CN109796448B - 一种达沙替尼的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种达沙替尼的制备工艺，该方法包括如下步骤：3‑氧代丙酸乙酯在碱性条件下与2‑氯‑6‑甲基苯胺反应得化合物3；将化合物3、溴化铜及硫脲在羟乙基‑β‑环糊精的作用下，升温反应得2‑氨基‑N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)噻唑‑5‑甲酰胺；后将4,6‑二氯‑2‑甲基嘧啶在碱、催化体系、有机溶剂条件下，先后与N‑羟乙基哌嗪、2‑氨基‑N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)噻唑‑5‑甲酰胺进行反应，制得化合物1，即达沙替尼。本发明条件温和、步骤简单、对环境友好且收率高，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种达沙替尼的制备工艺。
背景技术
达沙替尼(Dasatinib，商品名为Sprycel)，化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基-5-噻唑甲酰胺，是由百时美施贵宝公司研发的一种口服的络氨酸激酶抑制剂。该药于2006年6月获FDA批准上市，用于治疗慢性髓性白血病，也可治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病。本品对Bcr-Ab1激酶的多种突变体均有抑制作用，抑制强度较伊马替尼(Imatinib)有很大提高，且未发现耐药性。其结构式如下：
关于达沙替尼的合成，国内外文献报道很多，大多是通过不同方法合成中间2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺，后进行一系列取代反应。合成路线如下：
(1)文献J.Med.Chem.2004,47,6658-6661；J.Med.Chem.2006,49,6819-6832中提供的路线如下：
此路线需正丁基锂在零下78度反应，且需多次用到氢化钠，反应条件苛刻，不适合工业化生产，并且2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶价格比较高，而且不宜购买。
(2)专利CN200580011916.6公开了两条路线。合成路线如下：
路线一：
路线二：
路线一总收率较低，仅为36％，2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶价格比较高，且不宜购买，并且中间体14(E)-3-乙氧基丙烯酰氯挥发性大，不易保存，购买困难，自己制备该原料，需要使用到危险性大的乙烯基乙醚做起始原料和三光气反应，也不是很利于工业化生产。路线二的总收率为55％，但使用价格昂贵的Pd(OAc)2和BINAP(联萘二苯磷)为催化剂，不符合环境友好、成本低廉及操作简便等理念，且反应条件苛刻收率不高，不易规模化生产。
(3)CN1348370A公开了一种达沙替尼的制备方法，该方法以2-氨基噻唑-5-羧酸乙酯为起始原料，具体合成路线如下：
上述方法都存在线路较长，且多步条件苛刻需要无水、无氧、低温等条件，多次用到金属锂试剂以及NaH，不适合工业化生产，收率低、选择性差的缺陷。并且中间体2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺易与4,6-二氯-2-甲基嘧啶反应过程中会生成一种双嘧啶环化合物副产物，该副产物性质与目标中间体相近，难以分离，且极易带入下一步反应中，在下一步反应与N-羟乙基哌嗪等化合物反应生成更多的副产物，对达沙替尼终产品的质量造成很大的影响。
而2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的合成除上述方法之外，还有以下合成方法：
专利US200737978以粘氯酸为起始原料，先水解成2,3-二氯丙烯酸，后用氯化亚砜处理成酰氯，再和2-氯-6-甲基苯胺接上，接着用甲醇-甲醇钠处理生成二甲缩醛，最后在酸性条件下脱保护并原位和硫脲关环得到目标化合物，合成路线如下所示：
该反应过程中涉及到多步减压蒸馏，能耗和对设备要求较高，并且使用了易挥发、对环境污染比较大的氯代试剂如氯化亚砜。
文献Synthesis，2001，2：239-242和专利WO2005077945A2以草酰氯和乙烯基乙醚为起始原料，先生产4-乙氧基-3-氧代丁烯酰氯，再加热降解成3-乙氧基丙烯酰氯，后者与2-氯-6-甲基苯胺反应接上，得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺，再与NBS、硫脲反应得到目标化合物，反应路线如下所示。
该合成路线较短，是一种适合很好的合成思路，但这种方法存在以下缺点：第一步反应使用危险性大的乙烯基乙醚做起始原料与三氯乙酰氯反应，合成的(E)-3-乙氧基丙烯酰氯挥发性大，不易保存；第二步要在高温下降解脱羧，在此条件下，第二步产物3-乙氧基丙烯酰氯容易聚合，导致产率降低、中间产物不纯，需要减压蒸馏提纯，能耗对设备的要求较高；此外，第三步和第四步分别用到溶剂四氢呋喃和二氧六环，成本成本也偏高，并且第四步大量使用NBS，成本大大提高，并且NBS反应必须在低温下进行，条件苛刻，另外，也提高了后处理的工作量。
专利WO2010/144338报道以3-乙氧基丙烯酸乙酯碱性水解成3-乙氧基丙烯酸钠，后者直接用氯化亚砜处理得3-乙氧基丙烯酰氯，原料3-乙氧基丙稀酸乙酯由三氯乙酰氯和乙烯基乙醚制得，整个合成路线如下所示：
