CN102241629B - 一种诺氟沙星的化学制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明主要公开了一种诺氟沙星的化学制备方法，
Description
技术领域
本发明涉及一种诺氟沙星的化学制备方法。
背景技术
诺氟沙星作为抗感染药得到广泛应用，具有抗菌性强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好及与其他抗菌素无交叉耐药性和副作用小等优点。其合成方法有多种报导，其核心步骤为哌嗪与喹啉羧酸的取代反应。
适合工业化生产的合成路线主要分为两类：直接缩哌法和螯合缩哌法。
一、直接缩哌法：
（1）Indian, 178696, 07 Jun 1997。此方法采用吡啶作为溶剂，115℃反应，羧酸直接与哌嗪缩哌得到诺氟沙星。
但是吡啶对环境污染大，气味难闻，并且6位氟取代副产较大，反应选择性只有70%。
（2）Int. Appl., 2003010144, 06 Feb 2003。反应过程与上面相同，依然是采用吡啶作为溶剂，直接在100℃反应1.5-2小时，产品摩尔收率仅为68%。
（3）WO2003010144A2。采用了DMSO为溶剂，羧酸与哌嗪缩哌，收率为68%，选择性75%。
所用的DMSO沸点高，回收时易分解，不利于回收套用。
（4）One-Pot Synthesis of Norfloxacin Ethyl Ester from 3-Chloro-4-Fluoroaniline in Ionic Liquid Letters in Organic Chemistry, 2008, 5, 1-2。采用离子液[Bmim]PF6为溶剂缩哌，其收率72.7%，选择性80%。
但离子液[Bmim]PF6价格昂贵，也不方便套用，因此并无太大生产价值。
综上所述，直接缩哌法通常6位取代副产都比较大（一般介绍有25%左右）。
二、螯合缩哌法：
（1）李灵芝的诺氟沙星的合成工艺研究(山西化工Vl01．24 NO．1 Feb．2004)。采用硼酸醋酐为螯合试剂，先与羧酸进行螯合反应，得到的螯合物再与哌嗪缩哌，其选择性得到了一定的提高，缩哌步骤收率为72.3%，选择性90%。
但此方法需要使用到大量的硼酸醋酐，使生产成本增加。
（2）CN101481350A。采用三氟乙酸酐与硼酸作为螯合试剂，得到的螯合物与哌嗪进行缩哌反应，缩哌步骤收率达到了76.2%，选择性90%。
本方法虽然解决了选择性问题，但三氟乙酸酐售价昂贵，比诺氟沙星售价还高，导致本方法最终并无经济价值。
直接进行缩哌由于反应面临6位氟的竞争导致选择性不好，所以最终产品转化率不高，而螯合工艺虽然解决了反应选择性问题，但由于使用的辅助试剂较多额外增加了生产成品，从原子利用率角度来看也不经济。
发明内容
本发明提供一种工艺简单、收率高、反应条件温和的诺氟沙星化学制备方法，在不增加生产成本的前提下，将选择性提高到98%以上，降低6位氟取代异构体的比例。
以1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸（式I）和哌嗪（式II）为原料，路易斯酸为催化剂，醇做溶剂，在一定温度下反应一段时间，经后处理，即可制得诺氟沙星。
所述路易斯酸为AlCl3，Al2O3，ZnCl2，ZnO，CuCl；
所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异戊醇、丙醇、正戊醇；
所述式I与式II的摩尔比为1:3～1:7；
所述路易斯酸与式I的质量比为0.05：1～1：1；
所述醇与式I质量比为0.4：1～3：1；
所述反应温度为80℃～135℃；
所述保温时间为1.5～15h。
本方法条件温和，反应选择性高，6位氟取代异构体比例极低，是一条很有竞争力的合成路线。
具体实施方式
实施例 1、在四口烧瓶中投入30g(0.111mol) 1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸、60g哌嗪(0.697mol)、75g异戊醇、1.5g三氯化铝(0.0112mol)，升温至100℃保温12小时，然后加入4.5g氢氧化钠(0.113mol)，减压回收至干，向残余物中加入150g水，4.5g氢氧化钠(0.113mol)，0.1g活性碳，升温至90℃保温30分钟，过滤，得到的滤液，调PH至中性，冷却至室温抽滤，滤饼100℃烘干得到产品31.6g，液相检测含量99.5%，其中6位氟取代异构体含量0.1%。收率88.9%。
