CN102351858A - 一种高选择性合成莫西沙星的方法 - Google Patents

一种高选择性合成莫西沙星的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高选择性合成莫西沙星的方法。硼酸酐与三氟乙酸酐反应合成螯合剂；1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯与螯合剂反应，冷却至室温，加冰水，抽滤，滤饼水洗至中性，得到1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物；1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物与（S,S）-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应，得到1-环丙基-6-氟-7-（[S,S]-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯三氟醋酸酐硼化螯合物，减压回收溶剂，加碱，回流，脱色，过滤，冷冻，抽滤，滤饼烘干。本发明工艺简单，条件温和，具有高选择性，避免了难分离杂质的产生，反应收率高，产品纯度高，适合于工业化生产。

Description

一种高选择性合成莫西沙星的方法
技术领域
本发明涉及化合物的合成工艺，尤其涉一种高选择性合成莫西沙星的方法。
背景技术
莫西沙星是德国拜耳公司推出的产品，属于第4代喹诺酮类药物，具有广谱的抗菌活性。化学名为1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（[S,S]-2,8-二氮杂双环  [4.3.0]壬-8-基）-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐，商品名为拜复乐（Avelox）。合成莫西沙星的最后一步是母核1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯 C7位与支链（S,S）-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷发生亲核取代反应，该反应中存在C7-F与C6-F的竞争取代；此外，母核C8位甲氧基的强推电子效应降低了C7-F的离去活性，因而不易发生亲核取代反应，降低C7位电子云密度在该步反应的作用至关重要。翟红（莫西沙星的合成，化工生产与技术，2007,14,6,15-17）采用氟硼酸（HBF4），苯氧基硼（B(OPh)3）和B(OAc)3做螯合剂进行实验，结果表明B(OAc)3是较好的螯合剂。氟硼酸毒性大，对搪瓷反应釜用强腐蚀作用，不利于工业化生产。B(OPh)3性能良好，虽不腐蚀设备，但是难以合成，提高了生产成本，也不适合工业化生产。B(OAc)3的制备方法简单方便，反应条件温和，但是在反应中仍有3-5%左右的C6-F被取代，影响了产品的纯度和收率。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种高选择性合成莫西沙星的方法。
高选择性合成莫西沙星的方法的步骤如下：
1）摩尔比为1：3～4的硼酸酐与三氟乙酸酐在35～40℃下反应5-10小时合成螯合剂；
2）摩尔比为1：1～2的1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯与螯合剂在80～110℃反应2～3小时，冷却至室温，加冰水，析出固体，抽滤，滤饼水洗至中性，烘干得到1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物；
3）以非质子性溶剂为反应溶剂，加入摩尔比为1：1～3的1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物与（S,S）-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，在-10～0℃下反应10～24小时，得到1-环丙基-6-氟-7-（[S,S]-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯三氟醋酸酐硼化螯合物，减压回收溶剂，加入碱溶液，回流1～4小时，活性炭脱色，热过滤，滤液用冰醋酸调pH=6～7，冷冻，抽滤，滤饼烘干得淡黄色固体莫西沙星；
所述的非质子性溶剂为乙腈、N,N’-二甲基甲酰胺或丙酮。所述的碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾或氨水。
本发明提供的工艺方法简单，反应条件温和，反应具有高选择性，避免了难分离杂质的产生，反应收率高，产品纯度高，适合于工业化生产。
具体实施方式
硼酸酐与三氟乙酸酐反应合成螯合剂; 1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯（Ⅰ）与螯合剂反应得到1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物（Ⅱ）；1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物与（S,S）-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应得到1-环丙基-6-氟-7-（[S,S]-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯三氟醋酸酐硼化螯合物（Ⅲ），水解（Ⅲ）得淡黄色固体莫西沙星（Ⅳ）。合成路线如图所示：
Figure 2011102808476100002DEST_PATH_IMAGE001
本发明提供的工艺方法简单，反应条件温和，反应具有高选择性，避免了难分离杂质的产生，反应收率高，产品纯度高，适合于工业化生产。
实施例1
在2000 ml的三口烧瓶中加入69.0 g的硼酸酐，630.0 g的三氟乙酸酐，在35℃反应10小时，得到粘稠的浆状物，直接在浆状物中加入161.1 g1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯（Ⅰ），在110℃反应2小时，冷却至室温，加冰水，析出固体，抽滤，滤饼水洗至中性，烘干得到白色粉状1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物（Ⅱ）231.0g，收率87.0%；
