CN106187887A - 4‑羟基喹啉‑3‑甲酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成和原料药中间体的制备技术领域，具体涉及囊性纤维化治疗新药依伐卡托的关键中间体4‑羟基喹啉‑3‑甲酸的制备方法，包括如下步骤：(1)缩合反应：以邻硝基苯甲酸、丙二酸单乙酯钾盐、N,N‑羰基二咪唑为原料，反应制备得到3‑(2‑硝基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯；(2)还原反应：3‑(2‑硝基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯经催化氢化还原制备得到3‑(2‑氨基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯；(3)环合反应：3‑(2‑氨基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯与N,N‑二甲基甲酰胺二甲缩醛，经亲核加成、环合反应得到4‑羟基喹啉‑3‑甲酸乙酯；(4)水解反应：4‑羟基喹啉‑3‑甲酸乙酯经水解反应，得到4‑羟基喹啉‑3‑甲酸。该合成路线原料易得、反应条件温和、后处理简单方便，适合放大制备，而且收率高。

Description

4-羟基喹啉-3-甲酸的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成和原料药中间体的制备技术领域，特别涉及一种囊性纤维化治疗新药依伐卡托(ivacaftor)的关键中间体4-羟基喹啉-3-甲酸的制备方法。
背景技术
依伐卡托(ivacaftor)是由美国Vertex公司研发的用于治疗罕见型囊性纤维化的药物，于2012年1月31日经美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，商品名为Kalydeco。该药用于治疗一种囊性纤维化跨膜转导调节因子(CFTR)基因G551D突变引起的罕见型囊性纤维化(CF)，适合年龄在6岁及以上患者使用。其依伐卡托化学名结构如式1所示：
4-羟基喹啉-3-甲酸为制备依伐卡托的关键中间体原料，其化学结构如式2所示。目前4-羟基喹啉-3-甲酸的制备，均为经过Gould-Jacbos高温环合方法(Acta CienciaIndica,Physics,34(3),351-355，2008；Bioorganic&Medicinal Chemistry,17(5),1948-1956，2009；European Journal of Medicinal Chemistry,45(5),1821-1827，2010)，合成路线如式3所示：
该方法以苯胺、乙氧亚甲基丙二酸酯或亚甲基丙二酸酯为起始原料，经亲核取代或加成反应制备得到苯胺亚甲基丙二酸酯，而后以道生油(二苯醚-联苯)为溶剂，经250℃加热反应数小时，得到4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯，而后经碱性物质水解得到4-羟基喹啉-3-甲酸。
该反应采取的高温环合方法，由于反应温度高，会生成黑色难溶的杂质，造成产品难以纯化，收率较低(40％～60％)。道生油做为溶剂，用量高达原料质量的20倍，且道生油沸点接近260℃，难以回收利用，加之道生油价格相对较高使得生产成本高。道生油刺激性较大，会对操作人员和环境有较大危害。所以高温环合法制备4-羟基喹啉-3-甲酸生产成本高，存在环境污染问题。
因此，需要针对现有技术中所存在的缺陷加以改进，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、收率更高的制备方法，以降低成本。
发明内容
本发明旨在提供一种4-羟基喹啉-3-甲酸的制备方法，针对现有技术中的缺陷，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、收率高、成本低的4-羟基喹啉-3-甲酸的制备方法。
本发明技术方案为，4-羟基喹啉-3-甲酸(I)的制备方法，合成路线如式4所示，步骤包括：
(1)以邻硝基苯甲酸(II)、丙二酸单乙酯钾盐(IV)、N,N-羰基二咪唑(III)为原料，反应制备得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(V)；
(2)3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(V)经氢化还原制备得到3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(VI)；
(3)3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(VI)与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(VII)，经亲核加成、环合反应得到4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯(VIII)；
(4)4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯(VIII)经水解反应，得到4-羟基喹啉-3-甲酸(I)。
步骤(1)具体为：
将反应液A加入到反应液B中，在0～40℃温度、搅拌条件下继续反应1～4h；然后分批加入1～6mol/L的盐酸，调节溶液pH至2～5后搅拌15min～1h，减压回收部分溶剂I和II；然后向反应液中加入水，搅拌后加入有机萃取剂，有机相经过干燥、浓缩，得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯，呈淡黄色固体，有机萃取剂优选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或甲苯；优选的反应温度为10～35℃；优选的反应时间为1～3h；优选的盐酸摩尔浓度为1～3mol/L。
反应液A的制备方法为：将邻硝基苯甲酸与溶剂I混合，在0～40℃，优选温度、搅拌条件下加入N,N-羰基二咪唑，反应1～6h；优选的反应温度为10～30℃，优选的反应时间为2.5～5.5h；