这种方法改进了3-乙氧基丙烯酰氯的合成，但合成路线变长，操作繁琐，并且反应过程中使用了易挥发、对环境污染比较大的氯代试剂。
因此，本领域仍需一种方法简单、条件温和、对环境友好并且收率高的合成达沙替尼的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高、绿色环保的一种达沙替尼的制备工艺。本发明的技术方案如下：
一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于包括以下操作步骤：
1)3-氧代丙酸乙酯在碱性条件下与2-氯-6-甲基苯胺反应得化合物3；
2)化合物3、溴化铜及硫脲在羟乙基-β-环糊精的作用下，升温反应得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺；
3)将4,6-二氯-2-甲基嘧啶在碱、催化体系、有机溶剂条件下，先后与N-羟乙基哌嗪、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺进行反应，制得化合物1，即达沙替尼；
步骤1)中，反应溶剂为四氢呋喃，所述的碱为甲醇钠；3-氧代丙酸乙酯、碱、2-氯-6-甲基苯胺的物质的量比为1:1.2～1.3:0.8～1.0；3-氧代丙酸乙酯的浓度为0.35～0.4mol/L；后处理步骤为：反应液浓缩除去四氢呋喃，残留物倒入冰水中，用盐酸调节pH，即有固体析出，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到化合物3。其中，3-氧代丙酸乙酯、碱、2-氯-6-甲基苯胺的物质的量比为1:1.25:0.9，所述的盐酸浓度为3mol/L；调节的pH为6～7。
步骤2)中，化合物3、溴化铜分别预先用四氢呋喃溶解，备用；羟乙基-β-环糊精预先溶解于水中，升温至溶清，备用；反应温度为35～40℃，反应时间为0.5h；化合物3、羟乙基-β-环糊精、溴化铜的物质的量比为1:1.0～1.2:2.7～2.9；化合物3与硫脲的物质的量比为1:1.3～1.5；后处理步骤为：反应结束后，过滤，于滤液中加入乙酸乙酯，萃取，减压干燥，得到油状物，加乙醚搅拌析晶，抽滤并干燥后得到白色固体。其中，化合物3、羟乙基-β-环糊精、溴化铜的物质的量比为1:1.1:2.8；化合物3与硫脲的物质的量比为1:1.4。
步骤3)中，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述的碱为K3PO4；所述的催化体系由金属催化剂及配体组成，所述的金属催化剂为CuI，配体为N,N-二甲基甘氨酸；反应温度为120℃；4,6-二氯-2-甲基嘧啶、N-羟乙基哌嗪、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的物质的量比为1:1.0～1.2:1.0～1.2；4,6-二氯-2-甲基嘧啶、K3PO4、CuI、N,N-二甲基甘氨酸的物质的量比为1:1.9～2.1:0.09～0.11:0.2～0.3；4,6-二氯-2-甲基嘧啶的浓度为0.125～0.25mol/L。其中，4,6-二氯-2-甲基嘧啶、N-羟乙基哌嗪、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的物质的量比为1:1.1:1.1；4,6-二氯-2-甲基嘧啶、K3PO4、CuI、N,N-二甲基甘氨酸的物质的量比为1:2.0:0.10:0.25；4,6-二氯-2-甲基嘧啶的浓度为0.2mol/L。
与现有技术相比，本发明的有益技术效果体现在：
1、本发明以3-氧代丙酸乙酯为起始原料，反应步骤简单，仅需两步就可合成目标产品2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，避免了合成挥发性大，不易保存的中间体(E)-3-乙氧基丙烯酰氯；
2、采用溴化铜为溴代试剂，避免大量使用NBS，条件温和，收率也有效提高，降低了处理溴对环境的污染，同时使用便宜的原料硫脲，降低了生产成本；
3、在合成2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺时，传统的合成方法需要在酸性条件下反应，反应时间较长，产率也不是很理想，本发明采用羟乙基-β-环糊精作为催化剂，可在对环境友好的水中进行反应，反应速度快，操作简单，收率纯度高；
4、本发明将4,6-二氯-2-甲基嘧啶、N-羟乙基哌嗪、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺在CuI及配体N,N-二甲基甘氨酸的作用下“一锅法”合成达沙替尼，合成收率高，纯度高，反应时间短。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的说明。
实施例1：化合物3的合成
将3-氧代丙酸乙酯30mmol、37.5mmol甲醇钠溶于80mL四氢呋喃中，室温搅拌10min后，加入2-氯-6-甲基苯胺27mmol，升温回流1h，反应结束后，冷却至室温，反应液浓缩除去四氢呋喃，残留物倒入100mL冰水中，用3N盐酸调节pH＝6-7，即有固体析出，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到5.56g化合物3，收率97.30％，纯度99.94％。
实施例2：化合物3的合成
