CN115286675B - 一种黄体酮中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机物中间体制备技术领域，具体公开了一种黄体酮中间体的制备方法。本发明制备黄体酮中间体的方法为先将黄体酮中间体BA与有机溶剂混合，得到混合液，然后将活性二氧化锰、次氯酸钠溶液和盐酸按一定比例配置成pH值为5～7的氧化液，再将氧化液与混合液混合，进行催化氧化反应，得到本发明所述的黄体酮中间体。本发明公开的氧化液中不含有2,2,6,6‑四甲基哌啶氧化物及其类似物，解决了反应不易控制的问题，也避免了黄体酮中间体的进一步氧化，提高了反应的产率和收率。

Description

一种黄体酮中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及有机物中间体制备技术领域，尤其涉及一种黄体酮中间体的制备方法。
背景技术
黄体酮(progesterone)又称孕酮激素、黄体激素，是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素，分子式为C21H30O2，结构式如下：
黄体酮的制备路线主要分为两种：第一种为以双烯醇酮醋酸酯为原料，经过催化氢化、酯基水解和羟基氧化过程制备，如下式：
从价格成本和反应条件考虑，黄体酮羟基氧化过程采用PCC氧化最为合适，但是由于铬盐对环境不友好，并且双烯醇酮醋酸酯价格较高，因此，该路线逐渐被主流生产企业所放弃；
而以黄体酮中间体BA为原料制备黄体酮的路线，如下式：
采用黄体酮中间体BA为原料，该原料具有来源广泛，成本低廉的优势，可以大幅降低黄体酮的制备成本。但是现有技术利用该路线第一步反应生成黄体酮中间体时，一般都需要添加氧化剂TEMPO，但是该氧化剂反应速度快、不易控制且生成的醛基化合物长时间在氧化条件下被进一步氧化成羧基化合物，同时，氧化剂TEMPO价格较高，保存条件严格。
因此，如何提供一种黄体酮中间体的制备方法，避免氧化剂TEMPO的添加，同时保证高的黄体酮中间体的选择性和收率是本领域亟待解决的难题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种黄体酮中间体的制备方法，以解决制备黄体酮中间体时需要添加氧化剂TEMPO的问题，同时解决黄体酮中间体产率和收率不理想的问题。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种黄体酮中间体的制备方法，包括如下步骤：
1)将黄体酮中间体BA与有机溶剂混合，得到混合液；
2)将活性二氧化锰、次氯酸钠溶液和盐酸混合，得到氧化液；
3)将氧化液与混合液混合反应，生成黄体酮中间体；
所述黄体酮中间体的结如下：
所述步骤1)和步骤2)没有先后顺序。
优选的，所述活性二氧化锰为γ-二氧化锰，活性二氧化锰的粒径为20～200μm。
优选的，所述活性二氧化锰的制备方法包括：使高锰酸钾与硫酸锰反应，得到二氧化锰，然后焙烧得到γ-二氧化锰。
优选的，所述高锰酸钾与硫酸锰的摩尔比为2：2.5～3。
优选的，所述焙烧温度为300～400℃，焙烧时间为2～3h。
优选的，所述步骤3)中反应添加的黄体酮中间体BA与活性二氧化锰的质量比为1：0.2～0.4；所述步骤3)中反应添加的黄体酮中间体BA与次氯酸钠溶液中次氯酸钠的质量比为1：0.1～0.3。
优选的，所述步骤3)中的反应的温度为0～10℃，反应的时间为3～8h。
优选的，所述黄体酮中间体BA与有机溶剂的质量体积比为1g：2～5mL，所述有机溶剂包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲苯、二甲苯和乙腈中的一种或几种。
优选的，所述步骤2)中盐酸的添加量保证氧化液的pH值为5～7。
优选的，所述步骤2)中盐酸的质量浓度为10～30％。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明公开的制备方法无需添加2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，从根本上避免了反应难以控制的问题，为黄体酮中间体(20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮)的制备提供了新的思路；
2、本发明添加的活性二氧化锰为γ-二氧化锰，并限定了γ-二氧化锰的粒径为20～200μm，本发明公开的γ-二氧化锰具有丰富的微孔结构和较大的比表面积，加快了反应的正向进行，但反应仍较为温和，本发明还减少了活性二氧化锰的用量。同时，活性二氧化锰催化剂还具有选择性高的特点，不会与黄体酮中间体BA的碳碳双键反应，而且，不会进一步将醛基氧化成羧基，减少了副反应的发生，提高了黄体酮中间体的选择性；
3、本发明还添加了次氯酸钠，次氯酸钠可以在活性二氧化锰的微孔中起到氧化作用，在活性二氧化锰的催化氧化作用下，两者形成配合作用，共同对黄体酮中间体BA进行催化氧化，提高黄体酮中间体的收率。
