CN108499614A - 一种改性镍催化材料制备中枢神经系统用药物中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于催化材料技术领域，具体涉及一种改性镍催化材料制备中枢神经系统用药物中间体的方法。本发明以纳米二氧化锆为载体，采用等体积浸渍的方法将镍和铯负载到纳米二氧化锆载体上，然后在高温下进行还原得到铯改性的二氧化锆负载镍催化材料，该催化材料用于催化2‑(4‑氯‑2‑硝基苯胺基)苯甲酸还原制备中枢神经系统用药物中间体2‑(2‑氨基‑4‑氯苯胺基)苯甲酸；本发明开发的催化工艺克服了现有技术中传统Fe、Zn催化还原体系产生大量重金属废水的问题，而且在产品收率上得到提升。而且本发明改性镍催化材料可用于催化制备肌肉松弛药氯唑沙宗中间体2‑氨基‑4‑氯苯酚。

Description

一种改性镍催化材料制备中枢神经系统用药物中间体的方法
技术领域
本发明属于催化材料技术领域，具体涉及一种改性镍催化材料制备中枢神经系统用药物中间体的方法。
背景技术
氯氮平，化学名为8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮，因导致粒细胞减少于1976年撤市。后期研究证明氯氮平对耐药性精神分裂症疗效较好，于1989、1990年先后在瑞典和美国再次上市。本品作用于中枢神经系统，具有5-HT2和多巴胺D2双重拮抗作用，与氟哌啶醇(haloperidol)等典型抗精神病药相比，锥体外系不良反应更小。氯氮平是治疗阴性症状效果最好的抗精神病药，对难治性精神分裂症和精神分裂症患者暴力行为有效，能降低患者住院率，减少治疗费用。
氯氮平的制备过程中有一关键中间体2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯甲酸，是由其对应的硝基物2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸还原所得，反应方程式如Scheme1所示：
目前文献报道主要有以下几种还原方法制备2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯甲酸：(1)文献一，Australian Journal of Chemistry,2002,55(9)：565–576，Synthesis andPreliminary Pharmacological EvaluaZron of 4′-Arylmethyl Analogues ofClozapine.I.The Effect of AromaZrc SubsZrtuents中将2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸溶于2mol/L的氨水中采用连二亚硫酸钠还原，反应结束后采用冰醋酸调节pH至4.5，制备出游离酸；但该工艺生产条件繁琐，且需要大量连二亚硫酸钠，产品收率仅为64％；(2)文献二，江苏恩华药业股份有限公司王福祥等人(中国医药工业杂志，2013,44(10)：969-971，氯氮平的合成)采用FeCl3/C/水合肼体系进行还原，收率提高到78％，但是该体系使用大量毒性较大的水合肼(用量为底物摩尔量的3.49eq)，而且三氯化铁后期不好分离产生大量含铁废水，给下游环保部门带来了较大压力；(3)文献三，Radiochemistry,2016,58(4):423-425，Synthesis of a carbon-14analog of 8-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-11-[14C]-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine(clozapine)using microwave irradiaZron中采用Zn/甲酸水合肼还原体系，该体系收率得到了进一步提高，但是锌粉和甲酸水合肼用量过大，且后期同样产生大量含锌废水。
传统Pd/C催化加氢是较为理想的催化体系，氢气价格便宜，反应生成水，绿色无污染，具有原子经济性和环境友好等优点；但是对于卤代硝基苯类衍生物，容易发生脱卤副反应，防止脱卤主要是靠加入脱卤抑制剂或使加氢催化剂预先毒化等方法。脱卤抑制剂的加入会增加二次污染，给产品分离带来困难，并增加生产成本；毒化催化剂则会使催化剂的活性大大降低；所以开发一种能够2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸的催化材料，高选择性、高收率的生成2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯甲酸对于生产氯氮平药物具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是克服传统还原方法中的不足，提供一种催化加氢的方法来制备中枢神经系统用药物中间体2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯甲酸。