将3-氧代丙酸乙酯30mmol、39mmol甲醇钠溶于80mL四氢呋喃中，室温搅拌10min后，加入2-氯-6-甲基苯胺30mmol，升温回流1h，反应结束后，冷却至室温，反应液浓缩除去四氢呋喃，残留物倒入100mL冰水中，用3N盐酸调节pH＝6-7，即有固体析出，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到6.09g化合物3，收率95.83％，纯度99.92％。
实施例3：化合物3的合成
将3-氧代丙酸乙酯30mmol、36mmol甲醇钠溶于80mL四氢呋喃中，室温搅拌10min后，加入2-氯-6-甲基苯胺24mmol，升温回流1h，反应结束后，冷却至室温，反应液浓缩除去四氢呋喃，残留物倒入100mL冰水中，用3N盐酸调节pH＝6-7，即有固体析出，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到4.80g化合物3，收率94.48％，纯度99.90％。
实施例4：化合物3的合成
将3-氧代丙酸乙酯28mmol、36.4mmol甲醇钠溶于80mL四氢呋喃中，室温搅拌10min后，加入2-氯-6-甲基苯胺22.4mmol，升温回流1h，反应结束后，冷却至室温，反应液浓缩除去四氢呋喃，残留物倒入100mL冰水中，用3N盐酸调节pH＝6-7，即有固体析出，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到4.53g化合物3，收率95.46％，纯度99.92％。
实施例5：化合物3的合成
将3-氧代丙酸乙酯28mmol、36.4mmol甲醇钠溶于80mL四氢呋喃中，室温搅拌10min后，加入2-氯-6-甲基苯胺28mmol，升温回流1h，反应结束后，冷却至室温，反应液浓缩除去四氢呋喃，残留物倒入100mL冰水中，用3N盐酸调节pH＝6-7，即有固体析出，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到5.63g化合物3，收率94.82％，纯度99.87％。
实施例6：化合物3的合成
将3-氧代丙酸乙酯32mmol、38.4mmol甲醇钠溶于80mL四氢呋喃中，室温搅拌10min后，加入2-氯-6-甲基苯胺32mmol，升温回流1h，反应结束后，冷却至室温，反应液浓缩除去四氢呋喃，残留物倒入100mL冰水中，用3N盐酸调节pH＝6-7，即有固体析出，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到6.46g化合物3，收率95.28％，纯度99.86％。
实施例7：2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成
将22mmol羟乙基-β-环糊精溶解于200mL水中，升温至35～40℃直至溶清，加入10ml溶有20mmol化合物3的四氢呋喃溶液，加入10ml溶有56mmol溴化铜的四氢呋喃，28mmol硫脲，升温至35～40℃反应0.5h，反应结束后，过滤，于滤液中加入25ml乙酸乙酯萃取2次，有机相合并后减压干燥，得到油状物，加50ml乙醚搅拌析晶20min，抽滤并干燥后得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺5.15g，收率96.13％，纯度99.94％。
实施例8：2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成
将24mmol羟乙基-β-环糊精溶解于200mL水中，升温至35～40℃直至溶清，加入10ml溶有20mmol化合物3的四氢呋喃溶液，加入10ml溶有58mmol溴化铜的四氢呋喃，30mmol硫脲，升温至35～40℃反应0.5h，反应结束后，过滤，于滤液中加入25ml乙酸乙酯萃取2次，有机相合并后减压干燥，得到油状物，加50ml乙醚搅拌析晶20min，抽滤并干燥后得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺5.07g，收率94.64％，纯度99.90％。
实施例9：2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成
将20mmol羟乙基-β-环糊精溶解于200mL水中，升温至35～40℃直至溶清，加入10ml溶有20mmol化合物3的四氢呋喃溶液，加入10ml溶有54mmol溴化铜的四氢呋喃，26mmol硫脲，升温至35～40℃反应0.5h，反应结束后，过滤，于滤液中加入25ml乙酸乙酯萃取2次，有机相合并后减压干燥，得到油状物，加50ml乙醚搅拌析晶20min，抽滤并干燥后得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺4.998g，收率93.26％，纯度99.91％。
实施例10：2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成
将22mmol羟乙基-β-环糊精溶解于200mL水中，升温至35～40℃直至溶清，加入10ml溶有20mmol化合物3的四氢呋喃溶液，加入10ml溶有54mmol溴化铜的四氢呋喃，30mmol硫脲，升温至35～40℃反应0.5h，反应结束后，过滤，于滤液中加入25ml乙酸乙酯萃取2次，有机相合并后减压干燥，得到油状物，加50ml乙醚搅拌析晶20min，抽滤并干燥后得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺5.06g，收率94.33％，纯度99.89％。
