CN1847226A - 喹啉酰胺衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents
喹啉酰胺衍生物、其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1847226A CN1847226A CN 200510063145 CN200510063145A CN1847226A CN 1847226 A CN1847226 A CN 1847226A CN 200510063145 CN200510063145 CN 200510063145 CN 200510063145 A CN200510063145 A CN 200510063145A CN 1847226 A CN1847226 A CN 1847226A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydroxyl
- quinoline
- acid amides
- methyl
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
本发明涉及4－羟基－喹啉－3－酰胺化合物、其制备方法、含有它们的药物组合物以及所述化合物用于制备治疗和/或预防慢性肾炎、风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、系统性红斑狼疮、多发硬化症等疾病的药物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及4-羟基-喹啉-3-酰胺化合物、其制备方法、含有它们的药物组合物以及所述化合物用于制备治疗和/或预防慢性肾炎、风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、系统性红斑狼疮、多发硬化症等疾病的药物的用途。
背景技术
慢性肾炎是一类严重威胁人类健康的疾病，常导致肾功能衰竭而危及患者的生命。目前，对慢性肾炎的发病机理尚不十分清楚，通常认为与免疫功能紊乱有关，属于自身免疫性疾病，对其治疗尚无特效药。目前临床上常采用激素类药物(可的松、强的松、皮质酮、皮质醇等)和免疫抑制药物(环孢菌素A、环磷酰、FK506等)来缓解病情，为了控制病情的发展，上述药物需长期服用，甚至是终生用药，而激素类药物和免疫抑制剂的长期应用易引起免疫功能减退，如表现为柯兴氏综合征，还易导致严重的感染和肿瘤发生等副作用。
现代免疫学认为，自身免疫性疾病的发生并不是由于患者的免疫力过强，而通常是由免疫紊乱引起，而且常常伴随有免疫缺陷的发生。免疫缺陷可通过多种途径诱发自身免疫的发生，其中由于免疫缺陷而不能有效的清除抗原引起的持续感染是最主要的原因，而且多种免疫缺陷和自身免疫病直接相关，由此看来，用免疫抑制剂来治疗自身免疫病是治标不治本，长期使用会有很大的副作用，只有将失衡的免疫系统调节到正常，才是对自身免疫病的标本兼治的方法。
目前有文献报道多个喹啉酰胺化合物有免疫调节活性，例如：linomide(1，2-二氢-4-羟基-N，1-二甲基-2-氧代-N-苯基-喹啉-3-酰胺)、FR-137316(1，2-二氢-4-羟基-N，1-二甲基-2-氧代-6-巯甲基-N-苯基-喹啉-3-酰胺)、ABR-215062(1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-5-氯-N-乙基-N-苯基-喹啉-3-酰胺)都具有免疫调剂活性，对多种自身免疫疾病均具有治疗作用(Tsuji K等人，Synthesis andantinephritic activities of quinoline-3-carboxamides andrelated compounds，Bioorg.Med.chem.Lett.2002 Jan 7；12(1)：85-8；Brunmark C等人，The new orally active immunoregulatorlaquinimod(ABR-215062)effectively inhibits development andrelapses of experimental autoimmune encephalomyelitis，J.Neuroimmunol. 2002 Sep；130(1-2)：163-72；Gross DJ等人，Theimmunomodulator Linomide：role in treatment and prevention ofautoimmune diabetes mellitus，Int.Immunopharmacol.2001Jun；1(6)：1131-9)。
发明内容
本发明的目的是寻找新的具有免疫调节活性的化合物，它们可用来治疗和/或预防自身免疫性疾病如：慢性肾炎、风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、系统性红斑狼疮、多发硬化症等。
现已发现，具有下列通式I的化合物具有免疫调节活性，可用于治疗和/或预防自身免疫性疾病如：慢性肾炎、风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、系统性红斑狼疮、多发硬化症等。
因此，本发明第一方面涉及通式I化合物或其可药用盐：
其中：
R1、R2各自独立地为氢、卤素、C1-C8直链或支链烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、硝基、羧基、C3-C8直链或支链含氮原子烷基，C5-C10环烷基，C5-C10含氮原子或氧原子或硫原子杂环或C6-C10芳基，所述的烷基或杂环未被取代或被选自以下的一个或多个基团取代：C1-C3直链羧基，C5-C6环烷基，C5-C6含氮原子或氧原子杂环或苄基；
R3为氢、C1-C8直链或支链烷基，C1-C5直链含氮原子或氧原子烷基；
R4为C1-C8直链或支链烷基、苯基，所述的烷基或苯基未被取代或被选自以下的一个或多个基团所取代：卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基、羟基、羧基、C1-C5直链含氮原子或氧原子烷基，-N(CH2CH2OH)2、C5-C6环烷基；
或者，R3和R4一起形成3-9员环状结构，所述的环状结构选自吗啉环、哌嗪环、哌啶环。
本发明第二方面涉及药物组合物，其中包括至少一种式I化合物或其药用盐以及一种或多种药用载体或赋形剂。
本发明的第三方面涉及制备式I化合物方法，所述的方法包括以取代的苯胺作为原料，合成取代的4-羟基-喹啉-3-羧酸乙酯，所得产物进行氨解，得到本发明式I化合物。
本发明第四方面涉及至少一种式I化合物或其药用盐用于制备治疗和/或预防自身免疫性疾病，如慢性肾炎、风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、系统性红斑狼疮、多发硬化症等疾病的药物的用途。
本发明还涉及治疗和/或预防自身免疫性疾病，如慢性肾炎、风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、系统性红斑狼疮、多发硬化症等疾病的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的至少一种式I化合物或其药用盐。
以下将对本发明进行更为详细的描述。
本发明涉及式I化合物或其可药用盐：
因此，本发明第一方面涉及通式I化合物或其可药用盐：
其中：
R1、R2各自独立地为氢、卤素、C1-C8直链或支链烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、硝基、羧基、C3-C8直链或支链含氮原子烷基，C5-C10环烷基，C5-C10含氮原子或氧原子或硫原子杂环或C6-C10芳基，所述的烷基或杂环未被取代或被选自以下的一个或多个基团取代：C1-C3直链羧基，C5-C6环烷基，C5-C6含氮原子或氧原子杂环或苄基；
R3为氢、C1-C8直链或支链烷基，C1-C5直链含氮原子或氧原子烷基；
R4为C1-C8直链或支链烷基、苯基，所述的烷基或苯基未被取代或被选自以下的一个或多个基团所取代：卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基、羟基、羧基、C1-C5直链含氮原子或氧原子烷基，-N(CH2CH2OH)2、C5-C6环烷基；
或者，R3和R4一起形成3-9员环状结构，所述的环状结构选自吗啉环、哌嗪环、哌啶环。
本发明中的术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
术语“直链或支链含氮原子或氧原子烷基”是指烷基的末端含有N-甲基、N，N-二甲基、N，N-二乙基或O-甲基等取代基，或烷基的直链或支链中的一个亚甲基被氮原子或氧原子所取代。
术语“含氮原子或氧原子或硫原子杂环”是指环系中含有一个氮原子或氧原子或硫原子、同时含有两个氮原子、一个氮原子和氧原子、一个氮原子和硫原子的饱和环烷基，例如哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、吡咯烷基等。
根据本发明的一个优选实施方式，本发明涉及式I化合物或其可药用盐：
其中，
R1、R2各自独立为氢、卤素、甲基、甲氧基、甲硫基或硝基；
R3为氢、C1-C8直链或支链烷基；
R4为C1-C8直链或支链烷基、苯基，所述的烷基或苯基未被取代或被选自以下的一个或多个基团所取代：卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基、羟基、羧基、C1-C5直链含氮原子或氧原子烷基，-N(CH2CH2OH)2、C5-C6环烷基。
根据本发明，本发明式I化合物优选下面的化合物或其药用盐：
N-(3-氯苯基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
N-苯基-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
N-(4-硝基苯基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
N-(4-甲基-2-吡啶基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-7-氯-3-喹啉基)-1-哌啶基甲酮；
N-乙基-N-苯基-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
N，N-二正丙基-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二乙醇氨基)-苯基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
N-((4-二乙醇氨基)-苯基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
N-(2-乙醇基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
N-(4-羟基-苯基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-7-氯-3-喹啉基)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-7-氯-3-喹啉基)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-(3-吡啶-甲基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
N-(3-氯-苯基)-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-(4-甲羧基-苯基)-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((4-二乙醇氨基)-苯基)-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-3-喹啉基)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-3-喹啉基)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-(3-氯苯基)-4-羟基-8-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-4-羟基-8-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-((4-二乙醇氨基)-苯基)-4-羟基-8-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羟基-8-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羟基-8-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-8-巯甲基-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-8-巯甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-8-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-(3-氯苯基)-4-羟基-7-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-4-羟基-7-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-((4-二乙醇氨基)-苯基)-4-羟基-7-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羟基-7-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羟基-7-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-7-巯甲基-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-7-巯甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-7-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-(3-氯苯基)-4-羟基-6-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-4-羟基-6-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羟基-6-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羟基-6-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-6-巯甲基-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-6-巯甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-(3-吡啶-甲基)-4-羟基-6-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-6-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-(3-氯苯基)-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-6-硝基-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-6-硝基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-酰胺；
N-(3-氯苯基)-4-羟基-6-甲基-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-4-羟基-6-甲基-喹啉-3-酰胺；
N-苯基-4-羟基-6-甲基-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羟基-6-甲基-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羟基-6-甲基-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-6-甲基-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-6-甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-6-甲基-喹啉-3-酰胺；
N-(3-氯苯基)-4-羟基-6-氯-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-4-羟基-6-氯-喹啉-3-酰胺；
N-苯基-4-羟基-6-氯-喹啉-3-酰胺；
N-(4-甲羧基-苯基)-4-羟基-6-氯-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羟基-6-氯-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羟基-6-氯-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-6-氯-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-6-氯-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-6-氯-喹啉-3-酰胺；
N-(3-氯苯基)-4-羟基-6-溴-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-4-羟基-6-溴-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羟基-6-溴-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羟基-6-溴-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-6-溴-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-6-溴-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-6-溴-喹啉-3-酰胺；
