CN109293631B - 3-氨基-n-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种3‑氨基‑N‑(2，6‑二氧代‑3‑哌啶基)‑邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法，3‑氨基‑N‑(2，6‑二氧代‑3‑哌啶基)‑邻苯二甲酰亚胺化合物为式(Ⅰ)化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，多晶型物或立体异构体，式(Ⅰ)化合物分子结构式为：

其包括：将式(Ⅱ)化合物在溶剂中，且在酸或碱存在条件下进行水解反应，式(Ⅱ)化合物分子结构式为：

式(Ⅱ)化合物溶解性强，容易发生水解，不用进行金属催化剂的还原反应以及产品的进一步纯化等步骤，进而使得制备步骤简单，且产品收率和纯度都较高，适合大规模工业化生产。

Description

3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺化合物 的制备方法

技术领域

本发明涉及免疫调节剂领域，具体而言，涉及一种3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法。

背景技术

泊马度胺(Pomalidomide)是由美国Celgene公司研发的新型免疫调节剂，于2013年2月获美国FDA批准上市，商品名Pomalyst。用于治疗复发性或难治性的多发性骨髓瘤的免疫调节药物，泊马度胺通过调节人体免疫系统破坏癌细胞，抑制癌细胞的生长。

泊马度胺化学名为3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺，是沙利度胺的新一代衍生物，其化学性质比沙利度胺更稳定，具有更强的血管生成抑制、免疫调节、诱导细胞凋亡和直接的杀肿瘤活性等作用，比沙利度胺临床应用更安全，不良反应更小。

泊马度胺的结构式为：

现有技术通常采用3-硝基邻苯二甲酸酐作为原料来进行制备泊马度胺，进而在后续的反应过程中需要涉及硝基的还原，产物中引入金属催化剂中的金属元素，不易分离，进而使得反应过程复杂，收率较低，终产品纯度不高。

发明内容

本发明的目的包括提供一种3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法，以获得收率较高且终产品纯度也较高的泊马度胺。

本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。

本发明提供了一种用于制备泊马度胺的式(Ⅱ)化合物，该式(Ⅱ)化合物分子结构式如下：

本发明还提供了上述式(Ⅱ)化合物制备方法，其包括：将式(Ⅲ)化合物或式(Ⅳ)化合物在溶剂中且碱存在下和式(Ⅴ)化合物或其盐进行缩合反应；式(Ⅲ)化合物式、(Ⅳ)化合物和式(Ⅴ)化合物的分子结构式如下：

本发明提供了一种3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法，3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺化合物为式(Ⅰ)化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，多晶型物或立体异构体，式(Ⅰ)化合物分子结构式如下：

其包括：将上述式(Ⅱ)化合物在溶剂中，且在酸或碱存在条件下进行水解反应。

通过上述含有乙酰基的式(Ⅱ)化合物水解得到式(Ⅰ)化合物，其反应过程简单，且式(Ⅱ)化合物溶解性强，容易发生水解，不用进行金属催化剂的还原反应以及产品的进一步纯化等步骤，进而使得制备步骤简单，且产品收率和纯度都较高，适合大规模工业化生产。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施方式的技术方案，下面将对实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。

图1为实施例3中得到的式(Ⅱ)化合物的HNMR图谱；

图2为实施例10中得到的式(Ⅰ)化合物的HNMR图谱。

具体实施方式

为使本发明实施方式的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施方式或实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

其中，术语中，除非特别说明，此处所用的术语“外消旋的”或“外消旋物”指的是相对于分子中的所有手性中心大约50％的一种对映异构体以及大约50％的相对应的对映异构体。本发明包括所有本发明化合物的所有对映异构纯的、对映异构富集的、非对映异构纯的、非对映异构富集的和外消旋的混合物。

除非特别说明，此处所用的术语“本发明的方法”或“制备方法”或“用于制备的方法”指的是本发明公开的用于制备本发明化合物的方法。对此处公开的方法的改变(如起始物质、反应试剂、保护基团、溶剂、温度、反应时间、纯度)也包含在本发明的范围内。

除非特别说明，此处所用的术语“加入”、“反应”等指将一种反应物、反应试剂、溶剂、催化剂、反应基团等与另一种反应物、反应试剂、溶剂、催化剂、反应基团等进行反应。反应物、反应试剂、溶剂、催化剂、反应基团等可以单独、同时或分别加入，并可以以任何顺序加入。这些物质可以在加热或不加热时加入，且任选地可在惰性环境下加入。“反应”可以指原位生成或分子内反应，该反应中反应基团在同一分子中。

