CN103626699A - 一种4,7-二氯喹啉的工业制备方法 - Google Patents

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尹冬
魏金维
潘文清
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明涉及一种医药中间体4,7-二氯喹啉的制备方法，4.7-二氯喹啉是用于治疗盘状红斑狼疮及系统性红斑狼疮的药物硫酸羟基氯喹的重要中间体，该方法包括将4-羟基-7-氯-喹啉-3-羧酸乙酯用10%氢氧化钠溶液水解调酸后制得4-羟基-7-氯-喹啉-3-羧酸，然后在脱羧生成4-羟基-7氯喹啉，最后经三氯氧磷氯化制得4.7-二氯喹啉粗品，经过一步精制可得产品；本发明制得产品纯度≥99%，总收率≥70%以上，原料易得，且工艺简单，每步收率高、纯度高，适合工业化生。

Description

一种4,7-二氯喹啉的工业制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种医药中间体4,7-二氯喹啉的制备方法。 
背景技术
4,7-二氯喹啉为白色针状结晶性固体，化学式为C9H5Cl2N，分子量为198.05，熔点为84～86℃，是一种重要的医药中间体，是用于合成治疗盘状红斑狼疮及系统性红斑狼疮的药物硫酸羟基氯喹林的原料。 
申请号为200510063145.7，公开号为CN1847226A的一篇专利文献公开了一种4-羟基-7-氯-喹啉-3-羧酸乙酯的合成方法，该方法以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯和间氯苯胺为起始原料，在甲苯中加热100℃条件下制的3-氯苯胺基甲叉丙二酸二乙酯，再将3-氯苯胺基甲叉丙二酸二乙酯溶于二苯醚加热至250℃后环合得到4-羟基-7-氯-喹啉-3-羧酸乙酯，如下图所示： 
Figure BDA0000436833880000021
本专利则以4-羟基-7-氯-喹啉-3-羧酸乙酯为原料，经过三步反应得到4,7-二氯喹啉，国内未见报道。 
发明内容
本发明提供了一种工艺简单，成本低廉，收率高适宜工业化生产的4,7-二氯喹啉的制备方法。本专利以4-羟基-7-氯-喹啉-3-羧酸乙酯为原料，经过三步反应得到4,7-二氯喹啉，国内未见报道。 
为实现本发明的目的，提供了如下本发明的具体技术方案： 
一种4,7-二氯喹啉的制备方法，该方法包括如下步骤： 
（1）将4-羟基-7-氯-喹啉-3-羧酸乙酯用10%氢氧化钠溶液加热溶解脱色，摩尔比为1:1.5～1:2，脱色完成后抽滤，滤液再用10%盐酸溶液调节PH至3～4，冷却后抽滤得中间体4-羟基-7氯-喹啉-3羧酸，收率90%以上； 
（2）将中间体4-羟基-7-氯-喹啉-3-羧酸加入石蜡油或者轻质柴油中，经高温加热至230～250℃左右加热30～60分钟再冷却，抽 滤，得中间体4-羟基-7-氯喹啉，收率90%～100%； 
（3）将4-羟基-7-氯喹啉加入甲苯中，再加入三氯氧磷加热至90～115℃回流，原料与三氯氧磷摩尔比为1:2～1:3，反应完后再倒入冰水中，静置分层，去掉上面油状物和甲苯层，向水层中加入甲苯，然后用10%液碱中和水层，使PH=7～8，达终点后搅拌30min，将甲苯层浓缩至干，得湿粗品，湿粗品加入乙醇或甲醇溶解脱色，抽滤降温析晶经得4,7-二氯喹啉成品，纯度≥99%，收率80%以上。 
本发明的4,7-二氯喹啉的制备方法，制备步骤少，工艺简单，产品纯度高，每步收率高，对环境污染较小，适于工业化生产。 
本发明合成路线如下式所示： 
Figure BDA0000436833880000031
具体实施方式
以下结合具体实例对本发明的技术方案做进一步说明，有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。 
实施实例1 
a、化合物4-羟基-7氯-喹啉-3-羧酸的制备 
在250mL单口瓶中加入50g4-羟基-7-氯-喹啉-3-羧酸乙酯，再加入120g10%NaOH溶液，搅拌加热至90～100℃溶清，然后加活性炭脱色半小时，抽滤，滤液用10%HCl溶液调节PH至3～4，析出大量固体，冷却至室温，抽滤，水洗涤，干燥得产物40.87g，收率92% 
b、化合物4-羟基-7-氯喹啉的制备 
在250mL三口瓶中加入120mL石蜡油，搅拌，加入40g的4-羟基-7氯-喹啉-3羧酸。加热使温度升至230～250反应30min，反应完冷却至室温抽滤，甲苯洗涤干燥得到7-氯-4-羟基喹啉31.5g，收率98%。 
c、化合物4,7-二氯喹啉的制备 
在250mL三口瓶中加入120mL甲苯和30g4-羟基-7氯喹啉，搅拌，向反应瓶中直接加入76.84g三氯氧磷。加热，缓慢升温至100℃回流，保温回流3h，降温至10-15℃。在1000mL烧杯中备好400mL冰水，搅拌下将反应液缓慢加入到冰水中，温度控制在25℃以下，反应液加完后补加80mL水，搅拌10min，测PH=1，分层，收集下层水层。向水层中加入280mL甲苯，向水层中缓慢加入20%的碱液，温度控制在40-50℃以下，待溶液PH为7～8，则中和完毕。静置10min，分层，甲苯层浓缩至干，得到粗品4,7-二氯喹啉28.45g，收率86%。再将粗品溶于无水乙醇中，加热溶解并趁热过滤，冷却析晶，抽滤得成品25g，纯度99.3%,收率90%。 
实施实例2 
a、化合物4-羟基-7氯-喹啉-3-羧酸的制备 
在250mL单口瓶中加入50g4-羟基-7-氯-喹啉-3-羧酸乙酯，再加入120g10%NaOH溶液，搅拌加热至90～100℃溶清，然后加活性炭脱色半小时，抽滤，滤液用10%HCl溶液调节PH至3～4，析出大量固体，冷却至室温，抽滤，水洗涤，干燥得产物42.2g，收率95% 
b、化合物4-羟基-7-氯喹啉的制备 
在250mL三口瓶中加入120mL石蜡油，搅拌，加入40g的4-羟基-7氯-喹啉-3羧酸。加热使温度升至230～250℃，反应30min，反应完冷却至室温，抽滤甲苯洗涤滤饼，干燥得到7-氯-4-羟基喹啉32.1g，收率100%。 
c、化合物4,7-二氯喹啉的制备 
在250mL三口瓶中加入120mL甲苯和30g4-羟基-7氯喹啉，搅拌，向反应瓶中直接加入76.84g三氯氧磷。加热，缓慢升温至100℃回流，保温回流3h，降温至10-15℃。在1000mL烧杯中备好400mL冰水，搅拌下将反应液缓慢加入到冰水中，温度控制在25℃以下，反应液加完后补加80mL水，搅拌10min，测PH=1，分层，收集下层水层。向水层中加入280mL甲苯，向水层中缓慢加入20%的碱液，温度控制在40-50℃以下，待溶液PH为7～8，则中和完毕。静置10min，分层，甲苯层浓缩至干，得到粗品4,7-二氯喹啉27.12g，收率82%。再将粗品溶于无水乙醇中，加热溶解并趁热过滤，冷却析晶，抽滤得成品23.87g，纯度99.1%,收率88%。 
实施实例3 
a、化合物4-羟基-7氯-喹啉-3-羧酸的制备 
在250mL单口瓶中加入50g4-羟基-7-氯-喹啉-3-羧酸乙酯，再加入120g10%NaOH溶液，搅拌加热至90～100℃溶清，然后加活性炭脱色半小时，抽滤，滤液用10%HCl溶液调节PH至刚果红试纸变蓝色，析出大量固体，冷却至室温，抽滤，水洗涤，干燥得产物41.32g，收率93% 
b、化合物4-羟基-7-氯喹啉的制备 
在250mL三口瓶中加入120mL石蜡油，搅拌，加入40g的4-羟基-7氯-喹啉-3-羧酸。加热使温度升至230～250反应30min，反应完冷却至室温抽滤，甲苯洗涤干燥得到4-羟基-7-氯-喹啉31.8g，收率99%。 
c、化合物4,7-二氯喹啉的制备 
在250mL三口瓶中加入120mL甲苯和30g4-羟基-7氯喹啉，搅拌，向反应瓶中直接加入76.84g三氯氧磷。加热，缓慢升温至100℃回流，保温回流3h，降温至10-15℃。在1000mL烧杯中备好400mL冰水，搅拌下将反应液缓慢加入到冰水中，温度控制在25℃以下，反应液加完后补加80mL水，搅拌10min，测PH=1，分层，收集下层水层。向水层中加入280mL甲苯，向水层中缓慢加入20%的碱液，温度控制在40-50℃以下，待溶液PH为7～8，则中和完毕。静置10min，分层，甲苯层浓缩至干，得到粗品4,7-二氯喹啉28.78g，收率87%。再将粗品溶于无水乙醇中，加热溶解并趁热过滤，冷却析晶，抽滤得成品25g，纯度99.5%,收率86%。 
需要说明的是，以上试实施实例仅用以说明本发明的技术方案而 非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其 
作出各种各样的改变，而不偏离本发明的精神和范围。 

Claims (4)

1.一种4,7-二氯喹啉的制备方法，该方法包括如下步骤：
（1）将4-羟基-7-氯-喹啉-羧酸乙酯（I）用10%氢氧化钠溶液加热溶解脱色后抽滤再用10%盐酸溶液调节PH至3～4析出中间体4-羟基-7氯-喹啉-3羧酸（II）；
（2）将中间体4-羟基-7-氯-喹啉-3羧酸（II）在溶剂中加热，冷却抽滤得中间体4-羟基-7氯喹啉（III）；
（3）将中间体4-羟基-7-氯喹啉（III）在甲苯中加入三氯氧磷经加热氯化，经后处理可得4,7-二氯喹啉粗品，粗品用溶剂重结晶，得4,7-二氯喹啉（IV）成品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：4-羟基-7-氯-喹啉-羧酸乙酯与氢氧化钠的摩尔比为1:1.5～1:2，加热温度为70～100℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（2）中溶剂为液体石蜡或者轻质柴油，温度为230～250℃，加热30～60分钟。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（3）中氯化温度为90～115℃，4-羟基-7-氯喹啉与三氯氧磷摩尔比为1:1.5～1:3，重结晶溶剂为乙醇或者甲醇。
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