所述邻硝基苯甲酸在溶剂I中的摩尔浓度为0.01mol/L～3mol/L，优选为0.1mol/L～1.8mol/L；所述邻硝基苯甲酸与N,N-羰基二咪唑的摩尔比为1：1～3，优选为1：1.05～1.5；所述溶剂I选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜，优选为乙腈或乙酸乙酯；
反应液B的制备方法为：将丙二酸单乙酯钾盐与溶剂II混合，在0～40℃，搅拌条件下先后加入氯化镁和三乙胺，反应15min～4h。优选的反应时间为15min～2h；优选的反应温度为10～30℃。
所述丙二酸单乙酯钾盐在溶剂II中的摩尔浓度为0.1mol/L～5mol/L，优选为0.1mol/L～2mol/L；所述丙二酸单乙酯钾盐与氯化镁和三乙胺的摩尔比为1：0.1～1.5：0.2～4，优选为1：0.105～1：0.2～2.5；所述溶剂II选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜，优选自乙腈或乙酸乙酯；所述邻硝基苯甲酸与丙二酸单乙酯钾盐的摩尔比为1：2～10，优选为1：3～7。
步骤(2)具体为：将3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯溶解于溶剂III，并加入催化剂，然后向反应液中通入压力为1～10atm，反应温度为0～50℃，反应1～12h得到产物3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯。优选的反应温度为16～50℃；优选的反应时间为3～12h；优选的氢气压力为1～3atm。
所述3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯在溶剂III中的摩尔浓度为0.05～2mol/L，优选为0.05～1mol/L；催化剂选自雷尼镍或钯碳，优选的钯碳催化剂含钯量为1wt％～10wt％；4-羟基喹啉-3-甲酸与催化剂质量比为1：0.01～0.5，优选为1：0.01～0.25；所述的溶剂III选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙二醇二甲醚，更优选自甲醇、乙醇或四氢呋喃。
步骤(3)具体为：将3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯与溶剂IV混合，向其中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)，在40～120℃下反应1～12h，然后反应液冷却至0～25℃，过滤取固体重结晶纯化得到4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯。优选的反应温度为50～120℃；优选的反应时间为2～10h。
所述3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的摩尔比为1：1～5，优选为1：1.5～4；所述3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯在溶剂IV中的摩尔浓度为0.05～3mol/L，优选为0.1～1.5mol/L；所述溶剂IV选自甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选自甲苯、乙二醇二甲醚或N,N-二甲基甲酰胺；所述的重结晶溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合液，混合液中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：0.5～2，优选的，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：0.95～1.05。
步骤(4)具体为：4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯与溶剂V混合，加入碱性物质的水溶液，在20～100℃下反应1～12h，冷却至0～25℃(优选冷却温度为5～25℃)，加盐酸调节溶液pH至3～7(优选调节pH至3.5～5)，过滤取固体用乙醇和水的混合溶液洗涤后烘干得到产物4-羟基喹啉-3-甲酸。优选的反应时间为2～6h，优选的反应温度为60～100℃。
所述4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯与碱性物质的摩尔比为1：1～5，优选的摩尔比为1：1.5～4.5；碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钾或氢氧化锂，优选的碱性物质为氢氧化钠或氢氧化钾；所述碱性物质在水溶液中的质量体积浓度为0.05～0.2g/mL，优选的质量体积浓度为0.05～0.15g/mL；所述4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯在溶剂V中的摩尔浓度为0.05～3mol/L，优选摩尔浓度为0.1～1.5mol/L；所述溶剂V选自甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈，优选自乙醇或四氢呋喃；所述盐酸浓度为2-12mol/L，优选盐酸浓度为2-6mol/L；优选的，乙醇与水混合液的体积比为1：0.95～1.05；优选的，固体烘干温度为30～60℃，更优选为45～55℃。
步骤(1)的收率超过75％，步骤(2)收率超过95％，步骤(3)收率超过70％，步骤(4)收率超过92％，总收率在45％以上。
本方法以邻硝基苯甲酸、丙二酸单乙酯钾盐、N,N-羰基二咪唑为原料，经缩合、还原、环合、水解得到目标化合物4-羟基喹啉-3-甲酸。相对于现有技术，本方法的优点在于：
(1)以较为常见的邻硝基苯甲酸、丙二酸单乙酯钾盐、N,N-羰基二咪唑等为起始原料，中间步骤使用氢气、雷尼镍、N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛及碱性物质，具有原料易得的优点。