除非特别说明，此处所用的术语“药学上可接受的盐”包括但不限于可存在于本发明化合物中的酸性或碱性基团的盐。天然碱性的本发明化合物能够和多种无机和有机酸形成多种盐。可以用于制备这些碱性化合物的药学上可接受盐的酸是那些形成含有药学上可接受的阴离子的盐的酸，该盐包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、安息香酸盐、重碳酸盐、酸式酒石酸盐、溴化物、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、柠檬酸盐、二氢氯化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托盐(estolate)、乙基磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙二醇基阿散酸盐、己基间苯二酚酸盐、海巴明、羟基萘甲酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基磺酸盐、肉豆蔻醇盐(muscate)、萘磺酸盐、硝酸盐、右旋泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、氯茶碱盐、三乙碘酸盐和双羟萘酸盐。除了上述的酸之外，含有氨基的本发明的化合物也可以和多种氨基酸形成药学上可接受的盐。天然酸性的本发明的化合物能和多种药学上可接受的阳离子形成碱盐。这种盐的非限制性的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。

除非特别说明，此处所用的术语“水合物”指的是本发明的化合物或其盐，其进一步含有通过非共价键分子间力结合的化学计量或非化学计量量的水。

除非特别说明，此处所用的术语“溶剂化物”指的是一或多个溶剂分子和本发明化合物结合形成的溶剂化物。术语“溶剂化物”包括水合物(如单水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。

除非特别说明，此处所用的术语“多晶型物”指的是本发明化合物或其络合物的固体晶型。相同化合物的不同多晶型物可呈现不同的物理、化学和/或光谱性质。

现有的泊马度胺制备的反应过程复杂，收率较低，终产品纯度不高，发明人经实践和研究发现，其主要的关键点在于如何对其原料本身的氨基进行保护，并在后续过程中容易脱除，不引入新的影响产品纯度的物质。发明人发现当以3-氨基邻苯二甲酸为起始原料，采用(Boc)₂首先保护氨基，然后中间体在和化合物(Ⅴ)进行缩合制备Boc保护的泊马度胺，最后脱去保护基得到泊马度胺。此路线的缺点是3-氨基邻苯二甲酸进行Boc保护很难反应，产品收率很低，造成整条路线收率低，产能低不适合工业化生产。当以3-氨基邻苯二甲酸为起始原料，采用CbzCl首先保护氨基，然后中间体在和化合物(Ⅴ)进行缩合制备Cbz保护的泊马度胺，最后脱去保护基得到泊马度胺。此路线的缺点是3-氨基邻苯二甲酸进行Cbz保护很难反应，产品收率很低，并且最后一步采用Pd/C脱保护，成品中容易残留Pd造成产品金属钯不合格。当以3-氨基邻苯二甲酸为起始原料，采用BnCl首先保护氨基，然后中间体在和化合物(Ⅴ)进行缩合制备苄基保护的泊马度胺，最后脱去保护基得到泊马度胺。此路线的缺点是3-氨基邻苯二甲酸进行苄基保护有双苄基保护产物，反应难控制产品收率很低，并且最后一步采用Pd/C脱保护，成品中容易残留Pd造成产品金属钯不合格。

在经过大量的研究和实践后，发明人惊讶地发现当采用乙酰基为保护剂和3-氨基邻苯二甲酸进行反应时，然后再脱掉乙酰基制备泊马度胺，能够有效解决上述问题。

下面对本发明实施方式的涉及的一种3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法进行具体说明。

本发明的一些实施方式提供了一种3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法，该3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺化合物为式(Ⅰ)化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，多晶型物或立体异构体，式(Ⅰ)化合物分子结构式如下：

其包括：将式(Ⅱ)化合物在溶剂中，且在酸或碱存在条件下进行水解反应，式(Ⅱ)化合物分子结构式如下：

上述式(Ⅱ)化合物具有较好的溶解性，其能够通过条件温和的水解反应直接得到收率较高且纯度较高的式(Ⅰ)化合物。同时，通过式(Ⅱ)化合物来水解进行制备式(Ⅰ)化合物，其不用进行金属催化剂的还原反应以及产品的进一步纯化等步骤，进而使得制备步骤简单，保障了高收率和高纯度，适合大规模工业化生产。

