CN1738793A

CN1738793A - 化合物、组合物及方法

Info

Publication number: CN1738793A
Application number: CN 200480002177
Authority: CN
Inventors: 布拉德利·保罗·摩根; 凯瑟琳·A.·伊莱亚斯; 埃丽卡·安妮·克雷纳克; 卢普平; 法迪·马利克; 亚历克斯·穆奇; 钱向平; 惠特尼·沃尔特·史密斯; 枥本托德; 亚当·刘易斯·托马西; 小戴维·J.·摩根斯
Original assignee: Cytokinetics Inc
Current assignee: Cytokinetics Inc
Priority date: 2003-01-14
Filing date: 2004-01-14
Publication date: 2006-02-22
Anticipated expiration: 2024-01-14
Also published as: CN100345823C

Abstract

本发明涉及某些取代的脲衍生物，它们选择性地调节心肌节，例如通过增强心肌球蛋白，并可用于治疗收缩性心力衰竭，包括充血性心力衰竭。

Description

化合物、组合物及方法

相关专利申请的交叉参考

本申请要求于2003年1月14日递交的第60/440,133和60/440,183号美国临时专利申请、于2003年6月4日递交的第60/476,086号美国临时专利申请、于2003年6月5日递交的第60/476,517号美国临时专利申请、以及于2003年9月8日递交的第60/501,376号美国临时专利申请的权益，其内容在此并入作为参考。

技术领域

本发明涉及取代的脲衍生物，特别是选择性调节心肌节的化合物，尤其是用于治疗收缩性心力衰竭(包括充血性心力衰竭)的化合物、药物组合物及方法。

背景技术

心肌节

术语“肌节”是一种存在于心肌和骨骼肌中由相互交错的细丝和粗丝构成的精细组织的细胞结构；其占心细胞体积的近60％。粗丝由“肌球蛋白”组成，该蛋白负责将化学能(ATP水解)转化为力和指定方向的移动。肌球蛋白及其功能相关的蛋白被称为运动蛋白。细丝由蛋白复合物构成。这些蛋白之一是“肌动蛋白”(丝状聚合物)，其是力产生期间肌球蛋白牵拉于其上的底物。与肌动蛋白结合的是一组调节蛋白——“肌钙蛋白复合物”和“原肌球蛋白”，它们根据细胞内Ca²⁺水平的变化而使肌动蛋白-肌球蛋白相互作用。随着每一次心脏的搏动，Ca²⁺水平升高和下降，启动心肌收缩、然后心肌舒张(Robbins J和Leinwand LA.(1999)Molecular Basis ofCardiovascular Disease，Chapter 8.编辑Chien，K.R.，W.B.Saunders，Philadelphia)。肌节的各个组分都有助于其收缩性应答。

肌球蛋白是所有运动蛋白中被最广泛研究的对象。在人细胞之13种不同类别的肌球蛋白中，肌球蛋白-II类负责骨骼肌、心肌、以及平滑肌的收缩。该类肌球蛋白与其他12种不同类别在氨基酸组成以及肌球蛋白的总结构方面具有显著的差异(Goodson HV和Spudich JA.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：659-663)。肌球蛋白-II由两种球状头区组成，这两个头区通过长的α-螺旋卷曲尾部连接在一起，而该尾部则与其他的肌球蛋白-II组装在一起形成肌节之粗丝的核心。所述球状头具有一个催化区，其中发生肌动蛋白结合以及肌球蛋白的ATP功能。一旦与肌动蛋白丝结合，磷酸酯的释放(例如ATP至ADP)导致该催化区的结构构型的改变，这反过来又会改变由该球状头区延伸出来的轻链结合杠杆区的取向；该移动被称为powerstroke。肌球蛋白头区相对于肌动蛋白的取向变化导致作为其一部分的粗丝相对于与其结合的细肌动蛋白丝移动(Spudich JA.(2001)Nat Rev Mol Cell Biol.2(5)：387-92)。该球状头区由肌动蛋白丝(也是Ca²⁺调节的)中释放(Un-binding)，以及所述催化区和轻链恢复至它们的起始构象/取向，则完成收缩和舒张周期。

哺乳动物心肌由两种形式的心脏肌球蛋白(α和β)组成，而且它们已被完全表征(Robbins，同上)。β形式在成人心肌中是主要形式(＞90％)。在人心力衰竭病症中观察到这两种形式在转录和翻译水平上都被调节(Miyata，同上)，其中在心力衰竭中α形式被向下调节。

已确定了所有的人骨骼肌、心肌和平滑肌之肌球蛋白的序列。虽然心肌α和β肌球蛋白是非常相似的(93％同一性)，但是它们与人平滑肌(42％特异性)明显不同，而与骨骼肌的肌球蛋白(80％特异性)更为相关。常规情况下，心肌肌球蛋白在整个哺乳动物物种中都是令人难以置信地保守的。例如，α和β心肌肌球蛋白在人和大鼠之间＞96％是保守的，而猪心β肌球蛋白中可得到的250个残基序列与相应的人心β肌球蛋白序列是100％保守的。如此的序列保守性有助于基于心力衰竭之动物模型中的治疗而对肌球蛋白研究的预测性。

心肌节的组分是例如通过增加收缩性或者促进完全舒张以分别调节收缩和舒张功能来治疗心力衰竭的目标。

心力衰竭

充血性心力衰竭(CHF)并不是一种特殊的疾病，而是许多征兆和症状的汇集，而所有的征兆和症状都是由心脏自身不能充分地增加心输出而导致的。与CHF有关的主要病理生理学是收缩功能障碍，其是一种心收缩力的损伤(后果是降低了每次心脏搏动时的血液喷射量)。带有补偿性心室腔充血的收缩功能障碍导致最常见形式的心力衰竭——充血性心肌病，其通常被认为是与CHF相同的。与收缩功能障碍相反的是舒张功能障碍，其是用血液填充心室的能力的一种损伤，即使在左心室功能得到保护的情况下也可导致心力衰竭。充血性心力衰竭最终与心肌细胞本身的功能障碍有关，包括其收缩和舒张能力的下降。

许多相同的病症可导致收缩和/或舒张性功能障碍，如动脉粥样硬化、高血压、病毒感染、瓣膜功能障碍以及遗传疾病。罹患这些病症的患者通常具有相同的典型症状：呼吸短促、浮肿和过度疲劳。在大约一半罹患充血性心肌病的患者中，他们心脏功能障碍的诱因是由于冠状动脉粥样硬化导致的缺血性心脏病。这些患者已患有单一性心肌梗死或者多发性心肌梗死。在此，随后的结疤和重塑都导致发展成为充血性和收缩不足的心脏。在不能鉴别出诱因时，该疾病被称为“不明原因的充血性心肌病”。无论缺血或者其他原因，罹患充血性心肌病的患者都具有共同的特征：难以预测、过高的发病率和高死亡率。

随着人口老龄化，而且由于心脏病专家在降低缺血性心脏病的死亡率方面已越来越成功，最常见的是阻止CHF，CHF的普遍存在已成长为流行性的比例。在美国，约四百六十万人已被诊断出患有CHF；在65岁以后，该疾病的诊断率接近每1000人中有10个人。由于门诊治疗不足，对CHF患者而言通常是住院治疗。CHF的出院患者从377,000(在1979年)升高至957,000(在1997)，使得CHF在65岁或更大岁数的人中成为最常见的出院诊断。CHF患者的5年死亡率接近50％(Levy D.(2002)New Engi J Med.347(18)：1442-4)。因此，虽然与过去数年相比对于心脏病的治疗已取得很大的改进而且人的寿命也已提高，但仍需要寻找新且更好的治疗方法，特别是对于CHF而言。

“急性”充血性心力衰竭(也称为急性“代偿不足”心力衰竭)涉及由于多种原因导致的心脏功能急剧下降。例如，在已罹患充血性心力衰竭的患者中，新的心肌梗死、医疗停顿、以及饮食不谨慎，即使在停滞状态，也都有可能导致浮肿液的累积和代谢不足。在此急性期能够增加心脏功能的治疗剂可有助于缓解代谢不足以及加速浮肿的消除、促进恢复至更稳定的“补偿”充血性心力衰竭状态。罹患非常晚期的充血性心力衰竭的患者，特别是那些在该疾病后期的患者，也有可能受益于增加心脏功能的治疗剂，例如在等待心脏移植时的稳定作用。通过给药有助于已停止或者减缓跳动的心脏恢复正常功能的药物，可为带有分流泵(a bypass pump)的患者提供其他的潜在益处。患有收缩功能障碍(心肌舒张不足)的患者有可能受益于调节舒张的治疗剂。

治疗活性剂

多巴胺注射剂是增加心脏收缩力的药物。作为一类药，目前所有的多巴胺注射剂都不能满足心力衰竭治疗所要求的黄金标准，即、延长患者的存活时间。另外，目前的药物对于心脏组织都具有差的选择性，部分导致已知的副作用，这限制了它们的应用。尽管如此，静脉给药多巴胺注射剂仍被广泛使用于急性心力衰竭中(例如允许口服药物的复原或者连接患者和心脏移植)，而在慢性心力衰竭中，口服给药地高辛作为多巴胺注射剂以缓解患者症状、改善生命质量、并降低住院治疗。

由于目前药物的限制，仍需要新的方法来改善充血性心力衰竭中的心脏功能。最近被批准的短期静脉照射剂——米力农有已接近15年的历史。地高辛，作为唯一可口服给药的药物，已有200年以上的历史。仍强烈需要开发出新作用机理并且短期和长期在缓解症状、安全性和患者死亡率方面具有更好结果的药物。比已有药物具有更高治疗指数的新药物将为实现这些临床结果提供手段。

药物对心肌节的选择性(例如靶向心β肌球蛋白)已被认为是实现该更高治疗指数的重要途径。本发明提供用于该作用的药物(特别是肌节活化剂)。

发明内容

本发明提供应用治疗心力衰竭，包括CHF，特别是收缩性心力衰竭的化合物、药物组合物以及方法。这些组合物是心肌节的选择性调节剂，例如增强心肌肌球蛋白。

在一个方面中，本发明涉及以下式I所示的一种或者多种化合物：

式I

其中：

R¹是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；以及

R²是任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取

代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基或任选取代的杂环基，包括单个立体异构体、立体异构体的混合物、及其药物学可接受的盐、溶剂化物、以及药物学可接受的盐的溶剂化物。式I的化合物可在本发明的治疗方法以及在制备本发明的药物组合物时作为活性剂，并且可在合成此等活性剂时作为中间体。

在优选的方面中，本发明涉及一种或多种式I的化合物，其中R¹用式II表示：

式II

其中

X是-O-、-O-(任选取代的低级亚烷基)-、-(任选取代的低级亚烷基)-O-、-S-、-S-(任选取代的低级亚烷基)-、-(任选取代的低级亚烷基)-S-、-SO₂-、-SO₂-(任选取代的低级亚烷基)-或-(任选取代的低级亚烷基)-SO₂-；

Y和Z独立地是-C＝或-N＝，条件是Y或Z中仅有一个是-N＝；

R^1.1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；

R^1.2是氢、卤素或任选取代的杂芳基；以及

R^1.3是氢、卤素、任选取代的杂芳基或硝基。

在另一个优选的方面中，本发明涉及一种或多种式I的化合物，其中R¹用式II表示，具有以下一种或多种定义：

X是-O-；

Y和Z是-C＝；

R^1.1是四氢呋喃基、四氢吡喃基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡啶基或任选取代的苯基；

R^1.2是氢或氟；以及

R^1.3是吡啶基或氟。

在进一步优选的方面中，本发明涉及一种或多种式I的化合物，其中R¹用式II表示，而R^1.1是1-酰基-吡咯烷-3-基、1-烷氧基羰基-吡咯烷-3-基、1-脒基-吡咯烷-3-基、1-磺酰基-吡咯烷-3-基、3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基、1-酰基-哌啶-3-基、1-烷氧基羰基-哌啶-3-基、1-脒基-哌啶-3-基或1-磺酰基-哌啶-3-基，任选具有额外的低级烷氧基或低级烷氧基烷基环取代基。

在另一个方面中，本发明涉及式I表示的化合物，其中R²是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，包括单个立体异构体、立体异构体的混合物、及其药物学可接受的盐、溶剂化物、以及药物学可接受的盐的溶剂化物，尤其是R²为以下基团的化合物：任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的吡咯基、任选取代的噻唑基、任选取代的异噁唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的嘧啶基或任选取代的哒嗪基。

在另一个方面中，本发明涉及式I表示的化合物，其中R²是任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳烷基或任选取代的杂环基，包括单个立体异构体、立体异构体的混合物、及其药物学可接受的盐、溶剂化物、以及药物学可接受的盐的溶剂化物，尤其是以下的化合物，其中：

R²为四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、N-乙酰基-吡咯烷-2-基、N-乙酰基-吗啉-3-基、N-酰基-哌啶-3-基、N-酰基-哌啶-4-基或环己基，或者

R²是式-W-R^2.1所代表的基团，其中W是C_1-3直链或支链任选取代的亚烷基；而R^2.1是任选取代的四氢呋喃基、任选取代的四氢吡喃基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡啶基或任选取代的苯基。

本发明的再一个方面涉及包括药物学可接受的赋形剂的药物组合物，以及治疗心脏病的方法，它们都涉及治疗有效量的式I所示的化合物、异构体、盐或溶剂化物。

在另一个方面中，本发明提供筛选结合肌球蛋白(特别是肌球蛋白II或β肌球蛋白)的化合物的方法，例如置换式I化合物的结合或者与式I化合物的结合相竞争的化合物。该方法包括使任选标记的式I化合物、肌球蛋白、以及至少一种候选药物混合，然后测定该候选药物与肌球蛋白的结合。

在进一步的方面中，本发明提供筛选肌球蛋白活性调节剂的方法。该包括使式I的化合物、肌球蛋白、以及至少一种候选药物混合，然后测定该候选药物对肌球蛋白活性的作用。

在详细阅读以下的描述后，本发明的其他方面和实施方式对于本领域技术人员而言将变得明显。

具体实施方式

本发明提供例如通过增强心肌球蛋白而选择性地调节心肌节的化合物。这些化合物可用于治疗心力衰竭，包括CHF，尤其是收缩性心力衰竭。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物，以及使用该化合物或组合物的治疗方法所述组合物是心肌节的选择性调节剂，例如增强心肌球蛋白。

定义

当在本发明专利申请的说明书中使用时，以下词和短语通常具有如下所述的定义，除非另有说明。以下缩写及术语的含意如下所示：

Ac	乙酰基
Ac	乙酰基	Boc	t-丁氧基羰基
c-	环	Boc	t-丁氧基羰基
c-	环	CBZ	苄氧基羰基
DCM	二氯甲烷CH₂Cl₂	CBZ	苄氧基羰基
DCM	二氯甲烷CH₂Cl₂	DIEA	N，N-二异丙基乙基胺
DMF	N，N-二甲基甲酰胺	DIEA	N，N-二异丙基乙基胺
DMF	N，N-二甲基甲酰胺	DMSO	二甲基亚砜
Et	乙基	DMSO	二甲基亚砜
Et	乙基	EtOAc	乙酸乙酯

EtOH	乙醇
EtOH	乙醇	GC	气相色谱
Me	甲基	GC	气相色谱
Me	甲基	ml	毫升
Ph	苯基	ml	毫升
Ph	苯基	PyBroP	六氟磷酸溴-三吡咯烷基鏻
rt	室温	PyBroP	六氟磷酸溴-三吡咯烷基鏻
rt	室温	s-	二级
t-	三级	s-	二级
t-	三级	TFA	三氟乙酸
THF	四氢呋喃	TFA	三氟乙酸
THF	四氢呋喃	TLC	薄层色谱

术语“任选(的)”或“任选地”是指随后描述的事件或情况有可能发生也有可能不发生，而且该描述包括以下所述事件或情况的例子以及不发生的例子。例如，“任选取代的烷基”包括在此所定义的“烷基”和“取代的烷基”。对于任意包含一个或者多个取代基的基团，本领域技术人员应认识到，此等基团不意味着引入任何在立体结构上不可行的和/或在合成上不可行的和/或本质上不稳定的取代或者取代构型(例如取代的烷基包括任选取代的环烷基，其又可定义为包括任选取代的烷基)。

“烷基”包括线性、分枝或者环状脂族烃结构以及它们的组合。低级烷基是指具有1-5个碳原子的烷基。低级烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基等。优选的烷基是C₂₀或者更低级的烷基。更优选的烷基是C₁₃或者更低级的烷基。甚至更优选的烷基是C₆或者更低级的烷基。环烷基是烷基的下位概念，并包括具有3-13个碳原子的环状脂族烃基。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、降冰片基、金刚烷基等。在本发明中，烷基包括链烷基、链烯基和链炔基，其包括环己基甲基、乙烯基、烯丙基、异戊二烯基等。亚烷基是烷基的另外的下位概念，包括与烷基相同但有两个连接点的基团。亚烷基的例子包括亚乙基(-CH₂CH₂-)、1，3-亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)、二甲基-1，3-亚丙基(-CH₂C(CH₃)₂CH₂-)、以及环己基-1，3-亚丙基(-CH₂CH₂CH(C₆H₁₃)-)。当烷基具有具体数目的碳原子时，也包括具有相同数目碳原子的所有几何异构体；因此，例如“丁基”就包括正丁基、仲丁基、异丁基、和叔丁基；“丙基”包括正丙基、异丙基和环丙基。

术语“烷氧基”是指通过氧原子连接在母体结构上并优选具有1-8个碳原子的直链、支链、或者环状构型以及它们的组合的烷基，即、基团烷基-O-。其例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基氧基、环己基氧基等。低级烷氧基是指包含1-4个碳原子的烷氧基基团。

术语“取代的烷氧基”是指基团-O-(取代烷基)。一个优选的取代烷氧基是“聚烷氧基”或-O-(任选取代的亚烷基)-(任选取代的烷氧基)，并且包括以下基团：如-OCH₂CH₂OCH₃，以及甘醇醚，例如聚乙二醇和-O(CH₂CH₂O)_xCH₃，其中x是约2-20的整数，优选为约2-10，更优选为约2-5。另一个优选的取代烷氧基是羟基烷氧基或-OCH₂(CH₂)_yOH，其中y是约1-10的整数，优选为约1-4。

术语“酰基”是指通过羰基官能团连接在母体结构上并具有1-10个碳原子的直链、支链、或者环状构型以及它们的组合的基团，可以是饱和或不饱和的、及脂族或芳香性的。酰基中的一个或者多个碳原子可被氮、氧或硫置换，只要与母体结构的连接点是羰基即可。其例子包括乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、草酰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基等。低级酰基是指包含1-4个碳原子的酰基。“酰基氧基”是指基团O-酰基。

术语“氨基”指基团-NH₂。术语“取代氨基”是指基团-NHR或-NRR，其中每个R独立地选自于以下基团：任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、酰基、烷氧基羰基、硫烷基(烷硫基-)、亚硫酰基和磺酰基，如二乙基氨基、甲磺酰基氨基、呋喃基氧基磺酰氨基。

术语“芳基”是指5-6元芳香环；9-10元二环芳香环系；或者12-14元三环芳香环系。其例子包括环戊-1，3-二烯、苯基、萘基、茚满基、1，2，3，4-四氢化萘基、芴基、环戊并[b]萘和蒽。

“芳烷氧基”指基团-O-芳烷基。类似地，“杂芳烷氧基”指基团-O-杂芳烷基；“芳基氧基”指基团-O-芳基；以及“杂芳基氧基”指基团-O-杂芳基。

“芳烷基”是指其中芳基通过烷基连接在母体结构上的基团。其例子包括苄基、苯乙基、苯基乙烯基、苯基烯丙基等。“杂芳烷基”是指其中杂芳基通过烷基连接在母体结构上的基团。其例子包括呋喃基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。

“腺苷三磷酸酶”是指水解ATP的酶。腺苷三磷酸酶包括含有诸如肌球蛋白的分子运动原的蛋白质。

“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等是指被多个卤素(在此分别是2、2和3个)取代的芳基和烷基，但不一定是多个相同的卤素。因此，4-氯-3-氟苯基也在二卤代芳基的范围内。

“杂芳基”是指包含1-4个杂原子的5-6元芳香环；包含1-4(或更多)个杂原子的9-10元二环芳香环系；或者包含1-4(或更多)个杂原子的12-14元三环芳香环系，其中所述杂原子选自于O、N或S。其例子包括：呋喃、吡咯、噻吩、吡唑、咪唑、三唑、四唑、二硫杂环戊二烯、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、噻喃、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、异喹啉和喹喔啉。