(2)本方法的工艺简洁，反应步骤少，反应条件温和，操作更为方便；后处理方法简单方便，适合放大制备。
(3)无需使用高温的反应条件，避免了难溶性杂质的生成，可使产品纯化简单，收率明显提高，产品纯度好。
(4)本方法的各步骤的收率及总收率高(总收率超过47％)，反应条件和原料简单，可降低成本。目标化合物可作为囊性纤维化治疗新药依伐卡托(ivacaftor)的关键中间体原料，故而有利于该原料药的工业化生产，促进经济技术的发展，有良好的应用前景。
具体实施方式
以下结合具体的实施例来对本发明的技术方案加以说明。
实施例1 3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的制备(1)
A：将邻硝基苯甲酸(3.0g，18mmol)和30mL乙腈混合，20℃搅拌，分批加入N,N-羰基二咪唑(3.2g，19.8mmol)，反应4小时。溶液微黄，澄清。
B：取三口瓶将丙二酸单乙酯钾盐(15.3g，90mmol)加入到60mL乙腈中，搅拌。安装温度计，用大约15min将MgCl2(1.85g，19.44mmol)分批加入。反应液温度略微升高。加完后，在35℃下搅拌30min，然后冷却到25℃，搅拌下慢慢滴加三乙胺(5.46g，54mmol，7.52mL)，随着三乙胺的加入，反应液变稠，出现白色块状物。加完后搅拌30min。
C:将A中反应液加入B中，温度略微升高。而后20℃下搅拌1.5小时。
D:向反应液中滴加3mol/L HCl调节反应液pH至2～5，保持反应液温度小于20℃。加完后搅拌20min；减压浓缩出部分乙腈60mL，然后加入100mL乙酸乙酯，再加入20mL水，搅拌，分液，有机相分别用50mL饱和NaHCO3溶液和50mL饱和NaCl溶液洗涤，分液。有机相分出，减压浓缩，得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯3.4g，收率79％，为淡黄色液体，20℃放置12h变为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.33(t,J＝7.2Hz,3H),3.48(s,2H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),7.71(m,2H),7.90(m,1H).HRMS(ESI):Calcd for C11H11NO5:237.2110,Found237.2105.
实施例2 3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的制备(1)
将3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(2.4g，0.01mol)溶解于甲醇(50mL)，并加入催化剂雷尼镍0.5g；通入压力1atm的氢气，20℃下搅拌反应8h，经硅藻土过滤掉催化剂，浓缩，得到产物3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯2.0g，收率96％，为棕色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.31(t,J＝7.2Hz,3H),3.44(s,2H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),6.68(m,2H),7.30(m,1H),7.86(m,1H),8.77(brs,2H).MS(ESI):m/z＝207.0[M–H]–。
实施例3 4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯的制备(1)
将3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(1.8g，0.0087mol)溶解于甲苯(30mL)中，向其中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(2.9g，0.025mol)，在回流温度下反应8h；反应液冷至20℃，析出固体过滤后用乙醇与水等体积混合液洗涤(2mLx2次)，50℃烘干，用15mL乙酸乙酯与石油醚等体积混合液重结晶纯化，得到4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯1.3g，收率70％，为类白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.29(t,J＝7.2Hz,3H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),7.42(m,1H),7.62(m,1H),7.71(m,1H),8.16(m,1H),8.55(s,1H),12.31(s,1H).MS(ESI):m/z＝218.2[M+H]+.
HPLC:柱：InertSustain C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测波长:220nm；流速:0.8mL/min；柱温:30℃；进样量:1μL；溶剂:MeOH；浓度:0.2mg/mL；运行时间:15min；流动相A:水；流动相B:甲醇；洗脱:流动相A/流动相B＝10/90:tR＝3.436min,纯度:98.6％.
实施例4 4-羟基喹啉-3-甲酸的制备(1)
将4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯(1.2g，0.0055mol)溶解于20mL乙醇中，向其中加入质量体积浓度为0.1g/mL的氢氧化钠水溶液(6.6mL，0.0165mol)，在回流条件下反应3h；反应液冷至20℃，加入4mol/L的盐酸调节pH等于4，析出固体，减压回收溶剂乙醇10mL后，过滤出固体用乙醇与水等体积混合液洗涤(2mLx2次)，50℃烘干，得到4-羟基喹啉-3-甲酸0.96g，收率92％，为类白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.60(m,1H),7.82(m,2H),8.29(m,1H),8.88(s,1H),13.45(brs,1H),15.35(s,1H).