N-(3-氯苯基)-6，8-二甲基-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-6，8-二甲基-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-乙基-N-苯基-6，8-二甲基-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-6，8-二甲基4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-6，8-二甲基4-羟基-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-6，8-二甲基-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-6，8-二甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-6，8-二甲基-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-5，7-二甲基-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-5，7-二甲基4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-5，7-二甲基4-羟基-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-5，7-二甲基-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-5，7-二甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-5，7-二甲基-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-7-甲氧基-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-7-甲氧基-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-7-甲氧基-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-(4-羟基-苯基)-7-甲氧基-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-7-甲氧基-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-7-甲氧基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-7-甲氧基-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-7-三氟甲基-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-7-三氟甲基-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-7-三氟甲基-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-7-三氟甲基-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-7-三氟甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-7-三氟甲基-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-7-氟-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-7-氟-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-7-氟-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-7-氟-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-7-氟-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-6-氟-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-6-氟-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-6-氟-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-6-氟-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-(3-吡啶-甲基)-4-羟基-6-氟-喹啉-3-酰胺；
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-6-氟-喹啉-3-酰胺。
根据本发明，本发明的式I化合物或其药用盐可以按照本领域熟知的方法合成。
具体来说，可以从取代苯胺出发，先合成取代的4-羟基-喹啉-3-羧酸乙酯，然后用取代的胺氨解上述的4-羟基-喹啉-3-羧酸乙酯，得到本发明式I化合物。
更具体地，可以采用如下合成路线合成本发明的式I化合物：
以商品化的单取代或双取代苯胺类化合物为起始原料(购自北京北化化学品公司、欧洲ACROC公司、FLUKA公司或美国ALDRICH公司)，与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(购自欧洲ACROC公司)在有机溶剂如苯、甲苯、二甲苯中反应4-5小时，反应温度为70℃-120℃，合成式II取代苯胺基甲叉丙二酸二乙酯，式(II)化合物在二苯醚溶剂中高温环合(250℃左右，0.5小时)，得到式(III)取代的4-羟基-喹啉-3-羧酸乙酯，式(III)化合物再与各种商品化的胺类化合物以二苯醚为溶剂，于180℃-230℃下缩合0.5小时-2小时，即可得到本发明的式I化合物。
合成路线
根据需要，式I化合物还可以与酸或碱反应转化为其可药用盐。
因此，本发明式(I)化合物的制备方法包括如下步骤：
(1)使具下式的取代苯胺
其中取代基R1，R2的定义同上述式I化合物；
与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯反应，得到式II化合物
其中取代基R1，R2的定义同上；
(2)使式II化合物于高温下环合，得式III所示化合物
其中取代基R1，R2的定义同上；
(3)使式III化合物与其中R3和R4定义同上述式I化合物的取代胺R3R4NH反应，得到式I化合物
其中取代基R1，R2，R3，R4的定义同上述式I化合物。
本发明所述的式I化合物及其盐可以形成溶剂化物，例如水合物，醇合物等。上述化合物还可以以前药或可以在体内代谢后释放出活性成分的形式存在。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知的技术。
根据本发明，本发明化合物的可药用盐包括与无机酸或有机酸形式的盐，其包括但不限于：盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫氢酸盐，磷酸盐，磷酸氢盐，乙酸盐，丁酸盐，草酸盐，三甲基乙酸盐，乙二酸盐，藻酸盐，羟乙酸盐，乳酸盐，丙酮酸盐，乙醇酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，三氟乙酸盐，苦味酸盐，葡萄糖酸盐，苯甲酸盐，水杨酸盐，对氨基水杨酸盐，抗坏血酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐等。
根据本发明，当式I化合物中含有酚羟基和/或羧基时，还可与药用碱成盐，其选自钠盐、钾盐、锂盐、镁盐、钙盐、铁盐或锌盐。
本发明的式I化合物可以其本身给药，或者以药物组合物的形式给药。根据本发明，本发明的药用组合物包括有效剂量的本发明式I化合物或其可药用盐以及一种或多种适宜的可药用载体。所述可药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钠，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。
本发明的药物组合物可按常规方式配制，使用一种或多种生理学上可接受的载体、赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可药用制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的方法进行制备。
本发明式I化合物或其药用盐可以通过各种给药途径或方式释放至患者。适合的给药途径包括但不限于吸入、透皮、口服、直肠、经粘膜、肠内和肠胃外给药，肠胃外给药包括肌内、皮下和静脉内注射。
可以口服的药物制剂包括胶囊剂和片剂等。病人吞咽有困难时，也可以采用舌下片或者其他非吞咽的方式给药。
本发明化合物也可以配制用于肠胃外给药或者透皮给药或者经粘膜给药。或者采用栓剂或者埋植剂的方式给药。
本领域技术人员可以理解，在本发明化合物的基础上，可以采用合适的药物释放系统(DDS)，以得到更有利的效果。
具体的给药方式以及有效剂量的选择将根据疾病的性质、患者的年龄、体重和疾病的严重性而异。给药方式和剂量的选择在本领域技术人员的能力范围内。
本文所用的术语“给药”包括所有直接与间接释放化合物到其预期作用部位的手段。
本发明化合物的单位剂型通常含有0.1至99重量％活性物质，优选为5至75重量％活性物质。举例来说，单位剂型可以含有1mg至1g化合物，优选为10mg至500mg，更优选在50mg与400mg之间，最优选为100mg至200mg。
通常，本发明化合物的每日给药量将在0.01mg/kg至100mg/kg体重的范围内，更优选为0.1mg/kg至10mg/kg体重，最优选为1mg/kg至5mg/kg体重。
具体实施方式
下面的实施例用来说明本发明，但对本发明不构成任何限制。
实施例1：N-(3-氯苯基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺的合成
1.1 3-氯苯胺基甲叉丙二酸二乙酯的合成：将7.00克(0.055mo1)间氯苯胺和12.00克(0.056mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入50ml甲苯，加热至100℃左右，反应5小时，减压蒸除溶剂，得白色蜡状物，石油醚重结晶的白色针状晶体，重14.20克，m.p.56-57℃，收率87.0％。
1.2 4-羟基-7-氯-喹啉-3-羧酸乙酯的合成：将14.20克(0.048mol)3-氯苯胺基甲叉丙二酸二乙酯溶于100ml二苯醚，加热至250℃左右，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得白色固体，重10.50克，m.p.＞300℃，收率87.5％。
1.3 N-(3-氯苯基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺的合成：将0.50克(0.002mol)4-羟基-7-氯-喹啉-3-羧酸乙酯和1.20克(0.009mol)间氯苯胺混合，加入10ml二苯醚，加热至220℃-230℃，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得白色固体，重0.58克，m.p.＞300℃，收率87.3％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.93(s，1H，OH)，12.44(S，1H，CONH)，8.90(S，1H)，8.31(d，1H，J＝8.7Hz)，8.02(d，1H，J＝2.2Hz)，7.8(S，1H)，7.57(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，7.50(d，1H，J＝7.9Hz)，7.38(t，1H，J＝7.9)，7.15(d，1 H，J＝7.9Hz)。
实施例2：N-甲基-N-苯基-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺
按实施例1中1.3方法制备该化合物，所用取代胺为N-甲基苯胺。m.p.276-278℃，收率41.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：11.91(s，1H，OH)，8.04(d，1H，J＝5.9Hz)，7.96(d，1H，J＝8.8Hz)，7.51(d，1H，J＝1.7Hz)，7.20-7.30(m，5H)，7.10(t，1H，J＝7.0Hz)，3.37(s，3H)。
实施例3：N-苯基-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺
按实施例1中1.3方法制备该化合物，所用胺为苯胺。m.p.＞300℃，收率88.7％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.89(S，1H)，12.29(S，1H)，8.86(S，1H)，8.34(d，1H，J＝8.7Hz)，7.3-7.8(m，6H)，7.14(t，1H，J＝7.3Hz)。
实施例4：N-(4-硝基苯基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺
按实施例1中1.3方法制备该化合物，所用取代胺为4-硝基苯胺。m.p.＞300℃，收率79.4％。1HNMR(TFA-d1，δ)：9.52(s，1H)，8.46(d，1H，J＝9.0Hz)，8.26(d，2H，J＝9.3Hz)，8.02(d，1H，J＝1.6Hz)，7.84(d，2H，J＝9.1Hz)，7.75(dd，1H，J＝1.7Hz，9.0Hz)。
实施例5：N-(4-甲基-2-吡啶基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺
按实施例1中1.3方法制备该化合物，所用胺为4-甲基-2-吡啶胺。m.p.＞300℃，收率84.2％。1HNMR(TFA-d1，δ)：9.14(s，1H)，8.27(d，1H，J＝8.8Hz)，8.18(d，1H，J＝6.3Hz)，7.76(s，1H)，7.5 8-7.63(m，2H)，7.38(d，1H，J＝6.1Hz)，2.59(s，3H)。
实施例6：(4-羟基-7-氯-3-喹啉基)-1-哌啶基甲酮
按实施例1中1.3方法制备该化合物，所用胺为哌啶。m.p.288℃(dec)，收率46.4％。N-甲基苯胺。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.11(s，1H)，8.12(d，1H，J＝8.7Hz)，8.10(s，1H)，7.63(d，1H，J＝2.0Hz)，7.38(dd，1H，J＝2.2，8.7Hz)，3.55(brs，2H)，3.28(brs，2H)，1.48-1.52(m，6H)。
实施例7：N-乙基-N-苯基-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺
按实施例1中1.3方法制备该化合物，所用胺为N-乙基苯胺。m.p.266-268℃，收率32.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：11.86(brs，1H)，7.90-8.05(m，2H)，7.49(s，1H)，7.1 0-7.30(m，6H)，3.79(q，2H，J＝7.0Hz)，1.08(t，3H，J＝7.0Hz)。
实施例8：N，N-二正丙基-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺
按实施例1中1.3方法制备该化合物，所用胺为二正丙胺。m.p.168-170℃，收率30.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.05(brs，1H)，8.12(d，1H，J＝8.7Hz)，8.07(brs，1H)，7.64(d，1H，J＝2.0Hz)，7.38(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，3.35(t，2H，J＝7.0Hz)，3.11(t，2H，J＝7.0Hz)，1.45-1.60(m，4H)，0.92(t，3H，J＝7.3Hz)，0.67(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例9：N-((2-二乙醇氨基)-苯基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺
按实施例1中1.3方法制备该化合物，所用胺为2-二乙醇氨基-苯胺。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。收率10.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.90(brs，1H)，12.56(s，1H)，8.95(s，1H)，8.51(d，1H，J＝8.1Hz)，8.31(d，1H，J＝8.9Hz)，7.8(d，1H，J＝1.7Hz)，7.55(dd，1H，J＝1.7，8.9Hz)，7.39(d，1H，J＝7.9Hz)，7.06-7.16(m，2H)，4.41(t，2H，J＝5.7Hz)，3.46(q，4H，J＝6.4Hz)，3.11(t，4H，J＝6.4Hz)。
实施例10：N-((4-二乙醇氨基)-苯基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺
按实施例1中1.3方法制备该化合物，所用胺为4-二乙醇氨基-苯胺。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。收率7.6％。MS(m/z，C20H20ClN3O4)：402(M+1，ESI)；1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.87(brs，1H)，11.97(s，1H)，8.89(s，1H)，8.30(d，1H，J＝8.7Hz)，7.79(d，1H，J＝1.7Hz)，7.49-7.57(m，3H)，6.68(d，2H，J＝8.9Hz)，4.75(s，2H)，3.33-3.53(m，8H)。
实施例11：N-(2-乙醇基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺
按实施例1中1.3方法制备该化合物，所用胺为2-乙醇基胺。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)收率40.0％。MS(m/z，C12H11ClN2O3)：267(M+1，ESI)；1HNMR(DMSO-d6，δ)：10.37(br，1H)，8.77(s，1H)，8.20(d，1H，J＝8.7Hz)，7.64(s，1H)，7.35(d，1H，J＝8.7Hz)，3.50(m，2H)，3.37(q，2H，J＝5.7Hz)，2.78(t，1H，J＝5.6Hz)。
实施例12：N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺
按实施例1中1.3方法制备该化合物，所用胺为N，N-二甲基乙二胺。m.p.206-208℃，收率68.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.45(brs，1H)，9.96(t，1H，J＝5.3Hz)，8.76(s，1H)，8.24(d，1H，J＝8.7Hz)，7.73(d，1H，J＝1.9Hz)，7.48(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，3.42(q，2H，J＝5.9Hz)，2.43(t，2H，J＝5.9Hz)，2.22(s，6H)。
实施例13：N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺
按实施例1中1.3方法制备该化合物，所用胺为N，N，2，2-四甲基丙二胺。m.p.146-148℃，收率24.0％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.60(brs，1H)，10.08(t，1H，J＝5.6Hz)，8.78(s，1H)，8.26(d，1H，J＝8.7Hz)，7.75(d，1H，J＝2.0Hz)，7.49(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，3.24(d，2H，J＝5.9Hz)，2.27(s，6H)，2.15(s，2H)，0.89(s，6H)。
实施例14：N-(4-羟基-苯基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺
按实施例1中1.3方法制备该化合物，所用胺为4-羟基-苯胺。m.p.＞300℃，收率80.0％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.88(brs，1H)，12.05(s，1H)，9.27(s，1H)，8.89(s，1H)，8.30(d，1H，J＝9.0Hz)，7.80(d，1H，J＝1.7Hz)，7.50-7.56(m，3H)，6.75(d，2H，J＝8.7Hz)。
实施例15：(4-羟基-7-氯-3-喹啉基)-4-吗啉基甲酮
按实施例1中1.3方法制备该化合物，所用为胺吗啉。m.p.288-290℃，收率34.4％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.27(d，1H，J＝5.6Hz)，8.19(d，1H，J＝6.16)，8.13(d，1H，J＝8.7Hz)，7.65(d，1H，J＝2.0Hz)，7.40(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，3.57(brs，6H)，3.34(s，2H)。
实施例16：(4-羟基-7-氯-3-喹啉基)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮
按实施例1中1.3方法制备该化合物，所用胺为4-甲基-哌嗪。m.p.27 8℃(dec)，收率49.4％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.20(brs，1H)，8.16(s，1H)，8.12(d，1H，J＝8.7Hz)，7.64(d，1H，J＝2.0Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.7Hz)，3，59(brs，2H)，3.24(brs，2H)，2.33(brs，4H)，2.18(s，3H)。
实施例17：N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺
按实施例1中1.3方法制备该化合物，所用胺为1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p.158-160℃，收率30.2％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.36(brs，1H)，10.02(s，1H)，8.77(s，1H)，8.24(d，1H，J＝8.7)，7.73(d，1H，J＝2.0Hz)，7.47(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，3.52-3.57(m，1H)，3.18-3.23(m，1H)，3.08-3.13(m，1H)，2.82-2.91(m，1H)，2.60(brs，1H)，2.24-2.35(m，1H)，2.13-2.20(m，1H)，1.81-1.87(m，1H)，1.63-1.68(m，2H)，1.49-1.57(m，1H)，1.07(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例18：N-(3-氯-苯基)-4-羟基-喹啉-3-酰胺
18.1 苯胺基甲叉丙二酸二乙酯的合成：将7.20克(0.077mol)苯胺和16.80克(0.077mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入50ml甲苯，加热至100℃左右，反应5小时，减压蒸除溶剂，得白色蜡状物，石油醚重结晶的白色针状晶体，重18.40克，。m.p.48-49℃，收率90.4％。
18.2 4-羟基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成：将18.2克(0.069mol)苯胺基甲叉丙二酸二乙酯，溶于100ml二苯醚，加热至250℃左右，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得白色固体，重12.00克，m.p.275-277℃，收率80.0％。
18.3N-(3-氯苯基)-4-羟基-喹啉-3-酰胺的合成：将0.50克(0.002mol)4-羟基-喹啉-3-羧酸乙酯和1.20克(0.009mol)间氯苯胺混合，加入10ml二苯醚，加热至220℃-230℃，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得白色固体，重0.60克，m.p.＞300℃，收率87.3％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.95(s，1H，OH)，12.61(S，1H，CONH)，8.87(S，1H)，8.33(dd，1H，J＝1.0，8.1Hz)，8.04(t，1H，J＝2.0Hz)，7.75-7.83(m，2H)，7.4 8-7.58(m，2H)，7.38(t，1H，J＝8.0Hz)，7.15(m，1H)。
实施例19：N-甲基-N-苯基-4-羟基-喹啉-3-酰胺
按实施例18中18.3方法制备该化合物，所用胺为N-甲基-苯胺，无水乙醇重结晶。m.p.246-248℃，收率57.6％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：11.86(s，1H，OH)，7.98(m，2H)，7.58(m，1H)，7.46(d，1H，J＝8.0Hz)，7.20-7.30(m，5H)，7.10(t，1H，J＝7.0Hz)，3.1(s，3H) 。
实施例20：N-(4-甲羧基-苯基)-4-羟基-喹啉-3-酰胺
按实施例18中18.3方法制备该化合物，所用胺为对氨基苯甲酸。m.p.＞300℃，收率85.9％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：13.03(brs，1H)，12.80(s，1H)，12.76(brs，1H)，8.91(s，1H)，8.34(d，1H，J＝8.1Hz)，7.95(d，2H，J＝8.7Hz)，7.76-7.86(m，4H)，7.56(t，1H，J＝7.1Hz)。
实施例21：N-((4-二乙醇氨基)-苯基)-4-羟基-喹啉-3-酰胺
按实施例18中18.3方法制备该化合物，所用胺为4-二乙醇氨基-苯胺。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p.218-222℃，收率6.0％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.86(brs，1H)，12.12(s，1H)，8.84(s，1H)，8.30(d，1H，J＝8.2Hz)，7.78(m，2H)，7.48-7.54(m，3H)，6.68(d，2H，J＝8.9Hz)，4.74(t，2H，J＝5.0Hz)，3.53(m，4H)，3.40(t，4H，J＝6.2Hz)。
实施例22：N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羟基-喹啉-3-酰胺
按实施例18中18.3方法制备该化合物，所用胺为N，N-二甲基乙二胺。m.p.102-104℃，收率53.6％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.59(brs，1H)，10.05(t，1H，J＝5.4Hz)，8.72(s，1H)，8.25(d，1H，J＝8.1Hz)，7.65-7.79(m，2H)，7.47(t，1H，J＝7.5Hz)，3.42(q，2H，J＝5.9Hz)，2.41(t，2H，J＝6.0Hz)，2.20(s，6H)。
实施例23：N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羟基-喹啉-3-酰胺
按实施例18中18.3方法制备该化合物，所用胺为N，N，2，2-四甲基丙二胺。m.p.157-159℃，收率44.9％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.61(brs，1H)，10.18(t，1H，J＝5.6Hz)，8.74(s，1H)，8.27(d，1H，J＝7.7Hz)，7.63-7.78(m，2H)，7.47(t，1H，J＝7.3Hz)，3.24(d，2H，J＝5.9Hz)，2.26(s，6H)，2.15(s，2H)，0.89(s，6H)。
实施例24：(4-羟基-3-喹啉基)-4-吗啉基甲酮
按实施例18中18.3方法制备该化合物，所用胺为吗啉。m.p.230-232℃，收率42.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.23(s，1H)，8.13(m，2H)，7.69(m，1H)，7.59(d，1H，J＝8.1Hz)，3.60(brs，6H)，3.32(s，2H)。
实施例25：(4-羟基-3-喹啉基)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮
按实施例18中18.3方法制备该化合物，所用胺为4-甲基-哌嗪。m.p.200-202℃，收率38.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.18(brs，1H)，8.13(d，1H，J＝8.1Hz)，8.10(s，1H)，7.68(t，1H，J＝7.0Hz)，7.59(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39(t，1H，J＝7.5Hz)，3，59(brs，2H)，3.26(brs，2H)，2.33(brs，4H)，2.19(s，3H) 。
实施例26：N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-喹啉-3-酰胺
按实施例18中18.3方法制备该化合物，所用胺为1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p.166-168℃，收率63.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.46(brs，1H)，10.06(t，1H，J＝5.7Hz)，8.72(s，1H)，8.26(dd，1H，J＝1.0，8.0Hz)，7.76(m，1H)，7.68(d，1H，J＝8.0Hz)，7.46(m，1H)，3.52-3.59(m，1H)，3.16-3.23(m，1H)，3.04-3.13(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.55(brs，1H)，2.20-2.29(m，1H)，2.09-2.16(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)，1.61-1.68(m，2H)，1.49-1.57(m，1H)，1.06(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例27：N-(3-氯苯基)-4-羟基-8-巯甲基-喹啉-3-酰胺
27.1 (2-巯甲基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯的合成：将5.00克(0.036mol)2-巯甲基苯胺和7.80克(0.036mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入50ml甲苯，加热至100℃左右，反应5小时，减压蒸除溶剂，得淡黄色蜡状物，石油醚重结晶的淡黄色针状晶体，重11.1克。m.p.67-69℃，收率100％。
27.2 4-羟基-8-巯甲基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成：将11.1克(0.036mol)(2-巯甲基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯，溶于100ml二苯醚，加热至250℃左右，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得白色固体，重7.88克，m.p.208-210℃，收率83.4％。
27.3 N-(3-氯苯基)-4-羟基-8-巯甲基-喹啉-3-酰胺的合成：将0.50克(0.002mol)4-羟基-8-巯甲基-喹啉-3-羧酸乙酯和1.00克(0.008mol)间氯苯胺混合，加入10ml二苯醚，加热至220℃-230℃，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得白色固体，重0.62克，m.p.269-271℃，收率95.0％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.45(s，1H，OH)，12.19(S，1H，CONH)，8.78(S，1H)，8.24(dd，1H，J＝1.5，8.1Hz)，8.03(t，1H，J＝2.0Hz)，7.94(dd，1H，J＝1.5，J＝7.6Hz)，7.48-7.56(m，2H)，7.38(t，1H，J＝8.0Hz)，7.15(m，1H)，2.60(s，3H)。
实施例28：N-甲基-N-苯基-4-羟基-8-巯甲基-喹啉-3-酰胺
按实施例27中27.3方法制备该化合物，所用胺为N-甲基苯胺。m.p.116-118℃，收率30.2％。1HNMR(Aceton-d6，δ)：10.62(br，1H)，8.02(m，2H)，7.77(m，1H)，7.20-7.33(m，5H)，7.10-7.12(m，1H)，3.38(s，3H)，2.47(s，3H).
实施例29：N-((4-二乙醇氨基)-苯基)-4-羟基-8-巯甲基-喹啉-3-酰胺
按实施例27中27.3方法制备该化合物，所用胺为4-二乙醇氨基-苯胺。m.p.252℃(dec)，收率10.8％。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p.252(dec)℃，收率10.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.00(s，1H)，8.76(s，1H)，8.23(dd，1H，J＝1.4，8.1Hz)，7.92(d，1H，J＝7.3Hz)，7.49-7.53(m，3H)，6.68(d，2H，J＝8.9Hz)，4.74(t，2H，J＝5.3Hz)，3.51-3.54(m，4H)，3.40(t，4H，J＝6.2Hz)，2.51(s，3H) 。
实施例30：N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羟基-8-巯甲基-喹啉-3-酰胺
按实施例27中27.3方法制备该化合物，所用胺为N，N-二甲基乙二胺。m.p.176-178℃，收率41.4％。1HNMR(CCl3D，δ)：10.04(t，1H，J＝5.3Hz)，8.91(s，1H)，8.40(dd，1H，J＝1.4，8.1Hz)，7.88(d，1H，J＝1.4Hz)，7.42(t，1H，J＝8.1Hz)，3.61(m，2H)，2.60(t，2H，J＝6.5Hz)，2.59(s，3H)，2.34(s，6H)。
实施例31：N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羟基-8-巯甲基-喹啉-3-酰胺
按实施例27中27.3方法制备该化合物，所用胺为N，N，2，2-四甲基丙二胺。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p.154-156℃，收率65.2％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：11.85(brs，1H)，10.14(s，1H)，8.68(s，1H)，8.18(d，1H，8.2Hz)，7.85(d，1H，J＝7.3Hz)，7.45(t，1H，J＝7.8Hz)，3.24(d，2H，J＝5.9Hz)，2.57(s，3H)，2.29(s，6H)，2.18(s，2H)，0.89(s，6H)。
实施例32：(4-羟基-8-巯甲基-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮
按实施例27中27.3方法制备该化合物，所用胺为吗啉。m.p.200-202℃，收率57.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：11.51(s，1H)，8.06(d，1H，J＝8.1Hz)，7.98(s，1H)，7.83(d，1H，J＝7.6Hz)，7.38(t，1H，J＝7.9Hz)，3.60(brs，6H)，3.32(s，2H)，2.55(s，3H)。
实施例33：(4-羟基-8-巯甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮
按实施例27中27.3方法制备该化合物，所用胺为4-甲基-哌嗪。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1-15∶1)。m.p.176-178℃，收率26.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：11.45(brs，1H)，8.06(dd，1H，J＝1.4，8.3Hz)，7.94(s，1H)，7.82(dd，1H，J＝1.4，7.6Hz)，7.38(t，1H，J＝7.8Hz)，3，59(brs，2H)，3.25(brs，2H)，2.54(s，3H)，2.33(brs，4H)，2.19(s，3H)。
实施例34：N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-8-巯甲基-喹啉-3-酰胺
按实施例27中27.3方法制备该化合物，所用胺为1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p.134-136℃，收率74.7％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：11.50(brs，1H)，10.20(brs，1H)，8.68(s，1H)，8.14(d，1H，J＝7.7Hz)，7.76(m，1H)，7.41(t，1H，J＝7.7Hz)，3.52-3.59(m，1H)，3.16-3.23(m，1H)，3.04-3.13(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.72(s，3H)， 2.55(brs，1H)，2.20-2.29(m，1H)，2.09-2.16(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)，1.61-1.68(m，2H)，1.49-1.57(m，1H)，1.09(t，3H，J＝7.2Hz)。
实施例35：N-(3-氯苯基)-4-羟基-7-巯甲基-喹啉-3-酰胺
35.1 (3-巯甲基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯的合成：将10.00克(0.072mol)3-巯甲基苯胺和15.60克(0.072mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入100ml甲苯，加热至100℃左右，反应5小时，减压蒸除溶剂，得棕色蜡状物22.2克，收率100％。
35.2 4-羟基-7-巯甲基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成：将22.2克(0.072mol)(3-巯甲基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯，溶于200ml二苯醚，加热至250℃左右，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得棕色固体，重10.80克，m.p.294℃(dec)，收率57.14％。
35.3 N-(3-氯苯基)-4-羟基-7-巯甲基-喹啉-3-酰胺的合成：将0.50克(0.002mol)4-羟基-7-巯甲基-喹啉-3-羧酸乙酯和1.00克(0.008mol)间氯苯胺混合，加入10ml二苯醚，加热至220℃-230℃，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得淡棕色固体，重0.48克，m.p.＞300℃，收率72.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.75(s，1H，OH)，12.60(S，1H，CONH)，8.81(S，1H)，8.18(d，1H，J＝8.8Hz)，8.02(d，1H，J＝2.0Hz)，7.48(m，2H)，7.38(m，2H)，7.14(m，1H)，2.60(s，3H)。
实施例36：N-甲基-N-苯基-4-羟基-7-巯甲基-喹啉-3-酰胺
按实施例35中35.3方法制备该化合物，所用胺为N-甲基苯胺，无水乙醇重结晶。m.p.238-240℃，收率24.4％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：11.71(s，1H)，7.93(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.7Hz)，7.20-7.30(m，5H)，7.07-7.14(m，2H)，3.30(s，3H)，2.50(s，3H)。
实施例37：N-((4-二乙醇氨基)-苯基)-4-羟基-7-巯甲基-喹啉-3-酰胺
按实施例35中35.3方法制备该化合物，所用胺为4-二乙醇氨基-苯胺。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p.246-248℃，收率10.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.69(brs，1H)，12.00(s，1H)，8.79(s，1H)，8.17(d，1H，J＝8.4Hz)，7.45-7.50(m，3H)，7.38(d，1H，J＝9.0Hz)，6.67(d，2H，J＝9.2Hz)，4.74(t，2H，J＝5.3Hz)，3.51-3.55(m，4H)，3.40(t，4H，J＝6.2Hz)，2.59(s，3H)。
实施例38：N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羟基-7-巯甲基-喹啉-3-酰胺
按实施例35中35.3方法制备该化合物，所用胺为N，N-二甲基乙二胺。m.p.164-166℃，收率34.5％。1HNMR(CCl3D，δ)：12.21(brs，1H)，10.29(t，1H，J＝5.3Hz)，8.50(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.7Hz)，7.05-7.10(m，2H)，3..69(q，2H，J＝5.9Hz)，2.70(t，2H，J＝5.9Hz)，2.55(s，3H)，2.43(s，6H)。
实施例39：N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羟基-7-巯甲基-喹啉-3-酰胺
按实施例35中35.3方法制备该化合物，所用胺为N，N，2，2-四甲基丙二胺。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p.168-170℃，收率42.4％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.45(brs，1H)，10.16(t，1H，J＝5.6Hz)，8.69(s，1H)，8.13(d，1H，8.7Hz)，7.42(s，1H)，7.32(d，1H，J＝8.6Hz)，3.22(d，2H，J＝5.9Hz)，2.58(s，3H)，2.26(s，6H)，2.14(s，2H)，0.88(s，6H)。