“杂环”或“杂环基”是指其中1-4个碳原子被诸如氧、氮或硫的杂原子置换的环烷基。其包括包含1-4个杂原子的4、5、6或7元非芳香环；包含1-4(或更多)个杂原子的8、9或10元二环非芳香环系；或者包含1-4(或更多)个杂原子的11-14元三环非芳香环系，其中所述杂原子选自于O、N或S。其例子包括吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、噻唑烷、哌啶、四氢吡喃、四氢噻喃、哌嗪、吗啉、硫代吗啉和二噁烷。杂环基也包括其中含有不饱和键的环系，条件是：该不饱和键的数量和位置不使该基团为芳香性的。其例子包括咪唑啉、噁唑啉、四氢异喹啉、苯并二噁烷、苯并间二氧杂环戊烯、以及3，5-二氢苯并噁嗪基。取代杂环基的例子包括4-甲基-1-哌嗪基和4-苄基-1-哌啶基。

“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是其中原子在空间中以不同方式设置的异构体。“对映体”是相互之间为非重叠镜像的一对立体异构体。一对对映体的1∶1混合物是“外消旋混合物”。术语“(±)”用于指合适的外消旋混合物。“非对映异构体”是指具有至少两个不对称原子但相互之间不是镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-ingold-Prelog R-S系统表示的。当化合物为纯的对映体时，每个手性碳处的立体化学可用R或S表示。其绝对构型未知的且经拆分的化合物可根据它们在钠D线波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)而被表示为(+)或(-)。在此所述的某些化合物包含一个或者多个不对称中心，并由此可形成对映体、非对映异构体、以及可按照绝对立体化学定义的其他立体异构体形式如(R)-或(S)-。本发明包括所有可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式以及中间体混合物。旋光性(R)-和(S)-异构体可通过使用手性合成子或者手性试剂来制备，或者通过使用常规技术来拆分。当本发明的化合物包含烯属双键或者其他几何非对称性中心时，除非另有说明，本发明的化合物应包括E和Z几何异构体。同样，所有的互变异构体也包括在本发明的范围内。

术语“药物学可接受的载体”或“药物学可接受的赋形剂”包括任意以及所有的溶剂、分散介质、包衣、杀菌剂和杀真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此等介质或者试剂的使用在本领域中是已知的。除非常规介质或者试剂与活性成分不相容，也可考虑其在治疗组合物中的应用。增补的活性成分也可掺入到该组合物中。

术语“药物学可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物学有效性和性质的盐，否则为非所希望的。在许多情况下，本发明的化合物由于存在氨基和/或羧基或者类似的基团而能够形成酸和/或碱盐。药物学上可接受的酸加成盐可用无机酸和有机酸形成。可用于形成盐的无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可用于形成盐的有机酸例如是醋酸、丙酸、甘醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药物学上可接受的碱加成盐可用无机碱或有机碱形成。可用于形成盐的无机碱例如是钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等，特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。可用于形成盐的有机碱例如是伯胺、仲胺、叔胺、取代胺(包括天然取代的胺)、环状胺、以及碱性离子交换树脂等，尤其例如是异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、和乙醇胺。

术语“溶剂化物”是指与一个或多个药物学可接受的溶剂的分子物理缔合的化合物(式(I)的化合物或其药物学可接受的盐)。应理解的是，诸如“式I的化合物或其药物学可接受的盐或溶剂化物”包括式I的化合物、该化合物的药物学可接受的盐、该化合物的溶剂化物、以及该化合物的药物学可接受的盐的溶剂化物。

“取代的”烷基、芳基、杂芳基和杂环基分别指其中一个或多个(最多约5个、优选最多约3个)氢原子被独立地选自于以下组中的取代基取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环基：酰基、任选取代的烷基(如氟烷基)、任选取代的烷氧基、亚烷基二氧基(如亚甲二氧基)、任选取代的氨基(如烷基氨基和二烷基氨基)、任选取代的脒基、任选取代的芳基(如苯基)、任选取代的芳烷基(如苄基)、任选取代的芳基氧基(如苯氧基)、任选取代的芳烷氧基(如苄基氧基)、羧基(-COOH)、羰烷氧基(如酰基氧基或-OOCR)、烷氧基羰基或羧基烷基(如酯或-COOR)、酰胺基(carboxamido)、氨基羰基、苄基氧基羰基氨基(CBZ-氨基)、氰基、羰基、卤素、羟基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂芳烷氧基、硝基、烷硫基、亚硫酰基、磺酰基、以及硫基。

术语“烷硫基(sulfanyl)”是指基团：-S-(任选取代的烷基)、-S-(任选取代的芳基)、-S-(任选取代的杂芳基)、和-S-(任选取代的杂环基)。

术语“亚硫酰基”是指基团：-S(O)-H、-S(O)-(任选取代的烷基)、-S(O)-(任选取代的氨基)、-S(O)-(任选取代的芳基)、-S(O)-(任选取代的杂芳基)、和-S(O)-(任选取代的杂环基)。

术语“磺酰基”是指基团：-S(O₂)-H、-S(O₂)-(任选取代的烷基)、-S(O₂)-(任选取代的氨基)、-S(O₂)-(任选取代的芳基)、-S(O₂)-(任选取代的杂芳基)、-S(O₂)-(任选取代的杂环基)、-S(O₂)-(任选取代的烷氧基)、-S(O₂)-任选取代的芳基氧基)、-S(O₂)-(任选取代的杂芳基氧基)、和-S(O₂)-(任选取代的杂环基氧基)。

术语“治疗有效量”或“有效量”是指当给药于需要疾病治疗的哺乳动物时足以产生如下所述的有效治疗的式I化合物的量。治疗有效量根据以下因素而变化：待治疗的患者和病症、该患者的年龄和体重、所述疾病的严重程度、所选择的具体的式I化合物、给药方案、给药时间、给药方式等，这些因素都可由本领域技术人员容易地确定。

术语“治疗”是指哺乳动物中疾病的任意治疗，包括：

a)预防疾病，即、使疾病的临床症状不发展；

b)抑制疾病，即、使临床症状的发展减缓或停止；和/或

c)缓解疾病，即、使临床症状回转。

本发明的化合物

本发明涉及作为心肌节的选择性调节剂(例如通过刺激或增强心肌球蛋白的活性)的化合物，其如式I所示：

式I

其中：

R¹是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；以及

代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基或任选取代的杂环基，包括单个立体异构体、立体异构体的混合物、及其药物学可接受的盐、溶剂化物、以及药物学可接受的盐的溶剂化物。该式I的化合物可在本发明的治疗方法以及在制备本发明的药物组合物时作为活性剂，并且可在合成此等活性剂时作为中间体。

在其一个方面中，本发明涉及一种或多种式I的化合物，其中R¹用式II表示：

式II

其中

Y和Z独立地是-C＝或-N＝，条件是Y或Z中仅有一个是-N＝；

R^1.1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基，或被羟基、烷氧基、或芳基氧基或者取代氨基取代的低级烷基；

R^1.2是氢、卤素或任选取代的杂芳基；以及

R^1.3是氢、任选取代的烷基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、-C≡CH、任选取代的杂芳基(特别是吡啶基或咪唑基)或烷氧基羰基。

在另一个方面中，本发明涉及一种或多种式I的化合物，其中R¹用式II表示，具有一种或者多种以下定义：

Y和Z独立地是-C＝或-N＝，条件是Y或Z中仅有一个是-N＝；

R^1.2是氢、卤素或任选取代的杂芳基；以及

R^1.3是氢、卤素、任选取代的杂芳基或硝基。

本发明的另一个方面涉及一种或多种式I的化合物，其中R¹用式II表示，具有以下一种或多种定义：

X是-O-；

Y和Z是-C＝；

R^1.1是四氢呋喃基、四氢吡喃基、任选取代的吡咯烷基、3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡啶基或任选取代的苯基；

R^1.2是氢或氟；以及

R^1.3是吡啶基或氟。

在进一步的方面中，本发明涉及一种或多种式I的化合物，其中R¹用式II表示，而R^1.1是1-酰基-吡咯烷-3-基、1-烷氧基羰基-吡咯烷-3-基、1-脒基-吡咯烷-3-基、1-磺酰基-吡咯烷-3-基、3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基、1-酰基-哌啶-3-基、1-烷氧基羰基-哌啶-3-基、1-脒基-哌啶-3-基或1-磺酰基-哌啶-3-基，任选具有额外的低级烷氧基或低级烷氧基烷基环取代基。

本发明的另一个方面涉及一种或多种式I表示的化合物，其中R²是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，包括单个立体异构体、立体异构体的混合物、及其药物学可接受的盐、溶剂化物、以及药物学可接受的盐的溶剂化物，尤其是R²为以下基团的化合物：任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的吡咯基、任选取代的噻唑基、任选取代的异噁唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的嘧啶基或任选取代的哒嗪基。

命名

式I的化合物可如下所述进行命名和编号(例如使用AutoNom 2.1版)。例如式IA的化合物：

式IA

即如下的式I化合物，其中R¹如式II所示，其中X是-O-，Y和Z是-C＝，

R^1.1是吡啶-3-基，R^1.2是氢且R^1.3是硝基，以及R²是4-氟苯基，可命名为：1-(4-氟-苯基)-3-[3-硝基-5-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-脲。

式IB的化合物：

式IB

R^1.1是N-乙酰基-哌啶-3-基，R^1.2是氢且R^1.3是氟，以及R²是吡啶-3-基，可命名为：(S)-1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-吡啶-3-基-脲。

式IC的化合物：

式IC

即如下的式I化合物，其中R¹如式II所示，其中X是-CH(CH₃)-，Y和

Z是-C＝，R^1.1是吡啶-3-基，R^1.2是氢且R^1.3是氟，以及R²是吡啶-3-基，可命名为：1-[(3-氟-5-(1-吡啶-3-基-乙基)-苯基)-3-吡啶-3-基-脲。

式ID的化合物：

式ID

即如下的式I化合物，其中R¹如式II所示，其中X是-O-，Y和Z是-C＝，R^1.1是1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基，R^1.2是氢且R^1.3是氟，以及R2是6-甲基-吡啶-3-基，可命名为：(S)-3-[3-氟-5-(2-甲基-吡啶-5-基-脲基)-苯氧基]-哌啶-1-N，N-二甲基-N-氰基-甲脒(carboxamidine)。

式IE的化合物：

式IE

即如下的式I化合物，其中R¹如式II所示，其中X是-O-，Y和Z是-C＝，R^1.1是1-(乙烷-2-磺酰基)-吡啶-3-基，R^1.2是氢且R^1.3是氟，以及R²是6-甲基-吡啶-3-基，可命名为：(S)-1-{3-[1-(乙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-基氧基1]-5-氟-苯基}-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲。

式IF的化合物：

式IF

R^1.1是1-(二甲基氨基磺酰基)-吡咯烷-3-基，R^1.2是氢且R^1.3是氟，以及R²是6-甲基-吡啶-3-基，可命名为：(S)-1-[3-(1-二甲基-氨基磺酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲。

式IG的化合物：

式IG

即如下的式I化合物，其中R¹如式II所示，其中X是-O-，Y和Z是-C＝，R^1.1是(R)-(3-氧代-(S)-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基)，R^1.2是氢且R^1.3是氟，以及R²是吡啶-3-基，可命名为：1-[3-氟-5-(R)-(3-氧代-(S)-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基氧基)-苯基]-3-吡啶-3-基-脲。

式IH的化合物：

式IH

R^1.1是(R)-(1-乙烷磺酰基-[(S)-5-甲氧基甲基]-吡咯烷-3-基)，R^1.2是氢且R^1.3是氟，以及R²是吡啶-3-基，可命名为：(R)-1-{3-(1-乙烷磺酰基-[(S)-5-甲氧基甲基]-吡咯烷-3-基氧基)-5-氟-苯基}-3-吡啶-3-基-脲，其中(R)-符号是用于描述R^1.1取代基通过X取代基相对于分子中的其他取代基。或者，如式IG的实施例，该化合物可被命名为：1-{3-(R)-(1-乙烷磺酰基-[(S)-5-甲氧基甲基]-吡咯烷-3-基氧基)-5-氟-苯基}-3-吡啶-3-基-脲。

式I化合物的合成

可使用本领域已知的方法合成本发明的化合物，例如在此以下反应路线进行描述的方法。

合成反应参数

除非另有说明，在此描述的反应都是在大气压下于-10℃至110℃的温度范围内进行的。另外，除了如实施例中所使用的或者另外具体说明的，反应时间和条件都是指大致的范围，例如约在大气压下于约-10℃至110℃的温度范围内进行约1-24小时；反应放置过夜进行平均约16小时。

术语“溶剂”、“有机溶剂”或者“惰性溶剂”都意味着在所描述的相关反应条件下为惰性的溶剂(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、吡啶等)。除非另有说明，在本发明反应中所用的溶剂都是惰性有机溶剂。

术语“q.s.”是指添加足以实现所述功能的量，例如使溶液达到所需要的体积(如100％)。

如果需要，本发明化合物和中间体的分离及纯制可按照任意合适的分离或纯制方法来实现，例如过滤、萃取、结晶、柱色谱、薄层色谱或厚层色谱法、或者这些方法的组合。合适的分离方法的具体说明可参考以下实施例。但是，当然也可以使用其他等效的分离法。

当需要时，R-和S-异构体可通过本领域技术人员已知的方法来拆分，例如形成可例如通过结晶分离的非对映异构体盐或者络合物；形成可例如通过结晶、气-液或者液相色谱法分离的非对映异构体衍生物；一种对映体与对映体特异性试剂的选择性反应，例如酶氧化或者还原反应，然后分离改性或者未改性的对映体；或在手性环境如在手性载体(如与手性配体结合的硅胶)上或者在手性溶剂存在下用气-液或者液相色谱法。例如，式I的化合物可溶解在低级醇中，放置在ChiralpakAD(205×20mm)柱(Chiral Technologies，Inc.)上，在70％的乙酸乙酯己烷溶液中调节60分钟。可以理解的是，当通过如上所述的分离方法之一将所需要的对映体转化为其他化学物质时，有可能需要其他的步骤以释放所希望的对映体形式。或者，通过使用旋光试剂、底物、催化剂或者溶剂的非对称性合成，或者通过非对称转化将一种对映体转化为另一种对映体，可合成特异性对映体。

反应路线的简单描述

反应路线1显示了式I化合物的合成。

反应路线2显示了式I化合物的另外合成。

反应路线3显示了式305化合物的制备，该化合物在合成式I化合物中可用作中间体。

反应路线4和5显示了可用于式I化合物之单个对映体的不对称合成中的立体特异性反应剂的制备。

本领域技术人员将认识到，在这些反应路线中描述的一种或多种反应剂、步骤和/或条件可进行调节，以适应R¹和R²处的各种取代基。

材料

任选取代的起始化合物101、103、201、301a和301b以及其他反应剂中的许多都可市售得到，例如得自于Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)，或者本领域技术人员通过常规使用的合成方法容易地制备。

反应路线1

式I

制备式I的化合物

参考反应路线1，装配有磁搅拌器、回流冷凝器和热阱的烧瓶在氮气下加入光气或者光气等价物(通常为三光气)以及非极性的非质子性溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃。于大约10-60分钟的时间内滴加式101化合物在非极性的非质子性溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中的溶液，并使该溶液搅拌1-15小时。分批添加式103的化合物，并搅拌溶液大约10-60分钟。在大约1小时内滴加碱如DIEA，并搅拌溶液约1-15小时。分离并纯制产物——式105的化合物。

反应路线2

式I

制备式I的化合物

反应路线2显示了式I化合物的另外合成方法。使用光气或光气等价物由相应的胺(如R²-NH₂)或者使用Curtius或Hoffman重排由相应的羧酸(如R²-COOH)可独立地形成并分离式201的异氰酸酯。式101和201化合物在非质子性溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中的混合物在-40℃至110℃的温度下搅拌1-15小时。分离并纯制产物——式I的化合物。

反应路线3

式303的制备

参考反应路线3的步骤1a，式301a的化合物(其中p和q独立地是0-2的整数，且p+q＝1-4)与大约1当量的其中R^1.1如上所述的式R^1.1-OH的化合物、碱如碳酸钾在非质子性溶剂如DMF中混合。该混合物在大约100℃下加热约1-16小时。分离并纯制产物——式303的化合物。

或者，如路线3的步骤1b所示，式301b的化合物与其中R^1.1如上所述的式R^1.1-OH的化合物、氮杂二羧酸酯如氮杂二羧酸二乙基酯或氮杂二羧酸二异丙基酯、以及膦如三苯基膦在非质子性溶剂如THF中混合。该化合物在大约室温下搅拌约1-16小时。分离并纯制产物——式303的化合物。或者，如路线3的步骤1b所示，式301b的化合物用碱如氢化钠在非质子性溶剂如DMF中于0-110℃温度下进行处理1-16小时。其中R^1.1如上所述而X为离去基团如卤素、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯的式R^1.1-X的化合物在非质子性溶剂如DMF或THF中于0-110℃下处理1-16小时。分离并纯制产物——式303的化合物。

式305的制备

参考反应路线3的步骤2，在一个Parr氢化罐中于氮气氛下加入10％Pd/C，然后添加式303的化合物在非极性的质子性溶剂如乙醇中的溶液。反应物在大约70psi H₂下搅拌约24小时。反应混合物由celite中过滤，然后真空浓缩，得到式305的化合物，其可进一步如反应路线1和2所示用于合成式I的化合物。

制备式I的特定对映体

如上所述，式I的特定对映体可如下合成：使用旋光性试剂、底物、催化剂或溶剂进行不对称合成，或者通过不对称转化反应将一个对映体转化为另一个对映体。例如，(R)-和(S)-3-羟基哌啶都可由Sigma-Aldrich市售得到，而(R)-和(S)-羟基吡咯烷也是如此；它们可被成分(例如使用(6，6-二甲基-2-氧代-金刚烷-1-基)-甲烷磺酸，参见：Ringdahl等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.II，1981，4，697-8)以及经过其他已知的方法。也可如反应路线4和5所述，使用额外的不对称合成法，其中PG代表正交保护基(或者氢，取决于合成的阶段，本领域技术人员可认识到)，LG代表离去基团，而n是1、2或3。通过使用通常使用的合成方法，本领域技术人员可容易地插入或脱除这些保护基和离去基团。

反应路线4

式403的制备

参考反应路线4的步骤1和2，式401的化合物与大约1当量的式402之经保护的胺(如苄基胺)在溶剂如二氯甲烷或DMF中混合。该反应在-20℃至100℃的温度下进行1-48小时。按照常规分离产物——式403的化合物，然后用还原剂(如氢化铝锂或硼烷)在非质子性溶剂如THF中处理。在反应在-20℃至100℃的温度下进行1-48小时。按照常规分离产物——式403的化合物，并可如上所述进行反应形成式I的化合物。

反应路线5

式502的制备

参考反应路线5的步骤1，式501的化合物用还原剂(如氢化铝锂或硼氢化锂)在溶剂如THF中处理。该反应在-20℃至100℃的温度下进行1-48小时。按照常规分离产物——式502的化合物。

式503的制备

参考反应路线5的步骤2和3，式502的化合物与酰化剂如三氟乙酸酐在溶剂如THF中于-78℃至70℃的温度下一起搅拌1-12小时。添加碱如三乙胺后，混合物在20℃至回流下搅拌8-48小时。按照常规分离产物——式503的化合物(参见第6,316,626号美国专利)，并并可如上所述进行反应形成式I的化合物。

例如通过存在可检测量的式101、103、201或305化合物，可鉴别通过本发明上述方法制得的化合物。虽然已知药物在批准和/或上市销售之前必须复合药典标准，而且合成试剂(如各种取代胺或醇)以及前体物不应超过药典标准所规定的限制，但是根据本发明方法所制备的最终化合物可含有少量但可检测量的上述物质存在，例如本发明化合物的纯度为95％，而单个杂质不超过1％。这些浓度例如可通过发射光谱来检测。重要的是检测药物化合物的纯度来确定这些物质的存在，它们的存在额外披露了检测本发明合成方法的应用的方法。

优选方法和最后的步骤

式I的化合物任选与药物学上可接受的酸或碱接触，形成相应的酸或碱加成盐。

式I化合物之药物学上可接受的酸加成盐任选与碱接触，形成相应的式I游离碱。

式I化合物之药物学上可接受的碱加成盐任选与酸接触，形成相应的式I游离酸。

优选化合物

本发明的优选实施方案包括或者使用具有以下组合以及取代基排列(按照优选度增加的顺序锯齿状/亚组排列)的式I化合物。它们的存在支持从属权利要求，以支持为简明起见未具体要求保护的其他组合以及取代基的排列，但应认识到它们也在本发明的教导范围之内。在此方面，以下描述的各优选取代基亚组(有时用段号表示)适用于亦适用于单独或者组合的取代基、其他取代基的所述亚组中的数个或全部。