本发明以纳米二氧化锆为载体，采用等体积浸渍的方法将镍和铯负载到纳米二氧化锆载体上，然后在高温下进行还原得到铯改性的二氧化锆负载镍催化材料，该催化材料用于催化2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸还原制备中枢神经系统用药物中间体2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯甲酸；本发明开发的催化工艺克服了现有技术中传统Fe、Zn催化还原体系产生大量重金属废水的问题，而且在产品收率上得到提升。
根据本发明的第一个方面，本发明提供了一种铯改性的二氧化锆负载镍催化材料的制备方法，包括以下步骤：
1)将纳米二氧化锆载体置于浓度为0.5mol/L的硝酸镍水溶液中采用等体积浸渍的方法浸渍18-24h，然后在120℃下干燥至恒重，最后置于马弗炉中于650-700℃下高温煅烧得Ni/ZrO2材料；
2)将Ni/ZrO2材料置于0.2mol/L的硝酸铯水溶液，采用等体积浸渍的方法浸渍18-24h，然后在120℃下干燥至恒重，最后置于马弗炉中于700-750℃下高温煅烧得一次浸渍Ni-Cs/ZrO2材料；通过引入Cs组分，在一定程度上降低了催化材料在催化还原氯代硝基化合物中脱氯副产物的生成；
3)将一次浸渍Ni-Cs/ZrO2材料置于浓度为0.2mol/L的硝酸镍水溶液中采用等体积浸渍的方法浸渍18-24h，然后在120℃下干燥至恒重，最后置于马弗炉中于650-700℃下高温煅烧得二次浸渍Ni-Cs/ZrO2材料；通过二次等体积浸渍提高了活性镍的负载量，提高了催化材料的活性；
4)将二次浸渍Ni-Cs/ZrO2材料在氩气氛围下由室温程序升温至一定温度，然后通入氢气和氮气的混合还原气，恒温还原6-8h，还原结束后在混合还原气的氛围下降温至室温得铯改性的二氧化锆负载镍催化材料；
优选的，步骤4)所述的一定温度为400-500℃；在催化材料的制备过程中发现，步骤4)中的还原温度为影响催化材料催化性能的关键影响因素；获得的二次浸渍Ni-Cs/ZrO2为NiO、ZrO2、Cs2O和其它氧化态的氧化物，由于金属活性组分Ni、Cs与载体ZrO2之间存在强相互作用；当二次浸渍Ni-Cs/ZrO2进行还原时，NiO、ZrO2、Cs2O的氧化态降低，金属活性组分和载体之间颗粒会相互迁移重组，影响金属镍活性表面积和活性镍颗粒大小；另一方面温度过低，镍无法全部还原成零价Ni，使活性镍无法全部释放；温度过高容易产生烧结，使部分零价镍无法与底物接触，催化性能降低。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种铯改性的二氧化锆负载镍催化材料的用途，用于催化芳香族硝基化合物还原制备芳香族氨基化合物。
优选的，所述铯改性的二氧化锆负载镍催化材料用于催化芳香族硝基化合物还原制备芳香族氨基化合物为：在溶剂和氢气的存在下，于40-110℃下催化2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸还原制备中枢神经系统用药物中间体2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯甲酸。
优选的，所述铯改性的二氧化锆负载镍催化材料的加入量为2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸重量的0.5-10％wt；
优选的，所述溶剂为乙醇、异丙醇、四氢呋喃、醋酸中的一种或两种混合；进一步优选为醋酸和异丙醇的混合溶剂；
优选的，所述氢气的压力为0.3-2.0MPa；压力过小导致反应时间大大延长，甚至底物转化不完全；压力过大脱氯产物会增加，导致选择性下降；
优选的，催化2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸还原制备中枢神经系统用药物中间体2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯甲酸的温度为60-80℃；醋酸和异丙醇的混合溶剂与该温度下能够在1h内即可完成反应，大大提高了反应效率；
本发明制备的铯改性的二氧化锆负载镍催化材料可用于催化其它同时被卤素和硝基取代的芳香族化合物，如邻氯硝基苯、对氯硝基苯、对氯硝基苯和2-硝基-4-氯苯酚等化合物均具有优异的催化效果。
本发明以纳米二氧化锆为载体，采用等体积浸渍的方法将镍和铯负载到纳米二氧化锆载体上，然后在高温下进行还原得到铯改性的二氧化锆负载镍催化材料，该催化材料用于催化2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸还原制备中枢神经系统用药物中间体2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯甲酸，与现有技术相比具有如下优点：