具体实施方式
本发明提供了一种黄体酮中间体的制备方法，包括如下步骤：
1)将黄体酮中间体BA与有机溶剂混合，得到混合液；
2)将活性二氧化锰、次氯酸钠溶液和盐酸混合，得到氧化液；
3)将氧化液与混合液混合反应，生成黄体酮中间体；
所述黄体酮中间体的结构如式1所示：
所述步骤1)和步骤2)没有先后顺序。
在本发明中，反应路线如下：
在本发明中，所述黄体酮中间体BA与有机溶剂的质量体积比为1g：2～5mL，优选为1g：2.5～4.5mL，进一步优选为1g：3～4mL，再一步优选为1g：3.5mL；所述有机溶剂包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲苯、二甲苯和乙腈中的一种或几种。
在本发明中，所述活性二氧化锰为γ-二氧化锰，活性二氧化锰的粒径优选为20～200μm，具体可以为30μm、40μm、50μm、80μm、100μm、120μm、140μm、160μm和180μm。
在本发明中，所述活性二氧化锰的制备方法包括：使高锰酸钾与硫酸锰反应，得到二氧化锰，然后焙烧得到γ-二氧化锰。
在本发明中，所述高锰酸钾与硫酸锰的摩尔比为2：2.5～3，优选为2：2.6～2.9，进一步优选为2：2.7～2.8，再一步优选为2：2.75。
在本发明中，所述焙烧温度为300～400℃，具体可以为320℃、330℃、340℃、350℃、360℃、370℃、380℃和390℃；焙烧时间为2～3h，具体可以为2.2h、2.4h、2.5h、2.6h、2.8h和2.9h。
在本发明中，所述次氯酸钠溶液的浓度为5～15％，具体可以为7％、9％、10％、12％和13％。
在本发明中，所述步骤2)中盐酸的添加量保证氧化液的pH值为5～7，具体可以为5.2、5.4、5.5、5.6、5.8、6、6.2、6.4、6.5、6.6和6.8。
在本发明中，所述步骤2)中盐酸的质量浓度为10～30％，具体可以为12％、15％、17％、20％、23％、25％、26％和28％。
在本发明中，所述步骤2)中混合优选为搅拌混合，搅拌优选为慢速搅拌，搅拌的速率为40～90rpm，具体可以为45rpm、50rpm、55rpm、60rpm、65rpm、70rpm、75rpm、80rpm和85rpm；搅拌时间优选为1～2h，具体可以为1.1h、1.2h、1.3h、1.4h、1.5h、1.6h、1.7h、1.8h和1.9h。
在本发明中，所述步骤3)中反应添加的黄体酮中间体BA与活性二氧化锰的质量比为1：0.2～0.4，优选为1：0.22～0.28，进一步优选为1：0.24～0.26，再一步优选为1：0.25；所述步骤3)中反应添加的黄体酮中间体BA与次氯酸钠溶液中次氯酸钠的质量比为1：0.1～0.3，优选为1：0.14～0.28，进一步优选为1：0.18～0.25，再一步优选为1：0.2。
在本发明中，所述步骤3)中的反应的温度为0～10℃，具体可以为1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃和9℃；反应的时间为3～8h，具体可以为3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h和7.5h。
在本发明中，反应完成后采用硫代硫酸钠溶液作为淬灭剂，硫代硫酸钠溶液中硫代硫酸钠的质量与反应前黄体酮中间体BA的质量比为0.05～0.1：1，优选为0.06～0.09：1，进一步优选为0.08：1；硫代硫酸钠溶液的质量浓度为10～20％，具体可以为12％、14％、15％、16％和18％。
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
将高锰酸钾与硫酸锰按2：2.5的摩尔比混合反应，得到二氧化锰沉淀，过滤，采用去离子水洗涤3次，干燥后置于马弗炉中焙烧2h，焙烧温度为380℃，得到γ-二氧化锰，然后将γ-二氧化锰粉碎至粒径为40～80μm，作为活性二氧化锰备用；
将10g黄体酮中间体BA与35mL二氯乙烷均匀混合，得到混合液，然后取2.5g活性二氧化锰加入到20mL的次氯酸钠溶液(质量浓度为10％)中，添加盐酸(质量浓度为20％)调节pH值为5.5，然后在60rpm下搅拌1h得到氧化液；将得到的氧化液与混合液混合，在5℃下进行反应，反应5h后加入10mL质量浓度为10％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，静置分离，洗涤，干燥得到黄体酮中间体(20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮)9.43g，经检测纯度为99％。
实施例2
将高锰酸钾与硫酸锰按2：3的摩尔比混合反应，得到二氧化锰沉淀，过滤，采用去离子水洗涤2次，干燥后置于马弗炉中焙烧3h，焙烧温度为300℃，得到γ-二氧化锰，然后将γ-二氧化锰粉碎至粒径为150～200μm，作为活性二氧化锰备用；