在一个实施方案中，R¹是任选取代的苯基、萘基或吡啶基，其中芳香环任选地被1、2或3个以下取代基取代：任选取代的低级烷基(优选甲基、羟基甲基、或羟基乙基)、低级烷氧基(特别是甲氧基)、卤素(优选氯或氟)、羟基、氰基、或取代氨基(特别是氨甲酰基)。

在优选的实施方案中，R¹用式II表示，其中：

·X是-O-、-O-(任选取代的低级亚烷基)-、或-(任选取代的低级亚烷基)-O-。

·X是-O-。

·Y和Z是-C＝。

·R^1.1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基，优选任选取代的氮杂环庚烷基(azepanyl)、任选取代的氮杂环丁烷基、任选取代的3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]-噁唑基、任选取代的四氢呋喃基、任选取代的四氢吡喃基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡啶基或任选取代的苯基。

·R^1.1是四氢呋喃基、四氢吡喃基、任选取代的吡咯烷基、3-氧代-四氢-吡咯并[1、2-c]噁唑基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡啶基或任选取代的苯基。

·R^1.1是任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。

·R^1.1是四氢呋喃基、四氢吡喃基、取代的吡咯烷基、3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑基、取代的哌啶基、吡啶基或羟基-低级烷基-苯基。

·R^1.1是1-酰基-吡咯烷-3-基、1-烷氧基羰基-吡咯烷-3-基、1-脒基-吡咯烷-3-基、1-磺酰基-吡咯烷-3-基、3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基、1-酰基-哌啶-3-基、1-烷氧基羰基-哌啶-3-基、1-脒基-哌啶-3-基或1-磺酰基-哌啶-3-基，任选具有额外的低级烷氧基或低级烷氧基烷基环取代基。

·R^1.1是1-乙酰基-哌啶-3-基、1-甲氧基乙酰基-哌啶-3-基、1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-哌啶-3-基、1-甲氧基羰基-哌啶-3-基、1-乙氧基羰基-哌啶-3-基、1-二甲基氨基羰基-哌啶-3-基、1-甲烷磺酰基-哌啶-3-基、1-(乙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-基、1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-基、1-(氮杂环丁烷-1-基-磺酰基)-哌啶-3-基、1-二甲基氨基磺酰基-哌啶-3-基、1-(N¹-氮杂环丁烷-1-基-N²-氰基-脒基)-哌啶-3-基、1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基、1-乙酰基-吡咯烷-3-基、1-甲氧基乙酰基-吡咯烷-3-基、1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-吡咯烷-3-基、1-甲氧基羰基-吡咯烷-3-基、1-甲氧基羰基-2-甲氧基甲基-吡咯烷-4-基、1-甲烷磺酰基-吡咯烷-3-基、1-(乙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基、1-(乙烷-2-磺酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-3-基、1-(乙烷-2-磺酰基)-5-甲氧基甲基-吡咯烷-3-基、1-(丙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基、1-(氮杂环丁烷-1-基-磺酰基)-吡咯烷-3-基、1-二甲基氨基磺酰基-吡咯烷-3-基、1-二甲基氨基磺酰基-2-甲氧基甲基-吡咯烷-4-基、1-(N¹-氮杂环丁烷-1-基-N²-氰基-脒基)-吡咯烷-3-基、1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-吡咯烷-3-基、或3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基。

·R^1.1是1-酰基-吡咯烷-3-基、1-磺酰基-吡咯烷-3-基、3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基、1-烷氧基羰基-哌啶-3-基、1-磺酰基-哌啶-3-基。

·R^1.1是1-甲氧基羰基-2-甲氧基甲基-吡咯烷-4-基、1-(乙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基、1-(乙烷-2-磺酰基)-5-甲氧基甲基-吡咯烷-3-基、1-二甲基氨基磺酰基-吡咯烷-3-基、1-二甲基氨基磺酰基-2-甲氧基甲基-吡咯烷-4-基、3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基、1-甲氧基羰基-哌啶-3-基、1-甲烷磺酰基-哌啶-3-基、或1-(乙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-基。

·R^1.2是氢或氟。

·R^1.2是氢。

·R^1.3是任选取代的杂芳基(特别是吡啶基、或咪唑基)、硝基或卤素。

·R^1.3是吡啶基或氟。

·R^1.3是氟。

R¹由式II表示，其中R^1.1是：

·任选取代的芳基(特别是苯基或被酰基、烷氧基、任选取代的烷基或卤素基团取代的苯基)；

·任选取代的杂芳基(特别是吡啶基或被酰基、烷氧基、任选取代的烷基或卤素基团取代的吡啶基)；

·任选取代的杂芳烷基(特别是吡啶基甲基-、吡啶基乙基-、或吡啶基丙基)

·任选取代的杂环基(特别是任选取代的哌啶基、四氢呋喃基-、氧代-哌啶基-、或吗啉基-)；或

·被羟基、烷氧基、或芳基氧基或取代氨基取代的低级烷基。特别优选的氨基取代基是-SO₂R′、-(CO)R′、或-(CO)N(R′)₂，其中R′是氢或任选取代的低级烷基。

在另一个优选实施方案中，R¹由式II表示，其中R^1.1选自于以下组中：2-取代的氮杂环丁烷-1-基、N-取代的吡咯烷-3-基、N-取代的哌啶-3或4-基和N-取代的氮杂环庚烷-3或4-基，其中：

·2-取代的氮杂环丁烷取代基或N-取代基是乙酰基、甲氧基乙酰基、氮杂环丁烷-1-基、乙酰基、乙烷-2-羰基、丙烷-2-羰基、甲氧基羰基、(乙-2-氧基)-羰基、(丙-2-氧基)-羰基、二甲基氨基羰基、N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基或N¹-氮杂环丁烷-1-基-N²-氰基-脒基。

·每个基团具有0、1或2个额外的选自于甲氧基和甲氧基甲基中的环取代基。

R²是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。

·R²是任选取代的吡啶基、嘧啶基、或哒嗪基。

·R²芳基或杂芳基环被1、2或3个以下组中的基团取代：任选取代的低级烷基、卤素、羟基、氰基、取代的氨基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、任选取代的杂环基、烷硫基、磺酰基、-OR、-COR′、-(CO)OR′和/或-(CO)NR′R′，其中R′独立地是氢或任选取代的低级烷基(在-OR′和-COR′R′中，尤其是甲基)。

·任选取代的低级烷基是优选的，甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、三氟甲基、乙基、(氨基)羰基甲基、(甲基氨基)羰基甲基、乙酰基氨基甲基、或羟基乙基。

·任选取代的杂环基尤其是任选取代的吗啉基。

·烷硫基，尤其是甲基烷硫基。

·R²是任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的吡咯基、任选取代的、噻唑基、任选取代的异噁唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的嘧啶基或任选取代的哒嗪基。

·R²具有1或2个选自于以下组中的任选取代基：乙酰基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、低级烷氧基羰基、羟基低级烷基、烷氧基低级烷基、羧基、卤素、三氟甲基。

·R²是异噁唑-3-基、5-甲基-异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、吡唑-3-基、吡嗪基、取代的苯基或任选取代的吡啶基。

·R²是具有1或2个选自于以下组中的取代基的苯基：低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基和羟基低级烷基。

·R²是任选具有以下组中的取代基的吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基：乙酰基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、低级烷氧基羰基、羧基和三氟甲基。

·R²是任选p-取代的吡啶-3-基。

·R²是任选被一个选自于以下组中的取代基p-取代的吡啶-3-基：乙酰基、甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基、羟基、羟基甲基和羟基乙基。

·R²是吡啶-3-基或6-甲基-吡啶-3-基。

R²是任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳烷基或任选取代的杂环基。

·R²是四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、N-乙酰基-吡咯烷-2-基、N-乙酰基-吗啉-3-基、N-酰基-哌啶-3-基、N-酰基-哌啶-4-基或环己基。

·R²由式-W-R^2.1表示，其中：

·W是C_1-3直链或支链亚烷基。

·W是亚甲基。

·R^2.1是四氢呋喃基、四氢吡喃基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡啶基或任选取代的苯基。

·R^2.1是四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、N-乙酰基-吡咯烷-2-基、N-乙酰基-吗啉-3-基、N-酰基-哌啶-3-基、N-酰基-哌啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、任选取代的哌啶基p-甲氧基-苯基或p-氟-苯基。

在另一个实施方案中，当R¹和/或R²是任选取代的杂芳基时，R¹和/或R²中的另一个独立地选自于以下组中：任选取代的2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基、噁唑-4-基、2H-吡唑-3-基、1H-咪唑-4-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1H-咪唑-2-基、2H-[1，2，4]三唑-3-基、5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基、5-氧代-4、5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、哒嗪-3-基、6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基、2-氧代-2，3-二氢-嘧啶-4-基、2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、异噁唑-3-基、和1H-吡唑-3-基。

在另一个优选的实施方案中，R¹是任选取代的5-或6-元杂环。特别优选的杂环包括：任选取代的2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基、噁唑-4-基、2H-吡唑-3-基、1H-咪唑-4-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1H-咪唑-2-基、2H-[1，2，4]三唑-3-基、5-氧代-4、5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基、5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、哒嗪-3-基、6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-基、2-氧代-2，3-二氢-嘧啶-4-基、2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、异噁唑-3-基、和1H-吡唑-3-基。

在另一个具体的实施方案中，R²是任选取代的环烷基或杂环基环。

·更为具体地，R²是茚满-1-基、茚满-2-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、1，2，3，4-四氢-萘-2-基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基、哌啶基、氧代-哌啶基、吡咯烷基、氧代-吡咯烷基、四氢-呋喃基或吗啉基，以上基团分别任选地被一个或者多个选自于以下组中的基团取代：乙酰基、酰基、酰基氧基、任选取代的烷氧基(特别是甲氧基)、烷氧基羰基、任选取代的低级烷基、任选取代的氨基、氨基羰基、叠氮基、氰基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的杂芳烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环烷基、卤素、羟基、硝基、烷硫基、亚磺酰氨基、磺酰基和三氟甲基。

·在具体的实施方案中，R¹任选取代的苯基、吡啶基、吲唑基、喹啉基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、或噁二唑基。

·更为具体地，R¹是分别任选地被一个或者多个选自于以下组中的取代基取代的苯基或吡啶基：氨基、取代的氨基、卤素、烷氧基、任选取代的芳基氧基(特别是苯氧基)、任选取代的杂芳基氧基(特别是甲基-吡啶基氧基-或甲氧基-吡啶基氧基-)、任选取代的低级烷基(特别是甲基)或羟基。

具有合适的具体取代基组合以及排列的代表性例子是以下的化合物其药物学可接受的盐和溶剂化物，其中R¹用式II表示，而其中X是-O-，Y和Z是-C＝，R^1.2是氢，R^1.3是氟，而且R^1.1和R²是如以上0092-00100段所述，即：

·R^1.1是1-酰基-吡咯烷-3-基、1-烷氧基羰基-吡咯烷-3-基、1-脒基-吡咯烷-3-基、1-磺酰基-吡咯烷-3-基、3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基、1-酰基-哌啶-3-基、1-烷氧基羰基-哌啶-3-基、1-脒基-哌啶-3-基或1-磺酰基-哌啶-3-基，以上每个基团任选具有额外的选自于低级烷氧基或低级烷氧基烷基的环取代基。

·R^1.1是1-乙酰基-哌啶-3-基、1-甲氧基乙酰基-哌啶-3-基、1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-哌啶-3-基、1-甲氧基羰基-哌啶-3-基、1-乙氧基羰基-哌啶-3-基、1-二甲基氨基羰基-哌啶-3-基、1-甲烷磺酰基-哌啶-3-基、1-(乙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-基、1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-基、1-(氮杂环丁烷-1-基-磺酰基)-哌啶-3-基、1-二甲基氨基磺酰基-哌啶-3-基、1-(N¹-氮杂环丁烷-1-基-N²-氰基-脒基)-哌啶-3-基、1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基、1-乙酰基-吡咯烷-3-基、1-甲氧基乙酰基-吡咯烷-3-基、1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-吡咯烷-3-基、1-甲氧基羰基-吡咯烷-3-基、1-甲氧基羰基-2-甲氧基甲基-吡咯烷-4-基、1-甲烷磺酰基-吡咯烷-3-基、1-(乙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基、1-(乙烷-2-磺酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-3-基、1-(乙烷-2-磺酰基)-5-甲氧基甲基-吡咯烷-3-基、1-(丙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基、1-(氮杂环丁烷-1-基-磺酰基)-基、1-二甲基氨基磺酰基-吡咯烷-3-基、1-二甲基氨基磺酰基-2-甲氧基甲基-吡咯烷-4-基、1-(N¹-氮杂环丁烷-1-基-N²-氰基-脒基)-吡咯烷-3-基、1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-吡咯烷-3-基、或3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基。

·R^1.1是1-酰基-吡咯烷-3-基、1-磺酰基-吡咯烷-3-基、3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基、1-烷氧基羰基-哌啶-3-基、或1-磺酰基-哌啶-3-基。

·R^1.1是1-甲氧基羰基-2-甲氧基甲基-吡咯烷-4-基、1-(乙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基、1-(乙烷-2-磺酰基)-5-甲氧基-吡咯烷-3-基、1-二甲基氨基磺酰基-吡咯烷-3-基、1-二甲基氨基磺酰基-2-甲氧基甲基-吡咯烷-4-基、3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基、1-甲氧基羰基-哌啶-3-基、1-甲烷磺酰基-哌啶-3-基、或1-(乙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-基.

·R²是吡啶-3-基或6-甲基-吡啶-3-基。

·R²是任选p-取代的吡啶-3-基。

·R²是任选具有一个选自于以下组中的取代基的吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基：乙酰基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、低级烷氧基羰基、羧基和三氟甲基。

·R²是任选取代的苯基或任选取代的吡啶基。

·R²是任选p-取代的吡啶-3-基。

R²是吡啶-3-基或6-甲基-吡啶-3-基。

因此，对于本发明优选的是以下的化合物，其中R¹用式II表示，而其中X是-O-，Y和Z是-C＝，R^1.2是氢，R^1.3是氟，包括如上所述的基团或亚组的取代基单独和/或组合在一起时的那些化合物，如以下化合物，其中R^1.1是四氢呋喃基、四氢吡喃基、取代的吡咯烷基、取代的哌啶基、吡啶基或羟基-低级烷基-苯基。

作为本发明的化合物以及其药物制剂、制备方法和应用，以下化合物是优选的(单独或者集体)：

1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-吡啶-3-基-脲；

1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-嘧啶-5-基-脲；

1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-脲；

1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-脲；

1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-吡嗪-2-基-脲；

1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-脲；

1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-脲；

1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-脲；

3-[3-氟-5-(3-吡啶-3-基-脲基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸甲酯；

3-{3-氟-5-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-哌啶-1-羧酸甲酯；

3-{3-氟-5-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-哌啶-1-羧酸二甲基酰胺；

3-{3-[3-(6-氰基-吡啶-3-基)-脲基]-5-氟-苯氧基}-哌啶-1-羧酸甲酯；

1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-(6-氰基-吡啶-3-基)-脲；

1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-(6-甲基烷硫基-吡啶-3-基)-脲；

1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-(6-乙酰基-吡啶-3-基)-脲；

1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-[6-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-脲；

3-[3-氟-5-(3-吡啶-3-基-脲基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸二甲基酰胺；

1-[3-氟-5-(1-甲烷磺酰基-哌啶-3-基氧基)-苯基]-3-吡啶-3-基-脲；

1-[3-氟-5-(1-甲烷磺酰基-哌啶-3-基氧基)-苯基]-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-脲；

1-[3-氟-5-(6-氧代-哌啶-3-基氧基)-苯基]-3-吡啶-3-基-脲；

1-(6-氰基-吡啶-3-基)-3-[3-氟-5-(1-甲烷磺酰基-哌啶-3-基氧基)-苯基]-脲；

3-{3-[3-(6-氰基-吡啶-3-基)-脲基]-5-氟-苯氧基}-哌啶-1-羧酸二甲基酰胺；

1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲；

3-{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-哌啶-1-羧酸甲酯；

3-{3-[3-(6-氨甲酰基-吡啶-3-基)-脲基]-5-氟-苯氧基}-哌啶-1-羧酸甲酯；

1-[3-氟-5-(2-氧代-哌啶-3-基氧基)-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲；

1-[3-氟-5-(6-氧代-哌啶-3-基氧基)-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲；

3-{3-氟-5-[3-(6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-哌啶-1-羧酸甲酯；

3-(3-{3-[6-(乙酰基氨基-甲基)-吡啶-3-基]-脲基}-5-氟-苯氧基)-哌啶-1-羧酸甲酯；

5-{3-[3-(1-二甲基氨甲酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-脲基}-吡啶-2-羧酸酰胺；

3-(3-{3-[6-(乙酰基氨基-甲基)-吡啶-3-基]-脲基}-5-氟-苯氧基)-哌啶-1-羧酸二甲基酰胺；

3-{3-氟-5-[3-(6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-哌啶-1-羧酸二甲基酰胺；

3-{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-哌啶-1-羧酸二甲基酰胺；

1-[3-氟-5-(1-甲烷磺酰基-哌啶-3-基氧基)-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲；

1-[3-氟-5-(1-甲烷磺酰基-哌啶-3-基氧基)-苯基]-3-(6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-脲；

1-{3-氟-5-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-3-基氧基]-苯基}-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲；

1-{3-氟-5-[1-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-哌啶-3-基氧基]-苯基}-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲；

1-(3-{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-哌啶-1-羰基)-哌啶-4-羧酸乙酯；

5-{3-[3-氟-5-(1-甲烷磺酰基-哌啶-3-基氧基)-苯基]-脲基}-吡啶-2-羧酸酰胺；

5-{3-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-脲基}-吡啶-2-羧酸酰胺；

1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-(6-乙基-吡啶-3-基)-脲；

2-(5-{3-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-脲基}-吡啶-2-基)-N-甲基-乙酰胺；

1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-(6-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-脲；

2-(5-{3-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-脲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺；

1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-哒嗪-4-基-脲；

1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-4，5-二氟-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲；

1-[3-氟-5-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-3-吡啶-3-基-脲；

N′-氰基-3-{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基[-苯氧基]-N，N-二甲基-哌啶-1-甲脒；

N′-氰基-3-{3-氟-5-[3-(吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-N，N-二甲基-哌啶-1-甲脒；

1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-吡嗪-2-基-脲；

1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-哒嗪-4-基-脲；

1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-(6-甲基-哒嗪-3-基)-脲；

1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-(哒嗪-3-基)-脲；

1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-嘧啶-5-基-脲；以及

1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-脲，

或其单独立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物

1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-脲；

1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-吡啶-3-基-脲；

1-[3-氟-5-(1-甲烷磺酰基-哌啶-3-基氧基)-苯基]-3-吡啶-3-基-脲；

1-[3-氟-5-(3-吡啶-3-基-脲基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸甲酯；

(R)-1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-脲；

(R)-1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-吡啶-3-基-脲；

(R)-1-[3-氟-5-(3-吡啶-3-基-脲基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸甲酯；

(R)-1-[3-氟-5-(3-吡啶-3-基-脲基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸二甲基酰胺；

(R)-1-[3-氟-5-(1-甲烷磺酰基-哌啶-3-基氧基)-苯基]-3-吡啶-3-基-脲；

(R)-1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲；

(R)-1-{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-哌啶-1-羧酸甲酯；

(R)-1-{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-哌啶-1-羧酸二甲基酰胺；

(R)-1-[3-氟-5-(1-甲烷磺酰基-哌啶-3-基氧基)-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲；

(R)-1-[3-氟-5-(3-吡啶-3-基-脲基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸乙酯；

(R)-1-[3-氟-5-(3-吡啶-3-基-脲基)-苯氧基]-哌啶-1-磺酸二甲基酰胺；

(R)-1-{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-哌啶-1-磺酸二甲基酰胺；

(R)-1-{3-氟-5-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-基氧基]-苯基}-3-吡啶-3-基-脲；

(R)-1-{3-氟-5-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-基氧基]-苯基}-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲；