实施例40：(4-羟基-7-巯甲基-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮
按实施例35中35.3方法制备该化合物，所用胺为吗啉。m.p.232-234℃，收率48.4％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.08(s，1H)，8.08(s，1H)，8.08(d，1H，8.8Hz)，7.33(d，1H，J＝1.5Hz)，7.24(dd，1H，J＝1.7，8.7Hz)，3.60(brs，6H)，3.34(s，2H)，2.56(s，3H)。
实施例41：(4-羟基-7-巯甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮
按实施例35中35.3方法制备该化合物，所用胺为4-甲基-哌嗪。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1-15∶1)。m.p.164-166℃，收率38.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.02(brs，1H)，8.05(s，1H)，8.00(d，1H，J＝8.5Hz)，7.33(d，1H，J＝1.7Hz)，7.23(dd，1H，J＝8.6Hz)，3，58(brs，2H)，3.24(brs，2H)，2.56(s，3H)， 2.32(brs，4H)，2.18(s，3H)。
实施例42：N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-7-巯甲基-喹啉-3-酰胺
按实施例35中35.3方法制备该化合物，所用胺为1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p.78-80℃，收率61.0％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.36(brs，1H)，10.06(brs，1H)，8.68(s，1H)，8.12(d，1H，J＝8.4Hz)，7.40(d，1H，J＝1.4Hz)，7.31(dd，1H，J＝1.6，8.4Hz)，3.52-3.58(m，1H)，3.14-3.23(m，1H)，3.06-3.12(m，1H)，2.81-2.87(m，1H)，2.57(s，3H)，2.55(brs，1H)，2.20-2.29(m，1H)，2.09-2.16(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)，1.61-1.68(m，2H)，1.49-1.57(m，1H)，1.06(t，3H，J＝7.2Hz)。
实施例43：N-(3-氯苯基)-4-羟基-6-巯甲基-喹啉-3-酰胺
43.1 (4-巯甲基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯的合成：将8.00克(0.058mol)4-巯甲基苯胺和12.44克(0.058mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入100ml甲苯，加热至100℃左右，反应5小时，减压蒸除溶剂，得棕色蜡状物17.8克，收率100％。
43.2 4-羟基-6-巯甲基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成：将17.8克(0.058mol)(4-巯甲基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯，溶于200ml二苯醚，加热至250℃左右，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得棕色固体，重9.60克，m.p.282℃(dec)，收率63.5％。
43.3 N-(3-氯苯基)-4-羟基-6-巯甲基-喹啉-3-酰胺的合成：将0.50克(0.002mol)4-羟基-6-巯甲基-喹啉-3-羧酸乙酯和1.00克(0.008mol)间氯苯胺混合，加入10ml二苯醚，加热至220℃-230℃，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得淡棕色固体，重0.53克，m.p.266-268℃，收率80.2％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.96(s，1H，OH)，12.62(S，1H，CONH)，8.83(S，1H)，8.06(s，1H)，8.03(t，1H，J＝2.0Hz)，7.69(m，2H)，7.49(dd，1H，J＝1.1，J＝8.3Hz)，7.38(t，1H，J＝8.0Hz)，7.15(m，1H)，2.59(s，3H)。
实施例44：N-甲基-N-苯基-4-羟基-6-巯甲基-喹啉-3-酰胺
按实施例43中43.3方法制备该化合物，所用胺为N-甲基苯胺，无水乙醇重结晶。m.p.228-230℃，收率64.9％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：11.91(s，1H)，8.00(s，1H)，7.73(s，1H)，7.53(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，7.43(d，1H，J＝8.7Hz)，7.21-7.29(m，4H)，7.11(m，1H)，3.31(s，3H)，2.50(s，3H)。
实施例45：N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羟基-6-巯甲基-喹啉-3-酰胺
按实施例43中43.3方法制备该化合物，所用胺为N，N-二甲基乙二胺。m.p175-177℃，收率24.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.55(brs1H)，10.06(s，1H)，8.69(s，1H)，8.00(d，1H，J＝1.7Hz)，7.65(m，2H)，3.42(q，2H，J＝5.9Hz)，2.57(s，3H)，2.41(t，2H，J＝6.1Hz)，2.20(s，6H)。
实施例46：N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羟基-6-巯甲基-喹啉-3-酰胺
按实施例43中43.3方法制备该化合物，所用胺为N，N，2，2-四甲基丙二胺。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p176-178℃，收率45.6％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.70(brs，1H)，10.16(t，1H，J＝5.6Hz)，8.71(s，1H)，8.02(s，1H)，7.65(m，2H)，3.23(d，2H，J＝5.9Hz)，2.57(s，3H)，2.26(s，6H)，2.14(s，2H)，0.8 9(s，6H)。
实施例47：(4-羟基-6-巯甲基-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮
按实施例43中43.3方法制备该化合物，所用胺为吗啉。m.p102-104℃，收率48.4％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.26(s，1H)，8.11(s，1H)，7.91(d，1H，8.2Hz)，7.60(dd，1H，J＝2.2，8.7Hz)，7.55(d，1H，J＝8.9Hz)，3.60(brs，6H)，3.33(s，2H)，2.55(s，3H)。
实施例48：(4-羟基-6-巯甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮
按实施例43中43.3方法制备该化合物，所用胺为4-甲基-哌嗪。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1-15∶1)。m.p204-206℃，收率39.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.64(brs，1H)，8.87(s，1H)，8.45(d，1H，J＝8.5Hz)，8.27(s.1H)，7.78(d，1H，J＝8.7Hz)，3，60(brs，2H)，3.26(brs，2H)，2.50(s，3H)，2.29(brs，4H)，2.20(s，3H)。
实施例49：N-(3-吡啶-甲基)-4-羟基-6-巯甲基-喹啉-3-酰胺
按实施例43中43.3方法制备该化合物，所用胺为3-氨甲基-吡啶。m.p234-236℃，收率72.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.26(brs，1H)，10.48(t，1H，5.6Hz)，8.73(s，1H)，8.57(s，1H，)，8.47(d，1H，J＝4.8Hz)，8.00(s，1H)，7.65-7.75(m，3H)，7.37(m，1H，)，4.58(d，2H，5.9Hz)，2.56(s，3H)。
施例50：N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-6-巯甲基-喹啉-3-酰胺
按实施例43中43.3方法制备该化合物，所用胺为1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p158℃(dec)，收率56.4％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.50(brs，1H)，10.07(br s，1H)，8.70(s，1H)，8.00(d，1H，J＝1.7Hz)，7.61-7.67(m，2H)，3.54-3.62(m，1H)，3.12-3.21(m，1H)，3.06-3.12(m，1H)，2.81-2.87(m，1H)，2.57(s，3H)，2.55(brs，1H)，2.20-2.29(m，1H)，2.09-2.16(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)，1.61-1.68(m，2H)，1.49-1.57(m，1H)，1.06(t，3H，J＝7.2Hz)。
实施例51：N-(3-氯苯基)-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-酰胺
51.1(4-硝基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯的合成：将8.00克(0.058mol)4-硝基苯胺和12.52克(0.058mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入100ml甲苯，加热至100℃左右，反应5小时，减压蒸除溶剂，得黄色片状结晶13.9克，m.p.148-150℃，收率77.9％。1HNMR(CCl3D，δ)：11.20(d，1H，J＝12.8Hz)，8.50(d，1H，J＝13.1Hz)，8.28(d，2H，J＝9.1Hz)，7.22(d，2H，J＝9.1Hz)，4.33(q，2H，J＝7.1Hz)，4.27(q，2H，J＝7.1Hz)，1.39(t，3H，J＝7.0Hz)，1.35(t，3H，J＝7.1Hz).
51.2 4-羟基-6-硝基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成：将13.9克(0.058mol)(4-硝基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯，溶于200ml二苯醚，加热至250℃左右，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得黄色固体，重9.60克，m.p.＞300℃，收率81.4％。
53.3 N-(3-氯苯基)-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-酰胺的合成：将0.60克(0.002mol)4-羟基-6-硝基-喹啉-3-羧酸乙酯和1.00克(0.008mol)间氯苯胺混合，加入10ml二苯醚，加热至220℃-230℃，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得黄色固体，重0.66克，m.p.＞300℃，收率83.9％。1HNMR(TFA-d1，δ)：9.62(s，1H)，9.41(d，1H，J＝6.4Hz)，8.77(dd，1H，J＝2.2，9.3Hz)，8.15(d，1H，J＝9.3Hz)，7.59(s，1H)，7.23-7.37(m，3H)。
实施例52：N-甲基-N-苯基-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-酰胺
按实施例51中51.3方法制备该化合物，所用胺为N-甲基苯胺，无水乙醇重结晶。m.p298-300℃，收率23.6％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.48(s，1H)，8.69(s，1H)，8.38(d，1H，J＝9.2Hz)，8.21(s，1H)，7.66(d，1H，J＝8.9Hz)，7.22-7.29(m，4H)，7.12(m，1H)，3.33(s，3H)。
实施例53：N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-酰胺
按实施例51中51.3方法制备该化合物，所用胺为N，N-二甲基乙二胺。m.p262-264℃，收率62.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.40(brs，1H)，10.02(t，1H，J＝5.3Hz)，8.99(d，1H，J2.5Hz)，8.86(s，1H)，8.44(dd，1H，J＝2.5，9.1Hz)，7.84(d，1H，J＝9.2Hz)，3.48(q，2H，J＝5.9Hz)，2.60(t，2H，J＝5.9Hz)，2.34(s，6H)。
实施例54：N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-酰胺
按实施例51中51.3方法制备该化合物，所用胺为N，N，2，2-四甲基丙二胺。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p246-248℃，收率30.3％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.60(brs，1H)，10.05(t，1H，J＝5.5Hz)，8.99(d，1H，2.5Hz)，8.87(s，1H)，8.47(dd，1H，J＝2.5，9.0Hz)，7.87(d，1H，J＝9.0Hz)，3.27(d，2H，J＝5.9Hz)，2.34(s，6H)，2.25(s，2H)，0.91(s，6H)。
实施例55：(4-羟基-6-硝基-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮
按实施例51中51.3方法制备该化合物，所用胺为吗啉。m.p＞300℃，收率67.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.73(s，1H)，8.88(d，1H，J＝2.5Hz)，8.47(dd，1H，J＝2.8，9.2Hz)，8.29(s，1H)，7.79(d，1H，9.2Hz)，3.62(brs，6H)，3.29(s，2H)。
实施例56：(4-羟基-6-硝基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮
按实施例51中51.3方法制备该化合物，所用胺为4-甲基-哌嗪。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1-15∶1)。m.p240℃(dec)，收率18.2％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.23(brs，1H)，8.10(s，1H)，7.90(d，1H，J＝2.0Hz)，7.61(dd，1H，J＝2.2，8.7Hz)，7.55(d，1H，J＝8.7Hz)，3，60(brs，2H)，3.26(brs，2H)，2.28(brs，4H)，2.19(s，3H)。
实施例57：N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-酰胺
按实施例51中51.3方法制备该化合物，所用胺为1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p115℃(dec)，收率22.9％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：11.95(brs，1H)，10.18(brs，1H)，8.99(s，1H)，8.87(s，1H)，8.42(dd，1H，J＝2.6，9.1Hz)，7.83(d，1H，J-9.2Hz)，3.54-3.62(m，1H)，3.32-3.42(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，2.97-3.04(m，1H)，2.91(brs，1H)，2.42-2.48(m，1H)，2.20-2.29(m，1H)，1.88-1.95(m，1H)，1.70-1.78(m，1H)，1.59-1.66(m，2H)，1.06(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例58：N-(3-氯苯基)-4-羟基-6-甲基-喹啉-3-酰胺
58.1 (4-甲基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯的合成：将8.00克(0.075mol)4-甲基苯胺和16.15克(0.075mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入100ml甲苯，加热至100℃左右，反应5小时，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体20.7克，收率100％。
58.2 4-羟基-6-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成：将20.7克(0.075mol)(4-甲基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯，溶于200ml二苯醚，加热至250℃左右，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得橙色固体，重13.8克，m.p.＞300℃，收率80.0％。
53.3 N-(3-氯苯基)-4-羟基-6-甲基-喹啉-3-酰胺的合成：将0.60克(0.003mol)4-羟基-6-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯和1.00克(0.008mol)间氯苯胺混合，加入10ml二苯醚，加热至220℃-230℃，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得淡棕色固体，重0.70克，m.p.＞300℃，收率87.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.88(s，1H，OH)，12.68(S，1H，CONH)，8.82(S，1H)，8.11(s，1H)，8.03(t，1H，J＝2.0Hz)，7.65(m，2H)，7.49(m，1H)，7.38(t，1H，J＝8.0Hz)，7.15(m，1H)，2.47(s，3H)。
实施例59：N-甲基-N-苯基-4-羟基-6-甲基-喹啉-3-酰胺
按实施例58中58.3方法制备该化合物，所用胺为N-甲基苯胺，无水乙醇重结晶。m.p296-298℃，收率38.0％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：11.87(s，1H)，7.97(s，1H)，7.75(s，1H)，7.35-7.44(m，2H)，7.19-7.27(m，4H)，7.11(m，1H)，3.31(s，3H)，2.35(s，3H)。
实施例60：N-苯基-4-羟基-6-甲基-喹啉-3-酰胺
按实施例58中58.3方法制备该化合物，所用胺为苯胺。m.p＞300，收率88.3％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.90(S，1H)，12.55(S，1H)，8.84(S，1H)，8.12(S，1H)，7.73(d，2H，J＝7.6Hz)，7.65(s，2H)，7.37(t，2H，J＝7.9Hz)，7.09(t，1H，J＝7.3Hz)，2.48(s，3H)。