具体地，一些实施方式中，上述3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺化合物的制备方法包括：

S1、将式(Ⅲ)化合物或式(Ⅳ)化合物在溶剂中且碱存在下和式(Ⅴ)化合物或其盐进行缩合反应。

其中，式(Ⅲ)化合物式、(Ⅳ)化合物和式(Ⅴ)化合物的分子结构式如下：

具体地，一些实施方式中，将式(Ⅲ)化合物或式(Ⅳ)化合物，式(Ⅴ)化合物或其盐，碱与溶剂在反应容器中进行混合，加热至反应温度进行反应后，冷却至室温，再过滤。一些实施方式中，过滤后的滤饼用少量水进行清洗，并进行干燥。一些实施方式中，干燥可以在热风条件下进行，干燥的温度可以选择50℃-55℃，干燥时间可以选择4-6小时。

上述式(Ⅲ)化合物或式(Ⅳ)化合物可以通过市售产品进行购买，一些实施方式中，式(Ⅲ)化合物可以照专利WO2017/033116A1中实施例1和实施例2的方法制备。式(Ⅳ)化合物可以照专利WO2017/094031中实施例8的方法制备。

其中，缩合反应过程中，采用的溶剂为本领域能够溶解反应物的有机溶剂，例如，一些实施方式中，溶剂可以选自采用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、甲酸、乙酸和丙酸中的一种或两种以上的组合。一些实施方式中，溶剂可以为冰乙酸或乙腈，或二者的混合物。一些实施方式中，溶剂可以为1，4-二氧六环，甲苯或四氢呋喃。

缩合反应中采用的碱为能够起到催化作用的有机碱或无机碱，一些实施方式中，碱可以选自二乙胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、咪唑、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、磷酸三钾、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾中的一种或两种以上的组合。例如，碱可以是乙酸钠、三乙胺、乙酸钾或磷酸三钾。碱也可以是N，N-二异丙基乙胺或磷酸氢二钾。

一些实施方式中，式(Ⅴ)化合物的盐选自羧酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、4-(三氟甲基)安息香酸盐、对甲苯磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐和磷酸盐中的一种或两种以上的组合。

进一步地，式(Ⅲ)化合物或式(Ⅳ)化合物和式(Ⅴ)化合物或其盐的摩尔比指的式(Ⅲ)化合物与式(Ⅴ)化合物的摩尔比，或式(Ⅲ)化合物与式(Ⅴ)化合物的盐的摩尔比，或式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物的摩尔比，或式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物的盐的摩尔比。本发明实施方式中，式(Ⅲ)化合物或式(Ⅳ)化合物和式(Ⅴ)化合物或其盐的摩尔比可以是本领域普通技术人员理解可用于缩合反应的任何比率。例如，式(Ⅲ)化合物或式(Ⅳ)化合物和式(Ⅴ)化合物的摩尔比率可为2：1-1：2。在一些实施方式中，这一比率可以为1：1。在上述比例范围内，反应物之间能够进行更好的反应，获得的产物的收率更高。

进一步地，碱与式(Ⅲ)化合物或式(Ⅳ)化合物的摩尔比可以是本领域普通技术人员理解可用于缩合反应的任何比率，例如，一些实施方式中，碱与式(Ⅲ)化合物或式(Ⅳ)化合物的摩尔比可为1：1-1：10。例如，该摩尔比可以为1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9或1：10。

缩合反应的反应温度可以是本领域普通技术人员理解的任何可用于该反应的温度。一些实施方式中，缩合反应的反应温度可为约40℃-约110℃，优选约60℃-约90℃，更优选约80℃-约90℃。根据反应温度，反应时间为约1-约24小时，优选约3-约15小时，更优选约5-约7小时。通常，反应温度越高，反应时间越短。

一些实施方式中，反应温度为约80℃-约90℃，反应时间为约5-约7小时。在上述反应温度和反应时间的选择下，反应物之间的反应能够充分进行，使得产品收率和纯度达到较佳。

S2、将式(Ⅱ)化合物在溶剂中，且在酸或碱存在条件下进行水解反应。

具体地，一些实施方式中，水解反应可以是将式(Ⅱ)化合物，酸或碱，溶剂混合于反应容器中进行加热回流，反应后降温至室温。一些实施方式中，将降温后的反应液过滤，滤饼用甲醇洗涤。进一步地，一些实施方式中，滤饼于热风条件下干燥。一些实施方式中，干燥温度可为50℃-55℃干燥时间可为3-5h。

一些实施方式中，式(Ⅱ)化合物进行水解反应时，采用的溶剂可以是本领域能够溶解式(Ⅱ)化合物的溶剂，例如，溶剂可选自氯仿、二氯甲烷、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或两种以上的组合。一些实施方式中，溶剂可为甲醇、乙醇或四氢呋喃，溶剂也可为异丙醇或1，4-二氧六环，或也可为乙醇和水的组合。