(R)-1-[3-(1-乙烷磺酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-吡啶-3-基-脲；

(R)-1-[3-(1-乙烷磺酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲；

(S)-3-[3-氟-5-(吡啶-3-基-脲基)-苯氧基]-哌啶-1-N，N-二甲基-N-氰基-甲脒；

(S)-3-[3-氟-5-(2-甲基-吡啶-5-基-脲基)-苯氧基]-哌啶-1-N，N-二甲基-N-氰基-甲脒；

(S)-1-[3-氟-5-(3-吡啶-3-基-脲基)-苯氧基]-哌啶-1-磺酸-二甲基酰胺；

(S)-1-{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-哌啶-1-磺酸-二甲基酰胺；

(S)-1-[3-(1-乙烷磺酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-吡啶-3-基-脲；

(S)-1-{3-氟-5-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-基氧基]-苯基}-3-吡啶-3-基-脲；

(S)-1-[3-氟-5-(3-吡啶-3-基-脲基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸甲酯；

(S)-1-[3-氟-5-(3-吡啶-3-基-脲基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸乙酯；

(S)-1-[3-(1-乙烷磺酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲；

(S)-1-{3-氟-5-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-基氧基]-苯基}-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲；

(S)-1-{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-哌啶-1-羧酸甲酯；

(S)-1-{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-哌啶-1-羧酸乙酯；

(S)-1-[3-氟-5-(1-甲烷磺酰基-哌啶-3-基氧基)-苯基]-3-吡啶-3-基-脲；

或其单独立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

(S)-3-{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-吡咯烷-1-磺酸二甲基酰胺；

(R)-3-{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-吡咯烷-1-磺酸二甲基酰胺；

(S)-3-[3-氟-5-(2-甲基-吡啶-5-基-脲基)-苯氧基]-吡咯烷-1-N，N-二甲基-N-氰基-甲脒；

(R)-3-[3-氟-5-(2-甲基-吡啶-5-基-脲基)-苯氧基]-吡咯烷-I-N，N-二甲基-N-氰基-甲脒；

(S)-3-[3-氟-5-(3-吡啶-3-基-脲基)-苯氧基]-吡咯烷-1-磺酸二甲基酰胺；

(S)-3-[3-氟-5-(吡啶-2-基-脲基)-苯氧基]-吡咯烷-1-N，N-二甲基-N-氰基-甲脒；

(R)-3-[3-氟-5-(3-吡啶-3-基-脲基)-苯氧基]-吡咯烷-1-磺酸二甲基酰胺；

(R)-3-[3-氟-5-(吡啶-2-基-脲基)-苯氧基]-吡咯烷-1-N，N-二甲基-N-氰基-甲脒；

(S)-3-[3-氟-5-(3-吡啶-3-基-脲基)-苯氧基]-吡咯烷-1-羧酸甲酯；

(S)-3-{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羧酸甲酯；

(R)-3-{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羧酸甲酯；

(R)-3-[3-氟-5-(3-吡啶-3-基-脲基)-苯氧基]-吡咯烷-1-羧酸甲酯；

(S)-1-{3-氟-5-[1-(丙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-3-吡啶-3-基-脲；

(S)-1-{3-氟-5-[1-(丙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲；

(S)-1-{3-氟-5-[1-(乙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-3-吡啶-3-基-脲；

(S)-1-{3-氟-5-[1-(乙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲；

(R)-1-{3-氟-5-[1-(乙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-3-吡啶-3-基-脲；

(S)-1-{3-氟-5-[1-(甲烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲；

(R)-1-{3-氟-5-[1-(乙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲；

(R)-1-{3-氟-5-[1-(丙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基}-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲；

(S)-4-{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-[(S)-2-甲氧基甲基]-吡咯烷-1-磺酸二甲基酰胺；

(S)-4-{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-[(S)-2-甲氧基甲基]-吡咯烷-1-羧酸甲酯；

(R)-1-{3-(1-乙烷磺酰基-[(R)-4-甲氧基]-吡咯烷-3-基氧基)-5-氟-苯基}-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲；

(R)-1-{3-(1-乙烷磺酰基-[(S)-5-甲氧基甲基]-吡咯烷-3-基氧基)-5-氟-苯基}-3-吡啶-3-基-脲；

(R)-1-{3-(1-乙烷磺酰基-[(S)-5-甲氧基甲基]-吡咯烷-3-基氧基)-5-氟-苯基}-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲；

1-[3-氟-5-(R)-(3-氧代-(S)-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基氧基)-苯基]-3-吡啶-3-基-脲；以及

1-[3-氟-5-(R)-(3-氧代-(S)-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基氧基)-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲；

应用、测试和给药

应用

本发明的化合物对于心肌节是选择性的而且可调节心肌节，并可用于结合和/或增强心肌球蛋白的活性，增加肌球蛋白水解ATP的速率。在本文中，“调节”是指增加或者降低肌球蛋白的活性，而“增强”是指增加活性。在测试本发明的代表性化合物时已确定，给药这些化合物也可增加心肌纤维中的收缩力。

本发明的化合物、药物组合物及方法用于治疗心脏病，包括但不限于急性(或者代偿不足)充血性心力衰竭、以及慢性充血性心力衰竭；特别是与收缩性心脏功能障碍有关的疾病。其他的治疗应用包括给药于等待心脏移植的患者以稳定心脏功能，以及有助于在使用分流泵后使已停止或者减缓跳动的心脏恢复正常功能。

测试

肌节中的肌球蛋白利用ATP水解来产生力。因此，ATP水解的增加相应地增加肌肉收缩力或者速度的增加。在肌动蛋白存在时，肌球蛋白腺苷三磷酸酶活性被刺激＞100倍。因此，ATP水解不仅测量肌球蛋白酶活性，而且还测量其与肌动蛋白丝的相互作用。调节心肌节的化合物可通过肌球蛋白对ATP水解速率的增加或降低来鉴别，例如在低于10μM的浓度(更优选低于1μM)时表现出1.4倍的增加。对于该活性的优选测试方法是使用来自于人的肌球蛋白，但也可使用来自其他生物体的肌球蛋白。还优选模拟钙在调节肌球蛋白结合中的作用的模型的系统。

或者，生化功能性的肌节制剂也可用于体外测定腺苷三磷酸酶活性，例如如2000年3月29日递交的第09/539,164号美国专利申请中所述。肌节的功能性生化性质，包括腺苷三磷酸酶水解的钙敏感性，可通过混合其经纯化的单个组分(特别是包括其调节组分和肌球蛋白)来恢复。其他功能性制剂是体外游动性分析。其可通过如下方法来进行：将测试化合物添加至结合有肌球蛋白的载玻片上，然后观察肌动蛋白丝在肌球蛋白覆盖的玻璃表面上的滑动速度(Kron SJ.(1991)Methods Enzymol.196：399-416)。

ATP水解的体外速率与肌球蛋白增强活性相关，而钙增强活性可通过监测ADP或磷酸的形成来检查，例如如1999年5月18日递交的第09/314,464号美国专利申请中所述。ADP的形成也可通过以下方法来监测：使ADP形成与NADH氧化联系在一起(使用丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶)，然后通过吸收度或荧光监测NADH水平(Greengard，P.，Nature 178(Part 4534)：632-634(1956)；Mol Pharmacol 1970Jan；6(1)：31-40)。磷酸的形成可通过以下方法来监测：使用嘌呤核苷去磷酸化酶，以使磷酸形成与嘌呤类似物的断裂联系在一起，这导致吸收度(Proc Natl Acad Sci USA 1992 Jun 1；89(11)：4884-7)或荧光(Biochem J 1990Mar 1；266(2)：611-4)的变化。虽然可使用单个测量，但优选在不同的时间点对样品进行多重测量，以测定蛋白活性的绝对速率；尤其是在存在具有类似的吸收度或荧光性质(酶示值读数)的测试化合物时，此等测量具有更高的特异性。

测试化合物可按照高度平行的方式通过使用多孔板来测试，其中将化合物单独放入孔中或者以混合物的形式进行测试。测试组分包括目标蛋白复合物、偶联酶和底物，然后向各孔中添加ATP，并用板读数器测量各板孔的吸收度和荧光。

优选的方法使用384孔板以及25μl的反应体积。使用丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶的酶联系统(Huang TG和Hackney DD.(1994)J Biol Chem269(23)：16493-16501)测量各孔中的ATP水解速率。本领域技术人员应认识到，测试组分添加在缓冲液和试剂中。因为在此所述的方法允许动态测量，所以使温育时间最优化，以形成超过背景足够多的检测信号。在给出ATP水解的动力学的真实时间内完成该测试，这增加了该测试方法的信噪比。

心肌纤维收缩力的调节可通过使用渗透去污剂的心纤维(也称为去皮心纤维，skinned cardic fibers)，例如如以下文献中所述：Haikala H等人(1995)J Cardiovasc Pharmacol 25(5)：794-801。去皮心纤维保留它们内在的肌节组织，但不保留细胞钙循环的所有方面，该模型具有两个优点：首先，细胞膜不再是化合物渗透的障碍；其次，控制了钙浓度。因此，收缩力的任何增加都是测试化合物对肌节蛋白作用的直接量度。张力测量可通过以下方法来进行：将肌肉纤维的一端固定在固定柱上，并将另一端固定在可测量力的转换仪上。拉伸该纤维以除去松弛后，所述力转换仪记录张力随纤维开始收缩而产生的增加。该测量被称为等长张力，因为纤维不允许缩短。已被渗透的肌肉纤维的活化是通过以下方法实现的：将其放置在经缓冲的钙溶液中，然后添加测试化合物或对照。当以此方式测试时，本发明的化合物在与生理收缩活性有关的钙浓度下导致力的增加，但是在低的钙浓度或者在没有钙(EGTA数据点)时在松弛缓冲液中仅有非常少的力的增加。

对心肌节和心肌球蛋白的选择性可通过以下方法来确定：在上述一个或多个测试方法中替换非心肌节组分和肌球蛋白，然后对所得结果和使用心脏等价物而得到的结果进行比较。

化合物在体外重组肌节实验中增加所观察到的腺苷三磷酸酶速率的能力是由于S1-肌球蛋白的周转率增加导致的，或者是由于装饰肌动蛋白丝对Ca⁺⁺活化的敏感性增加导致的。为区别这两种可能的作用模式，首先测量化合物对具有未装饰的肌动蛋白丝的S1腺苷三磷酸酶活性的作用。如果观察到活性增加，则可反驳化合物对Ca反应性调节装置的作用。可使用第二种、更为敏感的测试方法来鉴别其对S1-肌球蛋白的活化作用在装饰肌动蛋白(与纯的肌动蛋白丝相比)存在时被增强的化合物。在该第二种测试方法中，比较在心以及骨骼调节的肌动蛋白丝(在所有4种排列中)上的心-S1和骨骼-S1的活性。对心-S1/心肌动蛋白以及心-S1/骨骼肌动蛋白发挥作用但对骨骼-S1/骨骼肌动蛋白以及骨骼-S1/心肌动蛋白系统不起作用的化合物可以被确定地分类为心-S1活化剂。

体内活性的初始评估可在肌细胞收缩力的细胞模型中确定，例如如以下文献中所述：Popping S等人((1996)Am.J.Physio.271：H357-H364)，以及Wolska BM等人((1996)Am.J.Physio.39：H24-H32)。该肌细胞模型的一个优点是，可分离导致收缩力改变的组成系统，并确定作用的主要部位。接着可在整个器官模型中评估具有细胞活性的化合物(例如，心脏具有以下性质的化合物：在2pM时在部分缩短(fractionalshortening)方面比基线值增加＞120％，在舒张长度方面为有限的改变(＜5％变化)，而且在收缩或舒张速度方面没有任何显著的下降)，例如在心功能的离体心脏(Langendorff)模型，其中在体内使用超声心动描记法或者侵入性血液动力学测量，以及在基于动物的心力衰竭模型中，例如大鼠左冠状动脉闭塞模型。最后，在盲试、安慰剂对照的人临床实验中证实治疗心脏病的活性。

给药

式I的化合物以治疗有效剂量给药，即、对所述的疾病提供治疗的剂量。虽然本发明化合物对人的给药剂量水平仍需要最优化，但日剂量通常为约0.05-100mg/kg体重，优选为约0.10-10.0mg/kg体重，并最优选为约0.15-1.0mg/kg体重。因此，在给药70kg的人时，日剂量范围为约3.5-7000mg，优选为约7.0-700.0mg，并最优选为约10.0-100.0mg。活性化合物的给药量当然取决于待治疗的患者和疾病、疾病的严重程度、给药方式和方法、以及医生的判断，例如口服给药的可能剂量范围为每日约70-700mg，而对于静脉给药的可能剂量范围为每日约700-7000mg，其中活性成分可分别选择更长或更短的血浆半衰期。

本发明化合物或其药物学可接受的盐的给药可通过具有类似应用的药物可接受的任意方式进行，包括但不限于口服、皮下、静脉内、鼻内、局部、透皮、腹膜内、肌肉内、肺内、阴道、直肠或者眼内给药。口服和非胃肠道给药在治疗本发明的病症中是常用的。

药物学可接受的组合物包括固体、半固体、液体和喷雾剂型，例如片剂、胶囊、散剂、液体、混悬剂、栓剂、气雾剂等。化合物也可在缓释或者控释剂型中给药，包括缓释注射剂、渗透泵、丸剂、透皮(包括电转运(electrotransport))药贴等，用于以预定的速率延长和/或定时、脉冲给药。优选地，组合物为适合于单次给药精确剂量的单元剂量剂型。

化合物可单独给药，或者更通常地是与常规药物载体、赋形剂等(例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等)一起给药。如果需要，药物组合物还可包含少量非毒性的辅助物质，如湿润剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂等(如乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸盐、三乙醇胺油酸盐等)。通常情况下，取决于所希望的给药方式，药物组合物包含约0.005-95重量％、优选约0.5-50重量％的本发明化合物。上述剂型的实际制备方法对于本领域技术人员是已知的或者是显而易见的，例如参见：Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania。

另外，本发明的化合物可与其他药物、药剂、辅剂等共同给药，或者药物组合物包含这些物质。合适的额外活性成分包括例如：通过向下调节心脏的神经激素刺激而延迟心力衰竭发展以及试图防止心脏重新塑造的治疗剂(如ACE抑制剂或阻断剂)；通过刺激心收缩力来提高心脏功能的治疗剂(例如正性肌力作用剂，如β-肾上腺素能激动剂多巴酚丁胺或者磷酸二酯酶抑制剂米力农)；以及降低心脏预负荷的治疗剂(例如利尿剂，如呋塞米)。

在一个优选的实施方案中，本发明的组合物为丸剂或片剂的形式，并且该组合物因而除活性成分为还包含稀释剂，如乳糖、蔗糖、磷酸钙等；润滑剂，如硬脂酸镁等；以及粘合剂，如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。另一种固体剂型中，粉末、marume、溶液或混悬液(例如在丙酸丙烯酯、植物油或甘油三酸酯中)被包胶在明胶胶囊中。

药物学可接受的液体组合物可例如通过以下方法来制备：将如上所述的活性成分以及任选的药物辅剂溶解、分散在载体(如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、二醇、乙醇等)中，形成溶液或混悬液。注射剂可制备成常规形式，例如溶液或者混悬剂、乳剂、或者适合在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式。此等非胃肠道组合物中活性化合物的含量很大程度上取决于该化合物本身的性质、以及该化合物的活性和患者的需要。但是，溶液中活性成分的含量可为0.01-10％，如果该组合物是将随后被稀释的固体，则其含量可高于上述百分数。组合物优选在溶液中包含0.2-2％的活性成分。

活性化合物或其盐也可单独或者与惰性载体如乳糖配制成给药于呼吸道的剂型，例如气雾剂或者用于喷雾剂的溶液，或者为用于吸入给药的微粉剂。在此情况下，制剂的颗粒具有小于50微米、优选小于10微米的粒径。

筛选中的应用

通常情况下，为在筛选肌球蛋白结合的方法中使用本发明的化合物，使肌球蛋白结合于载体上，然后在测试中添加本发明的化合物。或者，将本发明的化合物结合至载体上，然后添加肌球蛋白。可于其中寻求新型结合剂的化合物类别包括特异性抗体、在化学文库的筛选中鉴别出的非天然结合剂、肽类似物等。其中特别令人感兴趣的是用于筛选对人细胞具有低毒性的候选药物的筛选测试法。为此目的可使用多种测试法，包括在体外标记蛋白—蛋白结合测试法、电泳迁移测试法、用于蛋白结合的免疫测试法、功能测试法(磷酸化测试法等)、等等。例如参见：第6,495,337号美国专利，其内容在此并入作为参考。

实施例

以下实施例用于更详细地描述实施本发明的方式以及给出实施本发明各方面的最佳方式。应理解的是，这些实施例绝不是对本发明真实范围的限制，而仅是用于说明目的。在此引用的所有参考文献都全文引入作为参考。

实施例1

(R)-1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-吡啶-3-基-脲

1A.制备SM3

(以下所示的量是总使用量；因此总量的四分之一添加至各50L烧瓶中)

4个50L装配有机械搅拌器的三口RBF提取器在氮气下加入10.76kg(46.14mol)的 (1S)-(+)-樟脑-10-磺酸(SM2)、23.3L(2.5vol)乙醇(无水)、以及9.34kg(92.27mol)3-羟基哌啶(SM1)。添加142L的MTBE，使溶液浑浊。该溶液放置过夜，然后过滤出固体，并用8L(1∶1)MTBE∶EtOH、8L(2∶1)MTBE∶EtOH、以及8L MTBE淋洗，得到10.68kg白色固体(35％产率，75.8％ee，这些数值是两批次的平均值)。将这些固体添加至装配有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器的22L三口RBF烧瓶中。该烧瓶中加入10.7L(1vol)乙醇(无水)，然后使溶液温热至55℃。关闭热，并使溶液冷却至室温过夜。过滤固体并用1.5L(2×)(1∶1)MTBE-EtOH、以及3L(2×)MTBE淋洗，得到6.95kg白色固体状的SM3，产率为22.6％(理论产率＝30.79kg，纯度＝97.2％ee)。

1B.制备CMP2

(以下所示的量是总使用量；因此添加至各烧瓶中的量为：在50L提取器中为二分之一，而在22L提取器中为四分之一)

一个50L的提取器和2个22L的提取器都装配有机械搅拌器、塞子和氮气管，分别用氮气清洗至少10分钟。这些提取器中加入3.21kg(38.21mol)碳酸氢钠和27.9L(4vol)的水。在这些提取器中加入SM3共6.95kg(20.84mol)，然后添加27.9L(4vol)的二氯甲烷。该溶液搅拌30分钟，然后分批添加2.36L(25.0mol)乙酸酐共2小时，以确保缓慢排气。反应液搅拌过夜，并通过TLC分析含水层和有机层来确定反应的完成(100％甲醇/水合茚三酮染色)。浓缩反应液，并使用28L甲苯来帮助水的去除。固体干燥后，将其分配在两个20L圆底烧瓶(5.8kg/烧瓶)中。添加24L(1∶1)的MTBE∶DCM、8kg(1.2质量当量)的硫酸钠、以及4kg(47.61mol)的碳酸氢钠，该溶液接着搅拌过夜(无真空)。过滤固体并用24L(每个烧瓶12L)的二氯甲烷淋洗。将滤液分装在20L的坛子中，每个坛子为4L的量，并用1690L(每个坛子8L)的MTBE洗涤。溶液饱和12小时，然后过滤出沉淀的固体，接着浓缩，得到2.92kg黄色油状的CMP2，产率为98％(理论产率＝2.98kg，纯度＝95.2％和97.4％ee

1C.制备CMP3和CMP3A

(以下所示的量是总使用量；因此添加至各22L烧瓶中的量为总量的二分之一)

两个22L装配有冷却浴、机械搅拌器、热阱、y形连接器、橡胶septa和氮气管的三口烧瓶用氮气清洗至少10分钟。这些烧瓶中加入0.884kg(22.1mol)氢化钠(每个烧瓶中0.442kg)和4.86L(2vol)NMP(每个烧瓶中2.43L)。烧瓶在冰/盐水浴中冷却至0±5℃。在1.5小时的时间内将2.43kg(17mol)CMP2(每个烧瓶中1.22kg)和0.058kg(0.85mol)咪唑(每个烧瓶中0.029kg)在4.86L(2vol)NMP(每个烧瓶中2.43L)中的溶液滴加至烧瓶中，同时保持内部温度低于5±5℃。该溶液搅拌2小时，然后倾倒在两个装配有冷却浴、机械搅拌器、热阱、y形连接器、橡胶sept和氮气管的22L三口RBF烧瓶中，该烧瓶用氮气清洗至少10分钟，然后加入2.70kg(16.97mol)的 3，5-二氟硝基苯(每个烧瓶中1.35L)在2.43L(1vol)NMP(每个烧瓶中1.22L)中的溶液，该溶液在冰/盐水浴中冷却至0±5℃。该置管(cannulation)过程持续2小时，同时保持内部温度低于10±5℃。将溶液温热至70±5℃共11小时，并通过TLC(1∶1己烷∶丙酮/PMA染色)和GC(IPC附件)来监测反应的完成。冷却溶液并倾倒在4个50L提取器中，含有54L MTBE和54L水。分离各层，并用54L MTBE重新萃取含水层。合并有机层，用54L(3×)水和54L盐水洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到4.54kgCMP3&CMP3a的混合物，产率为95％(理论产率＝4.79kg，纯度＝83.2％CMP3以及9.2％CMP3a，98.0％ee)。