实施例 2、在四口烧瓶中投入30g(0.111mol) 1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸、27g哌嗪(0.313mol)、13g甲醇、30g三氯化铝(0.0150mol)，升温至85℃保温15小时，然后加入4.5g(0.113mol)氢氧化钠，减压回收至干，向残余物中加入150g水，4.5g氢氧化钠(0.113mol)，0.1g活性碳，升温至90℃保温30分钟，过滤，得到的滤液，调PH至中性，冷却至室温抽滤，滤饼100℃烘干得到产品29.0g，液相检测含量99.1%，其中6位氟取代异构体含量0.3%。反应收率81.6%。
实施例 3、在四口烧瓶中投入30g(0.111mol) 1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸、45g哌嗪(0.522mol)、70g正丁醇、3g三氯化铝(0.0225mol)，升温至95℃保温10小时，然后加入4.5g氢氧化钠(0.113mol)，减压回收至干，向残余物中加入150g水，4.5g氢氧化钠(0.113mol)，0.1g活性碳，升温至90℃保温30分钟，过滤，得到的滤液，调PH至中性，冷却至室温抽滤，滤饼100℃烘干得到产品31.1g，液相检测含量99.4%，其中6位氟取代异构体含量0.15%。反应收率87.5%。
实施例 4、在四口烧瓶中投入30g(0.111mol) 1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸、60g哌嗪(0.697mol)、90g异戊醇、1.5g三氯化铝(0.0112mol)，升温至135℃保温1.5小时，然后加入4.5g氢氧化钠(0.113mol)，减压回收至干，向残余物中加入150g水，4.5g氢氧化钠(0.113mol)，0.1g活性碳，升温至90℃保温30分钟，过滤，得到的滤液，调PH至中性，冷却至室温抽滤，滤饼100℃烘干得到产品27.0g，液相检测含量99.0%，其中6位氟取代异构体含量0.5%。反应收率76.0%。
实施例 5、在四口烧瓶中投入30g(0.111mol) 1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸、60g哌嗪(0.697mol)、90g异戊醇、3g氧化锌(0.0369mol)，升温至135℃保温3小时，然后加入4.5g氢氧化钠(0.113mol)，减压回收至干，向残余物中加入150g水，4.5g氢氧化钠(0.113mol)，0.1g活性碳，升温至90℃保温30分钟，过滤，得到的滤液，调PH至中性，冷却至室温抽滤，滤饼100℃烘干得到产品26.5g，液相检测含量99.1%，其中6位氟取代异构体含量0.6%。反应收率74.6%。
实施例 6、在四口烧瓶中投入30g(0.111mol) 1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸、60g哌嗪(0.697mol)、90g异戊醇、10g氯化亚铜(0.0404mol)，升温至135℃保温5小时，然后加入4.5g氢氧化钠(0.113mol)，减压回收至干，向残余物中加入150g水，4.5g氢氧化钠(0.113mol)，0.1g活性碳，升温至90℃保温30分钟，过滤，得到的滤液，调PH至中性，冷却至室温抽滤，滤饼100℃烘干得到产品26.1g，液相检测含量99.0%，其中6位氟取代异构体含量0.7%。反应收率73.5%。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种诺氟沙星的化学制备方法，其特征在于：
以1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸（式I）和哌嗪（式II）为原料，路易斯酸为催化剂，醇做溶剂，在一定温度下反应一段时间，经后处理，即可制得诺氟沙星；所述路易斯酸选自AlCl3，CuCl中的一种；所述路易斯酸与式I的质量比为0.05：1～1：1；所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异戊醇、丙醇、正戊醇中的一种；所述醇与式I质量比为0.4：1～3：1；所述式I与式II的摩尔比为1:3～1:7；所述反应温度为80℃～135℃；
2.如权利要求1所述的一种诺氟沙星的化学制备方法，其特征在于：所述一定温度下反应的时间为1.5～15h。
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