 在2000 ml的三口烧瓶中加入500ml丙酮， 加入231.0g1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物（Ⅱ）；加入184.1 g（S,S）-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷；在0℃下反应10小时，得到1-环丙基-6-氟-7-（[S,S]-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯三氟醋酸酐硼化螯合物（Ⅲ），减压回收丙酮，直接在反应瓶中加入1000ml 6%的氢氧化钾溶液，回流4小时，活性炭脱色，热过滤，滤液用冰醋酸为调pH=6～7，冷冻，抽滤，滤饼烘干得淡黄色固体莫西沙星328.3g，收率87.1%，纯度99.6%，单一杂质小于0.3%；熔点：203-205℃，比旋光度[α]D 20为-195.0o(ρ=0.41mg/L, CHCl3)。
莫西沙星成品经结构鉴定.
红外分析（KBr）cm-1:3366,3051,2895,1110, 1104,1705,1620,1410,870。
核磁共振氢谱：δ0.85-1.25（4H,m）, 1.56-1.90（4H,m）, 2.35（1H,m）,2.90-3.05(2H,m), 3.55(3H,s), 3.35-3.56(3H,m), 3.95-4.00(3H,m), 7.66(1H,d), 8.70(1H, s) 。
元素分析(%)：C，62.8；H,6.0；F,4.7；N,10.5；O,16.0。
实施例2
在2000 ml的三口烧瓶中加入69.0 g的硼酸酐，840.0 g的三氟乙酸酐，在40℃反应5小时，得到粘稠的浆状物，直接在浆状物中加入323.1 g1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯（Ⅰ），在80℃反应3小时，冷却至室温，加冰水，析出固体，抽滤，滤饼水洗至中性，烘干得到白色粉状1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物（Ⅱ）500.5g，收率94.3%；
 在2000 ml的三口烧瓶中加入500ml乙腈， 加入500.5 g1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物（Ⅱ）；加入132.5 g（S,S）-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷；在-10℃下反应24小时，得到1-环丙基-6-氟-7-（[S,S]-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯三氟醋酸酐硼化螯合物（Ⅲ），减压回收乙腈，直接在反应瓶中加入1000ml 6%的氢氧化钠溶液，回流4小时，活性炭脱色，热过滤，滤液用冰醋酸调pH=6～7，冷冻，抽滤，滤饼烘干得淡黄色固体莫西沙星137.8g，收率79.1%，纯度99.7%，单一杂质小于0.3%。
实施例3
在2000 ml的三口烧瓶中加入69.0 g的硼酸酐，700.0 g的三氟乙酸酐，在40℃反应8小时，得到粘稠的浆状物，直接在浆状物中加入300.0 g 1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯（Ⅰ），在90℃反应3小时，冷却至室温，加冰水，析出固体，抽滤，滤饼水洗至中性，烘干得到白色粉状1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物（Ⅱ）473.5g，收率96.1%；
 在2000 ml的三口烧瓶中加入500ml N,N’-二甲基甲酰胺， 加入473.5 g1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物（Ⅱ）；加入251.0 g（S,S）-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷；在-10℃下反应18小时，得到1-环丙基-6-氟-7-（[S,S]-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯三氟醋酸酐硼化螯合物（Ⅲ），减压回收N,N’-二甲基甲酰胺，直接在反应瓶中加入1000ml 氨水，回流4小时，活性炭脱色，热过滤，滤液用冰醋酸调pH=6～7，冷冻，抽滤，滤饼烘干得淡黄色固体莫西沙星324.7g，收率91.0%，纯度99.5%，单一杂质小于0.3%。

Claims (3)

1.一种高选择性合成莫西沙星的方法，其特征在于它的步骤如下：
1）摩尔比为1：3～4的硼酸酐与三氟乙酸酐在35～40℃下反应5-10小时合成螯合剂；
2）摩尔比为1：1～2的1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯与螯合剂在80～110℃反应2～3小时，冷却至室温，加冰水，析出固体，抽滤，滤饼水洗至中性，烘干得到1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物；
3）以非质子性溶剂为反应溶剂，加入摩尔比为1：1～3的1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯三氟醋酸酐硼化螯合物与（S,S）-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，在-10～0℃下反应10～24小时，得到1-环丙基-6-氟-7-（[S,S]-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯三氟醋酸酐硼化螯合物，减压回收溶剂，加入碱溶液，回流1～4小时，活性炭脱色，热过滤，滤液用冰醋酸调pH=6～7，冷冻，抽滤，滤饼烘干得淡黄色固体莫西沙星。
2.根据权利要求1所述的一种高选择性合成莫西沙星的方法，其特征在于所述的非质子性溶剂为乙腈、N,N’-二甲基甲酰胺或丙酮。
3.根据权利要求1所述的一种高选择性合成莫西沙星的方法，其特征在于所述的碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾或氨水。
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