1D.制备CMP5a

(以下所示的量是总使用量；因此添加至各22L烧瓶中的量为总量的三分之一)

3个装配有加热罩、机械搅拌器、热阱、冷凝器和氮气管的22 L 3口RBF烧瓶用氮气清洗至少10分钟。该烧瓶中加入0.454kg(10wt％)Pd/C、以及13.62L(3vol)甲醇。将4.54kg(约16.1mol)由CMP3&CMP3a组成的混合物在4.54L(1vol)甲醇中的溶液添加至烧瓶中，然后在该烧瓶中添加另外4.54L(1vol)甲醇。将该溶液温热至缓慢回流，并在10小时的时间内滴加5.07kg(80.4mol)甲酸铵在3.63L水中的溶液。通过TLC(1∶1己烷∶丙酮/PMA染色)和HPLC(IPC附件)来监测反应的完成，然后通过celite进行过滤并浓缩。将浓缩液转移至两个50L提取器中，并在47.2L MTBE和17.7L 3N HCl之间分配。分离各层，有机相用6L(2×)3N HCl萃取。含水层用3.54kg NaOH中和至pH约为7，然后添加9.6L饱和碳酸氢钠水溶液。含水层用6L(3×)DCM萃取。合并的有机层用18L盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到3.06kg粘稠的棕色油状CMP 5a，产率为75％(理论产率＝4.06kg，纯度＝90.7％及95.4％ee)。

1E.制备RSM1

(该步骤使用以下代表性的方法在5个批次中进行)

装配有冷却浴、添加漏斗、机械搅拌器、热耦和氮气管的22L三口RBF烧瓶用氮气清洗至少10分钟。该烧瓶中加入0.612kg(2.43mol)CMP5a和12.2L(20vol)乙酸乙酯。在冰/盐水浴中将该溶液冷却至0±5℃，然后在20分钟的时间内滴加1.46L(2.92mol)2M HCl，同时保持内部温度低于10℃。该溶液在0±5℃下搅拌2小时，并在氮气氛下过滤固体，用6.0L(10vol)乙酸乙酯洗涤。固体在50±5℃和真空下干燥2天，得到693g浅白色固体的RSM1，产率为99％(理论产率＝0.700kg，纯度＝94.2％和97.6％ee)。

1F.制备式I

(该步骤使用以下代表性的方法在3个批次中进行)

装配有冷却浴、机械搅拌器、热耦和氮气管的22L三口RBF烧瓶用氮气清洗至少10分钟。该烧瓶中加入1.441kg(4.990mol)RSM1和14.4L(10vol)二氯甲烷。搅拌该溶液，并加入0.710kg(5.489mol)的DIPEA。将溶液在冰/盐水浴中冷却至10±5℃。反应物中加入0.659kg(5.489mol)RSM 2，并将溶液温热至室温，然后搅拌3小时。通过TLC(1∶9甲醇∶乙酸乙酯/PMA染色)和HPLC(IPC附件)监测反应。反应物在室温下再搅拌5小时，并添加另外0.009kg(0.075mol)的RSM2。该溶液再搅拌15小时，并视为反应完全。将溶液倾倒在50L提取器中，其包含4.4L(10vol)饱和碳酸氢钠，并用另外1.44L(1vol)二氯甲烷淋洗烧瓶。分离各层，并用14.4L(2×10vol)水洗涤有机层。有机层用1.69kg硫酸钠干燥至少20分钟，然后进行下一步。

1G.式I的纯制

(该步骤使用以下代表性的方法在2个批次中进行)

实施例1F的粗产物在DCM中于35±5℃和减压下浓缩至浓缩停止，在45±5℃再浓缩1小时。将内容物转移至装配有加热罩、冷凝器、机械搅拌器、热耦和氮气管的22L三口烧瓶中，该烧瓶已用氮气清洗至少10分钟。旋转装配烧瓶用14.5L乙酸乙酯淋洗，并将淋洗液倾倒在所述22L三口RBF烧瓶中。溶液温热至55±5℃，然后冷却至室温10分钟。将悬浮液加热至60±5℃共1小时。关闭加热器，并将溶液逐渐冷却至室温。过滤固体并用8.7L乙酸乙酯洗涤。晶体在45±5℃下干燥13.5小时。然后将该晶体转移至装配有加热罩、冷凝器、机械搅拌器、热耦和氮气管的22L三口RBF烧瓶中，该烧瓶已用氮气清洗至少10分钟。然后向该烧瓶中加入14.5L水，并将悬浮液加热至50±5℃共34小时。过滤固体并在真空和45±5℃下干燥，得到2.46kg浅白色固体。接着将晶体转移至装配有加热罩、冷凝器、机械搅拌器、热耦和氮气管的22L三口RBF烧瓶中，该烧瓶已用氮气清洗至少10分钟。加入11.6L水，并将溶液温热至50±5℃共5小时。关闭热源，并使溶液冷却至室温。在第2个20小时的循环中，将溶液温热至50±5℃。过滤固体并用14.5L水淋洗。将它们加入至装配有加热罩、冷凝器、机械搅拌器、热耦和氮气管的22L三口RBF烧瓶中，该烧瓶已用氮气清洗至少10分钟，然后添加12.5L水。该溶液温热至50±5℃共5.5小时。过滤晶体并用14.5L水淋洗，然后在真空和50±5℃下干燥，得到2.38kg浅白色固体。将该固体溶解在8L水中，然后在旋转蒸发器上浓缩，其中浴温为50±5℃。向该烧瓶中分批地添加16L水，过滤固体并用15.5L水淋洗。晶体在真空和50±5℃下干燥，得到2.28kg经纯制的浅白色的标题化合物(R)-1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-吡啶-3-基-脲，产率为61％(mp＝145℃，理论产率＝3.74kg，纯度＝98.7％和99.2％ee)。

实施例2

3-{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-吡咯烷-1-磺酸二甲基酰胺

2A.(R)-叔丁基-3-(3-氟-5-硝基苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸酯

在一圆底烧瓶中加入DMF(300mL)、和NaH(12.8g，320mmol，1.2eq)，然后在冰浴中搅拌。将N-叔丁基-(R)-3-羟基吡咯烷(50g，267mmol，1eq)在DMF(100mL)中的溶液缓慢添加至所述烧瓶中，然后搅拌约30分钟。在大约30分钟的时间内滴加二氟硝基苯(51g，320mmol，1.2eq)和DMF(50mL)的溶液。所得溶液温热至室温，并搅拌约4小时。在反应混合物中添加水。该反应溶液用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠以及盐水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶色谱纯制，其中使用二氯甲烷和5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到39g的(R)-叔丁基-3-(3-硝基-5-氟苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸酯，其为桔红色/磺酸油状物。

2B.(R)-叔丁基-3-(3-氨基-5-氟苯氧基)-吡咯烷-1-羧基late

45g的(R)-叔丁基-3-(3-氨基-5-氟苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸酯和4.5g氢氧化钯(10重量％)在200mL MeOH中的混合物在氢气氛(55psi)下搅拌16小时。通过硅藻土垫过滤该异相混合物，并用甲醇、二氯甲烷淋洗，然后浓缩为红—棕色的粘稠油状物，(R)-叔丁基-3-(3-氨基-5-氟苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸酯(产率为89％)。

2C.3-{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯

在一圆底烧瓶中加入三光气(3g，10mmol，1eq)和THF(33mL)，然后冷却至0℃。5-氨基-2-甲基吡啶(3.3g，10mmol，3eq)、二异丙基乙基胺(10.3mL，60mmol，6eq)和THF(33mL)的溶液滴加至上述三光气溶液中。使该混合物温热至室温，并搅拌30分钟。滴加(R)-叔丁基-3-(3-氨基-5-氟苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸酯(3.0g，10mmol，1eq)在THF(33mL)中的溶液。所得反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，然后真空除去THF。混合物用二氯甲烷萃取。二氯甲烷溶液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯制，其中使用500mL乙酸乙酯、500mL的2.5％甲醇乙酸乙酯溶液、500mL的5％甲醇乙酸乙酯溶液、500mL的7.5％甲醇乙酸乙酯溶液、和10％甲醇乙酸乙酯溶液作为梯度洗脱剂，得到3.4g的3-{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，其为淡黄色固体。

2D.1-[3-氟-5-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲

在室温下向6.5g的3-{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯中添加20mL的三氟乙酸和二氯甲烷1∶1混合物，并搅拌所得的反应混合物2小时。浓缩反应混合物。向残留物中添加5mL的饱和盐水溶液，并添加1N NaOH，直至观察到pH为10。混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到式I的化合物1-[3-氟-5-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲，其为油状物，并直接用于随后的反应中。

2E.3-{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-吡咯烷-1-磺酸二甲基酰胺

在一圆底烧瓶中加入1-[3-氟-5-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲(3g，9.1mmol，1eq)、三乙胺(3.6mL，27mmol，3eq)、二甲基氨磺酰氯(1.2g，11mmol，1.2eq)、以及二氯甲烷(20mL)。该反应混合物在室温下搅拌1小时。向该反应物中添加饱和碳酸氢钠溶液。所得的混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，其中使用10％甲醇乙酸乙酯溶液作为洗脱剂，得到2.8g标题化合物3-{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-吡咯烷-1-磺酸二甲基酰胺，其为浅白色固体。MS(M+1)438。

实施例3

(S)-1-{3-氟-5-[1-(乙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-基氧基]-苯基}-3-吡啶-3-基-脲和

(S)-3-{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-哌啶-1-羧基lic：acid甲酯

3A.制备3

6个4L的Erlenmeyer烧瓶中加入(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸(215.2g)、无水乙醇(480mL)、以及3-羟基哌啶(186.8g)。添加叔丁基甲基醚(MTBE，4.84L)，由此使该溶液浑浊。该溶液搅拌48小时，然后混合固体，过滤，并用(1∶1)MTBE∶EtOH(960mL)、(2∶1)MTBE∶EtOH(960mL)、MTBE(960mL)淋洗，得到白色固体(1.27kg，产率35％，90.8％ee)。将所得固体添加至4L Erlenmeyer烧瓶中，其中含有1.27L无水乙醇。该混合物搅拌并温热至60℃共1小时，直至固体完全溶解。关闭热源，并将溶液冷却至室温，然后搅拌过夜。过滤固体并用(1∶1)MTBE∶EtOH(2×180mL)、MTBE(2×360mL)淋洗，得到850g所希望的产物，其为白色固体(产率23％，e.e.99.2％)。

3B.制备3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

向碳酸氢钠(403.3g，4.8mol)和水(1.6L)的混合物内添加(S)-3-羟基哌啶(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸盐(3，400.14g，1.2mol)和二氯甲烷(1.6L)。该混合物搅拌30分钟，然后用冰浴冷却。在30分钟的时间内向该混合物内分批地添加二叔丁基二碳酸酯(288.1g，1.32mol)。混合物在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷(4.8L)和水(4.8L)稀释，然后在分液漏斗中分离。有机层用盐水(2L)洗涤，干燥(硫酸钠)然后浓缩，得到定量产率的所希望的产物(4)(241.5g)。

3C.制备3-(3-氟-5-硝基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

在一个3L的三口圆底烧瓶中加入氢化钠(60％，在油中，54.24g，1.356mol)和DMF(1L)。该烧瓶在冰浴中冷却，在30分钟的时间内将醇(4，210g，1.043mol)在DMF(500mL)中的溶液滴加至上述烧瓶中，同时保持内部温度低于5℃。该溶液搅拌1小时，然后通过导管加入到一个5L三口圆底烧瓶中，该烧瓶中添加有3，5-二氟硝基苯(169.25g，1.064mol)并在冰浴中冷却。添加持续1小时，同时保持内部温度低于5℃。反应混合物温热至室温，并搅拌4小时，然后用6L乙酸乙酯稀释。有机层用饱和氯化铵溶液(4L)、碳酸氢钠(2L)和盐水(2L)洗涤，干燥(硫酸钠)，然后浓缩，得到糖浆状的所希望的产物(5，360g，纯度约为95％)。

3D.制备3--氨基-3-氟-苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

四个添加有5(50g)、10％Pd(OH)₂/C(5.0g)和MeOH(300mL)的圆筒在50psi H2下进行氢化。该混合物剧烈搅拌过夜。混合物通过硅藻土垫过滤，然后用甲醇淋洗。合并醇溶液，然后浓缩，得到定量产率的糖浆状的苯胺(6)。

3E.制备3-{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

在冰浴冷却下向苯胺6(83.0g，0.267mol)在二氯甲烷(830mL)中的溶液内滴加异氰酸酯(7，73％甲苯溶液，46.67g，0.254mol)。该混合物温热至室温，并搅拌1小时。将该混合物装填在硅胶垫(830g)上，并用二氯甲烷(4L)淋洗，以除去杂质，然后用4％MeOH在EtOAc中的溶液(4L)淋洗，以洗脱产物。浓缩MeOH-EtOAc溶液，得到所希望的无定形固体形式的产物(109.35g，92％)。

3F.制备1-[3-氟-5-(哌啶-3-基氧基)-苯基]-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲

在冰浴冷却下向8(65.15g，147mmol)在MeOH(147mL)中的溶液内滴加4M HCl/1，4-二噁烷(147mL，588mmol)。将该混合物温热至室温并搅拌3小时。浓缩后，得到淡黄色固体的产物9。该产物(也是式I的化合物)直接用于下一步的反应中。

3G.制备(S)-1-{3-氟-5-[1-(乙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-基氧基]-苯基}-3-吡啶 -3-基-脲

在冰浴冷却下向胺9(147mmol)、二氯甲烷(650mL)和三乙胺(80mL，586mmol)的混合物中滴加乙烷磺酰氯(13.89mL，147mmol)。该混合物温热至室温并搅拌2小时。混合物用饱和碳酸氢钠溶液(500mL)和盐水(500mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。所得的残留物通过硅胶柱色谱进行纯制，其中使用己烷—丙酮(3∶2)作为洗脱剂，得到白色固体的希望产物(50.2g，78.4％)。

3H.制备(S)-3-{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸甲酯

起始物9(19.6g)在THF(400mL)中的溶液顺序地用三乙胺(38mL，277mmol)、然后缓慢地用氯甲酸甲酯(5.1mL，66.6mmol)处理。搅拌2小时后，添加50mL的饱和碳酸氢钠溶液，该混合物搅拌30分钟。蒸发后，将残留物溶解在EtOAc中，并用饱和氯化铵和水洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发。进行快速色谱纯制，其中使用70％丙酮/己烷作为洗脱剂，得到白色泡沫状的希望产物(11)(17.5g，92％)。

实施例4

用于其他式I化合物的起始物和中间体

4A.4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸叔丁基酯

在圆底烧瓶中加入20g的4-羟基-吡咯烷-2-羧酸(1)、100mLTHF、以及60mL水。向该混合物中添加36mL的20％氢氧化钠水溶液，并将混合物冷却至0℃。向该混合物中添加40g的Boc₂O(182mmol，1.2eq.)，并使所得的混合物温热至室温过夜。该反应混合物浓缩，并通过添加约45mL的4N HCl将pH调节为2。混合物用200mL的EtOAC萃取3次。有机层用盐水、水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩，得到4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(产率100％，2)。

4B.4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯

在圆底烧瓶中添加在200mL THF中的LiBH₄6.53g，并将混合物冷却至0℃。在氮气氛下向该混合物中添加65g的TMSCl(600mmol，4eq.)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后使其温热至室温30分钟。将混合物冷却至0℃，并在1小时的时间内添加在150mL THF中的4-羟基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(2)35g。反应液搅拌2小时，然后顺序添加25mL的MeOH和12mL的水。添加大约75mL的4N NaOH，由此将混合物调节至pH为7。浓缩混合物以除去THF，并用500mL的EtOAc萃取2次。合并的有机层干燥并浓缩，得到4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(3，产率为90％)。

4C.2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸-丁基酯

圆底烧瓶中加入29.3g的4-羟基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(3)在270mL DMF中的溶液，并将该溶液冷却至0℃。向该溶液中顺序地分批添加23g的咪唑和24.4g的TBDMSCl。反应混合物温热至室温并搅拌2小时。向反应混合物中添加500mL的饱和氯化铵溶液和500ml的EtOAc。取出有机层并用500mL饱和氯化铵溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩，得到定量产率的2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4)。

4D.2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯

在氮气氛和0℃下向33g的2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4)在150mL无水DMF中的溶液内分批地添加4.8g的60％NaH。在0℃下将上述混合物通过导管添加至19.1g的3，5-二氟硝基苯在50mL DMF中的溶液内。温度保持低于10℃，并搅拌混合物1小时。在0℃下向反应混合物中添加400mL饱和氯化铵溶液和400mL的EtOAc。取出有机层，而含水层用400mL的EtOAc萃取。合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，其中使用1EtOAC∶10己烷作为洗脱剂，得到30g黄色固体状的2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(5)。

4E.4-(3-氟-5-硝基-苯氧基)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯

在0℃下向30g的2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基)-4-(3-氟-5-硝基-苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(5)在240mL MeOH中的溶液内滴加2.6mL的1N HCl。反应混合物温热至室温，并额外搅拌4小时。冷却至0℃后，向反应混合物中添加5g碳酸氢钠，并用EtOAc萃取混合物。合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩，得到22.7g的4-(3-氟-5-硝基-苯氧基)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(6)。

4F.4-(3-氟-5-硝基-苯氧基)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯

在0℃下向22.7g的4-(3-氟-5-硝基-苯氧基)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(6)、250mL的无水DMF、以及36.3g的Mel中分批地添加3.1g的60％NaH。反应混合物在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物以除去过量的Mel，然后用水稀释。混合物用500mL的饱和氯化铵溶液稀释，并用500mL的EtOAc萃取3次。合并的有机层干燥并浓缩，得到23g的4-(3-氟-5-硝基-苯氧基)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(7)。

4G.4-(3-氨基-5-氟-苯氧基)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯

在50psi的氢气氛下搅拌由23g的4-(3-氟-5-硝基-苯氧基)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(7)、100mL甲醇和2g Pd(OH)2/C组成的混合物2小时。该混合物通过硅藻土垫过滤，然后浓缩，得到定量产率的4-(3-氨基-5-氟-苯氧基)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(8)。

4H.[4-(3-氟-5-硝基-苯氧基)-吡咯烷-2-基]-甲醇

向2.0g的4-(3-氟-5-硝基-苯氧基)-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(6)在5ml二氯甲烷中的溶液内添加10ml的TFA。该混合物在室温下搅拌0.5小时，然后真空除去溶剂。所得残留物溶解在50ml的乙酸乙酯中，并用氢氧化钠水溶液(3×25ml)和盐水(25ml)洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到1.29g(90％)粘稠黄色油状的[4-(3-氟-5-硝基-苯氧基)-吡咯烷-2-基]-甲醇，其直接用于随后的反应中。

4I.6-(3-氟-5-硝基-苯氧基)-四氢-吡咯并[1，2-c]-噁唑-3-酮

向2.0g的[4-(3-氟-5-硝基-苯氧基)-吡咯烷-2-基]-甲醇在20ml无水二氯甲烷中的溶液内一次性添加0.82g的1，1’-羰基二咪唑，所得的混合物在室温和氮气氛下搅拌3小时。反应混合物用30ml的二氯甲烷稀释，然后用水(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到1.82g的淡黄色固体。在硅胶上进行纯制，得到0.825g白色固体状的6-(3-氟-5-硝基-苯氧基)-四氢-吡咯并[1，2-c]-噁唑-3-酮。

