CN110016049A

CN110016049A - 一种磷酸吡哆醛的制备方法

Info

Publication number: CN110016049A
Application number: CN201910205140.5A
Authority: CN
Inventors: 尹传奇; 宣良明; 胡旭; 冯权武
Original assignee: HUBEI HUISHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd; Wuhan Institute of Technology
Current assignee: HUBEI HUISHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd; Wuhan Institute of Technology
Priority date: 2019-03-18
Filing date: 2019-03-18
Publication date: 2019-07-16

Abstract

本发明提供了一种磷酸吡哆醛的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：1.首先将盐酸吡哆醇氧化为盐酸吡哆醛，加入硫化钠，再往溶液中滴加对乙氧基苯胺，反应生成盐酸吡哆醛席夫碱；2.向盐酸吡哆醛席夫碱中加入多聚磷酸，搅拌反应，待反应结束后，先水解多聚磷酸，再用碱液中和，析出大量橙红色的固体，过滤洗涤固体，得到磷酸吡哆醛席夫碱；3.用2mol/L的碱液水解磷酸吡哆醛席夫碱，加入有机溶剂萃取后分液，往水相中加入强酸性阳离子交换树脂，搅拌1.0h后抽滤。将滤液冷冻干燥得到磷酸吡哆醛。这种磷酸吡哆醛的制备方法操作简单，反应条件温和，终产品的纯度和收率都较高，适于工业化应用，经济效益较好。

Description

一种磷酸吡哆醛的制备方法

技术领域

本发明涉及一种磷酸吡哆醛的制备方法，属于医药中间体加工技术领域。

背景技术

磷酸吡哆醛(Pyridoxal5-phosphatemonohydrate)化学名称：(3-羟基-2-甲基-5-[(磷酰氧基)甲基]-4-吡啶甲醛。磷酸吡哆醛是吡哆醛中的一类重要物质，不仅是氨基酸代谢中的转氨酶及脱羧酶的辅酶，还能促进谷氨酸脱羧，增进γ-氨基丁酸生成。磷酸吡哆醛在合成β-羰基酰胺类药物、生物活性研究等领域也大量应用，如在临床上主要用于治疗帕金森综合症，促进转氨酶进行转氨作用提高体内多巴胺的含量等。

目前，虽然合成磷酸吡哆醛有很多方法，但是在磷酸吡哆醛的析晶过程中均存在着许多问题，如终产品颜色很深，含量不达标，收率低等。在25.0℃时，pH＝2.34时，磷酸吡哆醛在1.0L水中只溶32.0g；而pH＝5.00时，磷酸吡哆醛在1.0L水中能溶1000.0g；因此，在析晶过程中，pH有较大的影响。现有的在水解磷酸吡哆醛席夫碱析晶得到磷酸吡哆醛工艺中，先使用碱脱去对乙氧基苯胺，再用无机酸调pH，最后用正丙醇为溶剂重结晶。在这个工艺中，使用无机酸调pH，会产生无机盐(如氯化钠、氯化钾等)，在析晶过程中这些细小的颗粒会附着在磷酸吡哆醛晶体表面，最终会造成磷酸吡哆醛的含盐量偏高。此外，析出的磷酸吡哆醛晶体用加入正丙醇重结晶的方法除盐，收率较低。而且，在重结晶过程中，加热会使醛基氧化，生成副产物。

发明内容

本发明目的在于针对上述现有技术中存在的缺陷，提供一种磷酸吡哆醛的制备方法，该方法操作简单、反应条件温和，得到的终产品纯度和收率都较高，具有较高的经济效益。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种磷酸吡哆醛的制备方法，其特征在于，包括以下几个步骤：

1、将盐酸吡哆醇氧化为盐酸吡哆醛，加入硫化钠，再往溶液中滴加对乙氧基苯胺，反应生成盐酸吡哆醛席夫碱；其中，加入硫化钠的作用是除去氧化过程中生成的锰离子，以大幅降低终产品的重金属含量，提高磷酸吡哆醛的纯度。

