CN105439939B - 一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(S)‑N‑Boc‑3‑羟基哌啶的合成方法，包括将3‑羟基吡啶氢化得到3‑羟基哌啶；将3‑羟基哌啶和拆分剂D‑焦谷氨酸在乙醇溶液中加热回流，冷却析出固体，得到（S)‑3‑羟基哌啶D‑焦谷氨酸盐；将（S)‑3‑羟基哌啶D‑焦谷氨酸盐在碱性条件下加入二碳酸二叔丁酯，反应结束后经过精制得到(S)‑N‑Boc‑3‑羟基哌啶。本发明通过优化(S)‑N‑Boc‑3‑羟基哌啶的合成路线，采用低成本、可回收的拆分剂来降低生产成本，保证产品纯度的同时提高收率。

Description

一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成中间体制备技术领域，具体涉及到一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的合成方法。
背景技术
哌啶衍生物在抗菌、抗肿瘤、治疗病毒感染等领域一直扮演着重要的角色，而N-Boc-3-羟基哌啶是其中非常重要的具有手性结构的中间体，在医药行业具有广泛的用途。
化学法主要包含以下几个途径：
路线1以L-苹果酸、L-Glu或L-Asp等天然手性酸为原料，经缩合、还原等多步反应，工序复杂，且手性起始原料及还原试剂价格昂贵，难以工业放大。
路线2以消旋的3-羟基哌啶为原料，经(2S,3S)-N-(4-氯苯基)-2,3-二羟基丁酰胺酸、L-樟脑磺酸等拆分后，通过重结晶获得手性醇；例如在已经公开的中国专利文献CN104557674A中公开了一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，该方法是将3-羟基哌啶同L-樟脑磺酸铵进行氨置换；3-羟基哌啶在乙醇和甲基叔丁基醚体系中拆分制备(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐；(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐在氨水的催化下转化成(S)-N-Boc-3-羟基哌啶；其合成路线如下：
路线3以易得的3-羟基吡啶为原料与溴化苄反应得到N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐，随后硼氢化钠还原制得消旋N-苄基-3-羟基哌啶。然后在氢气保护和钯碳催化下，其与二碳酸而叔丁酯反应制得消旋的N-Boc-3-羟基哌啶，最后用D-酒石酸衍生物进行拆分得到(S)-N-Boc-3-羟基哌啶；其反应路线为：
化学拆分法相对简便，业已实现(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的工业化生产，但由于拆分收率低，且拆分剂价格较贵，导致产品成本相对较高。为此，需对化学拆分进行工艺优化以降低生产成本，而拆分剂的有效回收套用、拆分母液的综合利用是当前可以完善改进的两个方向。
为了解决现有技术中的上述不足，本发明提出了一种新的解决方案。
发明内容
本发明的目的是提供一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的合成方法。
为达上述目的，本发明的一个实施例中提供了一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的合成方法，包括以下步骤：
(1)、将3-羟基吡啶氢化得到3-羟基哌啶；
(2)、将3-羟基哌啶和拆分剂D-焦谷氨酸在乙醇溶液中加热回流，冷却析出固体，得到(S)-3-羟基哌啶D-焦谷氨酸盐；
(3)将(S)-3-羟基哌啶D-焦谷氨酸盐在碱性条件下加入二碳酸二叔丁酯，反应结束后经过精制得到(S)-N-Boc-3-羟基哌啶。
具体的合成路线为：
本发明中的简称分别为：
化合物1:3-羟基吡啶；
化合物2:3-羟基哌啶；
化合物3：D-焦谷氨酸；
化合物4：(S)-3-羟基哌啶D-焦谷氨酸盐；
化合物5：(S)-N-Boc-3-羟基哌啶。
优选的，步骤(1)的反应过程为：将3-羟基吡啶在铑碳催化剂作用下于氢压4MPa～6MPa、温度80℃～100℃的条件下反应32h～60h，反应完毕后冷却过滤，滤液减压蒸馏得到3-羟基哌啶。
优选的，步骤(2)的具体过程为3-羟基哌啶和D-焦谷氨酸在95％乙醇中加热至回流，冷却析出固体，继续冷却至-5℃，抽滤，冰水洗，得到3-羟基哌啶D-焦谷氨酸盐。
优选的，步骤(2)中3-羟基哌啶和D-焦谷氨酸的摩尔比为1:0.5～0.8；更优选的，步骤(2)中3-羟基哌啶和D-焦谷氨酸的摩尔比为1:0.55～0.6。