实施例61：N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羟基-6-甲基-喹啉-3-酰胺
按实施例58中58.3方法制备该化合物，所用胺为N，N-二甲基乙二胺。m.p196-198℃，收率78.0％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.54(brs，1H)，10.09(t，1H，J＝5.3Hz)，8.68(s，1H)，8.05(s，1H)，7.59(s，2H)，3.41(q，2H，J＝5.9Hz)，2.45(s，3H)，2.39(t，2H，J＝5.9Hz)，2.19(s，6H)。
实施例62：N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羟基-6-甲基-喹啉-3-酰胺
按实施例58中58.3方法制备该化合物，所用胺为N，N，2，2-四甲基丙二胺。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p197-199℃，收率73.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.60(brs，1H)，10.23(t，1H，J＝5.9Hz)，8.70(s，1H)，8.07(s，1H)，7.65(m，2H)，3.23(d，2H，J＝5.9Hz)，2.45(s，3H)，2.26(s，6H)，2.14(s，2H)，0.89(s，6H)。
实施例63：(4-羟基-6-甲基-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮
按实施例58中58.3方法制备该化合物，所用胺为吗啉。m.p272-274℃，收率25.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.16(s，1H)，8.09(s，1H)，7.93(s，1H)，7.48-7.53(m，2H)，3.60(brs，6H)，3.33(s，2H)，2.41(s，3H)。
实施例64：(4-羟基-6-甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮
按实施例58中58.3方法制备该化合物，所用胺为4-甲基-哌嗪。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1-15∶1)。m.p260-262℃，收率48.6％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.13(brs，1H)，8.06(s，1H)，7.92(s，1H)，7.48-7.53(m，2H)，3，60(brs，2H)，3.25(brs，2H)，2.41(s，3H)，2.29(brs，4H)，2.18(s，3H)。
实施例65：N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-6-甲基-喹啉-3-酰胺
按实施例58中58.3方法制备该化合物，所用胺为1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p158-160℃，收率72.4％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.50(brs，1H)，10.11(brs，1H)，8.68(s，1H)，8.06(s，1H)，7.58(m，2H)，3.52-3.59(m，1H)，3.14-3.22(m，1H)，3.04-3.13(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.52-2.58(m，1H)，2.45(s，3H)，2.20-2.29(m，1H)，2.08-2.16(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)，1.61-1.68(m，2H)，1.49-1.57(m，1H)，1.06(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例66：N-(3-氯苯基)-4-羟基-6-氯-喹啉-3-酰胺
66.1(4-氯苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯的合成：将7.00克(0.055mol)4-氯基苯胺和12.00克(0.055mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入100ml甲苯，加热至100℃左右，反应5小时，减压蒸除溶剂，得白色晶体16.33克，收率100％。
66.2 4-羟基-6-氯-喹啉-3-羧酸乙酯的合成：将20.7克(0.075mol)(4-氯苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯，溶于200ml二苯醚，加热至250℃左右，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得白色晶体，重12.5克，m.p.＞300℃，收率80.0％。
66.3 N-(3-氯苯基)-4-羟基-6-氯-喹啉-3-酰胺的合成：将0.60克(0.002mol)4-羟基-6-氯-喹啉-3-羧酸乙酯和1.00克(0.008mol)间氯苯胺混合，加入10ml二苯醚，加热至220℃-230℃，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得白色固体，重0.75克，m.p.82-84℃，m.p.＞300℃，收率92.6％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：13.01(s，1H，OH)，12.43(S，1H，CONH)，8.91(S，1H)，8.25(s，1H)，8.03(s，1H)，7.87(d，1H，J＝9.0Hz)，7.81(d，1H，J＝9.0Hz)，7.51(d，1H，J＝8.0Hz)，7.39(t，1H，J＝8.0Hz)，7.16(d，1H，J＝8.1Hz)。
实施例67：N-甲基-N-苯基-4-羟基-6-氯-喹啉-3-酰胺
按实施例66中66.3方法制备该化合物，所用胺为N-甲基苯胺，无水乙醇重结晶。m.p288℃(dec)，收率51.2％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.13(s，1H)，8.09(s，1H)，7.88(s，1H)，7.65(dd，1H，J＝2.5，8.7Hz)，7.52(d，1H，J＝8.9Hz)，7.20-7.28(m，4H)，7.11(m，1H)，3.33(s，3H)。
实施例68：N-苯基-4-羟基-6-氯-喹啉-3-酰胺
按实施例66中66.3方法制备该化合物，所用胺为苯胺。m.p.＞300℃，收率91.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：13.05(s，1H)，12.28(S，1H)，8.91(S，1H)，8.26(d，1H，J＝2.5Hz)，7.85(dd，1H，J＝2.5，8.8Hz)，7.79(d，1H，J＝8.7Hz)，7.72(m，2H)，7.37(m，2H)，7.10(m，1H)。
实施例69：N-(4-甲羧基-苯基)-4-羟基-6-氯-喹啉-3-酰胺
按实施例66中66.3方法制备该化合物，所用胺为对氨基苯甲酸。m.p.＞300℃，收率93.0％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：13.05(S，1H)，12.27(S，1H)，8.91(S，1H)，8.26(d，1H，J＝2.5Hz)，7.85(dd，2H，J＝2.5，9.0Hz)，7.79(d，1H，J＝8.8Hz)，7.71-7.73(m，2H)，7.37(m，1H)，7.09(t，1H，J＝6.5Hz)。
实施例70：N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羟基-6-氯-喹啉-3-酰胺
按实施例66中66.3方法制备该化合物，所用胺为N，N-二甲基乙二胺。m.p.214-216℃，收率75.9％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.59(brs，1H)，9.95(brs，1H)，8.76(s，1H)，8.18(d，1H，J＝2.2Hz)，7.79(dd，1H，J＝2.2，8.7Hz)，7.73(d，1H，J＝8.8Hz)，3.42(q，2H，J＝5.9Hz)，2.43(t，2H，J＝6.1Hz)，2.21(s，6H)。
实施例71：N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羟基-6-氯-喹啉-3-酰胺
按实施例66中66.3方法制备该化合物，所用胺为N，N，2，2-四甲基丙二胺。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p.214-216℃，收率64.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.70(brs，1H)，10.07(t，1H，J＝5.9Hz)，8.78(s，1H)，8.20(d，1H，J＝2.2Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.3，9.0Hz)，7.74(d，1H，J＝9.0Hz)，3.23(d，2H，J＝5.9Hz)，2.27(s，6H)，2.15(s，2H)，0.89(s，6H)。
实施例72：(4-羟基-6-氯-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮按实施例66中66.3方法制备该化合物，所用胺为吗啉。m.p.266℃(dec)，收率46.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.40(d，1H，J＝6.2Hz)，8.19(d，1H，J＝6.4Hz)，8.06(d，1H，J＝2.5Hz)，7.74(dd，1H，J＝2.5，9.0Hz)，7.65(d，1H，J＝9.0Hz)，3.62(brs，6H)，3.29(s，2H)。
实施例73：(4-羟基-6-氯-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮
按实施例66中66.3方法制备该化合物，所用胺为4-甲基-哌嗪。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1-15∶1)。m.p.222-224℃，收率47.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.36(brs，1H)，8.17(s，1H)，8.06(d，1H，J＝2.5Hz)，7.73(dd，1H，J＝2.5，9.0Hz)，7.64(d，1H，J＝8.7Hz)，3，60(brs，2H)，3.25(brs，2H)，2.28(brs，4H)，2.19(s，3H)。
实施例74：N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-6-氯-喹啉-3-酰胺
按实施例66中66.3方法制备该化合物，所用胺为1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p.130-132℃，收率28.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.36(brs，1H)，10.02(brs，1H)，8.77(s，1H)，8.18(s，1H)，7.75(m，2H)，3.50-3.59(m，1H)，3.15-3.22(m，1H)，3.04-3.13(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.58(brs，1H)，2.20-2.29(m，1H)，2.10-2.16(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)，1.61-1.68(m，2H)，1.49-1.57(m，1H)，1.07(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例75：N-(3-氯苯基)-4-羟基-6-溴-喹啉-3-酰胺
75.1 (4-溴苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯的合成：将10.00克(0.058mol)4-溴基苯胺和12.56克(0.058mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入100ml甲苯，加热至100℃左右，反应5小时，减压蒸除溶剂，得白色晶体19.88克，m.p.102-104℃，收率100％。
75.2 4-羟基-6-溴-喹啉-3-羧酸乙酯的合成：将19.88克(0.075mol)(4-溴苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯，溶于200ml二苯醚，加热至250℃左右，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得白色晶体，重16.5克，m.p.＞300℃，收率95.9％。
75.3 N-(3-氯苯基)-4-羟基-6-溴-喹啉-3-酰胺的合成：将0.81克(0.003mol)4-羟基-6-溴-喹啉-3-羧酸乙酯和1.00克(0.008mol)间氯苯胺混合，加入10ml二苯醚，加热至220℃-230℃，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得白色固体，重0.95克，m.p.＞300℃，收率95.0％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：13.08(s，1H，OH)，12.41(S，1H，CONH)，8.91(S，1H)，8.40(d，1H，J＝2.2Hz)，8.02(m，2H)，7.97(dd，1H，J＝2.3，8.7Hz)，7.73(d，1H，J＝9.0Hz)，7.50(d，1H，J＝9.2Hz)，7.38(t，1H，J＝8.0Hz)，7.15(m，1H)。
实施例76：N-甲基-N-苯基-4-羟基-6-溴-喹啉-3-酰胺
按实施例75中75.3方法制备该化合物，所用胺为N-甲基苯胺，无水乙醇重结晶。m.p.＞300℃，收率41.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.12(s，1H)，8.10(s，1H)，8.03(s，1H)，7.76(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，7.45(d，1H，J＝8.6Hz)，7.20-7.28(m，4H)，7.11(m，1H)，3.34(s，3H)，。
实施例77：N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羟基-6-溴-喹啉-3-酰胺
按实施例75中75.3方法制备该化合物，所用胺为N，N-二甲基乙二胺。m.p.202-204℃，收率43.0％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.67(brs，1H)，9.95(t，1H，J＝5.5Hz)，8.76(s，1H)，8.32(d，1H，J＝2.2Hz)，7.89(dd，1H，J＝2.2，8.9Hz)，7.66(d，1H，J＝8.4Hz)，3.42(q，2H，J＝6.2Hz)，2.43(t，2H，J＝6.2Hz)，2.21(s，6H)。
实施例78：N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羟基-6-溴-喹啉-3-酰胺
按实施例75中75.3方法制备该化合物，所用胺为N，N，2，2-四甲基丙二胺。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p.200-202℃，收率82.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.59(brs，1H)，10.07(t，1H，J＝5.6Hz)，8.78(s，1H)，8.35(d，1H，J＝2.2Hz)，7.90(dd，1H，J＝2.2，9.0Hz)，7.67(d，1H，J＝9.0Hz)，3.23(d，2H，J＝5.9Hz)，2.27(s，6H)，2.15(s，2H)，0.89(s，6H)。
实施例79：(4-羟基-6-溴-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮
按实施例75中75.3方法制备该化合物，所用胺为吗啉。m.p.264-266℃，收率50.9％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.39(d，1H，J＝4.2Hz)，8.21(d，1H，J＝2.0Hz)，8.20(d，1H，J＝5.6Hz)，7.74(dd，1H，J＝2.5，9.0Hz)，7.57(d，1H，J＝9.0Hz)，43.60(brs，6H)，3.26(s，2H)。
实施例80：(4-羟基-6-溴-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮
按实施例75中75.3方法制备该化合物，所用胺为4-甲基-哌嗪。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1-15∶1)。m.p.226-228℃，收率30.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.36(brs，1H)，8.21(d，1H，J＝2.2Hz)，8.17(s，1H)，7.84(dd，1H，J＝2.2，8.7Hz)，7.57(d，1H，J＝8.7Hz)，3，59(brs，2H)，3.24(brs，2H)，2.27(brs，4H)，2.18(s，3H)。
实施例81：N-([1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-6-溴-喹啉-3-酰胺
按实施例75中75.3方法制备该化合物，所用胺为1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p.154-156℃，收率78.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.56(brs，1H)，10.00(brs，1H)，8.77(s，1H)，8.33(d，1H，J＝2.0Hz)，7.87(dd，1H，J＝2.0，9.0Hz)，7.65(d，1H，J＝9.0Hz)，3.50-3.59(m，1H)，3.15-3.22(m，1H)，3.04-3.13(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.58(brs，1H)，2.20-2.29(m，1H)，2.10-2.16(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)，1.61-1.68(m，2H)，1.49-1.57(m，1H)，1.07(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例82：N-(3-氯苯基)-6，8-二甲基-4-羟基-喹啉-3-酰胺
82.1 (2，4-二甲基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯的合成：将9.22克(0.076mol)2，4-二甲基苯胺和16.43克(0.076mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入100ml甲苯，加热至100℃左右，反应5小时，减压蒸除溶剂，得白色晶体22.17克，m.p.83-85℃，收率100％。
82.2 4-羟基-6，8-二甲基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成：将22.17克(0.075mol)(2，4-二甲基-苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯，溶于200ml二苯醚，加热至250℃左右，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得白色晶体，重17.2克，m.p.288-290℃，收率92.1％。