一些实施方式中，采用的碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或两种以上的组合。一些实施方式中，碱可为氢氧化钠或碳酸钾。

一些实施方式中，采用的酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸和磷酸的一种或两种以上的组合。

进一步地，式(Ⅱ)化合物进行水解反应时，采用的酸或碱和式(Ⅱ)化合物的本领域普通技术人员理解可用于水解反应的任何比率，例如，摩尔比为1：1-1：20。

进一步地，进行水解反应的反应温度可以是本领域普通技术人员理解的任何可用于该水解反应的温度。例如，反应温度可为40℃-100℃，优选50℃-80℃，更优选50℃-60℃。水解反应时间可以是本领域普通技术人员理解的任何可用于该水解反应的时间。例如，反应时间为1-10小时，优选2-8小时，更优选3-5小时。通常，反应温度越高，反应时间越短。例如，一些实施方式中，反应温度为约50℃-约60℃时的反应时间为约3小时-约4小时。

一些实施方式中，上述制备式(Ⅰ)化合物的总反应式为：

需要说明的是，本发明实施方式所用原料和试剂均有市售。

本发明上述实施方式中，通过带有乙酰基的(Ⅲ)化合物或式(Ⅳ)化合物为原料先进行缩合，再进行水解乙酰基的制备过程中，从而通过特定的乙酰基对式(Ⅲ)化合物或式(Ⅳ)化合物中的氨基进行了保护，使得其在缩合反应中不能参加反应，避免了副反应的生成，并且在后续过程中乙酰基能够水解而不用还原等引入其他杂质，进而本发明上述实施方式的工艺合成路线不仅能够提高反应的收率和产品的纯度，而且工艺流程简单，反应条件温和。此外，本发明实施方式中采用了乙酰基对氨基进行保护，其不同于现有技术中采用的硝基基团的原料，采用硝基基团进行反应，其在反应过程中虽然不易发生缩合反应，但是其一方面溶解性相对于乙酰基原料较差，另一方面，其缩合反应后，硝基还需要经过还原才能得到氨基，而还原反应中常用的催化剂通常采用金属类催化剂，例如钯类催化剂，从而会在反应产物中带入金属元素，使得纯度降低，同时制备过程也相对比较复杂。因此，本申请创造性的提出了采用乙酰基对原料中的氨基进行保护，生产所需产物，再进行水解脱除的简单工艺路线，同时其相对于苄基等其他保护基团，其在反应过程中也具有更好的溶解性，也不存在采用苄基等其他基团进行脱除而造成的反应效果不佳，后续脱除苄基等保护基团过程复杂，操作不便等缺点。

进一步地，根据一些实施方式，式(Ⅰ)化合物可为外消旋混合物、(+)-对映异构体或(-)-对映异构体。如果想得到式(Ⅰ)化合物的外消旋化合物，可以使用式(Ⅲ)化合物或式(Ⅳ)化合物的外消旋化合物。如果想得到式(Ⅰ)化合物的对映异构纯的化合物，可以制备式(Ⅰ)化合物的外消旋混合物，然后通过常规拆分技术(如生物学拆分和化学拆分)将其拆分成对映异构体。

本发明的一些实施方式还提供了一种上述式(Ⅱ)化合物制备方法，其包括：将式(Ⅲ)化合物或式(Ⅳ)化合物在溶剂中且碱存在下和式(Ⅴ)化合物或其盐进行缩合反应；式(Ⅲ)化合物式、(Ⅳ)化合物和式(Ⅴ)化合物的分子结构式如下：

其中，溶剂、碱以及反应物的比例和反应条件等参见前述内容，在此不再赘述。

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

本发明以下实施例中的式(Ⅲ)化合物照专利WO2017/033116A1中实施例1和实施例2的方法制备。式(Ⅳ)化合物照专利WO2017/094031中实施例8的方法制备。

实施例1

本实施例反应式如下：

将20.0g式(Ⅲ)化合物，16.0g式(Ⅴ)化合物，9.6g乙酸钠，200ml冰乙酸加于反应瓶，加热至105℃反应24h，反应完后反应液降温至室温，过滤，滤饼用少量水洗，滤饼于50℃℃热风条件下干燥5h得产品式(Ⅱ)化合物29.2g，收率：95％，产品纯度(HPLC)：99.4％。