优选的，铑碳催化剂的用量为3-羟基吡啶质量的0.5％～2％。
优选的，步骤(3)中(S)-3-羟基哌啶D-焦谷氨酸盐与二碳酸二叔丁酯的反应温度为20℃～30℃，反应时间为3h～6h。
优选的，步骤(3)中的精制过程包括萃取、干燥、浓缩和重结晶。
优选的，萃取过程的萃取剂为乙酸乙酯。
综上所述，本发明具有以下优点：
本发明通过优化(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的合成路线，采用低成本、可回收的拆分剂来降低生产成本，保证产品纯度的同时提高收率。
具体实施方式
实施例1
化合物2(3-羟基哌啶)的合成：
于高压釜中加入化合物1(100kg)、5％铑碳(1kg)和水100L，在氢压5MPa，90℃条件下反应48h。冷却至室温，排空氢气，过滤，回收铑碳催化剂。滤液减压除水，剩余物继续减压蒸馏，收集67-69℃/26.6Pa，冷却后固化得白色固体2(3-羟基哌啶)102kg，收率96.3％。
化合物4((S)-N-Boc-3-羟基哌啶焦谷氨酸盐)的合成：
将化合物2(400kg)和化合物3D-焦谷氨酸(225kg)加入95％乙醇500L中，加热回流，冷却至-5℃，静置1h，过滤，滤饼用冰水洗，烘干得白色固体((S)-3-羟基哌啶焦谷氨酸盐)344kg，收率为55％(对于化合物2计算)。用溶剂重结晶1次可得到合格的手性化合物4((S)-3-羟基哌啶D-焦谷氨酸盐)。
化合物5((S)-N-Boc-3-羟基哌啶)的合成：
将200kg化合物4((S)-N-Boc-3-羟基哌啶焦谷氨酸盐)投入反应釜中，加入500L水，氢氧化钠80kg，室温下分批加入518kg二碳酸二叔丁酯(BOC)，加完后继续反应4h，加入乙酸乙酯300L，水相用乙酸乙酯萃取(100L×2).合并有机相，减压浓缩，得化合物3((S)-N-Boc-3-羟基哌啶)376kg，收率95％。水相用20％的盐酸调酸，抽滤回收拆分剂。
实施例2
化合物2(3-羟基哌啶)的合成：
于高压釜中加入化合物1(110kg)、5％铑碳(1kg)和水100L，在氢压6MPa，85℃条件下反应5h。冷却至室温，排空氢气，过滤，回收铑碳催化剂。滤液减压除水，剩余物继续减压蒸馏，收集67-69℃/26.6Pa，冷却后固化得白色固体2(3-羟基哌啶)107kg，收率96.8％。
化合物4((S)-N-Boc-3-羟基哌啶焦谷氨酸盐)的合成：
将化合物2(400kg)和化合物3D-焦谷氨酸(225kg)加入95％乙醇500L中，加热回流，冷却至-5℃，静置1.5h，过滤，滤饼用冰水洗，烘干得白色固体((S)-3-羟基哌啶焦谷氨酸盐)344kg，收率为55％(对于化合物2计算)。用溶剂重结晶1次可得到合格的手性化合物4((S)-N-Boc-3-羟基哌啶焦谷氨酸盐)。
化合物5((S)-N-Boc-3-羟基哌啶)的合成：
将200kg化合物4((S)-N-Boc-3-羟基哌啶焦谷氨酸盐)投入反应釜中，加入500L水，氢氧化钠75kg，室温下分批加入518kg二碳酸二叔丁酯(BOC)，加完后继续反应3h，加入乙酸乙酯300L，水相用乙酸乙酯萃取(100L×2).合并有机相，减压浓缩，得化合物3((S)-N-Boc-3-羟基哌啶)382kg，收率97％。水相用20％的盐酸调酸，抽滤回收拆分剂。
实施例3
化合物2(3-羟基哌啶)的合成：
于高压釜中加入化合物1(100kg)、5％铑碳(1kg)和水100L，在氢压5MPa，90℃条件下反应48h。冷却至室温，排空氢气，过滤，回收铑碳催化剂。滤液减压除水，剩余物继续减压蒸馏，收集67-69℃/26.6Pa，冷却后固化得白色固体2(3-羟基哌啶)102kg，收率81.3％。
化合物((S)-N-Boc-3-羟基哌啶酒石酸类衍生物盐)的合成：
将化合物2(400kg)和D-酒石酸类衍生物(225kg)加入95％乙醇500L中，加热回流，冷却至-5℃，静置1h，过滤，滤饼用冰水洗，烘干得白色固体4((S)-3-羟基哌啶酒石酸类衍生物盐)274kg，收率为42％。用溶剂重结晶1次可得到合格的手性化合物4((S)-N-Boc-3-羟基哌啶酒石酸类衍生物盐)。
化合物5((S)-N-Boc-3-羟基哌啶)的合成：
将200kg化合物((S)-N-Boc-3-羟基哌啶酒石酸类衍生物盐)投入反应釜中，加入500L水，氢氧化钠80kg，室温下分批加入518kg二碳酸二叔丁酯(BOC)，加完后继续反应6h，加入乙酸乙酯300L，水相用乙酸乙酯萃取(100L×2).合并有机相，减压浓缩，得化合物3((S)-N-Boc-3-羟基哌啶)259kg，收率82.5％。水相用20％的盐酸调酸，抽滤回收拆分剂。