实施例11：2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成
将24mmol羟乙基-β-环糊精溶解于200mL水中，升温至35～40℃直至溶清，加入10ml溶有20mmol化合物3的四氢呋喃溶液，加入10ml溶有54mmol溴化铜的四氢呋喃，26mmol硫脲，升温至35～40℃反应0.5h，反应结束后，过滤，于滤液中加入25ml乙酸乙酯萃取2次，有机相合并后减压干燥，得到油状物，加50ml乙醚搅拌析晶20min，抽滤并干燥后得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺5.04g，收率93.93％，纯度99.87％。
实施例12：达沙替尼的制备
将5mmol N,N-二甲基甘氨酸，2mmol CuI，20mmol 4,6-二氯-2-甲基嘧啶溶于100mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌下，加入22mmol N-羟乙基哌嗪，40mmol K3PO4，室温搅拌40min，搅拌下加入2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺22mmol。通N2，于120℃下反应6h后，加50mL氨水溶解铜盐，用50mL×3乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得白色固体8.64g，收率88.41％，纯度99.92％。
实施例13：达沙替尼的制备
将4mmol N,N-二甲基甘氨酸，1.8mmol CuI，20mmol 4,6-二氯-2-甲基嘧啶溶于100mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌下，加入20mmol N-羟乙基哌嗪，38mmol K3PO4，室温搅拌40min，搅拌下加入2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺20mmol。通N2，于120℃下反应6h后，加50mL氨水溶解铜盐，用50mL×3乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得白色固体8.48g，收率86.72％，纯度99.77％。
实施例14：达沙替尼的制备
将6mmol N,N-二甲基甘氨酸，2.2mmol CuI，20mmol 4,6-二氯-2-甲基嘧啶溶于100mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌下，加入24mmol N-羟乙基哌嗪，42mmol K3PO4，室温搅拌40min，搅拌下加入2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺24mmol。通N2，于120℃下反应6h后，加50mL氨水溶解铜盐，用50mL×3乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得白色固体8.52g，收率87.14％，纯度99.82％。
实施例15：达沙替尼的制备
将6mmol N,N-二甲基甘氨酸，2.2mmol CuI，20mmol 4,6-二氯-2-甲基嘧啶溶于80mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌下，加入22mmol N-羟乙基哌嗪，38mmol K3PO4，室温搅拌40min，搅拌下加入2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺22mmol。通N2，于120℃下反应6h后，加50mL氨水溶解铜盐，用50mL×3乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得白色固体8.17g，收率83.38％，纯度99.57％。
实施例16：达沙替尼的制备
将4mmol N,N-二甲基甘氨酸，1.8mmol CuI，20mmol 4,6-二氯-2-甲基嘧啶溶于160mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌下，加入22mmol N-羟乙基哌嗪，42mmol K3PO4，室温搅拌40min，搅拌下加入2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺22mmol。通N2，于120℃下反应6h后，加50mL氨水溶解铜盐，用50mL×3乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得白色固体8.37g，收率85.49％，纯度99.71％。
对比例1：化合物3的合成
将3-氧代丙酸乙酯30mmol、37.5mmol甲醇钠溶于80mL甲醇中，室温搅拌10min后，加入2-氯-6-甲基苯胺27mmol，升温回流1h，反应结束后，冷却至室温，反应液浓缩除去四氢呋喃，残留物倒入100mL冰水中，用3N盐酸调节pH＝6-7，即有固体析出，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到4.64g化合物3，收率79.48％，纯度97.87％。
对比例2：化合物3的合成