82.3 N-(3-氯苯基)-4-羟基-6，8-二甲基-喹啉-3-酰胺的合成：将0.60克(0.003mol)4-羟基-6，8-二甲基-喹啉-3-羧酸乙酯和1.00克(0.008mol)间氯苯胺混合，加入10ml二苯醚，加热至220℃-230℃，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得白色固体，重0.75克，m.p.＞300℃，收率93.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.65(s，1H，OH)，12.18(S，1H，CONH)，8.67(S，1H)，8.03(s，1H)，7.98(s，1H)，7.48(m，2H)，7.38(t，1H，J＝8.0Hz)，7.14(m，1H)，2.54(s，3H)，2.43(s，3H)。
实施例83：N-甲基-N-苯基-6，8-二甲基-4-羟基-喹啉-3-酰胺
按实施例82中82.3方法制备该化合物，所用胺为N-甲基苯胺，无水乙醇重结晶。m.p.294-296℃，收率33.9％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：11.20(s，1H)，7.85(s，1H)，7.63(s，1H)，7.19-7.29(m，5H)，7.08-7.11(m，1H)，3.34(s，3H)，2.39(s，3H)，2.31(s，3H)。
实施例84：H1108 N-乙基-N-苯基-6，8-二甲基-4-羟基-喹啉-3-酰胺
按实施例82中82.3方法制备该化合物，所用胺为N-乙基苯胺，无水乙醇重结晶。m.p.216-218℃，收率53.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：11.07(s，1H)，7.79(d，1H，J＝6.2Hz)，7.62(s，1H)，7.18-7.29(m，5H)，7.08-7.11(m，1H)，3.79(q，2H，J＝7.0Hz)，2.38(s，3H)，2.31(s，3H)，1.07(t，3H，J＝7.0Hz)。
实施例85：N-((2-二甲氨基)-乙基)-6，8-二甲基-4-羟基-喹啉-3-酰胺
按实施例82中82.3方法制备该化合物，所用胺为N，N-二甲基乙二胺。m.p.210-212℃，收率46.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：11.87(brs，1H)，10.08(t，1H，J＝5.5Hz)，8.56(s，1H)，7.91(s，1H)，7.44(s，1H)，3.41(q，2H，J＝6.1Hz)，2.50(s，3H)，2.41(m，5H)，2.19(s，6H)。
实施例86：N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-6，8-二甲基4-羟基-喹啉-3-酰胺
按实施例82中82.3方法制备该化合物，所用胺为N，N，2，2-四甲基丙二胺。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p.200-202℃，收率82.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：11.86(brs，1H)，10.29(t，1H，J＝5.6Hz)，8.57(s，1H)，7.94(s，1H)，7.45(m，2H)，3.23(d，2H，J＝5.9Hz)，2.40(s，3H)，2.26(s，6H)，2.14(s，2H)，0.89(s，6H)。
实施例87：(4-羟基-6，8-二甲基-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮
按实施例82中82.3方法制备该化合物，所用胺为吗啉。m.p.260-262℃，收率71.9％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：11.06(s，1H)，7.93(s，1H)，7.80(s，1H)，7.38(s，1H)，3.60(br s，6H)，3.33(s，2H)，2.47(s，3H)，2.37(s，3H)。
实施例88：(4-羟基-6，8-二甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮
按实施例82中82.3方法制备该化合物，所用胺为4-甲基-哌嗪。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1-15∶1)。m.p.252℃(dec)，收率63.9％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：11.46(brs，1H)，7.90(s，1H)，7.80(s，1H)，7.38(s，1H)，3,59(brs，2H)，3.24(brs，2H)，2.46(s，3H)，2.37(s，3H)，2.27(brs，4H)，2.18(s，3H)。
实施例89：N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-6，8-二甲基-喹啉-3-酰胺
按实施例82中82.3方法制备该化合物，所用胺为1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p.202-204℃，收率71.6％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：11.87(brs，1H)，10.10(brs，1H)，8.57(s，1H)，7.92(s，1H)，7.45(s，1H)，3.50-3.59(m，1H)，3.13-3.20(m，1H)，3.04-3.13(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.58(brs，1H)，2.52(s，3H)，2.41(s，3H)，2.20-2.29(m，1H)，2.09-2.16(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)，1.61-1.68(m，2H)，1.49-1.57(m，1H)，1.07(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例90：N-甲基-N-苯基-5，7-二甲基-4-羟基-喹啉-3-酰胺
90.1 (3，5-二甲基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯的合成：将9.22克(0.076mol)3，5-二甲基苯胺和16.43克(0.076mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入100ml甲苯，加热至100℃左右，反应5小时，减压蒸除溶剂，得白色晶体22.17克，m.p.82-84℃，收率100％。
90.2 4-羟基-5，7-二甲基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成：将22.17克(0.075mol)(3，5-二甲基-苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯，溶于200ml二苯醚，加热至250℃左右，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得白色晶体，重13.5克，m.p.298℃(dec)，收率72.3％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：11.95(S，1H)，8.34(s，1H)，7.17(s，1H)，6.93(s，1H)，4.19(q，2H，J＝7.0Hz)，2.75(s，3H)，2.35(s，3H)，1.27(t，3H，J＝7.0Hz).
90.3 N-甲基-N-苯基-5，7-二甲基-4-羟基-喹啉-3-酰胺的合成：将0.56克(0.002mol)4-羟基-5，7-二甲基-喹啉-3-羧酸乙酯和1.00克(0.009mol)N-甲基苯胺混合，加入10ml二苯醚，加热至220℃-230℃，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得白色固体，重0.36克，m.p.126-128℃，收率51.4％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：11.55(s，1H)，7.83(d，1H，J＝5.9Hz)，7.19-7.24(m，4H)，7.10(t，1H，J＝7.0Hz)，7.08(s，1H)，6.77(s，1H)，3.29(s，3H)2.52(s，3H)，2.28(s，3H)。
实施例91：N-((2-二甲氨基)-乙基)-5，7-二甲基4-羟基-喹啉-3-酰胺
按实施例90中90.3方法制备该化合物，所用胺为N，N-二甲基乙二胺。m.p.214-216℃，收率51.2％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.28(brs，1H)，10.06(t，1H，J＝5.4Hz)，8.56(s，1H)，7.23(s，1H)，6.98(s，1H)，3.41(q，2H，J＝6.2Hz)，2.81(s，3H)，2.38(m，5H)，2.18(s，6H)。
实施例92：N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-5，7-二甲基4-羟基-喹啉-3-酰胺
按实施例90中90.3方法制备该化合物，所用胺为N，N，2，2-四甲基丙二胺。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p.202-204℃，收率74.6％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.28(brs，1H)，10.27(t，1H，J＝5.9Hz)，8.57(s，1H)，7.24(s，1H)，6.99(s，1H)，3.21(d，2H，J＝5.9Hz)，2.82(s，3H)，2.37(s，3H)，2.25(s，6H)，2.13(s，2H)，0.88(s，6H)。
实施例93：(4-羟基-5，7-二甲基-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮
按实施例90中90.3方法制备该化合物，所用胺为吗啉。m.p.244-246℃，收率85.6％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：11.82(d，1H，J＝4.2Hz)，7.92(d，1H，J＝5.6Hz)，7.14(s，1H)，6.89(s，1H)，3.59(brs，6H)，3.33(s，2H)，2.75(s，3H)，2.34(s，3H)。
实施例94：(4-羟基-5，7-二甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮
按实施例90中90.3方法制备该化合物，所用胺为4-甲基-哌嗪。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1-15∶1)。m.p.166-168℃，收率41.0％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：11.79(brs，1H)，7.89(s，1H)，7.14(s，1H)，6.88(s，1H)，3,57(brs，2H)，3.25(brs，2H)，2.76(s，3H)，2.34(s，3H)，2.27(brs，4H)，2.19(s，3H)。
实施例95：N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-5，7-二甲基-喹啉-3-酰胺
按实施例90中90.3方法制备该化合物，所用胺为1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p.196-198℃，收率68.7％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.49(brs，1H)，10.12(brs，1H)，8.56(s，1H)，7.23(s，1H)，6.99(s，1H)，3.47-3.55(m，1H)，3.12-3.20(m，1H)，3.04-3.09(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.79(s，3H)，2.52(br s，1H)，2.37(s，3H)，2.20-2.29(m，1H)，2.09-2.16(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)，1.61-1.68(m，2H)，1.49-1.57(m，1H)，1.06(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例96：N-甲基-N-苯基-7-甲氧基-4-羟基-喹啉-3-酰胺
96.1 (3-甲氧基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯的合成：将9.00克(0.073mol)3-甲氧基苯胺和15.80克(0.073mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入100ml甲苯，加热至100℃左右，反应5小时，减压蒸除溶剂，得白色晶体21.44克，m.p.38-40℃，收率100％。
96.2 4-羟基-7-甲氧基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成：将22.17克(0.075mol)(3-甲氧基-苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯，溶于200ml二苯醚，加热至250℃左右，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得白色晶体，重11.0克，m.p.290-292℃，收率60.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.10(S，1H)，8.48(d，1H，J＝5.4Hz)，8.05(d，1H，J＝9.8Hz)，6.91-7.01(m，2H)，4.20(q，2H，J＝7.0Hz)，3.86(s，3H)，1.27(t，3H，J＝7.0Hz).
96.3 N-甲基-N-苯基-7-甲氧基-4-羟基-喹啉-3-酰胺的合成：将0.55克(0.002mol)4-羟基-7-甲氧基-喹啉-3-羧酸乙酯和1.00克(0.009mol)N-甲基苯胺混合，加入10ml二苯醚，加热至220℃-230℃，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得白色固体，重0.46克，m.p.262-264℃，收率67.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：11.70(s，1H)，7.91(brs，1H)，7.87(d，1H，J＝8.8Hz)，7.20-7.27(m，4H)，7.10(t，1H，J＝7.7Hz)，6.84-6.91(m，2H)，3.85(s，3H)，3.34(s，3H)。
实施例97：N-((2-二甲氨基)-乙基)-7-甲氧基-4-羟基-喹啉-3-酰胺
按实施例96中96.3方法制备该化合物，所用胺为N，N-二甲基乙二胺。m.p.160-162℃，收率35.9％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.38(brs，1H)，10.07(t，1H，J＝5.3Hz)，8.65(s，1H)，8.14(m，1H)，7.06(m，2H)，3.88(s，3H)，3.41(q，2H，J＝6.2Hz)，2.39(t，2H，J＝6.3)，2.18(s，6H)。
实施例98：N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-7-甲氧基-4-羟基-喹啉-3-酰胺
按实施例96中96.3方法制备该化合物，所用胺为N，N，2，2-四甲基丙二胺。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p.158-160℃，收率62.7％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.46(brs，1H)，10.21(t，1H，J＝5.9Hz)，8.66(s，1H)，8.16(d，1H，J＝9.2Hz)，7.05(m，2H)，3.88(s，3H)，3.23(d，2H，J＝5.9Hz)，2.25(s，6H)，2.13(s，2H)，0.88(s，6H)。
实施例99：N-(4-羟基-苯基)-7-甲氧基-4-羟基-喹啉-3-酰胺
按实施例96中96.3方法制备该化合物，所用胺为4-羟基-苯胺。m.p.＞300℃，收率71.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.69(brs，1H)，12.26(s，1H)，9.25(s，1H)，8.77(s，1H)，8.20(d，1H，J＝9.5Hz)，7.51(d，2H，J＝9.0Hz)，7.11(m，2H)，6.74(d，2H，J＝9.0Hz)，3.90(s，3H)。
实施例100：(4-羟基-7-甲氧基-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮
按实施例96中96.3方法制备该化合物，所用胺为吗啉。m.p.210-212℃，收率41.2％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.00(s，1H)，8.03(m，2H)，6.97(m，2H)，3.85(s，3H)，3.59(brs，6H)，3.33(s，2H)。
实施例101：(4-羟基-7-甲氧基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮
按实施例96中96.3方法制备该化合物，所用胺为4-甲基-哌嗪。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1-15∶1)。m.p.160-162℃，收率44.3％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：11.96(brs，1H)，8.02(m，2H)，6.97(m，2H)，3.86(s，3H)，3,58(brs，2H)，3.24(brs，2H)，2.27(brs，4H)，2.18(s，3H)。
实施例102：N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-7-甲氧基-喹啉-3-酰胺
按实施例96中96.3方法制备该化合物，所用胺为1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p.156-158℃，收率44.3％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.30(brs，1H)，10.09(brs，1H)，8.65(s，1H)，8.15(d，1H，J＝2.5Hz)，7.05(m，1H)，3.88(s，3H)，3.47-3.57(m，1H)，3.08-3.18(m，1H)，3.02-3.08(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，2.52(brs，1H)，2.13-2.23(m，1H)，2.03-2.11(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)，1.61-1.68(m，2H)，1.49-1.57(m，1H)，1.06(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例103：N-甲基-N-苯基-7-三氟甲基-4-羟基-喹啉-3-酰胺
103.1 (3-三氟甲基苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯的合成：将12.39克(0.077mol)3-三氟甲基苯胺和16.62克(0.077mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入100ml甲苯，加热至100℃左右，反应5小时，减压蒸除溶剂，得白色晶体25.47克，m.p.36-39℃，收率100％。
103.2 4-羟基-7-三氟甲基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成：将25.47克(0.077mol)(3-三氟甲基-苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯，溶于200ml二苯醚，加热至250℃左右，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得白色晶体，重18.50克，m.p.＞300℃，收率84.4％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：11.50(S，1H)，9.39(S，1H)，8.75(d，1H，J＝9.0Hz)，8.43(s，1H)，8.10(d，1H，J＝8.7Hz)，4.62(q，2H，J＝7.0Hz)，1.47(t，3H，J＝7.0Hz).