1)本发明首次采用铯对Ni/ZrO2进行改性得到铯改性的二氧化锆负载镍催化材料，使脱氯副产物得到了抑制，脱氯产物由1.5％降低到了0.3％，且该催化材料可通过简单的过滤实现从反应体系的分离；
2)本发明采用分次等体积浸渍的方法对镍进行负载，提高了催化剂的活性；即按照Ni/ZrO2材料—一次浸渍Ni-Cs/ZrO2材料—二次浸渍Ni-Cs/ZrO2材料—高温还原的步骤进行制备催化材料，分步骤引入Ni和Cs，最后再次浸渍Ni的方法比同时引入Ni和Cs的一锅法获得的材料催化性能优异；
3)本发明对2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸反应体系和后处理方法进行了探索，以醋酸和异丙醇的混合溶剂在60-80℃下1h即可完成底物的转化；
4)本发明对铯改性的二氧化锆负载镍催化材料的使用范围作了进一步拓展，结果表明可用于催化其它同时被卤素和硝基取代的芳香族化合物，如邻氯硝基苯、对氯硝基苯、对氯硝基苯和2-硝基-4-氯苯酚等化合物均具有优异的催化效果，尤其是2-硝基-4-氯苯酚。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。
实施例1
按以下步骤制备铯改性的二氧化锆负载镍催化材料：
1)将纳米二氧化锆载体置于浓度为0.5mol/L的硝酸镍水溶液中采用等体积浸渍的方法浸渍18-24h，然后在120℃下干燥至恒重，最后置于马弗炉中于650-700℃下高温煅烧得Ni/ZrO2材料；
2)将Ni/ZrO2材料置于0.2mol/L的硝酸铯水溶液，采用等体积浸渍的方法浸渍18-24h，然后在120℃下干燥至恒重，最后置于马弗炉中于700-750℃下高温煅烧得一次浸渍Ni-Cs/ZrO2材料；
3)将一次Ni-Cs/ZrO2材料置于浓度为0.2mol/L的硝酸镍水溶液中采用等体积浸渍的方法浸渍18-24h，然后在120℃下干燥至恒重，最后置于马弗炉中于650-700℃下高温煅烧得二次浸渍Ni-Cs/ZrO2材料；
4)将二次浸渍Ni-Cs/ZrO2材料在氩气氛围下由室温程序升温至一定温度，然后通入氢气和氮气的混合还原气(通过流量阀门控制氢气和氮气的比例，其中氢气体积占比为20％，氮气体积占比为80％)，恒温还原6-8h，还原结束后在混合还原气的氛围下降温至室温得铯改性的二氧化锆负载镍催化材料。
步骤4)中不同恒温还原温度获得的铯改性的二氧化锆负载镍催化材料简写为Cat/X，X代表了制备该材料的恒温还原温度。
采用Cat/X对2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸还原制备中枢神经系统用药物中间体2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯甲酸，反应条件如下：
不锈钢高压釜式反应器中加入2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸(50mmol，14.6g)、200ml无水乙醇，搅拌分散均匀，在氮气保护下向反应器中加入Cat/X(1.5g，～10％wt)，采用氮气将反应器中空气置换3次，然后采用氢气将反应器中氮气置换3次，加热至50℃后通入氢气至2MPa氢压力，开启搅拌器开始计时反应，通过观察和记录高压反应釜内压力随时间的变化监测加氢反应过程，待压力在1h内基本保持不变时取釜内溶液进行HPLC检测(检测条件参考2015版药典氯氮平中有关物质项下方法)，待前后连续两次反应液检测2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸不再减少且2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯甲酸不再增加时，停止反应；统计各Cat/X催化体系对应反应液中2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸的转化率和2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯甲酸的选择性，如表1所示：
表1不同还原温度获得Cat/X的催化效果
序列 催化剂 转化率/％ 选择性/％
1 Cat/200 56.6 —
2 Cat/300 73.6 99.2
3 Cat/400 99.9 99.3
4 Cat/500 100 99.3
5 Cat/600 98.9 99.3
6 Cat/700 97.2 99.2
注：“—”代表未对产品的选择性进行统计。
以上结果表明，在催化剂制备过程中，还原温度对催化剂的催化性能起了重大作用，随着还原温度的升高，催化剂的活性逐渐增高；温度过低，镍无法全部还原成零价Ni，使活性镍无法全部释放；温度过高容易产生烧结，使部分零价镍无法与底物接触，催化性能降低。当还原温度在400-500℃之间达到最大，底物几乎完全转化。