将3-氧代丙酸乙酯30mmol、37.5mmol甲醇钠溶于80mL氯仿中，室温搅拌10min后，加入2-氯-6-甲基苯胺27mmol，升温回流1h，反应结束后，冷却至室温，反应液浓缩除去四氢呋喃，残留物倒入100mL冰水中，用3N盐酸调节pH＝6-7，即有固体析出，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到4.33g化合物3，收率74.51％，纯度98.23％。
对比例3：化合物3的合成
将3-氧代丙酸乙酯30mmol、37.5mmol甲醇钠溶于80mL四氢呋喃中，室温搅拌10min后，加入2-氯-6-甲基苯胺27mmol，升温回流1h，反应结束后，冷却至室温，反应液浓缩除去四氢呋喃，残留物倒入100mL冰水中，用2N盐酸调节pH＝5，即有固体析出，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到4.82g化合物3，收率82.48％，纯度97.69％。
对比例4：2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成
将22mmolβ-环糊精溶解于200mL水中，升温至35～40℃直至溶清，加入10ml溶有20mmol化合物3的四氢呋喃溶液，加入10ml溶有56mmol溴化铜的四氢呋喃，28mmol硫脲，升温至35～40℃反应0.5h，反应结束后，过滤，于滤液中加入25ml乙酸乙酯萃取2次，有机相合并后减压干燥，得到油状物，加50ml乙醚搅拌析晶20min，抽滤并干燥后得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺4.61g，收率83.84％，纯度97.43％。
对比例5：2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制备
将22mmol羧甲基-β-环糊精溶解于200mL水中，升温至35～40℃直至溶清，加入10ml溶有20mmol化合物3的四氢呋喃溶液，加入10ml溶有56mmol溴化铜的四氢呋喃，28mmol硫脲，升温至35～40℃反应0.5h，反应结束后，过滤，于滤液中加入25ml乙酸乙酯萃取2次，有机相合并后减压干燥，得到油状物，加50ml乙醚搅拌析晶20min，抽滤并干燥后得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺4.40g，收率80.23％，纯度97.67％。
对比例6：2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的制备
将22mmol羟乙基-β-环糊精溶解于200mL水中，升温至35～40℃直至溶清，加入10ml溶有20mmol化合物3的甲醇溶液，加入10ml溶有56mmol溴化铜的甲醇，28mmol硫脲，升温至35～40℃反应0.5h，反应结束后，过滤，于滤液中加入25ml乙酸乙酯萃取2次，有机相合并后减压干燥，得到油状物，加50ml乙醚搅拌析晶20min，抽滤并干燥后得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺4.60g，收率82.75％，纯度96.40％。
对比例7：达沙替尼的制备
将5mmol N,N-二甲基乙二胺，2mmol CuI，20mmol 4,6-二氯-2-甲基嘧啶溶于100mL DMF，搅拌下，加入22mmol N-羟乙基哌嗪，40mmol K3PO4，室温搅拌40min，搅拌下加入2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺22mmol。通N2，于120℃下反应6h后，加50mL氨水溶解铜盐，用50mL×3乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得固体7.20g，收率72.58％，纯度98.42％。
对比例8：达沙替尼的制备
将5mmol N,N-二甲基甘氨酸，2mmol Cu2O，20mmol 4,6-二氯-2-甲基嘧啶溶于100mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌下，加入22mmol N-羟乙基哌嗪，40mmol K3PO4，室温搅拌40min，搅拌下加入2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺22mmol。通N2，于80℃下反应6h后，加50mL氨水溶解铜盐，用50mL×3乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得固体7.52g，收率75.94％，纯度98.59％。
对比例9：达沙替尼的制备
将5mmol N-甲基甘氨酸，2mmol CuI，20mmol 4,6-二氯-2-甲基嘧啶溶于100mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌下，加入22mmol N-羟乙基哌嗪，40mmol K3PO4，室温搅拌40min，搅拌下加入2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺22mmol。通N2，于120℃下反应6h后，加50mL氨水溶解铜盐，用50mL×3乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得固体7.71g，收率78.36％，纯度99.17％。
对比例10：达沙替尼的制备