103.3 N-甲基-N-苯基-7-三氟甲基-4-羟基-喹啉-3-酰胺的合成：将0.60克(0.002mol)4-羟基-7-三氟甲基-喹啉-3-羧酸乙酯和1.00克(0.009mol)N-甲基苯胺混合，加入10ml二苯醚，加热至220℃-230℃，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得白色固体，重0.60克，m.p.266-268℃，收率82.2％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.21(s，1H)，8.21(s，1H)，8.15(d，1H，J＝7.6Hz)，7.84(s，1H)，7.56(d，1H，J＝8.1Hz)，7.22-7.28(m，4H)，7.11(m，1H)，3.34(s，3H)。
实施例104：N-((2-二甲氨基)-乙基)-7-三氟甲基-4-羟基-喹啉-3-酰胺
按实施例103中103.3方法制备该化合物，所用胺为N，N-二甲基乙二胺。m.p.188-190℃，收率66.7％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.59(brs，1H)，10.01(t，1H，J＝5.3Hz)，8.88(s，1H)，8.44(d，1H，J＝8.4)，8.05(m，1H)，7.73(dd，1H，J＝1.4，8.6Hz)，3.44(q，2H，J＝6.2Hz)，2.48(t，2H，J＝6.3)，2.25(s，6H)。
实施例105：N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-7-三氟甲基-4-羟基-喹啉-3-酰胺
按实施例103中103.3方法制备该化合物，所用胺为N，N，2，2-四甲基丙二胺。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p.136-138℃，收率54.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.72(brs，1H)，10.09(t，1H，J＝5.9Hz)，8.89(s，1H)，8.46(d，1H，J＝8.4Hz)，8.07(s，1H)，7.74(d，1H，J＝8.7Hz)，3.26(d，2H，J＝5.9Hz)，2.29(s，6H)，2.18(s，2H)，0.90(s，6H)。
实施例106：(4-羟基-7-三氟甲基-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮
按实施例103中103.3方法制备该化合物，所用胺为吗啉。m.p.262-264℃，收率47.2％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.46(s，1H)，8.33(d，1H，J＝8.7Hz)，8.30(s，1H)，7.97(s，1H)，7.66(d，1H，J＝8.7Hz)，3.59(brs，6H)，3.28(s，2H)。
实施例107：(4-羟基-7-三氟甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮
按实施例103中103.3方法制备该化合物，所用胺为4-甲基-哌嗪。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1-15∶1)。m.p.270-272℃，收率45.4％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：11.96(brs，1H)，8.33(d，1H，J＝8.4Hz)，8.27(s，1H)，7.97(s，1H)，7.65(d，1H，J＝8.5Hz)，3，60(brs，2H)，3.26(brs，2H)，2.28(brs，4H)，2.19(s，3H)。
实施例108：N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-7-三氟甲基-喹啉-3-酰胺
按实施例103中103.3方法制备该化合物，所用胺为1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p.164-166℃，收率46.9％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.44(brs，1H)，10.09(brs，1H)，8.88(s，1H)，8.45(d，1H，J＝8.7Hz)，8.04(s，1H)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz)，3.54-3.62(m，1H)，3.23-3.30(m，1H)，3.10-3.18(m，1H)，2.88-2.95(m，1H)，2.70(brs，1H)，2.31-2.39(m，1H)，2.20-2.28(m，1H)，1.82-1.90(m，1H)，1.65-1.72(m，2H)，1.54-1.62(m，1H)，1.09(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例109：N-甲基-N-苯基-7-氟-4-羟基-喹啉-3-酰胺
109.1 (3-氟苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯的合成：将5.23克(0.047mol)3-氟苯胺和10.16克(0.047mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入100ml甲苯，加热至100℃左右，反应5小时，减压蒸除溶剂，得白色晶体12.10克，m.p.46-48℃，收率91.5％。
109.2 4-羟基-7-氟-喹啉-3-羧酸乙酯的合成：将12.10克(0.043mol)(3-氟苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯，溶于200ml二苯醚，加热至250℃左右，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得白色晶体，重8.90克，m.p.＞300℃，收率87.9％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.32(S，1H)，8.59(S，1H)，8.20(dd，1H，J＝6.4，9.0Hz)，7.38(dd，1H，J＝2.5，9.8Hz)，7.28(dt，1H，J＝2.3，8.7Hz)，4.22(q，2H，J＝7.0Hz)，1.28(t，3H，J＝7.0Hz).
109.3 N-甲基-N-苯基-7-氟-4-羟基-喹啉-3-酰胺的合成：将0.54克(0.002mol)4-羟基-7-氟-喹啉-3-羧酸乙酯和1.00克(0.009mol)N-甲基苯胺混合，加入10ml二苯醚，加热至220℃-230℃，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得白色固体，重0.38克，m.p.254-256℃，收率55.9％。1HNMR(CCl3D，δ)：11.87(brs，1H)，8.21(m，1H)，7.82(s，1H)，7.12-7.29(m，6H)，7.00(t，1H，J＝8.1Hz)，3.43(s，3H)。
实施例110：N-((2-二甲氨基)-乙基)-7-氟-4-羟基-喹啉-3-酰胺
按实施例109中109.3方法制备该化合物，所用胺为N，N-二甲基乙二胺。m.p.180-182℃，收率64.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.59(brs，1H)，9.98(t，1H，J＝5.3Hz)，8.75(s，1H)，8.30(m，1H)，7.44(m，1H)，7.33(m，1H)，3.41(q，2H，J＝6.0Hz)，2.42(t，2H，J＝6.2Hz)，2.20(s，6H)。
实施例111：N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-7-氟-4-羟基-喹啉-3-酰胺
按实施例109中109.3方法制备该化合物，所用胺为N，N，2，2-四甲基丙二胺。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p.224-226℃，收率36.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.66(brs，1H)，10.10(t，1H，J＝5.9Hz)，8.77(s，1H)，8.32(m，1H)，7.45(m，1H)，7.40(m，1H)，3.23(d，2H，J＝5.9Hz)，2.26(s，6H)，2.15(s，2H)，0.89(s，6H)。
实施例112：(4-羟基-7-氟-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮
按实施例109中109.3方法制备该化合物，所用胺为吗啉。m.p.280-282℃，收率20.4％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.24(s，1H)，8.16-8.20(m，2H)，7.21-7.36(m，2H)，3.60(brs，6H)，3.26(s，2H)。
实施例113：(4-羟基-7-氟-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮
按实施例109中109.3方法制备该化合物，所用胺为4-甲基-哌嗪。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1-15∶1)。m.p.248-250℃，收率42.3％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.25(brs，1H)，8.14-8.18(m，2H)，7.24-7.35(m，2H)，3，59(brs，2H)，3.25(brs，2H)，2.28(brs，4H)，2.19(s，3H)。
实施例114：N-((2-二甲氨基)-乙基)-6-氟-4-羟基-喹啉-3-酰胺
114.1 (4-氟苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯的合成：将5.31克(0.048mol)4-氟苯胺和10.31克(0.048mol)乙氧基甲叉丙二酸二乙酯混合，加入100ml甲苯，加热至100℃左右，反应5小时，减压蒸除溶剂，得棕色晶体11.86克，m.p.66-68℃，收率87.0％。
114.2 4-羟基-6-氟-喹啉-3-羧酸乙酯的合成：将11.86克(0.042mol)(4-氟苯胺基)甲叉丙二酸二乙酯，溶于200ml二苯醚，加热至250℃左右，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得白色晶体，重7.50克，m.p.＞300℃，收率75.6％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.46(S，1H)，8.59(S，1H)，7.90(dd，1H，J＝3.0，9.5Hz)，7.72(dd，1H，J＝4.7，8.9Hz)，7.63(dt，1H，J＝2.8，8.9Hz)，4.22(q，2H，J＝7.0Hz)，1.28(t，3H，J＝7.0Hz).
114.3 N-((2-二甲氨基)-乙基)-6-氟-4-羟基-喹啉-3-酰胺的合成：将0.50克(0.002mol)4-羟基-6-氟-喹啉-3-羧酸乙酯和1.00克(0.011mol)N，N-二甲基乙二胺混合，加入10ml二苯醚，加热至220℃-230℃，反应0.5小时，停止加热，冷却至室温，析出固体，滤集固体，石油醚洗、无水乙醇洗、无水乙醚洗，得白色固体，重0.42克，m.p.214-216℃，收率71.3％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.66(brs，1H)，10.00(t，1H，J＝5.3Hz)，8.72(s，1H)，7.89(m，1H)，7.78(m，1H)，7.67(m，1H)，3.41(q，2H，J＝6.0Hz)，2.42(t，2H，J＝6.1Hz)，2.20(s，6H)。
实施例115：N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-6-氟-4-羟基-喹啉-3-酰胺
按实施例109中109.3方法制备该化合物，所用胺为N，N，2，2-四甲基丙二胺。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)。m.p.204-206℃，收率54.4％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.79(brs，1H)，10.11(t，1H，J＝5.9Hz)，8.77(s，1H)，7.92(m，1H)，7.78(m，1H)，7.67(m，1H)，3.23(d，2H，J＝5.9Hz)，2.26(s，6H)，2.15(s，2H)，0.89(s，6H)。
实施例116：(4-羟基-6-氟-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮
按实施例109中109.3方法制备该化合物，所用胺为吗啉。m.p.278℃(dec)，收率13.6％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.39(brs，1H)，8.18(s，1H)，7.38-7.80(m，3H)，3.60(brs，6H)，3.26(s，2H)。
实施例117：(4-羟基-6-氟-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮
按实施例109中109.3方法制备该化合物，所用胺为4-甲基-哌嗪。柱层层析分离(200-300目硅胶，洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝25∶1-15∶1)。m.p.194-196℃，收率58.5％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.33(brs，1H)，8.16(s，1H)，7.58-7.80(m，3H)，3，60(brs，2H)，3.25(brs，2H)，2.28(brs，4H)，2.19(s，3H)。
实施例118：N-(3-吡啶-甲基)-4-羟基-6-氟-喹啉-3-酰胺
按实施例109中109.3方法制备该化合物，所用胺为3-氨甲基-吡啶。m.p.224-226℃，收率41.1％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.83(brs，1H)，10.38(s，1H)，8.80(s，1H)8.57(d，1H，J＝1.7Hz)，8.47(dd，1H，J＝1.4，4.8Hz)，7.89(dd，1H，J＝2.8，9，2Hz)，7.68-7.82(m，3H)，7.35-7.38(m，1H)，4.58(d，2H，J＝6.1Hz)。
实施例119：N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-6-氟-喹啉-3-酰胺
按实施例109中109.3方法制备该化合物，所用胺为1-乙基-2-氨甲基-吡咯烷。m.p118-120℃，收率20.8％。1HNMR(DMSO-d6，δ)：12.55(brs，1H)，10.03(brs，1H)，8.75(s，1H)，7.90(dd，1H，J＝2.8，9.6Hz)，7.77(q，1H，J＝4.5Hz)，7.67(dt，1H，J＝2.8，9.4Hz)，3.54-3.62(m，1H)，3.23-3.30(m，1H)，3.08-3.18(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.57(brs，1H)，2.23-2.32(m，1H)，2.13-2.18(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，1.60-1.69(m，2H)，1.50-1.58(m，1H)，1.07(t，3H，J＝7.3Hz)。
实施例120.对体外脾淋巴细胞增殖反应的抑制作用。
Linomide和FR137316是文献报道的对自身免疫性肾炎具有治疗作用的阳性对照药，它们对体外脾淋巴细胞增殖反应有抑制作用，以它们的百分抑制率为指标，对所合成的本发明化合物进行初步筛选。
脾淋巴细胞增殖反应：小鼠颈椎脱臼致死，无菌取脾，剪碎，用200目尼龙网制成单个细胞悬液。红细胞用0.16M NH4Cl-Tris缓冲液溶解，将细胞洗两遍，然后再含10％小牛血清的RPMI1640培养液中培养，将上述培养液加入96孔板，细胞浓度为2×106/ml，加入ConA的浓度为0.5μg/ml以刺激T细胞的增殖；加入LPS的浓度为10μg/ml以刺激B细胞的增殖。加入待测药物分三个剂量，1μg/ml、10μg/ml、100μg/ml。每孔的终体积为200μl，不加药物的孔为空白对照，每个浓度重复三个孔。在37℃ 5％CO2培养箱中培养56h后，每孔加入0.5μCi of[3H]TdR，继续培养16h。用多头细胞收集器将细胞收集在滤纸上，用Perkin Elmer公司的液体闪烁计数仪测定放射活性，试验结果以均数±标准差表示，用t检验分析组间差异，结果见表1。抑制百分率％＝(空白对照孔均数-药物孔均数)/空白对照孔均数
表1.本发明化合物对脾淋巴细胞增殖反应的影响
**P＜0.01，*P＜0.05对空白对照(t-检验)。数值为负数，说明有增强作用
Claims (8)
1.通式I所示的4-羟基-喹啉-3-酰胺化合物及其可药用盐：
其中
R1、R2各自独立地为氢、卤素、C1-C8直链或支链烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、三氟甲基、硝基、羧基、C3-C8直链或支链含氮原子烷基，C5-C10环烷基，C5-C10含氮原子或氧原子或硫原子杂环或C6-C10芳基，所述的烷基或杂环未被取代或被选自以下的一个或多个基团取代：C1-C3直链羧基，C5-C6环烷基，C5-C6含氮原子或氧原子杂环或苄基；
R3为氢、C1-C8直链或支链烷基，C1-C5直链含氮原子或氧原子烷基；
R4为C1-C8直链或支链烷基、苯基，所述的烷基或苯基未被取代或被选自以下的一个或多个基团所取代：卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基、羟基、羧基、C1-C5直链含氮原子或氧原子烷基，-N(CH2CH2OH)2、C5-C6环烷基；
或者，R3和R4一起形成3-9员环状结构，所述的环状结构选自吗啉环、哌嗪环、哌啶环。
2.根据权利要求1的化合物，
其中，
R1、R2各自独立为氢、卤素、甲基、甲氧基、甲硫基或硝基；
R3为氢、C1-C8直链或支链烷基；
R4为C1-C8直链或支链烷基、苯基，所述的烷基或苯基未被取代或被选自以下的一个或多个基团所取代：卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基、羟基、羧基、C1-C5直链含氮原子或氧原子烷基，-N(CH2CH2OH)2、C5-C6环烷基。
3.根据权利要求1的化合物，选自：
N-(3-氯苯基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
N-苯基-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
N-(4-硝基苯基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
N-(4-甲基-2-吡啶基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-7-氯-3-喹啉基)-1-哌啶基甲酮；
N-乙基-N-苯基-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
N，N-二正丙基-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二乙醇氨基)-苯基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
N-((4-二乙醇氨基)-苯基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
N-(2-乙醇基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
N-(4-羟基-苯基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-7-氯-3-喹啉基)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-7-氯-3-喹啉基)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-(3-吡啶-甲基)-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-7-氯-喹啉-3-酰胺；
