CN108276421B - 一种维帕他韦的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及一种维帕他韦的合成方法，其采用了新的原料和新的中间体，减少了反应步骤，同时减少鎓盐的使用量，解决了现有技术公开的合成方法中普遍存在的反应路线过长、总收率较低、不太适合工业放大生产的缺陷，有效降低了生产成本。

Description

一种维帕他韦的合成方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，特别涉及丙型肝炎病毒新药维帕他韦及其系列中间体的新方法合成。
背景技术
丙 型肝炎病毒感染严重危害人类健康，是输血后肝炎的主要病因之一。目前，全世界丙型肝炎感染率为3％，由此推算约有1.7亿至2.0亿人为丙型肝炎病毒 (hepatitisvirus C，HCV)感染者，每年新增感染者约为350万人。
目前，以NS5A为抗病毒靶点的研究已成为抗HCV领域的热点。维帕他韦(CAS:1377049-84-7)作为吉利德开发的一款新型NS5A型丙肝特效药，具有广大的市场前景。
现有技术公开的合成方法普遍存在反应路线过长，总收率较低，不太适合工业放大生产的缺陷，因此，采用新的合成原料，缩短反应步骤具有重要的技术价值和经济效益。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种制备维帕他韦的新方法，该合成方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。
本发明的目的之一是提供维帕他韦的新方法，所述方法包括以下步骤：
步骤I：化合物I与1-Cl-2-乙氧基乙烯在钯催化下生成化合物II；
步骤II：化合物II在酸催化下水解生成化合物III；
步骤III：化合物III在溴代试剂作用下生成中间体IV；
步骤IV：化合物IV通过缩合、环化、芳构反应生成化合物X维帕他韦。
根据本发明的一个实施方案，前述步骤I在乙酸钯、1,3-双(二苯基膦)丙烷、碳酸钾的作用下回流反应。以物质的量计各反应物的投料比为：化合物I 1当量， 1-Cl-2-乙氧基乙烯1-3当量，乙酸钯0.03-0.1当量，1,3-双(二苯基膦)丙烷0.05-0.15 当量，碳酸钾1-2当量。
根据本发明的一个实施方案，前述步骤I回流反应使用选自水、DMF、THF 和乙酸乙酯的溶剂，所述溶剂优选为水和四氢呋喃的混合溶液，其中四氢呋喃体积分数为20-80％。
根据本发明的一个实施方案，前述步骤I回流反应在常压下进行。
根据本发明的一个实施方案，前述步骤II，将步骤I反应后得到的溶液冷却到30-40℃，加入强酸，将溶液pH调节到1.5以下，搅拌1-3h；加入乙酸乙酯萃取；有机相洗涤浓缩后用甲醇重结晶得到化合物III。
根据本发明的一个实施方案，前述步骤II所述强酸优选为盐酸或硫酸。
根据本发明的一个实施方案，步骤I和II连续进行。
本发明所述方法反应路线如下所示：
根据本发明的一个实施方案，步骤III中使用溴代试剂可以为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、5,5-二甲基-1,3二溴海因、三溴化吡啶鎓，或其组合。
根据本发明的一个实施方案，式III化合物与溴代试剂摩尔比为1:0.5-3。
根据本发明的一个实施方案，步骤IV可以使用现有技术相似的方法获得维帕他韦，例如CN106831737A或CN105732765A中的方法。
CN106831737A或CN105732765A公开的相关内容引入此处，并且作为本发明说明书公开的一部分内容。
根据本发明的一个实施方案，步骤IV中包含如下流程：
根据本发明的一个实施方案，步骤IV可分为如下步骤：
IV-1：中间体IV与化合物V缩合生成中间体VI；
IV-2：中间体VI与化合物VII缩合生成中间体VIII；
IV-3：中间体VIII环合反应生成中间体IX；
IV-4：中间体IX通过芳构化反应生成化合物X维帕他韦。
根据本发明的一个实施方案，步骤IV-1和IV-2在碱性条件下进行，所使用的碱性试剂包括但不限于碱金属或碱土金属的碳酸氢盐、碱金属或碱土金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属的氢氧化物，所述碱性试剂优选碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠。
根据本发明的一个实施方案，所述的步骤IV-1中，反应温度为25～50℃，优选30-40℃，使用的碱为碳酸钾或碳酸钠。
