发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足,提供一种诺氟沙星的合成方法。
包括如下步骤:
1)以甲苯为溶剂,加入摩尔比为1:1~5的碳酸二甲酯与2,4-二氯-5-氟苯乙酮,在催化剂作用下于70~90℃反应,反应完毕加入水,调节pH=5~6,分出甲苯层,浓缩至干,得到化合物2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯;
2)摩尔比为1:1~3的2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在甲苯溶液中回流反应2~3小时,回收甲苯和过量的N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛,滴加乙胺甲苯溶液,升温到40~50℃,反应2~3小时,减压浓缩,得到3-乙基氨基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯;
3)3-乙基氨基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯在N,N’—二甲基甲酰胺溶剂中,敷酸剂存在的条件下于120~140℃,反应2~3小时,滤液减压浓缩,得到1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯;
4)1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯与螯合剂在80~110℃反应2~3小时,冷却,加冰水,析出固体,过滤,滤饼水洗,烘干,得到1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物;
5)以N,N’—二甲基甲酰胺为溶剂,加入摩尔比为1:1~5的1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物与哌嗪,在20~40℃下反应10~24小时,加入质量百分比为6% NaOH溶液,回流1~4小时,活性炭脱色,热过滤,滤液用冰醋酸调pH=6~7,冷冻,过滤,滤饼烘干,得到淡黄色固体诺氟沙星。
所述的催化剂为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。2,4-二氯-5-氟苯乙酮与碳酸二甲酯的摩尔比优选为1:1~3。敷酸剂为Na2CO3或K2CO3。螯合剂为硼酸、三氟醋酐的混合物。1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物与哌嗪的摩尔比优选为1:1~3。
本发明提供的工艺方法简单,反应条件温和,并且避免了传统工艺中反环的产生,产品纯度高,适合于工业化生产。
具体实施方式
以2,4-二氯-5-氟苯乙酮为原料,经过与碳酸二甲酯缩合,再与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛进行乙氧亚甲基化,乙胺胺化,环合,与硼化物络合,形成螯合物,与哌嗪缩合,水解合成诺氟沙星。合成路线如下:
本发明提供的工业化合成诺氟沙星的工艺,避免了环合过程中反环的产生,提高了原子的利用率,方法简单,产品纯度高。
实施例1
1)将43.2g甲醇钠加入1L的四口烧瓶中,加入90.0g的碳酸二甲酯,再加入400ml甲苯。搅拌升温至70℃,滴加41.4g的2,4-二氯-5-氟苯乙酮甲苯溶液(其中甲苯为100ml),滴加时间为5小时,滴毕升温至80℃,保温2小时,反应完毕加入300ml水,调节pH=5,分出甲苯层,浓缩至干得到2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯47.8g,收率90.3%。
2)47.8g 2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯中加入64.3g N,N’-二甲基甲酰胺二甲缩醛,170ml甲苯,回流2小时,浓缩回收甲苯和N,N’-二甲基甲酰胺二甲缩醛。室温下滴加34.2g乙胺甲苯溶液(含甲苯80ml),滴毕升温至40℃保温反应2小时。减压浓缩至干得3-乙基氨基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯54.9g,收率95.0%。
3)3-乙基氨基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯中加入300ml N,N’-二甲基甲酰胺,32g碳酸钠,搅拌升温至140℃,保温反应2小时。反应结束后趁热过滤(抽滤瓶先预热防止部分料析出),用N,N’-二甲基甲酰胺淋洗,滤液减压浓缩至干,得1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯47.8g,收率98.6%。
4)加入硼酸15.6g和三氟醋酐85.5g,搅拌,加热溶解,缓慢升温至79℃后自然升温至80℃,搅拌下保温反应30min后加入1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯47.8g,保温反应2小时,冷却至室温,加冰水,析出固体,过滤,滤饼水洗至中性,烘干得淡黄色固体1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物77.7g,收率97.0%。