对比例1-A
与Cat/500制备方法相比，区别在于不进行铯改性，即制备方法如下：
1)将纳米二氧化锆载体置于浓度为0.5mol/L的硝酸镍水溶液中采用等体积浸渍的方法浸渍18-24h，然后在120℃下干燥至恒重，最后置于马弗炉中于650-700℃下高温煅烧得Ni/ZrO2材料；
3)将Ni/ZrO2材料置于浓度为0.2mol/L的硝酸镍水溶液中采用等体积浸渍的方法浸渍18-24h，然后在120℃下干燥至恒重，最后置于马弗炉中于650-700℃下高温煅烧得二次浸渍Ni/ZrO2材料；
4)将二次浸渍Ni/ZrO2材料在氩气氛围下由室温程序升温至500℃，然后通入氢气和氮气的混合还原气(通过流量阀门控制氢气和氮气的比例，其中氢气体积占比为20％，氮气体积占比为80％)，恒温还原6-8h，还原结束后在混合还原气的氛围下降温至室温得Cat/500-A。
对比例1-B
与Cat/500制备方法相比，区别在于采用一锅法在载体ZrO2上引入Ni和Cs，即制备方法如下：
1)将纳米二氧化锆载体置于硝酸镍和硝酸铯的混合水溶液中采用等体积浸渍的方法浸渍18-24h，然后在120℃下干燥至恒重，最后置于马弗炉中于650-700℃下高温煅烧得Ni/Cs/ZrO2材料；硝酸镍和硝酸铯的混合水溶液中硝酸镍的浓度为0.5mol/L，硝酸铯的浓度为0.2mol/L；
3)将Ni/Cs/ZrO2材料置于浓度为0.2mol/L的硝酸镍水溶液中采用等体积浸渍的方法浸渍18-24h，然后在120℃下干燥至恒重，最后置于马弗炉中于650-700℃下高温煅烧得二次浸渍Ni/Cs/ZrO2材料；
4)将二次浸渍Ni/Cs/ZrO2材料在氩气氛围下由室温程序升温至500℃，然后通入氢气和氮气的混合还原气(通过流量阀门控制氢气和氮气的比例，其中氢气体积占比为20％，氮气体积占比为80％)，恒温还原6-8h，还原结束后在混合还原气的氛围下降温至室温得Cat/500-B。
以实施例1中表1序列4中的制备方法对2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸还原制备中枢神经系统用药物中间体2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯甲酸，将催化剂Cat/500分别替换为Cat/500-A、Cat/500-B或雷尼镍，但其添加重量没有发生变化(即为1.5g，～10％wt)，与Cat/500催化效果做比较，统计结果如表2所示：
表2各催化剂对比效果
序列 催化剂 转化率/％ 选择性/％
1 Cat/500-A 100 98.4
2 Cat/500-B 96.7 98.6
3 雷尼镍 99.8 97.9
与Cat/500相比，不进行Cs改性，即Cat/500-A材料对反应转化率没有影响，但是目标产品的选择性有所降低；采用一锅法制备Cat/500-B，其催化反应的转化率和选择性均有所下降；传统雷尼镍选择性最低，主要是存在一些脱氯产物。
实施例2
考察了反应温度、氢气压力、Cat/500催化剂用量和溶剂对反应的影响，制备工艺如下：
不锈钢高压釜式反应器中加入2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸(50mmol，14.6g)、200ml溶剂，搅拌分散均匀，在氮气保护下向反应器中加入Cat/500(0.15-4.38g，0.1～30％wt)，采用氮气将反应器中空气置换3次，然后采用氢气将反应器中氮气置换3次，加热至设定温度后通入氢气至设定氢压力，开启搅拌器开始计时反应，通过观察和记录高压反应釜内压力随时间的变化监测加氢反应过程，待压力在1h内基本保持不变时取釜内溶液进行HPLC检测(检测条件参考2015版药典氯氮平中有关物质项下方法)，待前后连续两次反应液检测2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸不再减少且2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯甲酸不再增加时，停止反应；统计各反应液中2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸的转化率和2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯甲酸的选择性，如表3所示：
表3不同影响因素对反应的影响
注：异丙醇/醋酸混合溶剂中按体积比计算，异丙醇：醋酸＝90:10
通过系统优化，反应溶剂选择异丙醇/醋酸混合溶剂、反应温度为60-80℃、反应压力为1.0MPa，催化剂用量为1％wt-10wt％。
实施例3
为了进一步评价所制备催化剂对其它底物的催化效果，本发明选取了邻氯硝基苯、间氯硝基苯、对氯硝基苯和2-硝基-4-氯苯酚进行了试验，方案如下：