MS(ESI):m/z＝190.1[M+H]+.
HPLC:柱：InertSustain C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测波长:220nm；流速:0.8mL/min；柱温:30℃；进样量:1μL；溶剂:MeOH；浓度:0.2mg/mL；运行时间:15min；流动相A:水；流动相B:甲醇/甲酸＝100/0.1；洗脱:流动相A/流动相B＝10/90:tR＝4.075min,纯度:97.8％.
由实施例1～4可见，反应总收率达48.8％。
实施例5 3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的制备(2)
A：将邻硝基苯甲酸(50.0g，0.3mol)和500mL乙腈混合，20℃搅拌，分批加入N,N-羰基二咪唑(53.3g，0.33mmol)，反应5h。
B：取三口瓶，安装温度计，将丙二酸单乙酯钾盐(204g，1.2mol)加入到800mL乙腈中，机械搅拌。将MgCl2(31.4g，0.33mol)在15min内分批加入，加入氯化镁期间，反应液温度略微升高，控制温度不超过35℃。加完后，在35℃下搅拌1h，然后冷却到25℃，搅拌下慢慢滴加三乙胺(61.2g，0.6mol)，随着三乙胺的加入，反应液变稠，出现白色块状物。加完后反应液继续搅拌1h。
C:将A中反应液加入B中，而后在20℃下搅拌1.5h。
D:向反应液中滴加6mol/L盐酸溶液，搅拌，调节反应液pH至2～5，保持反应液温度不超过25℃。加完后搅拌1h；减压浓缩出乙腈800mL，然后加入1L二氯甲烷，再加入200mL水，搅拌，分液，有机相分别用500mL饱和NaHCO3溶液和500mL饱和NaCl溶液洗涤，分液。有机相分出，减压浓缩，得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯54.0g，收率76％，为淡黄色液体，20℃放置过夜变为淡黄色固体。
谱图检测结果同实施例1。
实施例6 3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的制备(2)
将3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(47.4g，0.2mol)溶解于四氢呋喃(800mL)，并加入催化剂5wt％钯碳5g；通入压力为2atm的氢气，16℃下反应12h，经硅藻土垫过滤掉催化剂，浓缩，得到产物3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯39.4g，收率95％，为棕色液体。
谱图检测结果同实施例2。
实施例7 4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯的制备(2)
将3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(20.7g，0.1mol)溶解于100mL N,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(24.0g，0.2mol)，在120℃条件下反应4h；反应液冷至20℃，减压浓缩掉溶剂，剩余物加入到200g冰水中，搅拌2h，析出固体过滤后用乙醇与水等体积混合液洗涤(30mLx2次)，50℃烘干，用160mL乙酸乙酯与石油醚等体积混合的混合液进行重结晶纯化，得到4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯15.4g，收率71％，为类白色固体。
谱图检测结果同实施例3。
实施例8 4-羟基喹啉-3-甲酸的制备(2)
将4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯(12g，0.055mol)加入到200mL乙醇中，然后加入质量体积浓度为0.132g/mL的氢氧化钠水溶液50mL，共含氢氧化钠0.165mol，在回流条件下反应4h，反应液冷至20℃，加入4mol/L的盐酸，调节pH等于4，析出固体，减压回收溶剂乙醇150mL后，过滤出固体用乙醇与水等体积混合液洗涤(20mLx2次)，50℃烘干，得到4-羟基喹啉-3-甲酸9.6g，收率92％，为类白色固体。
谱图检测结果同实施例4。
实施例9 3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的制备(3)
A：将邻硝基苯甲酸(3.0g，18mmol)和30mL乙酸乙酯混合，20℃搅拌，分批加入N,N-羰基二咪唑(3.2g，19.8mmol)。反应4小时。得微黄悬浊液。
B：取三口瓶将丙二酸单乙酯钾盐(15.3g，90mmol)加入到60mL乙腈中，搅拌。安装温度计，用大约15min将MgCl2(1.85g，19.44mmol)分批加入。反应液温度略微升高。加完后，在35℃下搅拌30min，然后冷却到25℃，搅拌下慢慢滴加三乙胺(5.46g，54mmol，7.52mL)，随着三乙胺的加入，反应液变稠，出现白色块状物。加完后搅拌30min。
C:将A中反应液加入B中。温度略微升高。而后20℃下搅拌1.5小时。
D:剧烈搅拌下，滴加3mol/L的盐酸，调节pH至2～5，同时保持反应液温度小于25℃，加完后搅拌20min，静置，然后加入200mL乙酸乙酯萃取、分液处理，有机相分别用50mL饱和NaHCO3溶液和50mL饱和NaCl溶液洗涤，干燥后减压浓缩，得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯3.2g，收率71％，为淡黄色液体，20℃放置过夜变为淡黄色固体。
谱图检测结果同实施例1。
实施例10 3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的制备(3)
将3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(2.4g，0.01mol)溶解于50mL乙醇，并加入催化剂雷尼镍0.8g；用氢气袋通入氢气，氢气压力为1.0～1.2atm，剧烈搅拌，于40～50℃下反应2h，反应液冷至20℃，经硅藻土垫过滤掉催化剂，浓缩，得到产物3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯2.0g，收率96％，为棕色液体。
谱图检测结果同实施例2。
实施例11 4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯的制备(3)