2、向盐酸吡哆醛席夫碱中加入多聚磷酸，搅拌反应，待反应结束，先水解多聚磷酸，再用碱液中和，析出大量橙红色的固体，抽滤，洗涤固体，得到磷酸吡哆醛席夫碱；

3、用2mol/L的碱液水解磷酸吡哆醛席夫碱，加入有机溶剂萃取后分液，水层加入强酸性阳离子交换树脂中搅拌1小时，抽滤，最后将滤液冷冻干燥得到磷酸吡哆醛。

按上述方案，优选地，步骤1中所述氧化具体为，以盐酸吡哆醇为反应原料，以6％HCl溶液为反应介质，以MnO₂为氧化剂，15℃条件下氧化反应6.0h；其中所述盐酸吡哆醇与所述MnO₂的摩尔比为1:2。

按上述方案，优选地，步骤1中所述盐酸吡哆醛与所述硫化钠的摩尔比为1:1-1.1。

按上述方案，优选地，步骤2中所述搅拌反应时还包括加入水或DMF、DMSO有机溶剂的步骤，其作用是分散反应液，使反应更加充分。更优选地，所述水与所述盐酸吡哆醛席夫碱的质量比为1:8；所述有机溶剂与所述盐酸吡哆醛席夫碱的质量比为1.2:1。按上述方案，优选地，步骤3中所述碱液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。

按上述方案，优选地，步骤3中所述有机溶剂为乙酸乙酯或甲苯。

按上述方案，优选地，步骤3中所述磷酸吡哆醛席夫碱与所述强酸性阳离子交换树脂的质量比为1：2-4。

按上述方案，优选地，步骤3中所述强酸性阳离子交换树脂经抽滤再生后可以循环使用。更优选地，所述循环使用的次数为5次，因为所述强酸性阳离子交换树脂使用5次后再生能力很弱。

按上述方案，优选地，所述萃取得到的对乙氧基苯胺溶液经浓缩后可重复利用。

按上述方案，优选地，所述冷冻干燥为将滤液放在冻干机中，除去水分，得到类白色固体(即磷酸吡哆醛)。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

本发明提供的磷酸吡哆醛的制备方法中，在析晶时，使用强酸性阳离子交换树脂将反应液调酸，溶液中的Na⁺或K⁺与树脂内的H⁺交换，Na⁺或K⁺被吸附在树脂上，交换出H⁺，在这个过程中不会产生无机盐。而且强酸性阳离子交换树脂经过再生，能重复循环使用。使用冷冻干燥析晶方法得到磷酸吡哆醛，收率较高，不仅解决了现有的磷酸吡哆醛工艺析晶困难、低收率、颜色深等问题，还降低了生产成本，更加环保。

附图说明

图1是本发明提供的磷酸吡哆醛的合成路线图。

具体实施方式

为了使本发明的技术方案、发明特征、产生的目的更加便于理解，下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。

实施例1

磷酸吡哆醛的制备方法，具体步骤如下：

1、盐酸吡哆醛席夫碱的合成：

1)盐酸吡哆醛的合成：将5.0g(24.3mmo1)盐酸吡哆醇加入到50.0mL的质量分数为5.0％稀盐酸溶液中，搅拌至溶清，控制温度在20.0℃，加入2.1g(24.3mmo1)二氧化锰，0.5h后，再加入2.1g(24.3mmol)二氧化锰，反应6.0h，得盐酸吡哆醛。2)盐酸吡哆醛席夫碱的合成：将步骤1)合成的盐酸吡哆醛抽滤，除去未反应完的二氧化锰，往滤液中加入12.3g(51.0mmo1)九水硫化钠，搅拌0.5h，抽滤，调节溶液的pH至弱酸性，在17.0℃下缓慢滴加6.3g(46.2mmol)对乙氧基苯胺，滴完完毕后继续搅拌1.0h，有橙黄色固体生成，抽滤，用纯水和正己烷洗涤将反应产物，在80.0℃鼓风干燥得到黄色固体盐酸吡哆醛席夫碱5.6g，收率＝(5.6g/(24.3mmol*0.001*286.3))*100％＝80.4％，化合物表征数据为：¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆),δ:14.20(s,1H),9.23(s,1H),8.06(s,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),7.13(d,J＝8.3Hz,2H),5.49(s,1H),4.85(s,2H),4.25–4.03(m,2H),2.51(s,3H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H)。