将10g黄体酮中间体BA与50mL二氯乙烷均匀混合，得到混合液，然后取2g活性二氧化锰加入到10mL的次氯酸钠溶液(质量浓度为10％)中，添加盐酸(质量浓度为20％)调节pH值为6，然后在40rpm下搅拌1h得到氧化液；将得到的氧化液与混合液混合，在10℃下进行反应，反应7h后加入8mL质量浓度为10％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，静置分离，洗涤，干燥得到黄体酮中间体(20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮)9.36g，经检测纯度为99％。
实施例3
将高锰酸钾与硫酸锰按2：2.8的摩尔比混合反应，得到二氧化锰沉淀，过滤，采用去离子水洗涤3次，干燥后置于马弗炉中焙烧2.5h，焙烧温度为400℃，得到γ-二氧化锰，然后将γ-二氧化锰粉碎至粒径为120～140μm，作为活性二氧化锰备用；
将10g黄体酮中间体BA与20mL二氯乙烷均匀混合，得到混合液，然后取4g活性二氧化锰加入到10mL的次氯酸钠溶液(质量浓度为10％)中，添加盐酸(质量浓度为20％)调节pH值为6.8，然后在60rpm下搅拌2h得到氧化液；将得到的氧化液与混合液混合，在10℃下进行反应，反应3.5h后加入10mL质量浓度为10％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，静置分离，洗涤，干燥得到黄体酮中间体(20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮)9.52g，经检测纯度为99％。
实施例4
将高锰酸钾与硫酸锰按2：2.8的摩尔比混合反应，得到二氧化锰沉淀，过滤，采用去离子水洗涤3次，干燥后置于马弗炉中焙烧2.5h，焙烧温度为350℃，得到γ-二氧化锰，然后将γ-二氧化锰粉碎至粒径为20～80μm，作为活性二氧化锰备用；
将10g黄体酮中间体BA与30mL二氯乙烷均匀混合，得到混合液，然后取2g活性二氧化锰加入到20mL的次氯酸钠溶液(质量浓度为15％)中，添加盐酸(质量浓度为25％)调节pH值为5，然后在50rpm下搅拌1.5h得到氧化液；将得到的氧化液与混合液混合，在0℃下进行反应，反应6h后加入10mL质量浓度为10％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，静置分离，洗涤，干燥得到黄体酮中间体(20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮)9.34g，经检测纯度为98％。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (7)

1.一种黄体酮中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将黄体酮中间体BA与有机溶剂混合，得到混合液；
2)将活性二氧化锰、次氯酸钠溶液和盐酸混合，得到氧化液；
3)将氧化液与混合液混合反应，生成黄体酮中间体；所述黄体酮中间体的结构如式1所示：
所述步骤1)和步骤2)没有先后顺序；
所述活性二氧化锰为γ-二氧化锰，活性二氧化锰的粒径为20～200μm；
所述步骤3)中反应添加的黄体酮中间体BA与活性二氧化锰的质量比为1：0.2～0.4；所述步骤3)中反应添加的黄体酮中间体BA与次氯酸钠溶液中次氯酸钠的质量比为1：0.1～0.3；
所述步骤3)中的反应的温度为0～10℃，反应的时间为3～8h。
2.根据权利要求1所述的一种黄体酮中间体的制备方法，其特征在于，所述活性二氧化锰的制备方法包括：使高锰酸钾与硫酸锰反应，得到二氧化锰，然后焙烧得到活性二氧化锰。
3.根据权利要求2所述的一种黄体酮中间体的制备方法，其特征在于，所述高锰酸钾与硫酸锰的摩尔比为2：2.5～3。
4.根据权利要求3所述的一种黄体酮中间体的制备方法，其特征在于，所述焙烧温度为300～400℃，焙烧时间为2～3h。
5.根据权利要求1所述的一种黄体酮中间体的制备方法，其特征在于，所述黄体酮中间体BA与有机溶剂的质量体积比为1g：2～5mL，所述有机溶剂包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲苯、二甲苯和乙腈中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的一种黄体酮中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中盐酸的添加量保证氧化液的pH值为5～7。
7.根据权利要求6所述的一种黄体酮中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中盐酸的质量浓度为10～30％。
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