将3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(1.8g，0.0087mol)溶解于40mL乙二醇二甲醚中，向其中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(3.5g，0.03mol)，在回流条件下反应12h；反应液冷至20℃，浓缩掉25g溶剂后，冰水浴搅拌，析出固体，过滤出固体用乙醇与水等体积混合液洗涤(2mLx2次)，50℃烘干，用15mL乙酸乙酯与石油醚等体积混合液洗涤，重结晶纯化，得到4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯1.3g，收率70％，为类白色固体。
谱图检测结果同实施例3。
实施例12 4-羟基喹啉-3-甲酸的制备(3)
将4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯(1.2g，0.0055mol)溶解于30mL四氢呋喃中，向其中加入质量体积浓度为0.1g/mL的氢氧化钾水溶液(9.24mL，0.0165mol)，在回流条件下反应4h；反应液冷至20℃，减压回收溶剂四氢呋喃20mL后，加入3mol/L的盐酸，调节pH等于4，析出固体过滤后用乙醇与水等体积混合液洗涤(2mLx2次)，50℃烘干，得到4-羟基喹啉-3-甲酸0.95g，收率91％，为类白色固体。
谱图检测结果同实施例4。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项目技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.4-羟基喹啉-3-甲酸的制备方法，其特征在于，制备步骤包括：
(1)以邻硝基苯甲酸、丙二酸单乙酯钾盐、N,N-羰基二咪唑为原料，反应制备得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯；
(2)3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯经氢化还原制备得到3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯；
(3)3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，经亲核加成、环合反应得到4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯；
(4)4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯经水解反应，得到4-羟基喹啉-3-甲酸。
2.根据权利要求1所述的4-羟基喹啉-3-甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)为：
将反应液A加入到反应液B中，在0～40℃温度、搅拌条件下反应1～4h，然后分批加入盐酸调节pH至2～5后搅拌15min～1h，萃取得3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯；
反应液A的制备方法为：将邻硝基苯甲酸与溶剂I混合，在0～40℃温度、搅拌条件下加入N,N-羰基二咪唑，反应1～6h；
所述邻硝基苯甲酸在溶剂I中的摩尔浓度为0.01mol/L～3mol/L；所述邻硝基苯甲酸与N,N-羰基二咪唑的摩尔比为1：1～3；所述溶剂I选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜；
反应液B的制备方法为：将丙二酸单乙酯钾盐与溶剂II混合，在0～40℃温度、搅拌条件下先后加入氯化镁和三乙胺，反应15min～4h；
所述丙二酸单乙酯钾盐在溶剂II中的摩尔浓度为0.1mol/L～5mol/L；所述丙二酸单乙酯钾盐与氯化镁和三乙胺的摩尔比为1：0.1～1.5：0.2～4；所述溶剂II选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜；
所述邻硝基苯甲酸与丙二酸单乙酯钾盐的摩尔比为1：2～10。
3.根据权利要求1所述的4-羟基喹啉-3-甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)为：
将反应液A加入到反应液B中，在10～35℃温度、搅拌条件下继续反应1～3h后分批加入1～3mol/L的盐酸调节溶液pH至2～5，搅拌15min～1h，萃取得3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯；
反应液A的制备方法为：将邻硝基苯甲酸与溶剂I混合，在10～30℃温度搅拌条件下加入N,N-羰基二咪唑，反应2.5～5.5h；
所述邻硝基苯甲酸在溶剂I中的摩尔浓度为0.1mol/L～1.8mol/L；所述邻硝基苯甲酸与N,N-羰基二咪唑的摩尔比为1：1.05～1.5；所述溶剂I选自乙腈或乙酸乙酯；
反应液B的制备方法为：将丙二酸单乙酯钾盐与溶剂II混合，在10～30℃温度搅拌条件下先后加入氯化镁和三乙胺，反应15min～2h；
所述丙二酸单乙酯钾盐在溶剂II中的摩尔浓度为0.1mol/L～2mol/L；所述丙二酸单乙酯钾盐与氯化镁和三乙胺的摩尔比为1：0.105～1：0.2～2.5；所述溶剂II选自乙腈或乙酸乙酯；
所述邻硝基苯甲酸与丙二酸单乙酯钾盐的摩尔比为1：3～7。
4.根据权利要求1所述的4-羟基喹啉-3-甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)为：将3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯溶解于溶剂III，加入催化剂；通入压力为1～10atm的氢气，0～50℃下反应1～12h，得到产物3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯；
所述3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯在溶剂III中的摩尔浓度为0.05～2mol/L；所述催化剂选自雷尼镍、钯碳；所述4-羟基喹啉-3-甲酸与催化剂质量比为1：0.01～0.5；所述的溶剂III选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙二醇二甲醚。