5)在烧瓶中加入77.7g 1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物,哌嗪70.5g和N,N’-二甲基甲酰胺300ml,搅拌下于20℃反应24小时。加入6% NaOH溶液60ml,回流1.5小时,活性炭脱色,热过滤,滤液用冰醋酸调pH=7,冷冻,过滤,滤饼烘干得淡黄色固体50.9g,收率96.8%。
实施例2
1)将43.2g乙醇钠加入1L的四口烧瓶中,加入18.0g的碳酸二甲酯,再加入400ml甲苯。搅拌升温至90℃,滴加41.4g的2,4-二氯-5-氟苯乙酮甲苯溶液(其中甲苯为100ml),滴加时间为5小时,滴毕升温至70℃,保温2小时.反应完毕加入300ml水,调节pH=6,分出甲苯层,浓缩至干得到2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯39.6g,收率75.1%。
2)39.6g 2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯中加入17.9g N,N’-二甲基甲酰胺二甲缩醛,170ml甲苯,回流3小时,浓缩回收甲苯。室温下滴加34.2g乙胺甲苯溶液(含甲苯80ml),滴毕升温至50℃保温反应2小时。减压浓缩至干得3-乙基氨基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯45.8g,收率95.3%。
3)3-乙基氨基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯中加入300ml N,N’-二甲基甲酰胺,32g碳酸钠,搅拌升温至120℃,保温反应3小时。反应结束后趁热过滤(抽滤瓶先预热防止部分料析出),用N,N’-二甲基甲酰胺淋洗,滤液减压浓缩至干,得到1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯39.7g,收率98.0%。
4)加入硼酸15.6g和三氟醋酐85.5g,搅拌,加热溶解,缓慢升温至79℃后自然升温至110℃,搅拌下保温反应30min,加入1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯39.7g,保温反应3小时,冷却至室温,加冰水,析出固体,过滤,滤饼水洗至中性,烘干得淡黄色固体1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物58.5g,收率88.1%。
5)在烧瓶中加入58.5g 1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物,哌嗪10.6g和N,N’—二甲基甲酰胺300ml,搅拌下于40℃反应10小时。加入6% NaOH溶液60ml,回流1小时,活性炭脱色,热过滤,滤液用冰醋酸调pH=6,冷冻,过滤,滤饼烘干得淡黄色固体36.4g,收率92.1%。
实施例3
1)将43.2g叔丁醇钾加入1L的四口烧瓶中,加入54.0g的碳酸二甲酯,再加入400ml甲苯。搅拌升温至80℃,滴加41.4g的2,4-二氯-5-氟苯乙酮甲苯溶液(其中甲苯为100ml),滴加时间为5小时,滴毕升温至90℃,保温2小时,反应完毕加入300ml水,调节pH=5,分出甲苯层,浓缩至干得到2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯47.3g,收率90.0%。
2)47.3g 2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯中加入47.6g N,N’-二甲基甲酰胺二甲缩醛,170ml甲苯,回流3小时,浓缩回收甲苯和N,N’-二甲基甲酰胺二甲缩醛。室温下滴加34.2g乙胺甲苯溶液(含甲苯80ml),滴毕升温至40℃保温反应2小时。减压浓缩至干得3-乙基氨基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯54.9g,收率95.4%。
3)3-乙基氨基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)丙烯酸甲酯中加入300ml N,N’-二甲基甲酰胺,32g碳酸钠,搅拌升温至130℃,保温反应3小时。反应结束后趁热过滤(抽滤瓶先预热防止部分料析出),用N,N’-二甲基甲酰胺淋洗,滤液减压浓缩至干,得1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯47.6g,收率98.0%。
4)加入硼酸15.6g和三氟醋酐85.5g,搅拌,加热溶解,缓慢升温至79℃后自然升温至100℃,搅拌下保温反应30min,加入1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯47.6g,保温反应2小时,冷却至室温,加冰水,析出固体,过滤,滤饼水洗至中性,烘干得淡黄色固体1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物70.4g,收率97.1%。
5)在烧瓶中加入70.2g 1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物,哌嗪38.2g和N,N’—二甲基甲酰胺300ml,搅拌下于30℃反应24小时,反应后回收溶剂。加入6% NaOH溶液60ml,回流4小时,活性炭脱色,热过滤,滤液用冰醋酸调pH=7,冷冻,过滤,滤饼烘干得淡黄色固体45.7g,收率96.2%。