实施例2

本实施例反应式和实施例1相同，制备过程为：

将20.0g式(Ⅲ)化合物，16.0g式(Ⅴ)化合物，三乙胺30g，200ml乙腈加于反应瓶，加热至110℃反应24h，反应完后反应液降温至室温，过滤，滤饼用少量水洗，滤饼于55℃热风条件下干燥5h得产品式(Ⅱ)化合物29.2g，收率：95％，产品纯度(HPLC)：98.4％。

实施例3

本实施例反应式如下：

将式(Ⅳ)化合物20.0g，式(Ⅴ)化合物14.8g，三乙胺27g，冰乙酸20ml和乙腈200ml加于反应瓶中，加热回流反应5h，向反应液中加入100ml水，搅拌析晶至室温，过滤，滤饼用少量水洗，滤饼于53℃热风条件下干燥4h得产品式(Ⅱ)化合物27.1g，收率：96％，产品纯度(HPLC)：99.7％。

实施例4

本实施例反应式和实施例3相同，制备过程为：

将式(Ⅳ)化合物20.0g，式(Ⅴ)化合物29.6g，乙酸钾8.8g，1,4-二氧六环200ml加于反应瓶中，加热至100℃，反应24h，向反应液中加入100ml水，搅拌析晶至室温，过滤，滤饼用少量水洗，滤饼于53℃热风条件下干燥4h得产品式(Ⅱ)化合物27.5g，收率：97.5％，产品纯度(HPLC)：99.5％。

实施例5

本实施例反应式和实施例3相同，制备过程为：

将式(Ⅳ)化合物20.0g，式(Ⅴ)化合物7.4g，乙酸钠36.7g，甲苯100ml，水100ml加于反应瓶中，加热至80℃，反应8h，向反应液中加入100ml水，搅拌析晶至室温，过滤，滤饼用少量水洗，滤饼于53℃热风条件下干燥4h得产品式(Ⅱ)化合物26.5g，收率：94％，产品纯度(HPLC)：97.5％。

实施例6

本实施例反应式和实施例3相同，制备过程为：

将式(Ⅳ)化合物20.0g，式(Ⅴ)化合物14.8g，磷酸三钾38g，二氯甲烷200ml加于反应瓶中，加热至45℃，反应16h，向反应液中加入100ml水，搅拌析晶至室温，过滤，滤饼用少量水洗，滤饼于53℃热风条件下干燥4h得产品式(Ⅱ)化合物25.5g，收率：90.4％，产品纯度(HPLC)：94.8％。

实施例7

本实施例反应式和实施例3相同，制备过程为：

将式(Ⅳ)化合物20.0g，式(Ⅴ)化合物14.8g，N,N-二异丙基乙胺34.7g，氯仿200ml加于反应瓶中，加热至60℃，反应15h，向反应液中加入100ml水，搅拌析晶至室温，过滤，滤饼用少量水洗，滤饼于53℃热风条件下干燥4h得产品式(Ⅱ)化合物26.5g，收率：94％，产品纯度(HPLC)：98.5％。

实施例8

本实施例反应式和实施例3相同，制备过程为：

将式(Ⅳ)化合物20.0g，式(Ⅴ)化合物14.8g，磷酸氢二钾15.6g，四氢呋喃200ml加于反应瓶中，加热至40℃，反应10h，向反应液中加入100ml水，搅拌析晶至室温，过滤，滤饼用少量水洗，滤饼于53℃热风条件下干燥4h得产品式(Ⅱ)化合物23.5g，收率：83.3％，产品纯度(HPLC)：96.5％。

实施例9

本实施例反应式和实施例3相同，制备过程为：

将式(Ⅳ)化合物20.0g，式(Ⅴ)化合物14.8g，吡啶70.8g，甲苯200ml，加热至110℃，反应1h，向反应液中加入100ml水，搅拌析晶至室温，过滤，滤饼用少量水洗，滤饼于53℃热风条件下干燥4h得产品式(Ⅱ)化合物26g，收率：92.2％，产品纯度(HPLC)：97.3％。

以下实施例10～18采用的式(Ⅱ)化合物为实施例3得到的式(Ⅱ)化合物。

实施例10

本实施例反应式如下：

将式(Ⅱ)化合物20.0g，盐酸63.4g，甲醇100ml加于反应瓶中加热回流5小时，反应液降温至室温，过滤，滤饼用50ml甲醇洗涤，滤饼于52℃热风条件下干燥4h得产品泊马度胺16.5g，收率：95％，产品纯度(HPLC)：99.8％。