将5mmol N,N-二甲基甘氨酸，2mmol CuI，20mmol 4,6-二氯-2-甲基嘧啶溶于100mL无水乙醇，搅拌下，加入22mmol N-羟乙基哌嗪，40mmol K3PO4，室温搅拌40min，搅拌下加入2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺22mmol。通N2，于120℃下反应6h后，加50mL氨水溶解铜盐，用50mL×3乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，得粗产品。将粗品加入80％的乙醇水溶液100mL，搅拌下，加入2g活性炭，回流30min，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜，过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液洗涤，干燥，即得固体7.36g，收率74.68％，纯度99.03％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于包括以下操作步骤：
1)3-氧代丙酸乙酯在碱性条件下与2-氯-6-甲基苯胺反应得化合物3；
2)化合物3、溴化铜及硫脲在羟乙基-β-环糊精的作用下，升温反应得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺；
3)将4,6-二氯-2-甲基嘧啶在碱、催化体系、有机溶剂条件下，先后与N-羟乙基哌嗪、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺进行反应，制得化合物1，即达沙替尼；所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述的催化体系由金属催化剂及配体组成，所述的金属催化剂为CuI，配体为N,N-二甲基甘氨酸；
2.根据权利要求1所述的一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于，步骤1)中，反应溶剂为四氢呋喃，所述的碱为甲醇钠。
3.根据权利要求2所述的一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于，步骤1)中，3-氧代丙酸乙酯、碱、2-氯-6-甲基苯胺的物质的量比为1:1.2～1.3:0.8～1.0；3-氧代丙酸乙酯的浓度为0.35～0.4mol/L；后处理步骤为：反应液浓缩除去四氢呋喃，残留物倒入冰水中，用盐酸调节pH，即有固体析出，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到化合物3。
4.根据权利要求1所述的一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于，步骤2)中，化合物3、溴化铜分别预先用四氢呋喃溶解，备用；羟乙基-β-环糊精预先溶解于水中，升温至溶清，备用。
5.根据权利要求1所述的一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于，步骤2)中，反应温度为35～40℃，反应时间为0.5h；化合物3、羟乙基-β-环糊精、溴化铜的物质的量比为1:1.0～1.2:2.7～2.9；化合物3与硫脲的物质的量比为1:1.3～1.5；后处理步骤为：反应结束后，过滤，于滤液中加入乙酸乙酯，萃取，减压干燥，得到油状物，加乙醚搅拌析晶，抽滤并干燥后得到白色固体。
6.根据权利要求1所述的一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于，步骤3)中，所述的碱为K3PO4；反应温度为120℃。
7.根据权利要求6所述的一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于，步骤3)中，4,6-二氯-2-甲基嘧啶、N-羟乙基哌嗪、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的物质的量比为1:1.0～1.2:1.0～1.2；4,6-二氯-2-甲基嘧啶、K3PO4、CuI、N,N-二甲基甘氨酸的物质的量比为1:1.9～2.1:0.09～0.11:0.2～0.3；4,6-二氯-2-甲基嘧啶的浓度为0.125～0.25mol/L。
8.根据权利要求3所述的一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于，步骤1)中，3-氧代丙酸乙酯、碱、2-氯-6-甲基苯胺的物质的量比为1:1.25:0.9，所述的盐酸浓度为3mol/L；调节的pH为6～7。
9.根据权利要求5所述的一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于，步骤2)中，化合物3、羟乙基-β-环糊精、溴化铜的物质的量比为1:1.1:2.8；化合物3与硫脲的物质的量比为1:1.4。
10.根据权利要求7所述的一种达沙替尼的制备工艺，其特征在于，步骤3)中，4,6-二氯-2-甲基嘧啶、N-羟乙基哌嗪、2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的物质的量比为1:1.1:1.1；4,6-二氯-2-甲基嘧啶、K3PO4、CuI、N,N-二甲基甘氨酸的物质的量比为1:2.0:0.10:0.25；4,6-二氯-2-甲基嘧啶的浓度为0.2mol/L。
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