N-(3-氯-苯基)-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-(4-甲羧基-苯基)-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((4-二乙醇氨基)-苯基)-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-3-喹啉基)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-3-喹啉基)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-(3-氯苯基)-4-羟基-8-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-4-羟基-8-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-((4-二乙醇氨基)-苯基)-4-羟基-8-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羟基-8-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羟基-8-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-8-巯甲基-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-8-巯甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-8-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-(3-氯苯基)-4-羟基-7-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-4-羟基-7-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-((4-二乙醇氨基)-苯基)-4-羟基-7-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羟基-7-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羟基-7-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-7-巯甲基-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-7-巯甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-7-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-(3-氯苯基)-4-羟基-6-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-4-羟基-6-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羟基-6-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羟基-6-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-6-巯甲基-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-6-巯甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-(3-吡啶-甲基)-4-羟基-6-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-6-巯甲基-喹啉-3-酰胺；
N-(3-氯苯基)-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-6-硝基-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-6-硝基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-6-硝基-喹啉-3-酰胺；
N-(3-氯苯基)-4-羟基-6-甲基-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-4-羟基-6-甲基-喹啉-3-酰胺；
N-苯基-4-羟基-6-甲基-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羟基-6-甲基-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羟基-6-甲基-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-6-甲基-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-6-甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-6-甲基-喹啉-3-酰胺；
N-(3-氯苯基)-4-羟基-6-氯-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-4-羟基-6-氯-喹啉-3-酰胺；
N-苯基-4-羟基-6-氯-喹啉-3-酰胺；
N-(4-甲羧基-苯基)-4-羟基-6-氯-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羟基-6-氯-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羟基-6-氯-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-6-氯-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-6-氯-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-6-氯-喹啉-3-酰胺；
N-(3-氯苯基)-4-羟基-6-溴-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-4-羟基-6-溴-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-4-羟基-6-溴-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-4-羟基-6-溴-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-6-溴-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-6-溴-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-6-溴-喹啉-3-酰胺；
N-(3-氯苯基)-6，8-二甲基-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-6，8-二甲基-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-乙基-N-苯基-6，8-二甲基-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-6，8-二甲基4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-6，8-二甲基4-羟基-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-6，8-二甲基-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-6，8-二甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-6，8-二甲基-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-5，7-二甲基-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-5，7-二甲基4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-5，7-二甲基4-羟基-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-5，7-二甲基-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-5，7-二二甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-5，7-二甲基-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-7-甲氧基-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-7-甲氧基-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-7-甲氧基-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-(4-羟基-苯基)-7-甲氧基-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-7-甲氧基-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-7-甲氧基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-7-甲氧基-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-7-三氟甲基-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-7-三氟甲基-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-7-三氟甲基-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-7-三氟甲基-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-7-三氟甲基-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-7-三氟甲基-喹啉-3-酰胺；
N-甲基-N-苯基-7-氟-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-7-氟-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-7-氟-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-7-氟-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-7-氟-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-((2-二甲氨基)-乙基)-6-氟-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
N-((3-二甲氨基-2，2-二甲基)-丙基)-6-氟-4-羟基-喹啉-3-酰胺；
(4-羟基-6-氟-3-喹啉)-4-吗啉基甲酮；
(4-羟基-6-氟-3-喹啉)-(4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；
N-(3-吡啶-甲基)-4-羟基-6-氟-喹啉-3-酰胺；和
N-{[1-乙基-2-吡咯烷基]-甲基}-4-羟基-6-氟-喹啉-3-酰胺。
4.制备式I化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)使具下式的取代苯胺
其中取代基R1，R2的定义同权利要求1；
与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯反应，得到式II所示化合物
其中取代基R1，R2的定义同权利要求1；
(2)使式II化合物于高温下环合，得式III所示化合物
其中取代基R1，R2的定义同权利要求1；
(3)使式III化合物与其中R3和R4定义同权利要求1的取代胺R3R4NH反应，得到式I所示化合物
其中取代基R1，R2，R3和R4的定义同权利要求1。
5.药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1-3任一项的化合物以及一种或多种可药用载体或赋形剂。
6.权利要求1的化合物用于制备治疗和/或预防自身免疫疾病的药物的用途。
7.权利要求6的用途，其中的自身免疫疾病为慢性肾炎、风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、系统性红斑狼疮、多发硬化症。
8.治疗和/或预防自身免疫疾病的方法，所述方法包括给予有此需要的患者的治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2005100631457A CN100457737C (zh) | 2005-04-05 | 2005-04-05 | 喹啉酰胺衍生物、其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2005100631457A CN100457737C (zh) | 2005-04-05 | 2005-04-05 | 喹啉酰胺衍生物、其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1847226A true CN1847226A (zh) | 2006-10-18 |
| CN100457737C CN100457737C (zh) | 2009-02-04 |
Family
ID=37076997
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2005100631457A Expired - Fee Related CN100457737C (zh) | 2005-04-05 | 2005-04-05 | 喹啉酰胺衍生物、其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100457737C (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010503657A (ja) * | 2006-09-15 | 2010-02-04 | ファイザー株式会社 | 置換ピリジルメチルビシクロカルボキサミド化合物 |
| CN102267984A (zh) * | 2010-06-04 | 2011-12-07 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 4-羟基喹啉-3-酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
| CN103626699A (zh) * | 2013-12-13 | 2014-03-12 | 武汉武药制药有限公司 | 一种4,7-二氯喹啉的工业制备方法 |
| CN106187887A (zh) * | 2016-07-01 | 2016-12-07 | 上海工程技术大学 | 4‑羟基喹啉‑3‑甲酸的制备方法 |
| CN111675653A (zh) * | 2020-06-29 | 2020-09-18 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种4-氨基喹啉类化合物的杂质制备方法及其用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3808118A1 (de) * | 1988-03-11 | 1989-09-21 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 1-cyclopropyl-chinoloncarbonsaeuren und deren derivaten |
| HUP0101999A3 (en) * | 1997-12-22 | 2003-06-30 | Upjohn Co | 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides use of them and pharmaceutical compositions containing them |
-
2005
- 2005-04-05 CN CNB2005100631457A patent/CN100457737C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010503657A (ja) * | 2006-09-15 | 2010-02-04 | ファイザー株式会社 | 置換ピリジルメチルビシクロカルボキサミド化合物 |
| CN102267984A (zh) * | 2010-06-04 | 2011-12-07 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 4-羟基喹啉-3-酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2011150682A1 (zh) * | 2010-06-04 | 2011-12-08 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 4-羟基喹啉-3-酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
| CN102267984B (zh) * | 2010-06-04 | 2014-07-30 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 4-羟基喹啉-3-酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
| CN103626699A (zh) * | 2013-12-13 | 2014-03-12 | 武汉武药制药有限公司 | 一种4,7-二氯喹啉的工业制备方法 |
| CN106187887A (zh) * | 2016-07-01 | 2016-12-07 | 上海工程技术大学 | 4‑羟基喹啉‑3‑甲酸的制备方法 |
| CN106187887B (zh) * | 2016-07-01 | 2018-08-14 | 上海工程技术大学 | 4-羟基喹啉-3-甲酸的制备方法 |
| CN111675653A (zh) * | 2020-06-29 | 2020-09-18 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种4-氨基喹啉类化合物的杂质制备方法及其用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN100457737C (zh) | 2009-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1067071C (zh) | 咔啉衍生物 | |
| CN1193025C (zh) | 新的1,3－二氢－2h－吲哚－2－酮衍生物,它们的制备方法以及含有它们的药物组合物 | |
| CN1224623C (zh) | 1－苯基磺酰基－1,3－二氢－2h－吲哚－2－酮衍生物,其制备及其治疗应用 | |
| CN1128139C (zh) | 新哌嗪衍生物及其制造方法 | |
| CN1152020C (zh) | 苯并咪唑酮和类似物以及它们作为黄体酮配体的用途 | |
| CN1871244A (zh) | 作为腺苷受体配体的噻唑并吡啶衍生物 | |
| CN1506359A (zh) | 新的香豆素酰胺衍生物及其制法和其药物组合物与用途 | |
| CN1602196A (zh) | 作为腺苷调节剂的2－氨基苯并噻唑脲 | |
| CN1538967A (zh) | 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤药 | |
| CN1901917A (zh) | 作为糖原磷酸化酶抑制剂用于治疗糖尿病和肥胖症的(3－氧代－3，4－二氢－喹喔啉－2－基－氨基)－苯甲酰胺衍生物和相关化合物 | |
| CN1059908A (zh) | 嘧啶衍生物及其药物 | |
| CN1993344A (zh) | 可用作香草素拮抗剂的色酮衍生物 | |
| CN1094037A (zh) | N-苯甲酰苯胺衍生物 | |
| CN101080405A (zh) | 作为m3拮抗剂的季铵盐 | |
| CN1303374A (zh) | 取代的吲哚满酮,其制法及其作为药物组合物的用途 | |
| CN1659164A (zh) | 苯并噁嗪酮衍生的化合物、它们的制备方法和作为药物的用途 | |
| CN101076333A (zh) | 可用于治疗TNF－α和IL－1介导的疾病的吡唑并杂芳基化合物 | |
| CN1238771A (zh) | 用作α－2肾上腺素能受体兴奋剂的2－咪唑啉基氨基吲哚化合物 | |
| CN1847226A (zh) | 喹啉酰胺衍生物、其制备方法和用途 | |
| CN1103534A (zh) | 具有抗精神病作用的化合物 | |
| CN1921859A (zh) | 用于治疗骨疾病的吲哚衍生物 | |
| CN1201820C (zh) | 含苯并咪唑酮和孕激素的组合物 | |
| CN1098103A (zh) | 新型吡啶酮羧酸衍生物 | |
| CN1482118A (zh) | 新颖的5－羟基－3－羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法 | |
| CN1106405A (zh) | 用于调节多药抗性的三取代嘧啶并[5，4-d]嘧啶类，及含有该化合物的药物组合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090204 Termination date: 20210405 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |