CN101481350B - 诺氟沙星的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种诺氟沙星的合成方法。以甲苯为溶剂，碳酸二甲酯与2，4-二氯-5-氟苯乙酮在催化剂作用下于70～90℃反应得到2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯，与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在甲苯溶液中回流反应2～3小时，得到3-乙基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯，环合得到1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯，与螯合剂在80～110℃反应2～3小时，得到1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物，与哌嗪在20～40℃下反应10～24小时，得到诺氟沙星。本发明提供的工艺方法简单，反应条件温和，并且避免了传统工艺中反环的产生，产品纯度高，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的合成工艺，尤其涉一种诺氟沙星的合成方法。
背景技术
诺氟沙星，化学名：1-乙基-6-氟-1，4二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸。英文名：1-ethyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazine)-3-quinolinecarboxylic acid，是喹诺酮类抗菌药物，具有抗菌性强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好及与其他抗菌素无交叉耐药性和副作用小等优点。按起始原料的不同，诺氟沙星的合成方法可以归纳为以下6种。1980年Koga等(J MedChem，1980，23：1358)以3-氯-4-氟苯胺为原料，与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯反应，经环合、N-乙基化、水解、再与哌嗪反应，这条路线原料简单，但是3-氯-4-氟苯胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯反应易于形成一个异构体，从而影响反应收率。1985年Chu等(J Med Chem，1985，28：1558)以α-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)乙酸乙酯为原料，与原甲酸三乙酯反应，再与乙胺反应、环合、水解，再与哌嗪反应，这条路线的原料不易得到。专利(span 1986 547361)以7-乙磺酰基喹啉羧酸酯为原料，与哌嗪反应，再经水解得到诺氟沙星，这条路线的原料同样不易得到。专利(span 1986 540010)以2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为原料，与N，N-二乙醇胺反应得2-4-哌嗪基-5-氟苯甲酸乙酯，与丙二酸二乙酯反应得α-(2-氯-4-哌嗪基-5-氟苯甲酰)乙酸乙酯，再与原甲酸三乙酯、乙胺反应，环合、水解得到诺氟沙星，这条路线步骤长，不易于工业化生产。专利(span 1985 540055)以2-氯-4-哌嗪基-5-氟苯甲酸乙酯与β-乙胺基丙烯腈反应，环合、水解得到诺氟沙星，这条路线的两种原料都不易得到。专利(span 1985 540226)以2-氟-5-硝基苯胺为原料，经重氮化、氯化制得3-氯-4-氟硝基苯，再与哌嗪反应得3-哌嗪基-4-氟硝基苯，经还原、环合、N-乙基化、水解，这条路线经过重氮化、氯化步骤，三废多。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种诺氟沙星的合成方法。
包括如下步骤：
1)以甲苯为溶剂，加入摩尔比为1：1～5的碳酸二甲酯与2，4-二氯-5-氟苯乙酮，在催化剂作用下于70～90℃反应，反应完毕加入水，调节pH＝5～6，分出甲苯层，浓缩至干，得到化合物2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯；
2)摩尔比为1∶1～3的2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在甲苯溶液中回流反应2～3小时，回收甲苯和过量的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，滴加乙胺甲苯溶液，升温到40～50℃，反应2～3小时，减压浓缩，得到3-乙基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯；
3)3-乙基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯在N，N’-二甲基甲酰胺溶剂中，敷酸剂存在的条件下于120～140℃，反应2～3小时，滤液减压浓缩，得到1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯；
4)1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯与螯合剂在80～110℃反应2～3小时，冷却，加冰水，析出固体，过滤，滤饼水洗，烘干，得到1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物；
5)以N，N’-二甲基甲酰胺为溶剂，加入摩尔比为1∶1～5的1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物与哌嗪，在20～40℃下反应10～24小时，加入质量百分比为6％NaOH溶液，回流1～4小时，活性炭脱色，热过滤，滤液用冰醋酸调pH＝6～7，冷冻，过滤，滤饼烘干，得到淡黄色固体诺氟沙星。
所述的催化剂为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。2，4-二氯-5-氟苯乙酮与碳酸二甲酯的摩尔比优选为1∶1～3。敷酸剂为Na2CO3或K2CO3。螯合剂为硼酸、三氟醋酐的混合物。1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物与哌嗪的摩尔比优选为1∶1～3。
本发明提供的工艺方法简单，反应条件温和，并且避免了传统工艺中反环的产生，产品纯度高，适合于工业化生产。
具体实施方式
以2，4-二氯-5-氟苯乙酮为原料，经过与碳酸二甲酯缩合，再与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛进行乙氧亚甲基化，乙胺胺化，环合，与硼化物络合，形成螯合物，与哌嗪缩合，水解合成诺氟沙星。合成路线如下：
本发明提供的工业化合成诺氟沙星的工艺，避免了环合过程中反环的产生，提高了原子的利用率，方法简单，产品纯度高。
实施例1
1)将43.2g甲醇钠加入1L的四口烧瓶中，加入90.0g的碳酸二甲酯，再加入400ml甲苯。搅拌升温至70℃，滴加41.4g的2，4-二氯-5-氟苯乙酮甲苯溶液(其中甲苯为100ml)，滴加时间为5小时，滴毕升温至80℃，保温2小时，反应完毕加入300ml水，调节pH＝5，分出甲苯层，浓缩至干得到2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯47.8g，收率90.3％。
2)47.8g2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯中加入64.3g N，N’-二甲基甲酰胺二甲缩醛，170ml甲苯，回流2小时，浓缩回收甲苯和N，N’-二甲基甲酰胺二甲缩醛。室温下滴加34.2g乙胺甲苯溶液(含甲苯80ml)，滴毕升温至40℃保温反应2小时。减压浓缩至干得3-乙基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯54.9 g，收率95.0％。
3)3-乙基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯中加入300ml N，N’-二甲基甲酰胺，32g碳酸钠，搅拌升温至140℃，保温反应2小时。反应结束后趁热过滤(抽滤瓶先预热防止部分料析出)，用N，N’-二甲基甲酰胺淋洗，滤液减压浓缩至干，得1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯47.8g，收率98.6％。
4)加入硼酸15.6g和三氟醋酐85.5g，搅拌，加热溶解，缓慢升温至79℃后自然升温至80℃，搅拌下保温反应30min后加入1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯47.8g，保温反应2小时，冷却至室温，加冰水，析出固体，过滤，滤饼水洗至中性，烘干得淡黄色固体1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物77.7g，收率97.0％。
5)在烧瓶中加入77.7g1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物，哌嗪70.5g和N，N’-二甲基甲酰胺300ml，搅拌下于20℃反应24小时。加入6％NaOH溶液60ml，回流1.5小时，活性炭脱色，热过滤，滤液用冰醋酸调pH＝7，冷冻，过滤，滤饼烘干得淡黄色固体50.9g，收率96.8％。
实施例2
1)将43.2g乙醇钠加入1L的四口烧瓶中，加入18.0g的碳酸二甲酯，再加入400ml甲苯。搅拌升温至90℃，滴加41.4g的2，4-二氯-5-氟苯乙酮甲苯溶液(其中甲苯为100ml)，滴加时间为5小时，滴毕升温至70℃，保温2小时.反应完毕加入300ml水，调节pH＝6，分出甲苯层，浓缩至干得到2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯39.6g，收率75.1％。
2)39.6g2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯中加入17.9g N，N’-二甲基甲酰胺二甲缩醛，170ml甲苯，回流3小时，浓缩回收甲苯。室温下滴加34.2g乙胺甲苯溶液(含甲苯80ml)，滴毕升温至50℃保温反应2小时。减压浓缩至干得3-乙基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯45.8g，收率95.3％。
3)3-乙基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯中加入300ml N，N’-二甲基甲酰胺，32g碳酸钠，搅拌升温至120℃，保温反应3小时。反应结束后趁热过滤(抽滤瓶先预热防止部分料析出)，用N，N’-二甲基甲酰胺淋洗，滤液减压浓缩至干，得到1-乙基-7-氯-6-氟-l，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯39.7g，收率98.0％。
4)加入硼酸15.6g和三氟醋酐85.5g，搅拌，加热溶解，缓慢升温至79℃后自然升温至110℃，搅拌下保温反应30min，加入1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢 -4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯39.7g，保温反应3小时，冷却至室温，加冰水，析出固体，过滤，滤饼水洗至中性，烘干得淡黄色固体1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物58.5g，收率88.1％。
5)在烧瓶中加入58.5g1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物，哌嗪10.6g和N，N’—二甲基甲酰胺300ml，搅拌下于40℃反应10小时。加入6％NaOH溶液60ml，回流1小时，活性炭脱色，热过滤，滤液用冰醋酸调pH＝6，冷冻，过滤，滤饼烘干得淡黄色固体36.4g，收率92.1％。
实施例3
1)将43.2g叔丁醇钾加入1L的四口烧瓶中，加入54.0g的碳酸二甲酯，再加入400ml甲苯。搅拌升温至80℃，滴加41.4g的2，4-二氯-5-氟苯乙酮甲苯溶液(其中甲苯为100ml)，滴加时间为5小时，滴毕升温至90℃，保温2小时，反应完毕加入300ml水，调节pH＝5，分出甲苯层，浓缩至干得到2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯47.3g，收率90.0％。
2)47.3g2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯中加入47.6g N，N’-二甲基甲酰胺二甲缩醛，170ml甲苯，回流3小时，浓缩回收甲苯和N，N’-二甲基甲酰胺二甲缩醛。室温下滴加34.2g乙胺甲苯溶液(含甲苯80ml)，滴毕升温至40℃保温反应2小时。减压浓缩至干得3-乙基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯54.9g，收率95.4％。
3)3-乙基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯中加入300ml N，N’-二甲基甲酰胺，32g碳酸钠，搅拌升温至130℃，保温反应3小时。反应结束后趁热过滤(抽滤瓶先预热防止部分料析出)，用N，N’-二甲基甲酰胺淋洗，滤液减压浓缩至干，得1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯47.6g，收率98.0％。
4)加入硼酸15.6g和三氟醋酐85.5g，搅拌，加热溶解，缓慢升温至79℃后自然升温至100℃，搅拌下保温反应30min，加入1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯47.6g，保温反应2小时，冷却至室温，加冰水，析出固体，过滤，滤饼水洗至中性，烘干得淡黄色固体1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物70.4g，收率97.1％。
5)在烧瓶中加入70.2g1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物，哌嗪38.2g和N，N’—二甲基甲酰胺300ml，搅拌下于30℃反应24小时，反应后回收溶剂。加入6％NaOH溶液60ml，回流4小时，活性炭脱色，热过滤，滤液用冰醋酸调pH＝7，冷冻，过滤，滤饼烘干得淡黄色固体45.7g，收率96.2％。
Claims (4)
1.一种诺氟沙星的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
1)以甲苯为溶剂，加入摩尔比为1∶1～5的碳酸二甲酯与2，4-二氯-5-氟苯乙酮，在催化剂作用下于70～90℃反应，反应完毕加入水，调节pH＝5～6，分出甲苯层，浓缩至干，得到化合物2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯；
2)摩尔比为1∶1～3的2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在甲苯溶液中回流反应2～3小时，回收甲苯和过量的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，滴加乙胺甲苯溶液，升温到40～50℃，反应2～3小时，减压浓缩，得到3-乙基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯；
3)3-乙基氨基-2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯在N，N一二甲基甲酰胺溶剂中，缚酸剂存在的条件下于120～140℃，反应2～3小时，滤液减压浓缩，得到1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯；
4)1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯与螯合剂在80～110℃反应2～3小时，冷却，加冰水，析出固体，过滤，滤饼水洗，烘干，得到1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物；
5)以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入摩尔比为1∶1～5的1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物与哌嗪，在20～40℃下反应10～24小时，加入质量百分比为6％NaOH溶液，回流1～4小时，活性炭脱色，热过滤，滤液用冰醋酸调pH＝6～7，冷冻，过滤，滤饼烘干，得到淡黄色固体诺氟沙星；
所述的螯合剂为硼酸、三氟醋酐的混合物。
2.根据权利要求1所述的一种诺氟沙星的合成方法，其特征在于所述的催化剂为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。
3.根据权利要求1所述的一种诺氟沙星的合成方法，其特征在于所述的缚酸剂为Na2CO3或K2CO3。
4.根据权利要求1所述的一种诺氟沙星的合成方法，其特征在于所述的1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物与哌嗪的摩尔比为1∶1～3。
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