不锈钢高压釜式反应器中加入不同氯代硝基苯衍生物30mmol、150ml无水乙醇，搅拌分散均匀，在氮气保护下向反应器中加入1.0g Cat/500，采用氮气将反应器中空气置换3次，然后采用氢气将反应器中氮气置换3次，加热至50℃后通入氢气至2MPa氢压力，开启搅拌器开始计时反应，通过观察和记录高压反应釜内压力随时间的变化监测加氢反应过程，待压力在1h内基本保持不变时取釜内溶液进行HPLC检测(检测条件参考2015版药典氯氮平中有关物质项下方法)，待前后连续两次反应液检测氯代硝基苯不再减少且氯代氨基苯不再增加时，停止反应；统计各体系对应反应液中氯代硝基苯的转化率和氯代氨基苯的选择性及其脱氯产物如表4所示：
表4对不同底物的催化效果
注：脱氯副产物是指硝基还原的同时，氯元素也被脱除；脱氯副产物的百分含量是采用市售脱氯标准品采用外边法测定所得。
由邻氯硝基苯、间氯硝基苯和对氯硝基苯结果可知取代基的不同位置对脱氯程度具有一定的影响，其中对氯硝基苯脱氯副产物最少，邻氯硝基苯脱氯副产物最多，与催化学报，2005,26(3)：233-237中表1中镍粉的催化效果趋势一致；当在间氯硝基苯上增加一个羟基，即采用2-硝基-4-氯苯酚为底物时，脱氯副产物达到最大抑制，即可以通过此种方法来制备2-氨基-4-氯苯酚，从而进一步制备肌肉松弛药氯唑沙宗。
尽管已经详细描述了本发明的实施方式，但是应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式做出各种改变、替换和变更。

Claims (9)

1.一种铯改性的二氧化锆负载镍催化材料的制备方法，包括以下步骤：
1）将纳米二氧化锆载体置于浓度为0.5mol/L的硝酸镍水溶液中采用等体积浸渍的方法浸渍18-24h，然后在120℃下干燥至恒重，最后置于马弗炉中于650-700℃下高温煅烧得Ni/ZrO2材料；
2）将Ni/ZrO2材料置于0.2mol/L的硝酸铯水溶液，采用等体积浸渍的方法浸渍18-24h，然后在120℃下干燥至恒重，最后置于马弗炉中于700-750℃下高温煅烧得一次浸渍Ni-Cs/ZrO2材料；
3）将一次浸渍Ni-Cs/ZrO2材料置于浓度为0.2mol/L的硝酸镍水溶液中采用等体积浸渍的方法浸渍18-24h，然后在120℃下干燥至恒重，最后置于马弗炉中于650-700℃下高温煅烧得二次浸渍Ni- Cs/ZrO2材料；
4）将二次浸渍Ni-Cs/ZrO2材料在氩气氛围下由室温程序升温至一定温度，然后通入氢气和氮气的混合还原气，恒温还原6-8h，还原结束后在混合还原气的氛围下降温至室温得铯改性的二氧化锆负载镍催化材料。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤4）所述的一定温度为400-500℃。
3.一种权利要求1所述铯改性的二氧化锆负载镍催化材料的用途，其特征在于：用于催化芳香族硝基化合物还原制备芳香族氨基化合物。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述用于催化芳香族硝基化合物还原制备芳香族氨基化合物具体为：在溶剂和氢气的存在下，于40-110℃下催化2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸还原制备中枢神经系统用药物中间体2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯甲酸。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：铯改性的二氧化锆负载镍催化材料的加入量为2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸重量的0.5-10%wt。
6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述溶剂为乙醇、异丙醇、四氢呋喃、醋酸中的一种或两种混合。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述溶剂为醋酸和异丙醇的混合溶剂。
8.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述氢气的压力为0.3-2.0MPa。
9.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：于60-80℃下催化2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸还原制备中枢神经系统用药物中间体2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯甲酸。
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