采用高效液相色谱(HPLC)测定步骤1)中盐酸吡哆醇转化为盐酸吡哆醛的转化率(检测仪器：LC-20AT型高效液相色谱仪(HPLC)，日本岛津公司)，方法和结果如下：

取一定量的样品于100mL容量瓶中，加入流动相，超声溶解，定容后进样。其中，液相条件：C18(5μm，250mm×4.6mm)；流动相：磷酸缓冲液：甲醇＝95：5(体积比)；缓冲溶液：20mmol/L Na₂HPO₄·12H₂O(用10.0％的磷酸调剂pH为7.0)；流速：1.0mL/min；柱温：30.0℃；进样量：20.0μL；检测波长：254nm。

经HPLC检测，步骤1)中盐酸吡哆醇转化率为：93.7％，选择性：95.8％。

2、磷酸吡哆醛席夫碱的合成

在装有搅拌器和温度计的250mL三口反应瓶中，加入5.0g(17.5mmol)步骤1制得的盐酸吡哆醛席夫碱和17.8g(52.5mmol)多聚磷酸，50.0℃反应8.0h后，加入42.0g冰水。在30.0℃下搅拌0.5h后，加入4.2g浓盐酸，升温至75.0℃，搅拌反应1.0h。降温至-5.0℃到0.0℃，用50.0％的氢氧化钠溶液中和，有大量的橙红色固体析出，过滤，水洗，干燥，得橙红色固体磷酸吡哆醛席夫碱3.8g，收率＝(3.8g/(17.5mmol*0.001*366.3))*100％＝59.3％，熔点202-203℃,EA(C₁₆H₁₉N₂O₆P),Calcd:C 52.46,H 5.23,N 7.65；Found:C 52.14,H 5.19,N7.38。

3、磷酸吡哆醛的合成

在装有搅拌器和温度计的100mL三口反应瓶中，将5.0g(13.6mmol)步骤2制得的磷酸吡哆醛席夫碱加入到27.2mL 2mol/L的氢氧化钠溶液中，升温至35.0℃反应2.0h。冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取两次后分液(25.0ml×2)。往水相中加入强酸性阳离子交换树脂19.6g，搅拌1.0h，抽滤，最后用冻干机冻干得到类白色固体磷酸吡哆醛2.3g，收率＝(2.3g/(13.6mmol*0.001*247.1))*100％＝68.4％，熔点141-142℃，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆),δ:10.36(s,1H),8.09(s,1H),5.17(d,J＝6.6Hz,2H),3.99(dd,J＝13.0,6.0Hz,1H),2.41(s,3H)。

采用高效液相色谱(HPLC)测定步骤3)中制得的磷酸吡哆醛的纯度(采用日本岛津公司生产的LC-20AT型高效液相色谱仪(HPLC))，方法和结果如下：

取适量样品于100mL容量瓶中，加入DMSO，超声溶解，再加入流动相定容；其中，液相条件：C18(5μm，250mm×4.6mm)；流动相：磷酸缓冲液：乙腈＝95：5(体积比)；

流动相按照表1梯度洗脱：

表1

缓冲溶液：20mmol/L KH₂PO4(用质量分数为10.0％的碳酸钾溶液调剂pH为6.0)；流速：1.0m L/min；柱温：30.0℃；进样量：20.0μL；检测波长：254nm。

