | 一种反-3-羟基-l-脯氨酸制备方法 | |
| CN105968109B (zh) | 一种制备帕博西尼中间体的方法 | |
| CN103694279A (zh) | 一种制备2-脱氧-l-核糖的方法 | |
| CN105399790A (zh) | 一种3-酮-4-雄烯-17β羧酸的合成方法 | |
| CN106366145A (zh) | 一种(2’r)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的制备方法 | |
| CN110903298A (zh) | 一种双氢青蒿素的制备方法 | |
| CN104557763A (zh) | 一种2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130626 |