实施例11

将式(Ⅱ)化合物20.0g，浓硫酸6.2g，水100ml加于反应瓶中加热40℃，反应10小时，反应液降温至室温，过滤，滤饼用50ml甲醇洗涤，滤饼于52℃热风条件下干燥4h得产品泊马度胺16.0g，收率：92％，产品纯度(HPLC)：98.8％。

实施例12

将式(Ⅱ)化合物20.0g，三氟乙酸36.1g，乙醇100ml，二氯甲烷100ml加于反应瓶中加热45℃，反应10小时，反应液降温至室温，过滤，滤饼用50ml甲醇洗涤，滤饼于52℃热风条件下干燥4h得产品泊马度胺15.8g，收率：91％，产品纯度(HPLC)：99.1％。

实施例13

将式(Ⅱ)化合物20.0g，磷酸6.2g，盐酸6.3g，四氢呋喃100ml加于反应瓶中加热60℃，反应8小时，反应液降温至室温，过滤，滤饼用50ml甲醇洗涤，滤饼于52℃热风条件下干燥4h得产品泊马度胺16.1g，收率：92.7％，产品纯度(HPLC)：99.3％。

实施例14

将式(Ⅱ)化合物20.0g，氢氧化钠2.5g，乙腈100ml，水100ml加于反应瓶中加热80℃，反应8小时，反应液降温至室温，过滤，滤饼用50ml水洗涤，滤饼于52℃热风条件下干燥4h得产品泊马度胺16.6g，收率95.6％，产品纯度(HPLC)：99.4％。

实施例15

将式(Ⅱ)化合物20.0g，氢氧化钠50g，乙醇200ml，水200ml加于反应瓶中加热50℃，反应4小时，反应液降温至室温，盐酸调PH值至6-7，过滤，滤饼用50ml水洗涤，滤饼于52℃热风条件下干燥4h得产品泊马度胺15.5g，收率：89.2％，产品纯度(HPLC)：98.9％。

实施例16

将式(Ⅱ)化合物20.0g，碳酸钾44g，异丙醇200ml加于反应瓶中加热85℃，反应7小时，反应液降温至室温，过滤，滤饼用500ml甲醇洗涤，滤饼于52℃热风条件下干燥4h得产品泊马度胺16.3g，收率：93.8％，产品纯度(HPLC)：99.2％。

实施例17

将式(Ⅱ)化合物20.0g，盐酸127g，1,4-二氧六环50ml加于反应瓶中加热100℃，反应1小时，反应液降温至室温，过滤，滤饼用50ml甲醇洗涤，滤饼于52℃热风条件下干燥4h得产品泊马度胺16.5g，收率：95％，产品纯度(HPLC)：99.5％。

将实施例3中的式(Ⅱ)化合物和实施例10中获得的式(Ⅰ)化合物即泊马度胺进行HNMR图谱分析，分析结果如图1和图2。

对比例1

专利CN10125253163B方法：

对比例2

专利CN101253163A方法：

对比例3

专利CN1117089C方法：

从上述三个对比例与本申请实例进行比较可以很明显看出本申请整体设计的工艺路线，产品纯度和收率得到大幅度提高。

综上所述，该本发明实施方式的上述制备工艺简便，产品纯度和收率均较高，原料易得，反应步骤少，条件温和，后处理简单，适合工业化生产。

以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (4)

1.3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，

步骤一：将式(Ⅲ)化合物或式(Ⅳ)化合物在溶剂中且碱存在下和式(Ⅴ)化合物或其盐进行缩合反应，得到式(Ⅱ)化合物，其中缩合溶剂选自冰乙酸、乙腈、1，4-二氧六环、甲苯、氯仿、四氢呋喃中的一种或两种以上的组合，碱选自乙酸钠、三乙胺、乙酸钾、吡啶中的一种或两种以上的组合，所述的化合物(Ⅴ)的盐选自羧酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐和磷酸盐；

步骤二：将式(Ⅱ)化合物在溶剂中且酸存在下进行水解反应，得到式(Ⅰ)化合物，其中水解溶剂选自甲醇、水、乙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的一种或两种以上的组合，其中酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、磷酸中的一种或两种以上的组合。

2.根据权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于步骤一中的缩合反应温度为40℃～110℃，反应时间为1～24小时。

3.根据权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于步骤二进行水解反应的反应温度为40℃～100℃，反应时间为1～10小时。

4.根据权利要求3所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于步骤二进行水解反应的反应温度为50℃～80℃，反应时间为2～8小时。

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