根据本发明的一个实施方案，所述的步骤IV-2中，反应温度为55～150℃，优选60-70℃，使用的碱为碳酸钾或碳酸钠，并加入KI催化反应。
根据本发明的一个实施方案，步骤IV-3所述的环合反应在选自下组的氨或其衍生物存在下进行：C1-C6的羧酸铵、无机酸的铵盐、尿素、NH3、甲基硅二胺，或其组合；优选乙酸铵、甲酸铵、碳酸氢铵，或其组合。
根据本发明的一个实施方案，步骤IV-3反应温度为70-120℃，优选80-100℃。
根据本发明的一个实施方案，步骤IV-3使用的溶剂为甲苯或二甲苯。
根据本发明的一个实施方案，步骤IV-3中，中间体VIII化合物与环合试剂摩尔比为1:10-40，优选为1：15-30，更优选为1:18-25。
根据本发明的一个实施方案，步骤IV-4芳构化反应选用二氧化锰或二氯二氰基苯醌进行直接氧化完成芳构化。
根据本发明的一个实施方案，步骤IV-4芳构化反应选用钯、烯烃混合体系进行转移氢化完成芳构化。
根据本发明的一个实施方案，步骤IV-4芳选用的反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯或二甲苯；反应温度为0～140℃。
本发明提供的维帕他韦制备方法，工艺路线简单、成本低廉、总收率较高，更加适宜工业化生产。
具体实施方式
实施例1中间体III的制备
取化合物I(28.5g，100mmol)，1-Cl-2-乙氧基乙烯(16.0g，150mmol)，乙酸钯(1.00g，4.5mmol)，1,3-双(二苯基膦)丙烷(4.23g，10.2mmol)，碳酸钾(20.7g， 150mmol)在200ml60％的THF水溶液中搅拌均匀，回流反应2.5h，反应完全，冷却至室温，缓慢滴加37％浓盐酸24ml，滴毕，搅拌反应3h，反应完全后加入乙酸乙酯，每次100ml萃取两次，合并有机层，用10％碳酸钾水溶液洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物III(31.2g，95.4％)，加入 90ml甲醇在65℃下回流10min，缓慢冷却至室温析晶1h，过滤得化合物III(30.1g， 91.3％)。
化合物III：MS(ESI)m/z[M+H]+327.1。
实施例2中间体IV的制备
取化合物III(19.6g，60mmol)，三溴化吡啶鎓(43.4g，136mmol)溶于9∶1二氯甲烷/甲醇150ml中，氮气保护，加热至35℃，搅拌反应50min反应完全，将反应液冷却至10℃，过滤得中间体IV，加入100ml甲醇在65℃下回流15min，缓慢冷却至室温析晶2h，过滤，滤饼用10ml甲醇洗涤，40℃干燥得到中间体 IV(20.7g，85％)。
实施例3合成化合物VI
向反应瓶中依次加入化合物IV(20.3g，50mmol)，化合物V(17.2g，60mmol)，碳酸钾5.5g，四氢呋喃150ml，然后在30-35℃反应16h，LC监测原料IV消失。加入300ml乙酸乙酯，200ml水，搅拌10min，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取100ml*3次，合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩得化合物VI(27.5g，收率90.0％)。
实施例4合成化合物VIII
反应瓶中加入化合物VI(24.5g，40mmol)，化合物VII(14.0g，40mmol)，碳酸钾(11.0g，80mmol)，KI催化(0.5-1.0g)，100mlDMF，60-70℃反应12-15h，LC 监测原料VI消失。加入200ml乙酸乙酯，200ml水，搅拌10min，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取100*2ml次，合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩得化合物 VIII(35.5g，收率96.1％)。
MS(ESI)m/z 925.2[M+H]+
实施例5环合反应
三口烧瓶中加入化合物VIII(27.7g，30mmol)，乙酸铵(46.2g，600mmol)，甲苯(250mL)和乙二醇单甲醚(13.2mL)，搅拌均匀后加热至100℃反应6-8小时。反应结束冷至室温，甲苯相用水洗130mL*2次，硫酸钠干燥，浓缩除去大部分溶剂，加入石油醚(440mL)，打浆，过滤干燥得中间体IX(22.6g，收率85.0％)。
MS(ESI)m/z 886.3[M+H]+。
实施例6芳构化反应生成X