实施例5

式I的其他化合物

类似地，根据实施例1-4中所述的方法以及参考反应路线1-5，

得到以下式5的化合物：

式5

	X	R²
	X	R²	5.1	O	氟苯基-
5.2	O	氯苯基-	5.1	O	氟苯基-
5.2	O	氯苯基-	5.3	O	二氟苯基-
5.4	S	甲氧基苯基-	5.3	O	二氟苯基-
5.4	S	甲氧基苯基-	5.5	-SO₂-	甲氧基苯基-
5.6	-OCH₂-	甲氧基苯基-	5.5	-SO₂-	甲氧基苯基-
5.6	-OCH₂-	甲氧基苯基-	5.7	O	甲氧基苯基
5.8	O	氰基苯基	5.7	O	甲氧基苯基
5.8	O	氰基苯基	5.9	O	苯基

实施例6

式I的其他化合物

类似地，根据实施例1-4中所述的方法以及参考反应路线1-5，得到以下式6的化合物：

式6

	X	R^1.3	R²
	X	R^1.3	R²	6.01	O	氰基	甲氧基苯基
6.02	O	1H-咪唑基-	甲氧基苯基	6.01	O	氰基	甲氧基苯基
6.02	O	1H-咪唑基-	甲氧基苯基	6.03	O	乙氧基羰基	甲氧基苯基
6.04	O	5-氧代-2，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基	甲氧基苯基	6.03	O	乙氧基羰基	甲氧基苯基
6.04	O	5-氧代-2，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基	甲氧基苯基	6.05	O	乙氧基羰基	吡啶基
6.06	O	乙氧基羰基	异噁唑-3-基	6.05	O	乙氧基羰基	吡啶基
6.06	O	乙氧基羰基	异噁唑-3-基	6.07	O	甲基	吡啶基
6.08	-SO-	硝基	甲氧基苯基	6.07	O	甲基	吡啶基
6.08	-SO-	硝基	甲氧基苯基	6.09	O	甲酰基	甲氧基苯基
6.10	O	氟	氟苯基	6.09	O	甲酰基	甲氧基苯基
6.10	O	氟	氟苯基	6.11	O	吡啶基	氟苯基
6.12	O	乙炔基	氟苯基	6.11	O	吡啶基	氟苯基
6.12	O	乙炔基	氟苯基	6.13	O	噁唑-2-基	氟苯基
6.14	O	噻唑-2-基	氟苯基	6.13	O	噁唑-2-基	氟苯基
6.14	O	噻唑-2-基	氟苯基	6.15	O	三氟甲基	氟苯基
6.16	O	氰基	氟苯基	6.15	O	三氟甲基	氟苯基
6.16	O	氰基	氟苯基	6.17	O	吡嗪-2-基	氟苯基
6.18	O	乙氧基羰基	氟苯基	6.17	O	吡嗪-2-基	氟苯基

实施例7

式I的其他化合物

类似地，根据实施例1-4中所述的方法以及参考反应路线1-5，得到以下式7的化合物：

式I

	R¹	R²
	R¹	R²	7.01	吡啶基	3-硝基-5-(4-氟苯氧基)-苯基
7.02	吡啶基	3-硝基-5-苯氧基-苯基	7.01	吡啶基	3-硝基-5-(4-氟苯氧基)-苯基
7.02	吡啶基	3-硝基-5-苯氧基-苯基	7.03	3-氟-5-羟基苯基	2-甲基-3-氯苯基
7.04	3，5-二氯苯基	3-羟基苯基	7.03	3-氟-5-羟基苯基	2-甲基-3-氯苯基
7.04	3，5-二氯苯基	3-羟基苯基	7.05	萘基-	3-乙酰基氨基苯基-
7.06	3-羟基苯基	2，5-二氟苯基	7.05	萘基-	3-乙酰基氨基苯基-
7.06	3-羟基苯基	2，5-二氟苯基	7.07	2-甲氧基-5-氯苯基	3-羟基苯基
7.08	3-羟基苯基	2-氯-6-甲基苯基	7.07	2-甲氧基-5-氯苯基	3-羟基苯基
7.08	3-羟基苯基	2-氯-6-甲基苯基	7.09	2-甲基-3-氯苯基	3-羟基苯基
7.10	3-氯苯基	3-羟基苯基	7.09	2-甲基-3-氯苯基	3-羟基苯基
7.10	3-氯苯基	3-羟基苯基	7.11	3-羟基苯基	2，3-二氯苯基
7.12	3-羟基苯基	2-甲基-5-氟苯基	7.11	3-羟基苯基	2，3-二氯苯基
7.12	3-羟基苯基	2-甲基-5-氟苯基	7.13	3-羟基苯基	2，3-二甲基苯基
7.14	3-羟基苯基	2-甲基-5-氰基苯基	7.13	3-羟基苯基	2，3-二甲基苯基
7.14	3-羟基苯基	2-甲基-5-氰基苯基	7.15	3-羟基苯基	3-三氟甲基苯基
7.16	3-羟基苯基	2-甲基-5-氯苯基	7.15	3-羟基苯基	3-三氟甲基苯基
7.16	3-羟基苯基	2-甲基-5-氯苯基	7.17	3-羟基苯基	3-氯-4-甲基苯基

7.18	3-羟基苯基	4-氨甲酰基苯基
7.18	3-羟基苯基	4-氨甲酰基苯基	7.19	3-羟基-5-氟-苯基	2-甲基-3-氯苯基
7.20	3-羟基苯基	2-三氟甲氧基苯基	7.19	3-羟基-5-氟-苯基	2-甲基-3-氯苯基
7.20	3-羟基苯基	2-三氟甲氧基苯基	7.21	3-羟基苯基	萘基
7.22	3-羟基苯基	3，5-二-三氟甲基苯基	7.21	3-羟基苯基	萘基
7.22	3-羟基苯基	3，5-二-三氟甲基苯基	7.23	3-羟基苯基	2-氟-3-氯苯基
7.24	3-羟基苯基	3-异丙氧基苯基	7.23	3-羟基苯基	2-氟-3-氯苯基
7.24	3-羟基苯基	3-异丙氧基苯基	7.25	3-羟基苯基	3-异丙基苯基
7.26	3-羟基苯基	3-硝基苯基	7.25	3-羟基苯基	3-异丙基苯基
7.26	3-羟基苯基	3-硝基苯基	7.27	3-羟基苯基	3-溴苯基
7.28	3-羟基苯基	3，5-二氯苯基	7.27	3-羟基苯基	3-溴苯基
7.28	3-羟基苯基	3，5-二氯苯基	7.29	3-羟基苯基	2-甲基-3-溴苯基
7.30	3-羟基苯基	3-氟苯基	7.29	3-羟基苯基	2-甲基-3-溴苯基
7.30	3-羟基苯基	3-氟苯基	7.31	3-羟基苯基	3-碘苯基
7.32	3-羟基苯基	2-甲基-3-氰基苯基	7.31	3-羟基苯基	3-碘苯基
7.32	3-羟基苯基	2-甲基-3-氰基苯基	7.33	萘基	3-甲基磺酰基氨基苯基
7.34	2-甲基-3-氯	3-甲基磺酰基氨基苯基	7.33	萘基	3-甲基磺酰基氨基苯基
7.34	2-甲基-3-氯	3-甲基磺酰基氨基苯基	7.35	3-羟基苯基	2-氰基-3-氯苯基
7.36	3-羟基苯基	2-氰基-3-甲基苯基	7.35	3-羟基苯基	2-氰基-3-氯苯基
7.36	3-羟基苯基	2-氰基-3-甲基苯基	7.37	3-羟基苯基	2-氰基-3-氟苯基
7.38	3-羟基苯基	2-氯-5-甲氧基苯基	7.37	3-羟基苯基	2-氰基-3-氟苯基
7.38	3-羟基苯基	2-氯-5-甲氧基苯基	7.39	3-羟基苯基	3-硝基-萘-1-基
7.40	3-羟基苯基	5，6，7，8-四氢萘-1-基	7.39	3-羟基苯基	3-硝基-萘-1-基
7.40	3-羟基苯基	5，6，7，8-四氢萘-1-基	7.41	3-羟基苯基	异喹啉-5-基
7.42	4-氨甲酰基苯基	2-甲基-3-氯苯基	7.41	3-羟基苯基	异喹啉-5-基
7.42	4-氨甲酰基苯基	2-甲基-3-氯苯基	7.43	3-羟基苯基	2-氯-3-甲基苯基
7.44	6-甲基-吡啶-3-基	3-氟-5-(6-氧代-哌啶-3-基氧基)-苯基	7.43	3-羟基苯基	2-氯-3-甲基苯基

7.45	6-甲基-吡啶-3-基	3-氟-5-(2-氧代-哌啶-3-基氧基)-苯基
7.45	6-甲基-吡啶-3-基	3-氟-5-(2-氧代-哌啶-3-基氧基)-苯基	7.46	6-甲基-吡啶-3-基	3-氟-5-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-3-基氧基]-苯基
7.47	吡啶-3-基	3-氟-5-(6-氧代-哌啶-3-基氧基)-苯基	7.46	6-甲基-吡啶-3-基	3-氟-5-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-3-基氧基]-苯基
7.47	吡啶-3-基	3-氟-5-(6-氧代-哌啶-3-基氧基)-苯基	7.48	甲氧基苯基	3-(乙炔基)-5-(吡啶-3-基)氧基-苯基

实施例8

式I的其他化合物

类似地，根据实施例1-4中所述的方法以及参考反应路线1-5，得到以下式8的化合物：

式8

实施例9

式I的其他化合物

类似地，根据实施例1-4中所述的方法以及参考反应路线1-5，得到以下式9的化合物：

式9

	R¹	R^2.1
	R¹	R^2.1	9.001	2-氯苯基-	3-甲氧基苯基-
9.002	2-氯苯基-	3-羟基-4-氨磺酰基-苯基-	9.001	2-氯苯基-	3-甲氧基苯基-
9.002	2-氯苯基-	3-羟基-4-氨磺酰基-苯基-	9.003	6-甲基-吡啶-3-基-	2-乙基-苯基-
9.004	6-甲基-吡啶-3-基-	2，3-二甲基-苯基-	9.003	6-甲基-吡啶-3-基-	2-乙基-苯基-
9.004	6-甲基-吡啶-3-基-	2，3-二甲基-苯基-	9.005	6-甲基-吡啶-3-基-	2-甲基-3-甲氧基-苯基-
9.006	6-甲基-吡啶-3-基-	3-甲基-2-甲氧基-苯基-	9.005	6-甲基-吡啶-3-基-	2-甲基-3-甲氧基-苯基-
9.006	6-甲基-吡啶-3-基-	3-甲基-2-甲氧基-苯基-	9.007	6-甲基-吡啶-3-基-	3-甲基-2-氯-苯基-
9.008	6-甲基-吡啶-3-基-	-2-氯-6-甲氧基-苯基-	9.007	6-甲基-吡啶-3-基-	3-甲基-2-氯-苯基-
9.008	6-甲基-吡啶-3-基-	-2-氯-6-甲氧基-苯基-	9.009	3-羟基苯基-	苯基
9.010	3-羟基苯基-	2-氯苯基-	9.009	3-羟基苯基-	苯基
9.010	3-羟基苯基-	2-氯苯基-	9.011	3-羟基苯基-	2-氟苯基-
9.012	3-羟基苯基-	2-甲氧基苯基-	9.011	3-羟基苯基-	2-氟苯基-
9.012	3-羟基苯基-	2-甲氧基苯基-	9.013	3-羟基苯基-	3-氟苯基-
9.014	3-羟基苯基-	4-氟苯基-	9.013	3-羟基苯基-	3-氟苯基-
9.014	3-羟基苯基-	4-氟苯基-	9.015	3-羟基苯基-	4-甲基苯基-
9.016	吡啶基-	2-氯苯基-	9.015	3-羟基苯基-	4-甲基苯基-
9.016	吡啶基-	2-氯苯基-	9.017	6-甲基-吡啶-3-基-	2-氯苯基-
9.018	3-羟基-4-甲基-苯基-	2-氯苯基-	9.017	6-甲基-吡啶-3-基-	2-氯苯基-

9.019	苯基	2-氯苯基-
9.019	苯基	2-氯苯基-	9.020	3-氟苯基-	2-氯苯基-
9.021	3-氨基磺酰基苯基-	2-氯苯基-	9.020	3-氟苯基-	2-氯苯基-
9.021	3-氨基磺酰基苯基-	2-氯苯基-	9.022	5-羟基-吡啶-3-基	2-氯苯基-
9.023	6-三氟甲基-吡啶-3-基-	2-氯苯基-	9.022	5-羟基-吡啶-3-基	2-氯苯基-
9.023	6-三氟甲基-吡啶-3-基-	2-氯苯基-	9.024	3-乙酰氧基苯基-	3-氯苯基-
9.025	3-乙酰氧基苯基-	3-甲氧基苯基-	9.024	3-乙酰氧基苯基-	3-氯苯基-
9.025	3-乙酰氧基苯基-	3-甲氧基苯基-	9.026	3-乙酰氧基苯基-	4-甲氧基苯基-
9.027	3-羟基苯基-	3-甲氧基苯基-	9.026	3-乙酰氧基苯基-	4-甲氧基苯基-
9.027	3-羟基苯基-	3-甲氧基苯基-	9.028	3-羟基苯基-	4-甲氧基苯基-
9.029	3-乙酰氧基苯基-	2，6-二氯苯基-	9.028	3-羟基苯基-	4-甲氧基苯基-
9.029	3-乙酰氧基苯基-	2，6-二氯苯基-	9.030	3-羟基苯基-	2，6-二氯苯基-
9.031	3-乙酰氧基苯基-	4-氯苯基-	9.030	3-羟基苯基-	2，6-二氯苯基-
9.031	3-乙酰氧基苯基-	4-氯苯基-	9.032	3-羟基苯基-	4-氯苯基-
9.033	3-乙酰氧基苯基-	2-甲基苯基-	9.032	3-羟基苯基-	4-氯苯基-
9.033	3-乙酰氧基苯基-	2-甲基苯基-	9.034	3-羟基苯基-	2-甲基苯基-
9.035	3-乙酰氧基苯基-	2，3-二甲氧基苯基-	9.034	3-羟基苯基-	2-甲基苯基-
9.035	3-乙酰氧基苯基-	2，3-二甲氧基苯基-	9.036	3-羟基苯基-	2，3-二甲氧基苯基-
9.037	吡啶-4-基	2-氯苯基-	9.036	3-羟基苯基-	2，3-二甲氧基苯基-
9.037	吡啶-4-基	2-氯苯基-	9.038	6-乙基-吡啶-3-基	2-氯苯基-
9.039	6-甲基-吡啶-3-基	2-甲基苯基-	9.038	6-乙基-吡啶-3-基	2-氯苯基-
9.039	6-甲基-吡啶-3-基	2-甲基苯基-	9.040	6-甲基-吡啶-3-基-	2，6-二氯苯基
9.041	6-甲基-吡啶-3-基	2，3-二甲氧基苯基-	9.040	6-甲基-吡啶-3-基-	2，6-二氯苯基
9.041	6-甲基-吡啶-3-基	2，3-二甲氧基苯基-	9.042	3-羟基-4-氯苯基-	2-氯苯基-
9.043	6-甲氧基-吡啶-3-基	2-氯苯基-	9.042	3-羟基-4-氯苯基-	2-氯苯基-
9.043	6-甲氧基-吡啶-3-基	2-氯苯基-	9.044	6-氨甲酰基-吡啶-3-基	2-氯苯基-
9.045	6-甲氧基-吡啶-3-基	2-甲氧基苯基-	9.044	6-氨甲酰基-吡啶-3-基	2-氯苯基-

9.046	3-乙酰氧基苯基-	吡啶-4-基
9.046	3-乙酰氧基苯基-	吡啶-4-基	9.047	3-羟基苯基-	吡啶-4-基
9.048	4-氰基苯基-	2-氯苯基-	9.047	3-羟基苯基-	吡啶-4-基
9.048	4-氰基苯基-	2-氯苯基-	9.049	4-氨甲酰基苯基-	2-氯苯基-
9.050	6-甲基-吡啶-3-基	2，4-二甲基苯基-	9.049	4-氨甲酰基苯基-	2-氯苯基-
9.050	6-甲基-吡啶-3-基	2，4-二甲基苯基-	9.051	6-甲基-吡啶-3-基	2，5-二甲基苯基-
9.052	6-甲基-吡啶-3-基	2，6-二甲基苯基-	9.051	6-甲基-吡啶-3-基	2，5-二甲基苯基-
9.052	6-甲基-吡啶-3-基	2，6-二甲基苯基-	9.053	6-甲基-吡啶-3-基	2，3-二氯苯基-
9.054	6-甲基-吡啶-3-基	2，4-二氯苯基-	9.053	6-甲基-吡啶-3-基	2，3-二氯苯基-
9.054	6-甲基-吡啶-3-基	2，4-二氯苯基-	9.055	6-甲基-吡啶-3-基-	2，5-二氯苯基
9.056	3-羟基-苯基-	2，4-二甲基苯基-	9.055	6-甲基-吡啶-3-基-	2，5-二氯苯基
9.056	3-羟基-苯基-	2，4-二甲基苯基-	9.057	3-乙酰氧基苯基-	2，5-二甲基苯基-
9.058	3-羟基-苯基-	2，5-二甲基苯基-	9.057	3-乙酰氧基苯基-	2，5-二甲基苯基-
9.058	3-羟基-苯基-	2，5-二甲基苯基-	9.059	3-乙酰氧基苯基-	2，6-二甲基苯基-
9.060	3-羟基-苯基-	2，6-二甲基苯基-	9.059	3-乙酰氧基苯基-	2，6-二甲基苯基-
9.060	3-羟基-苯基-	2，6-二甲基苯基-	9.061	3-乙酰氧基苯基-	2，3-二氯苯基-
9.062	3-羟基-苯基-	2，3-二氯苯基-	9.061	3-乙酰氧基苯基-	2，3-二氯苯基-
9.062	3-羟基-苯基-	2，3-二氯苯基-	9.063	3-乙酰氧基苯基-	2，4-二氯苯基-
9.064	3-羟基-苯基-	2，4-二氯苯基-	9.063	3-乙酰氧基苯基-	2，4-二氯苯基-
9.064	3-羟基-苯基-	2，4-二氯苯基-	9.065	3-乙酰氧基苯基-	2，5-二氯苯基-
9.066	3-羟基-苯基-	2，5-二氯苯基-	9.065	3-乙酰氧基苯基-	2，5-二氯苯基-
9.066	3-羟基-苯基-	2，5-二氯苯基-	9.067	3-羟基-4-氯-苯基-	2，6-二氯苯基-
9.068	6-甲基-吡啶-3-基	2-氯-6-氟-苯基-	9.067	3-羟基-4-氯-苯基-	2，6-二氯苯基-
9.068	6-甲基-吡啶-3-基	2-氯-6-氟-苯基-	9.069	6-甲基-吡啶-3-基	2，6-二氟苯基-
9.070	3-乙酰氧基苯基-	2-氯-6-氟-苯基-	9.069	6-甲基-吡啶-3-基	2，6-二氟苯基-
9.070	3-乙酰氧基苯基-	2-氯-6-氟-苯基-	9.071	3-羟基-苯基-	2-氯-6-氟-苯基-
9.072	3-乙酰氧基苯基-	2，6-二氟苯基-	9.071	3-羟基-苯基-	2-氯-6-氟-苯基-