经HPLC检测，步骤3)中所得磷酸吡哆醛的纯度为：95.2％。

实施例2

磷酸吡哆醛的合成，具体步骤如下：

1、盐酸吡哆醛席夫碱的合成，具体步骤同实施例1的步骤1；

2、磷酸吡哆醛席夫碱的合成，具体步骤同实施例1的步骤2；

3、磷酸吡哆醛的合成，步骤如下：

在装有搅拌器和温度计的100mL三口反应瓶中，将3.7g(10.1mmol)步骤2制得的磷酸吡哆醛席夫碱加入到20.2mL 2mol/L的氢氧化钠溶液中，升温至35.0℃反应2.0h。冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取两次后分液(25.0ml×2)。往水相中加入强酸性阳离子交换树脂12.8g，搅拌1.0h，抽滤，最后用冻干机冻干得到类白色固体磷酸吡哆醛1.7g。经测定，产物的收率为68.1％，熔点为141-142℃，纯度为95.5％。

实施例3

磷酸吡哆醛的合成，具体步骤如下：

1、盐酸吡哆醛席夫碱的合成，具体步骤同实施例1的步骤1；

2、磷酸吡哆醛席夫碱的合成，具体步骤同实施例1的步骤2；

3、磷酸吡哆醛的合成，步骤如下：

在装有搅拌器和温度计的500mL三口反应瓶中，将36.6g(100.0mmol)磷酸吡哆醛席夫碱加入到200.0mL 2mol/L的氢氧化钠溶液中，升温至35.0℃反应2.0h。冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取两次后分液(250.0ml×2)。往水相中加入强酸性阳离子交换树脂110.0g，搅拌1.0h，抽滤，最后用冻干机冻干得到类白色固体磷酸吡哆醛16.8g。经测定，产物的收率为68.2％，熔点为141-142℃，纯度为94.9％。

Claims

1.一种磷酸吡哆醛的制备方法，其特征在于，步骤如下：

用碱液水解磷酸吡哆醛席夫碱，加入有机溶剂萃取后分液，水层加入强酸性阳离子交换树脂中搅拌，抽滤，最后将滤液冷冻干燥，得到磷酸吡哆醛。

2.根据权利要求1所述的磷酸吡哆醛的制备方法，其特征在于，所述碱液为浓度为2mol/L的的氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。

3.根据权利要求1所述的磷酸吡哆醛的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯或甲苯。

4.根据权利要求1所述的磷酸吡哆醛的制备方法，其特征在于，所述磷酸吡哆醛席夫碱与所述强酸性阳离子交换树脂的质量比为1：2-4。

5.根据权利要求1所述的磷酸吡哆醛的制备方法，其特征在于，所述萃取可得到对乙氧基苯胺溶液，所述溶液经浓缩后可重复利用；所述强酸性阳离子交换树脂经抽滤再生后可以循环使用。

6.根据权利要求1所述的磷酸吡哆醛的制备方法，其特征在于，所述磷酸吡哆醛席夫碱由下述方法制备得到：

1)将盐酸吡哆醇氧化为盐酸吡哆醛，加入硫化钠，再滴加对乙氧基苯胺，反应生成盐酸吡哆醛席夫碱；

2)向盐酸吡哆醛席夫碱中加入多聚磷酸，搅拌反应，待反应结束，先水解多聚磷酸，再用碱液中和，析出固体，抽滤，洗涤固体，得到磷酸吡哆醛席夫碱。

7.根据权利要求6所述的磷酸吡哆醛的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述氧化具体为：以盐酸吡哆醇为反应原料，以6％HCl溶液为反应介质，以MnO₂为氧化剂，15℃条件下氧化反应6.0h；其中所述盐酸吡哆醇与所述MnO₂的摩尔比为1:2。

8.根据权利要求6所述的磷酸吡哆醛的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述盐酸吡哆醛与所述硫化钠的摩尔比为1:1-1.1。

9.根据权利要求6所述的磷酸吡哆醛的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述搅拌反应时还包括加入水或DMF、DMSO有机溶剂的步骤。

10.根据权利要求9所述的磷酸吡哆醛的制备方法，其特征在于，所述水与所述盐酸吡哆醛席夫碱的质量比为1:8；或者，所述有机溶剂与所述盐酸吡哆醛席夫碱的质量比为1.2:1。