5.根据权利要求1所述的4-羟基喹啉-3-甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)为：将3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯溶解于溶剂III，并加入催化剂；通入压力为1～3atm的氢气，16～50℃搅拌下反应3～12h，得到产物3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯；
所述3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯在溶剂III中的摩尔浓度为0.05～1mol/L；所述4-羟基喹啉-3-甲酸与催化剂质量比为1：0.01～0.25；所述催化剂选自雷尼镍或钯碳，钯碳含钯量为1wt％～10wt％；所述的溶剂III选自甲醇、乙醇或四氢呋喃。
6.根据权利要求1所述的4-羟基喹啉-3-甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)为：
将3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯与溶剂IV混合，向其中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，在40～120℃温度下反应1～12h；反应液冷至0～25℃，过滤取固体重结晶纯化得到4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯；
所述3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的摩尔比为1：1～5；所述3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯在溶剂IV中的摩尔浓度为0.05～3mol/L；所述的重结晶溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合液，混合液中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：0.5～2；所述溶剂IV选自甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。
7.根据权利要求1所述的4-羟基喹啉-3-甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)为：
将3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯与溶剂IV混合，向其中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，在50～120℃温度下反应2～10h；反应液冷至5～20℃，过滤取固体重结晶纯化得到4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯；
所述3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯在溶剂IV中的摩尔浓度为0.1～1.5mol/L；所述3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的摩尔比为1：1.5～4；所述溶剂IV选自甲苯、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺；所述的重结晶溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合液，混合液中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：0.95～1.05。
8.根据权利要求1所述的4-羟基喹啉-3-甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(4)为：4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯与溶剂V混合，加入碱性物质的水溶液，在20～100℃温度下反应1～12h；冷却至0～25℃，加入盐酸调节溶液pH至3～7，过滤取固体用乙醇和水的混合溶液洗涤，在30℃～60℃下烘干，得到产物4-羟基喹啉-3-甲酸；
所述4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯在溶剂V中的摩尔浓度为0.05～3mol/L；所述4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯与碱性物质的摩尔比为1：1～5；所述碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钾、氢氧化锂；所述碱性物质在水溶液中的质量体积浓度为0.05～0.2g/mL；所述溶剂V选自甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈。
9.根据权利要求1所述的4-羟基喹啉-3-甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(4)为：4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯与溶剂V混合，加入碱性物质的水溶液，在60-100℃温度下反应2～6h；冷却至5～25℃，加2～12mol/L的盐酸调节溶液pH至3.5～5，过滤取固体，用体积比为1：0.95～1.05的乙醇和水的混合液洗涤，45℃～55℃下烘干，得到产物4-羟基喹啉-3-甲酸；
所述4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯与碱性物质的摩尔比为1：1.5～4.5；所述4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯在溶剂V中的摩尔浓度为0.1～1.5mol/L；所述碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾；所述碱性物质在水溶液中的质量体积浓度为0.05～0.15g/mL；所述溶剂V选自乙醇或四氢呋喃。
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