9.073	3-羟基-苯基-	2，6-二氟苯基-
9.073	3-羟基-苯基-	2，6-二氟苯基-	9.074	6-甲基-吡啶-3-基	2-乙氧基苯基-
9.075	3-乙酰氧基苯基-	2-乙氧基苯基-	9.074	6-甲基-吡啶-3-基	2-乙氧基苯基-
9.075	3-乙酰氧基苯基-	2-乙氧基苯基-	9.076	3-羟基-苯基-	2-乙氧基苯基-
9.077	6-氰基-吡啶-3-基	2-氯苯基-	9.076	3-羟基-苯基-	2-乙氧基苯基-
9.077	6-氰基-吡啶-3-基	2-氯苯基-	9.078	6-甲氧基羰基-吡啶-3-基	2-氯苯基-
9.079	3-羟基-苯基-	2-异丙氧基苯基-	9.078	6-甲氧基羰基-吡啶-3-基	2-氯苯基-
9.079	3-羟基-苯基-	2-异丙氧基苯基-	9.080	6-甲基-吡啶-3-基	2-三氟甲基苯基-
9.081	3-乙酰氧基苯基-	2-三氟甲基苯基-	9.080	6-甲基-吡啶-3-基	2-三氟甲基苯基-
9.081	3-乙酰氧基苯基-	2-三氟甲基苯基-	9.082	3-乙酰氧基苯基-	2-三氟甲氧基苯基-
9.083	3-羟基-苯基-	2-三氟甲基苯基-	9.082	3-乙酰氧基苯基-	2-三氟甲氧基苯基-
9.083	3-羟基-苯基-	2-三氟甲基苯基-	9.084	3-羟基-苯基-	2-三氟甲氧基苯基-
9.085	6-甲基-吡啶-3-基	2-甲氧基苯基-	9.084	3-羟基-苯基-	2-三氟甲氧基苯基-
9.085	6-甲基-吡啶-3-基	2-甲氧基苯基-	9.086	6-甲基-吡啶-3-基	2-三氟甲氧基苯基-
9.087	3-羟基甲基-4-氟苯基-	2-氯苯基-	9.086	6-甲基-吡啶-3-基	2-三氟甲氧基苯基-
9.087	3-羟基甲基-4-氟苯基-	2-氯苯基-	9.088	3-羟基-4-氟苯基-	2-氯苯基-
9.089	6-乙酰基-吡啶-3-基	2-氯苯基-	9.088	3-羟基-4-氟苯基-	2-氯苯基-
9.089	6-乙酰基-吡啶-3-基	2-氯苯基-	9.090	6-(1-羟基乙基)-吡啶-3-基	2-氯苯基-
9.091	3-乙酰氧基苯基-	3，4-二氯苯基-	9.090	6-(1-羟基乙基)-吡啶-3-基	2-氯苯基-
9.091	3-乙酰氧基苯基-	3，4-二氯苯基-	9.092	3-羟基-苯基-	3，4-二氯苯基-
9.093	3-乙酰氧基苯基-	2，6-二甲氧基苯基-	9.092	3-羟基-苯基-	3，4-二氯苯基-
9.093	3-乙酰氧基苯基-	2，6-二甲氧基苯基-	9.094	3-羟基-苯基-	2，6-二甲氧基苯基-
9.095	3-乙酰氧基苯基-	2，3-亚甲二氧基苯基-	9.094	3-羟基-苯基-	2，6-二甲氧基苯基-
9.095	3-乙酰氧基苯基-	2，3-亚甲二氧基苯基-	9.096	3-羟基-苯基-	2，3-亚甲二氧基苯基-
9.097	3-乙酰氧基苯基-	2-氯-6-甲氧基苯基-	9.096	3-羟基-苯基-	2，3-亚甲二氧基苯基-
9.097	3-乙酰氧基苯基-	2-氯-6-甲氧基苯基-	9.098	3-羟基-苯基-	2-氯-6-甲氧基苯基-
9.099	3-乙酰氧基苯基-	2-甲基-3-甲氧基苯基-	9.098	3-羟基-苯基-	2-氯-6-甲氧基苯基-

9.100	3-羟基-苯基-	2-甲基-3-甲氧基苯基-
9.100	3-羟基-苯基-	2-甲基-3-甲氧基苯基-	9.101	3-羟基-6-甲基苯基-	2-氯苯基-
9.102	3-乙酰氧基苯基-	2-溴苯基-	9.101	3-羟基-6-甲基苯基-	2-氯苯基-
9.102	3-乙酰氧基苯基-	2-溴苯基-	9.103	3-羟基-苯基-	3，5-二甲氧基苯基-
9.104	3-羟基-苯基-	2-溴苯基-	9.103	3-羟基-苯基-	3，5-二甲氧基苯基-
9.104	3-羟基-苯基-	2-溴苯基-	9.105	5-乙酰胺基-吡啶-3-基	2-氯苯基-
9.106	3-羟基-苯基-	2-甲基-3-氯苯基-	9.105	5-乙酰胺基-吡啶-3-基	2-氯苯基-
9.106	3-羟基-苯基-	2-甲基-3-氯苯基-	9.107	3-羟基-苯基-	2-甲氧基-3-甲基苯基-
9.108	3-羟基-苯基-	2-氰基苯基-	9.107	3-羟基-苯基-	2-甲氧基-3-甲基苯基-
9.108	3-羟基-苯基-	2-氰基苯基-	9.109	3-乙酰氧基苯基-	2，5-二甲氧基苯基-
9.110	3-羟基-苯基-	2，5-二甲氧基苯基-	9.109	3-乙酰氧基苯基-	2，5-二甲氧基苯基-
9.110	3-羟基-苯基-	2，5-二甲氧基苯基-	9.111	3-羟基-苯基-	2-苯氧基苯基-
9.112	3-氟-5-羟基苯基-	2-氯苯基-	9.111	3-羟基-苯基-	2-苯氧基苯基-
9.112	3-氟-5-羟基苯基-	2-氯苯基-	9.113	6-甲基-吡啶-3-基	2，5-二甲氧基苯基-
9.114	6-甲基-吡啶-3-基	2-苯氧基苯基-	9.113	6-甲基-吡啶-3-基	2，5-二甲氧基苯基-
9.114	6-甲基-吡啶-3-基	2-苯氧基苯基-	9.115	3-羟基-4-氟苯基-	2-氯-6-甲氧基苯基-
9.116	3-羟基-4-氟苯基-	2-甲基-3-氯苯基-	9.115	3-羟基-4-氟苯基-	2-氯-6-甲氧基苯基-
9.116	3-羟基-4-氟苯基-	2-甲基-3-氯苯基-	9.117	3-羟基-4-氟苯基-	2-甲氧基-3-甲基苯基-
9.118	3-羟基-4-氟苯基-	2-甲基-3-甲氧基苯基-	9.117	3-羟基-4-氟苯基-	2-甲氧基-3-甲基苯基-
9.118	3-羟基-4-氟苯基-	2-甲基-3-甲氧基苯基-	9.119	3-羟基-4-氟苯基-	2，3-二甲基苯基-
9.120	3-羟基-4-氟苯基-	2，6-二甲基苯基-	9.119	3-羟基-4-氟苯基-	2，3-二甲基苯基-
9.120	3-羟基-4-氟苯基-	2，6-二甲基苯基-	9.121	2-氟-3-羟基苯基-	2-氯苯基-
9.122	6-羟基甲基-吡啶-3-基	2-氯苯基-	9.121	2-氟-3-羟基苯基-	2-氯苯基-
9.122	6-羟基甲基-吡啶-3-基	2-氯苯基-	9.123	6-甲基-吡啶-3-基	2-氯-6-甲氧基苯基-
9.124	6-甲基-吡啶-3-基	2-甲基-3-氯苯基-	9.123	6-甲基-吡啶-3-基	2-氯-6-甲氧基苯基-
9.124	6-甲基-吡啶-3-基	2-甲基-3-氯苯基-	9.125	6-甲基-吡啶-3-基	2-甲氧基-3-甲基苯基-
9.126	6-甲基-吡啶-3-基	3-甲氧基-2-甲基苯基-	9.125	6-甲基-吡啶-3-基	2-甲氧基-3-甲基苯基-

9.127	6-甲基-吡啶-3-基	2，3-二甲基苯基-
9.127	6-甲基-吡啶-3-基	2，3-二甲基苯基-	9.128	6-甲基-吡啶-3-基	2-乙基苯基-
9.129	3-羟基-4-氨基磺酰基苯基-	2-氯苯基-	9.128	6-甲基-吡啶-3-基	2-乙基苯基-
9.129	3-羟基-4-氨基磺酰基苯基-	2-氯苯基-	9.130	3-甲氧基苯基-	2-氯苯基-
9.131	6-甲基-吡啶-3-基	2-苄基氧基苯基-	9.130	3-甲氧基苯基-	2-氯苯基-
9.131	6-甲基-吡啶-3-基	2-苄基氧基苯基-	9.132	6-甲基-吡啶-3-基	2-(三氟甲基烷硫基)苯基-
9.133	3-乙酰氧基苯基-	2-苄基氧基苯基-	9.132	6-甲基-吡啶-3-基	2-(三氟甲基烷硫基)苯基-
9.133	3-乙酰氧基苯基-	2-苄基氧基苯基-	9.134	3-乙酰氧基苯基-	2-(三氟甲基烷硫基)苯基-
9.135	3-羟基-苯基-	2-苄基氧基苯基-	9.134	3-乙酰氧基苯基-	2-(三氟甲基烷硫基)苯基-
9.135	3-羟基-苯基-	2-苄基氧基苯基-	9.136	3-羟基-苯基-	2-(三氟甲基烷硫基)苯基-
9.137	3-羟基-4-乙酰基-苯基-	2-氯苯基-	9.136	3-羟基-苯基-	2-(三氟甲基烷硫基)苯基-
9.137	3-羟基-4-乙酰基-苯基-	2-氯苯基-	9.138	3-羟基-苯基-	2-乙基苯基-
9.139	3-羟基-苯基-	2-环丙基甲氧基-苯基-	9.138	3-羟基-苯基-	2-乙基苯基-
9.139	3-羟基-苯基-	2-环丙基甲氧基-苯基-	9.140	3-乙酰氧基苯基-	2-环丙基甲氧基-苯基
9.141	6-甲基-吡啶-3-基	2-环丙基甲氧基-苯基-	9.140	3-乙酰氧基苯基-	2-环丙基甲氧基-苯基
9.141	6-甲基-吡啶-3-基	2-环丙基甲氧基-苯基-	9.142	3-羟基-4-氨甲酰基-苯基-	2-氯苯基-
9.143	3-羟基-4-甲基氨甲酰基-苯基	2-氯苯基-	9.142	3-羟基-4-氨甲酰基-苯基-	2-氯苯基-
9.143	3-羟基-4-甲基氨甲酰基-苯基	2-氯苯基-	9.144	3-羟基-4-二甲基氨甲酰基-苯基	2-氯苯基-
9.145	3-羟基-苯基-	2-(2-甲基丙氧基)-苯基-	9.144	3-羟基-4-二甲基氨甲酰基-苯基	2-氯苯基-
9.145	3-羟基-苯基-	2-(2-甲基丙氧基)-苯基-	9.146	3-乙酰氧基苯基-	2-(2-甲基丙氧基)-苯基-
9.147	6-甲基-吡啶-3-基	2-(2-甲基丙氧基)-苯基-	9.146	3-乙酰氧基苯基-	2-(2-甲基丙氧基)-苯基-
9.147	6-甲基-吡啶-3-基	2-(2-甲基丙氧基)-苯基-	9.148	3-羟基-苯基-	2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基-
9.149	3-乙酰氧基苯基-	2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基-	9.148	3-羟基-苯基-	2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基-
9.149	3-乙酰氧基苯基-	2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基-	9.150	6-甲基-吡啶-3-基	2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基-
9.151	3-羟基-4-甲氧基羰基-苯基-	2-氯苯基-	9.150	6-甲基-吡啶-3-基	2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基-
9.151	3-羟基-4-甲氧基羰基-苯基-	2-氯苯基-	9.152	6-(2-羟基乙基)-吡啶-3-基	2-氯苯基-
9.153	6-(甲氧基羰基甲基)-吡啶-3-基	2-氯苯基-	9.152	6-(2-羟基乙基)-吡啶-3-基	2-氯苯基-

9.154	6-甲基-吡啶-3-基	1H-吲哚-3-基
9.154	6-甲基-吡啶-3-基	1H-吲哚-3-基	9.155	1H-吲唑-6-基	2-氯苯基-
9.156	3-乙酰氧基苯基-	1H-吲哚-3-基	9.155	1H-吲唑-6-基	2-氯苯基-
9.156	3-乙酰氧基苯基-	1H-吲哚-3-基	9.157	3-羟基-苯基-	1H-吲哚-3-基
9.158	3-羟基-苯基-	2-溴苯基-	9.157	3-羟基-苯基-	1H-吲哚-3-基
9.158	3-羟基-苯基-	2-溴苯基-	9.159	喹啉-3-基	2-氯苯基-
9.160	1H-苯并咪唑-2-基	2-氯苯基-	9.159	喹啉-3-基	2-氯苯基-
9.160	1H-苯并咪唑-2-基	2-氯苯基-	9.161	2-甲基-吡啶1-氧化物-5-基	2-氯苯基-
9.162	6-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶-3-基	2-氯苯基-	9.161	2-甲基-吡啶1-氧化物-5-基	2-氯苯基-
9.162	6-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶-3-基	2-氯苯基-	9.163	5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基	2-氯苯基-

实施例10

式I的其他化合物

类似地，根据实施例1-4中所述的方法以及参考反应路线1-5，得到以下式10的化合物：

式10

	R¹	R^a	R^2.1
	R¹	R^a	R^2.1	10.00	2-氟苯基-	H	3-羟基苯基-
10.01	3-羟基苯基-	H	2-甲氧基-苯基-	10.00	2-氟苯基-	H	3-羟基苯基-
10.01	3-羟基苯基-	H	2-甲氧基-苯基-	10.02	3-羟基苯基-	H	2-甲基-苯基-
10.03	3-羟基苯基-	H	3-氯-苯基-	10.02	3-羟基苯基-	H	2-甲基-苯基-
10.03	3-羟基苯基-	H	3-氯-苯基-	10.04	3-羟基-苯基-	H	3-甲氧基-苯基-
10.05	3-羟基-苯基-	H	3-甲基-苯基-	10.04	3-羟基-苯基-	H	3-甲氧基-苯基-

10.06	3-羟基苯基-	H	4-羟基苯基-
10.06	3-羟基苯基-	H	4-羟基苯基-	10.07	3-羟基苯基-	H	4-氟苯基-
10.08	3-羟基苯基	H	3-甲氧基-苯基-	10.07	3-羟基苯基-	H	4-氟苯基-
10.08	3-羟基苯基	H	3-甲氧基-苯基-	10.09	3-羟基苯基	H	4-甲基苯基-
10.10	3-羟基苯基	H	2-氯苯基-	10.09	3-羟基苯基	H	4-甲基苯基-
10.10	3-羟基苯基	H	2-氯苯基-	10.11	3-羟基苯基	甲基	苯基
10.12	3-羟基苯基	甲基	4-氯苯基	10.11	3-羟基苯基	甲基	苯基
10.12	3-羟基苯基	甲基	4-氯苯基	10.13	3-羟基苯基	甲基	4-氟苯基
10.14	3-羟基苯基	甲基	4-甲氧基苯基	10.13	3-羟基苯基	甲基	4-氟苯基
10.14	3-羟基苯基	甲基	4-甲氧基苯基	10.15	3-羟基苯基	H	苯基
10.16	3-羟基苯基	H	4-氯苯基	10.15	3-羟基苯基	H	苯基
10.16	3-羟基苯基	H	4-氯苯基	10.17	3-羟基苯基	H	4-甲氧基苯基
10.18	3-羟基苯基	H	4-甲基苯基	10.17	3-羟基苯基	H	4-甲氧基苯基
10.18	3-羟基苯基	H	4-甲基苯基	10.19	3-羟基苯基	甲基	3-甲氧基苯基-
10.20	3-羟基苯基	H	2-羟基苯基-	10.19	3-羟基苯基	甲基	3-甲氧基苯基-
10.20	3-羟基苯基	H	2-羟基苯基-	10.21	3-羟基苯基	H	3-羟基苯基
10.22	3-羟基苯基	H	4-羟基苯基	10.21	3-羟基苯基	H	3-羟基苯基
10.22	3-羟基苯基	H	4-羟基苯基	10.23	3-乙酰氧基苯基-	甲基	2-氯苄基-
10.24	3-羟基苯基	甲基	2-氯苄基-	10.23	3-乙酰氧基苯基-	甲基	2-氯苄基-
10.24	3-羟基苯基	甲基	2-氯苄基-	10.25	3-乙酰氧基苯基-	H	2-氯苄基-
10.26	3-羟基苯基	H	2-氯苄基-	10.25	3-乙酰氧基苯基-	H	2-氯苄基-
10.26	3-羟基苯基	H	2-氯苄基-	10.27	6-甲基-吡啶-3-基	甲基	2-氯苄基-
10.28	环己基-	甲基	3-羟基苯基	10.27	6-甲基-吡啶-3-基	甲基	2-氯苄基-
10.28	环己基-	甲基	3-羟基苯基	10.29	环己基-	H	3-羟基苯基
10.30	四氢-吡喃基-	H	3-羟基苯基	10.29	环己基-	H	3-羟基苯基
10.30	四氢-吡喃基-	H	3-羟基苯基	10.31	吡啶-3-基	甲基	3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基

10.32	6-甲基-吡啶-3-基	甲基	33-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基
10.32	6-甲基-吡啶-3-基	甲基	33-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基	10.33	6-乙基-吡啶-3-基	H	3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基
10.34	6-甲基-吡啶-3-基	H	3-氟-5-(1-甲酰基-哌啶-3-基氧基)-苯基-	10.33	6-乙基-吡啶-3-基	H	3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基
10.34	6-甲基-吡啶-3-基	H	3-氟-5-(1-甲酰基-哌啶-3-基氧基)-苯基-	10.35	6-乙炔基-吡啶-3-基	H	3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基
10.36	6-甲基-吡啶-3-基	H	3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基	10.35	6-乙炔基-吡啶-3-基	H	3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基
10.36	6-甲基-吡啶-3-基	H	3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基	10.37	3-(吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基氧基)-苯基	H	吡啶-3-基
10.38	3-氟-5-(吡啶-3-基氧基)-苯基	H	咪唑-1-基	10.37	3-(吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基氧基)-苯基	H	吡啶-3-基
10.38	3-氟-5-(吡啶-3-基氧基)-苯基	H	咪唑-1-基	10.39	3-(吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基氧基)-苯基	H	4-甲氧基苯基
10.40	3-氟-5-(吡啶-3-基氧基)-苯基	H	1-甲基-1H-吡唑-4-基	10.39	3-(吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基氧基)-苯基	H	4-甲氧基苯基

实施例11

式I的其他化合物

类似地，根据实施例1-4中所述的方法以及参考反应路线1-5，得到以下式11的化合物：

式11

实施例12

式I的其他化合物

类似地，根据实施例1-4中所述的方法以及参考反应路线1-5，得到以下式12的化合物：

式I

	R¹	R²
	R¹	R²	12.1	茚满-1-基	3-羟基-苯基-
12.2	茚满-1-基	3-乙酰基氨基-苯基-	12.1	茚满-1-基	3-羟基-苯基-
12.2	茚满-1-基	3-乙酰基氨基-苯基-	12.3	茚满-2-基	3-乙酰基氨基-苯基-
12.4	茚满-1-基	3-甲烷磺酰基氨基-苯基-	12.3	茚满-2-基	3-乙酰基氨基-苯基-
12.4	茚满-1-基	3-甲烷磺酰基氨基-苯基-	12.5	1，2，3，4-四氢-萘-1-基	3-羟基-苯基-
12.6	茚满-1-基	3-氨甲酰基苯基-	12.5	1，2，3，4-四氢-萘-1-基	3-羟基-苯基-

12.7	茚满-1-基	2-甲基-3-羟基苯基-
12.7	茚满-1-基	2-甲基-3-羟基苯基-	12.8	茚满-1-基	3-羟基-4-甲基苯基-
12.9	茚满-1-基	吡啶基	12.8	茚满-1-基	3-羟基-4-甲基苯基-
12.9	茚满-1-基	吡啶基	12.10	茚满-1-基	甲氧基吡啶基-
12.11	1，2，3，4-四氢-萘-1-基	吡啶基-	12.10	茚满-1-基	甲氧基吡啶基-
12.11	1，2，3，4-四氢-萘-1-基	吡啶基-	12.12	茚满-1-基	3-羟基-5-氟苯基-
12.13	4-甲基-茚满-1-基-	3-羟基-苯基-	12.12	茚满-1-基	3-羟基-5-氟苯基-
12.13	4-甲基-茚满-1-基-	3-羟基-苯基-	12.14	茚满-1-基	3-甲氧基-苯基-
12.15	茚满-1-基	3-氯-苯基-	12.14	茚满-1-基	3-甲氧基-苯基-
12.15	茚满-1-基	3-氯-苯基-	12.16	茚满-1-基	苯基
12.17	茚满-1-基	3-氟-苯基-	12.16	茚满-1-基	苯基
12.17	茚满-1-基	3-氟-苯基-	12.18	茚满-1-基	4-甲氧基羰基苯基-
12.19	茚满-1-基	3-羟基-4-甲基苯基-	12.18	茚满-1-基	4-甲氧基羰基苯基-
12.19	茚满-1-基	3-羟基-4-甲基苯基-	12.20	茚满-1-基	甲基吡啶基-
12.21	茚满-1-基	3-羧基苯基-	12.20	茚满-1-基	甲基吡啶基-
12.21	茚满-1-基	3-羧基苯基-	12.22	茚满-1-基	3-甲氧基-4-氯苯基-
12.23	1，2，3，4-四氢-萘-1-基	3-羟基-4-甲基苯基-	12.22	茚满-1-基	3-甲氧基-4-氯苯基-
12.23	1，2，3，4-四氢-萘-1-基	3-羟基-4-甲基苯基-	12.24	茚满-1-基	3-氨基磺酰基苯基-
12.25	茚满-1-基	3-(甲基氨基磺酰基)苯基-	12.24	茚满-1-基	3-氨基磺酰基苯基-
12.25	茚满-1-基	3-(甲基氨基磺酰基)苯基-	12.26	茚满-1-基	吡啶基-
12.27	茚满-1-基	6-氰基-吡啶-3-基	12.26	茚满-1-基	吡啶基-
12.27	茚满-1-基	6-氰基-吡啶-3-基	12.28	1，2，3，4-四氢-萘-1-基	3-羟基-4-甲氧基苯基-
12.29	茚满-1-基	2-氯-4-羟基苯基-	12.28	1，2，3，4-四氢-萘-1-基	3-羟基-4-甲氧基苯基-
12.29	茚满-1-基	2-氯-4-羟基苯基-	12.30	1，2，3，4-四氢-8-氯-萘-2-基	3-羟基苯基-
12.31	1，2，3，4-四氢-8-氯-萘-2-基	6-甲基-吡啶-3-基	12.30	1，2，3，4-四氢-8-氯-萘-2-基	3-羟基苯基-
12.31	1，2，3，4-四氢-8-氯-萘-2-基	6-甲基-吡啶-3-基	12.32	1，2，3，4-四氢-萘-1-基	6-甲基-吡啶-3-基
12.33	茚满-1-基	6-甲氧基羰基-吡啶-3-基	12.32	1，2，3，4-四氢-萘-1-基	6-甲基-吡啶-3-基