实施例4
化合物2(3-羟基哌啶)的合成：
于高压釜中加入化合物1(100kg)、5％铑碳(1kg)和水100L，在氢压5MPa，90℃条件下反应48h。冷却至室温，排空氢气，过滤，回收铑碳催化剂。滤液减压除水，剩余物继续减压蒸馏，收集67-69℃/26.6Pa，冷却后固化得白色固体2(3-羟基哌啶)102kg，收率96.3％。
化合物4((S)-N-Boc-3-羟基哌啶焦谷氨酸盐)的合成：
将化合物2(400kg)和化合物L-焦谷氨酸(225kg)加入95％乙醇500L中，加热回流，冷却至-5℃，静置1h，过滤，滤饼用冰水洗，烘干得白色固体((S)-3-羟基哌啶焦谷氨酸盐)344kg，收率为52.2％(对于化合物2计算)。用溶剂重结晶1次可得到合格的手性化合物4((S)-N-Boc-3-羟基哌啶焦谷氨酸盐)。
化合物5((S)-N-Boc-3-羟基哌啶)的合成：
将200kg化合物4((S)-N-Boc-3-羟基哌啶焦谷氨酸盐)投入反应釜中，加入500L水，氢氧化钠80kg，室温下分批加入518kg二碳酸二叔丁酯(BOC)，加完后继续反应6h，加入乙酸乙酯300L，水相用乙酸乙酯萃取(100L×2).合并有机相，减压浓缩，得化合物((S)-N-Boc-3-羟基哌啶)368kg，收率94.6％。水相用20％的盐酸调酸，抽滤回收拆分剂。
本发明以3-羟基吡啶为原料，通过3-羟基吡啶加氢还原，D-焦谷氨酸手性拆分，哌啶环氮BOC保护、氢氧化钠游离的方法制备得到粗品，经重结晶得到精品。本发明建立了成本低廉、操作安全、产品纯度高、低污染的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的工业合成方法。收率得到提高(42％)，纯度高(99.6％)，且可以应用于工业化生产。
另外，本发明的拆分剂选用的是D-焦谷氨酸，相对于L-焦谷氨酸和D-酒石酸类衍生物，在进行化合物5的反应步骤中，选用D-焦谷氨酸为拆分剂的实施例在保证收率的情况下反应时间相对较低，例如实施例1收率最大的反应时间为4h，实施例3和实施例4需要6h的反应时间才能够达到最大收率。
另外，步骤2中所用到的拆分剂为D-焦谷氨酸廉价易得，可以在市场上直接购买。其成本低于文献报道的D-酒石酸类衍生物(如(2S,3S)-N-(4-氯苯基)-2,3-二羟基丁酰胺酸)，且可回收利用，不污染环境，而且回收率和纯度也相比D-酒石酸类衍生物较高。

Claims (9)

1.一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的合成方法，包括以下步骤：
（1）、将3-羟基吡啶氢化得到3-羟基哌啶；
（2）、将3-羟基哌啶和拆分剂D-焦谷氨酸在乙醇溶液中加热回流，冷却析出固体，得到（S)-3-羟基哌啶D-焦谷氨酸盐；
（3）将（S)-3-羟基哌啶D-焦谷氨酸盐在碱性条件下加入二碳酸二叔丁酯，反应结束后经过精制得到(S)-N-Boc-3-羟基哌啶。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）的反应过程为：将3-羟基吡啶在铑碳催化剂作用下于氢压4MPa~6MPa、温度80℃~100℃的条件下反应32h~60h，反应完毕后冷却过滤，滤液减压蒸馏得到3-羟基哌啶。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）的具体过程为3-羟基哌啶和D-焦谷氨酸在95%乙醇中加热至回流，冷却析出固体，继续冷却至-5℃，抽滤，冰水洗，得到3-羟基哌啶D-焦谷氨酸盐。
4.如权利要求1所述的的方法，其特征在于：所述步骤（2）中3-羟基哌啶和D-焦谷氨酸的摩尔比为1:0.5~0.8。
5.如权利要求1所述的的方法，其特征在于：所述步骤（2）中3-羟基哌啶和D-焦谷氨酸的摩尔比为1:0.55~0.6。
6.如权利要求2所述的的方法，其特征在于：所述铑碳催化剂的用量为3-羟基吡啶质量的0.5 %~2%。
7.如权利要求1所述的的方法，其特征在于：所述步骤（3）中（S)-3-羟基哌啶D-焦谷氨酸盐与二碳酸二叔丁酯的反应温度为20℃~30℃，反应时间为3h~6h。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（3）中的精制过程包括萃取、干燥、浓缩和重结晶。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述萃取过程的萃取剂为乙酸乙酯。
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