三口烧瓶中加入化合物IX(8.85g，10mmol)，二氯甲烷(89mL)，搅拌均匀后加入二氧化锰(13.82g，100mmol)，加室温反应16～24小时。反应结束过滤，滤液浓缩，柱层析分离，浓缩干燥得产品X(8.18g，收率92.1％)。
MS(ESI)m/z 883.1[M+H]+。
HPLC纯度为98.72％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和替换，这些改进和替换也应视为本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种维帕他韦的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤I：化合物I与1-Cl-2-乙氧基乙烯在钯催化下生成化合物II；
步骤II：化合物II在酸催化下水解生成化合物III；
步骤III：化合物III在溴代试剂作用下生成中间体IV；
步骤IV：化合物IV通过缩合、环化、芳构反应生成化合物X维帕他韦；
其中，步骤I和II连续反应，
步骤I在乙酸钯、1,3-双(二苯基膦)丙烷、碳酸钾的作用下在常压下回流反应；以物质的量计各反应物的投料比为：化合物I 1当量，1-Cl-2-乙氧基乙烯 1-3当量，乙酸钯 0.03-0.1当量，1,3-双(二苯基膦)丙烷 0.05-0.15当量，碳酸钾 1-2当量；回流反应使用水和四氢呋喃的混合溶液，其中四氢呋喃体积分数为20-80％；
步骤II中，将步骤I反应后的溶液冷却到30-40℃，加入强酸，将溶液pH调节到1.5以下，搅拌1-3h，所述强酸为盐酸或硫酸；加入乙酸乙酯萃取；有机相洗涤浓缩后用甲醇重结晶得到化合物III；
反应如下所示：
。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤IV可分为如下步骤：
IV-1：中间体IV与化合物V缩合生成中间体VI；
IV-2：中间体VI与化合物VII缩合生成中间体VIII；
IV-3：中间体VIII环合反应生成中间体IX；
IV-4：中间体IX通过芳构化反应生成化合物X维帕他韦；
反应如下所示：
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤III使用的溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺、5,5-二甲基-1,3二溴海因、三溴化吡啶鎓，或其组合；式III化合物与溴代试剂摩尔比为1:0.5-3。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤IV-1和IV-2在碱性条件下进行，所使用的碱性试剂选自碱金属或碱土金属的碳酸氢盐、碱金属或碱土金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属的氢氧化物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所使用的碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤IV-3所述的环合反应在选自下组的氨或其衍生物存在下进行：乙酸铵、甲酸铵、碳酸氢铵，或其组合；所述反应温度在70-120℃之间。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述反应温度为80-100℃。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤IV-3使用的溶剂为甲苯或二甲苯；中间体VIII化合物与环合试剂摩尔比为1:10-40，环合试剂选自乙酸铵、甲酸铵、碳酸氢铵，或其组合。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，中间体VIII化合物与环合试剂摩尔比为1:15-30。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，中间体VIII化合物与环合试剂摩尔比为1:18-25。
11.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤IV-4芳构化反应使用氧化剂二氧化锰或二氯二氰基苯醌进行直接氧化完成芳构化，或者使用钯、烯烃混合体系进行转移氢化完成芳构化；步骤IV-4使用的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯或二甲苯；步骤IV-4反应温度为0-140℃。
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