12.34	茚满-1-基	6-羧基-吡啶-3-基
12.34	茚满-1-基	6-羧基-吡啶-3-基	12.35	6-甲氧基-茚满-1-基	3-羟基苯基-
12.36	1，2，3，4-四氢-萘-2-基	3-羟基苯基-	12.35	6-甲氧基-茚满-1-基	3-羟基苯基-
12.36	1，2，3，4-四氢-萘-2-基	3-羟基苯基-	12.37	4-氯-茚满-1-基	3-羟基苯基-
12.38	5-氟-茚满-1-基	3-羟基苯基-	12.37	4-氯-茚满-1-基	3-羟基苯基-
12.38	5-氟-茚满-1-基	3-羟基苯基-	12.39	6-甲基-茚满-1-基	3-羟基苯基-
12.40	茚满-1-基	3-羟基-4-氟苯基-	12.39	6-甲基-茚满-1-基	3-羟基苯基-
12.40	茚满-1-基	3-羟基-4-氟苯基-	12.41	茚满-1-基	3-羟基-4-氯苯基-
12.42	1，2，3，4-四氢-萘-1-基	3-乙酰氧基-苯基	12.41	茚满-1-基	3-羟基-4-氯苯基-
12.42	1，2，3，4-四氢-萘-1-基	3-乙酰氧基-苯基	12.43	茚满-1-基	6-氨甲酰基-吡啶-3-基
12.44	茚满-1-基	6-三氟甲基1-吡啶-3-基	12.43	茚满-1-基	6-氨甲酰基-吡啶-3-基
12.44	茚满-1-基	6-三氟甲基1-吡啶-3-基	12.45	茚满-1-基	喹啉-3-基
12.46	茚满-1-基	1H-苯并咪唑-2-基	12.45	茚满-1-基	喹啉-3-基
12.46	茚满-1-基	1H-苯并咪唑-2-基	12.47	5，6，7，8-四氢-异喹啉-5-基	3-羟基苯基-
12.48	5，6，7，8-四氢-异喹啉-5-基	6-甲基-吡啶-3-基	12.47	5，6，7，8-四氢-异喹啉-5-基	3-羟基苯基-
12.48	5，6，7，8-四氢-异喹啉-5-基	6-甲基-吡啶-3-基	12.49	茚满-1-基	6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基
12.50	6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基	3-羟基苯基-	12.49	茚满-1-基	6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基
12.50	6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基	3-羟基苯基-	12.51	茚满-1-基	5-甲基-噁唑-2-基
12.52	茚满-1-基	噁唑-2-基	12.51	茚满-1-基	5-甲基-噁唑-2-基
12.52	茚满-1-基	噁唑-2-基	12.53	茚满-1-基	异噁唑-3-基
12.54	茚满-1-基	3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)-苯基-	12.53	茚满-1-基	异噁唑-3-基
12.54	茚满-1-基	3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)-苯基-	12.55	茚满-1-基	5-甲基-异噁唑-3-基
12.56	茚满-1-基	3-甲基-异噁唑-5-基	12.55	茚满-1-基	5-甲基-异噁唑-3-基
12.56	茚满-1-基	3-甲基-异噁唑-5-基	12.57	茚满-1-基	3-(2-氨基-噁唑-4-基)-苯基
12.58	6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基	6-甲基-吡啶-3-基	12.57	茚满-1-基	3-(2-氨基-噁唑-4-基)-苯基

实施例13

式I的其他化合物

式11

	R^1.1	R²
	R^1.1	R²	13.1	氮杂环庚烷-1-磺酸二甲基酰胺	吡啶-3-基
13.2	氮杂环庚烷-1-羧酸甲酯	吡啶-3-基	13.1	氮杂环庚烷-1-磺酸二甲基酰胺	吡啶-3-基
13.2	氮杂环庚烷-1-羧酸甲酯	吡啶-3-基	13.3	3-氧代-四氢-吡咯并-[1，2-c]-噁唑-6-基	吡啶-3-基
13.4	3-氧代-四氢-吡咯并-[1，2-c]-噁唑-6-基	6-甲基-吡啶-3-基	13.3	3-氧代-四氢-吡咯并-[1，2-c]-噁唑-6-基	吡啶-3-基
13.4	3-氧代-四氢-吡咯并-[1，2-c]-噁唑-6-基	6-甲基-吡啶-3-基	13.5	1-乙烷磺酰基-吡咯烷-3-基	6-甲基-吡啶-3-基
13.6	1-丙烷-1-磺酰基-吡咯烷-3-基	6-甲基-吡啶-3-基	13.5	1-乙烷磺酰基-吡咯烷-3-基	6-甲基-吡啶-3-基
13.6	1-丙烷-1-磺酰基-吡咯烷-3-基	6-甲基-吡啶-3-基	13.7	1-丙烷-2-磺酰基-吡咯烷-3-基	6-甲基-吡啶-3-基
13.8	环丙烷-磺酰基-吡咯烷-3-基	6-甲基-吡啶-3-基	13.7	1-丙烷-2-磺酰基-吡咯烷-3-基	6-甲基-吡啶-3-基
13.8	环丙烷-磺酰基-吡咯烷-3-基	6-甲基-吡啶-3-基	13.9	氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯	6-甲基-吡啶-3-基
13.10	氮杂环庚烷-1-磺酸二甲基酰胺	6-甲基-吡啶-3-基	13.9	氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯	6-甲基-吡啶-3-基
13.10	氮杂环庚烷-1-磺酸二甲基酰胺	6-甲基-吡啶-3-基	13.11	氮杂环庚烷-1-羧酸甲酯	6-甲基-吡啶-3-基
13.12	1-甲烷磺酰基-哌啶-3-基	吡啶-3-基	13.11	氮杂环庚烷-1-羧酸甲酯	6-甲基-吡啶-3-基
13.12	1-甲烷磺酰基-哌啶-3-基	吡啶-3-基	13.13	氮杂环庚烷-1-磺酸二甲基酰胺	吡啶-3-基

实施例14

式I的其他化合物

类似地，根据实施例1-4中所述的方法以及参考反应路线1-5，得到以下式14的化合物：

式14

	R^1.1	X	R2
	R^1.1	X	R2	14.001	(S)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶-3-基
14.002	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	噁唑-2-基	14.001	(S)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡啶-3-基
14.002	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	噁唑-2-基	14.003	(R)-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	氨甲酰基-吡啶-3-基
14.004	(R)-1-二甲基氨基-羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-羧酸酰胺	14.003	(R)-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	氨甲酰基-吡啶-3-基
14.004	(R)-1-二甲基氨基-羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-羧酸酰胺	14.005	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	2-甲基-吡啶-3-基
14.006	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-乙基-吡啶-3-基	14.005	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	2-甲基-吡啶-3-基
14.006	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-乙基-吡啶-3-基	14.007	1-甲基-2-氧代-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.008	1-甲基-2-氧代-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.007	1-甲基-2-氧代-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.008	1-甲基-2-氧代-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.009	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基
14.010	1-乙酰基-哌啶-3-基	O	2-甲基-嘧啶-4-基	14.009	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基
14.010	1-乙酰基-哌啶-3-基	O	2-甲基-嘧啶-4-基	14.011	(R)-1-甲酰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.012	(R)-1-甲酰基-哌啶-3-基	O	6-乙基-吡啶-3-基	14.011	(R)-1-甲酰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基

14.013	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	5-甲基-[1，3，4]-噻二唑-2-基
14.013	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	5-甲基-[1，3，4]-噻二唑-2-基	14.014	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-羧酸酰胺
14.015	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.014	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-羧酸酰胺
14.015	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.016	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-乙炔基-吡啶-3-基
14.017	(R)-1-甲酰基-哌啶-3-基	O	6-异丙基-吡啶-3-基	14.016	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-乙炔基-吡啶-3-基
14.017	(R)-1-甲酰基-哌啶-3-基	O	6-异丙基-吡啶-3-基	14.018	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-异丙基-吡啶-3-基
14.019	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	噁唑-5-基	14.018	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-异丙基-吡啶-3-基
14.019	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	噁唑-5-基	14.020	2-氧代-哌啶-1-基	CH₂-CH₂-O	吡啶-3-基
14.021	(R)-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	哒嗪-4-基	14.020	2-氧代-哌啶-1-基	CH₂-CH₂-O	吡啶-3-基
14.021	(R)-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	哒嗪-4-基	14.022	2-氧代-哌啶-1-基	CH₂-CH₂-O	6-甲氧基-吡啶-3-基
14.023	2-氧代-哌啶-1-基	CH₂-CH₂-O	6-甲基-吡啶-3-基	14.022	2-氧代-哌啶-1-基	CH₂-CH₂-O	6-甲氧基-吡啶-3-基
14.023	2-氧代-哌啶-1-基	CH₂-CH₂-O	6-甲基-吡啶-3-基	14.024	(R)-1-二甲基氨基-羰基-哌啶-3-基	O	哒嗪-4-基
14.025	(R)-1-甲酰基-哌啶-3-基	O	6-甲酰基-吡啶-3-基	14.024	(R)-1-二甲基氨基-羰基-哌啶-3-基	O	哒嗪-4-基
14.025	(R)-1-甲酰基-哌啶-3-基	O	6-甲酰基-吡啶-3-基	14.026	(R)-1-甲基磺酰基-哌啶-3-基	O	6-甲酰基-吡啶-3-基
14.027	(R)-1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基	O	哒嗪-4-基	14.026	(R)-1-甲基磺酰基-哌啶-3-基	O	6-甲酰基-吡啶-3-基
14.027	(R)-1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基	O	哒嗪-4-基	14.028	(R)-1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.029	(R)-哌啶-1-羰基-氨基乙酸乙酯	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.028	(R)-1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.029	(R)-哌啶-1-羰基-氨基乙酸乙酯	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.030	(R)-6-氧代-1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.031	6-氧代-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.030	(R)-6-氧代-1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.031	6-氧代-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.032	2-氧代-哌啶-1-基	CH₂-CH(CH₃)-O	吡啶-3-基

14.033	2-氧代-哌啶-1-基	CH₂-CH(CH₃)-O	6-甲氧基-吡啶-3-基
14.033	2-氧代-哌啶-1-基	CH₂-CH(CH₃)-O	6-甲氧基-吡啶-3-基	14.034	2-氧代-哌啶-1-基	CH₂-CH(CH₃)-O	6-甲基-吡啶-3-基
14.035	3-氧代-吗啉-4-基	CH₂-CH(CH₃)-O	吡啶-3-基	14.034	2-氧代-哌啶-1-基	CH₂-CH(CH₃)-O	6-甲基-吡啶-3-基
14.035	3-氧代-吗啉-4-基	CH₂-CH(CH₃)-O	吡啶-3-基	14.036	3-氧代-吗啉-4-基	CH₂-CH(CH₃)-O	6-甲氧基-吡啶-3-基
14.037	3-氧代-吗啉-4-基	CH₂-CH(CH₃)-O	6-甲基-吡啶-3-基	14.036	3-氧代-吗啉-4-基	CH₂-CH(CH₃)-O	6-甲氧基-吡啶-3-基
14.037	3-氧代-吗啉-4-基	CH₂-CH(CH₃)-O	6-甲基-吡啶-3-基	14.038	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-磺酸酰胺
14.039	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基-N，N-二甲基乙酰胺	14.038	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-磺酸酰胺
14.039	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基-N，N-二甲基乙酰胺	14.040	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基-N-甲基乙酰胺
14.041	1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.040	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基-N-甲基乙酰胺
14.041	1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.042	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基乙酰胺
14.043	(R)-1-甲酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基甲基乙酰胺	14.042	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基乙酰胺
14.043	(R)-1-甲酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基甲基乙酰胺	14.044	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基甲基乙酰胺
14.045	(R)-1-二甲基氨基-羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基甲基乙酰胺	14.044	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基甲基乙酰胺
14.045	(R)-1-二甲基氨基-羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基甲基乙酰胺	14.046	哌啶-3-基	O	4-氟-苯基
14.047	哌啶-3-基	O	2-甲基-苯基	14.046	哌啶-3-基	O	4-氟-苯基
14.047	哌啶-3-基	O	2-甲基-苯基	14.048	哌啶-3-基	O	3-甲基-苯基
14.049	哌啶-3-基	O	4-甲基-苯基	14.048	哌啶-3-基	O	3-甲基-苯基
14.049	哌啶-3-基	O	4-甲基-苯基	14.050	哌啶-3-基	O	2-氟-苯基
14.051	哌啶-3-基	O	3-氟-苯基	14.050	哌啶-3-基	O	2-氟-苯基

14.052	(R)-1-乙基氨基-羰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.052	(R)-1-乙基氨基-羰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.053	(R)-1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基	O	6-甲氧基甲基-吡啶-3-基
14.054	(R)-1-甲酰基-哌啶-3-基	O	6-甲氧基甲基-吡啶-3-基	14.053	(R)-1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基	O	6-甲氧基甲基-吡啶-3-基
14.054	(R)-1-甲酰基-哌啶-3-基	O	6-甲氧基甲基-吡啶-3-基	14.055	(R)-1-二甲基氨基-羰基-哌啶-3-基	O	6-苄基氧基-吡啶-3-基
14.056	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-甲氧基甲基-吡啶-3-基	14.055	(R)-1-二甲基氨基-羰基-哌啶-3-基	O	6-苄基氧基-吡啶-3-基
14.056	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-甲氧基甲基-吡啶-3-基	14.057	(R)-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	6-甲氧基甲基-吡啶-3-基
14.058	(R)-1-二甲基氨基-羰基-哌啶-3-基	O	6-甲氧基甲基-吡啶-3-基	14.057	(R)-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	6-甲氧基甲基-吡啶-3-基
14.058	(R)-1-二甲基氨基-羰基-哌啶-3-基	O	6-甲氧基甲基-吡啶-3-基	14.059	(R)-1-甲基磺酰基-哌啶-3-基	O	6-甲氧基甲基-吡啶-3-基
14.060	哌啶-3-基	O	苯基	14.059	(R)-1-甲基磺酰基-哌啶-3-基	O	6-甲氧基甲基-吡啶-3-基
14.060	哌啶-3-基	O	苯基	14.061	(R)-1-甲酰基-哌啶-3-基	O	6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基
14.062	(R)-1-二甲基氨基-羰基-哌啶-3-基	O	6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基	14.061	(R)-1-甲酰基-哌啶-3-基	O	6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基
14.062	(R)-1-二甲基氨基-羰基-哌啶-3-基	O	6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基	14.063	(R)-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基
14.064	1-乙酰基-哌啶-3-基	O	2-羟基甲基-吡啶-3-基	14.063	(R)-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基
14.064	1-乙酰基-哌啶-3-基	O	2-羟基甲基-吡啶-3-基	14.065	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-[1，3，4]-噁二唑-2-基-甲基-吡啶-3-基
14.066	(R)-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基甲基乙酰胺	14.065	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-[1，3，4]-噁二唑-2-基-甲基-吡啶-3-基
14.066	(R)-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基甲基乙酰胺	14.067	(R)-1-2H-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.068	(R)-哌啶-1-羰基-哌嗪羧酸乙酯	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.067	(R)-1-2H-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基

14.069	(R)-1-甲酰基-哌啶-3-基	O	6-氰基甲基-吡啶-3-基
14.069	(R)-1-甲酰基-哌啶-3-基	O	6-氰基甲基-吡啶-3-基	14.070	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-氰基甲基-吡啶-3-基
14.071	(R)-1-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.070	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-氰基甲基-吡啶-3-基
14.071	(R)-1-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.072	(R)-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	6-氰基甲基-吡啶-3-基
14.073	(R)-1-二甲基氨基-羰基-哌啶-3-基	O	6-氰基甲基-吡啶-3-基	14.072	(R)-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	6-氰基甲基-吡啶-3-基
14.073	(R)-1-二甲基氨基-羰基-哌啶-3-基	O	6-氰基甲基-吡啶-3-基	14.074	(R)-1-甲基磺酰基-哌啶-3-基	O	6-氰基甲基-吡啶-3-基
14.075	(R)-1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.074	(R)-1-甲基磺酰基-哌啶-3-基	O	6-氰基甲基-吡啶-3-基
14.075	(R)-1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.076	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-氨基甲基-吡啶-3-基
14.077	(R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.076	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-氨基甲基-吡啶-3-基
14.077	(R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.078	(S)-1-(环丙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.079	(S)-1-(环丙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.078	(S)-1-(环丙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.079	(S)-1-(环丙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.080	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基甲基-N-甲基甲酰胺
14.081	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-乙基-吡啶-3-基	14.080	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基甲基-N-甲基甲酰胺
14.081	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-乙基-吡啶-3-基	14.082	(R)-1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-甲脒
14.083	1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基	CH₂-O	吡啶-3-基	14.082	(R)-1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-甲脒
14.083	1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基	CH₂-O	吡啶-3-基	14.084	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.085	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.084	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.085	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.086	(R)-1-[(R)-四氢-呋喃-2-羰基]-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基

14.087	(R)-1-[(4-乙氧基羰基-哌啶-1-基)-羰基]-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.087	(R)-1-[(4-乙氧基羰基-哌啶-1-基)-羰基]-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.088	(R)-1-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.089	(R)-4-羟基-哌啶-1-羰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.088	(R)-1-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.089	(R)-4-羟基-哌啶-1-羰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.090	(R)-1-[(4-甲酰基-哌啶-1-基)-羰基]-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.091	(R)-哌啶-1-羰基-哌啶-4-羧酸甲基酰胺	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.090	(R)-1-[(4-甲酰基-哌啶-1-基)-羰基]-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.091	(R)-哌啶-1-羰基-哌啶-4-羧酸甲基酰胺	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.092	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基甲基-N-甲基甲酰胺
14.093	(R)-1-[(S)-四氢-呋喃-2-羰基]-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.092	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基甲基-N-甲基甲酰胺
14.093	(R)-1-[(S)-四氢-呋喃-2-羰基]-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.094	(R)-1-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.095	(R)-1-[(R)-四氢-呋喃-2-羰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.094	(R)-1-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.095	(R)-1-[(R)-四氢-呋喃-2-羰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.096	(R)-1-[(S)-四氢-呋喃-2-羰基]-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.097	(R)-1-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.096	(R)-1-[(S)-四氢-呋喃-2-羰基]-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.097	(R)-1-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.098	(R)-1-[(S)-四氢-呋喃-2-羰基-哌啶-3-基	O	6-乙基-吡啶-3-基
14.099	(R)-1-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌啶-3-基	O	6-乙基-吡啶-3-基	14.098	(R)-1-[(S)-四氢-呋喃-2-羰基-哌啶-3-基	O	6-乙基-吡啶-3-基
14.099	(R)-1-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌啶-3-基	O	6-乙基-吡啶-3-基	14.100	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	1H-咪唑-2-基

14.101	(R)-1-二甲基氨基-羰基-哌啶-3-基	O	1H-咪唑-2-基
14.101	(R)-1-二甲基氨基-羰基-哌啶-3-基	O	1H-咪唑-2-基	14.102	(R)-1-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-羰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.103	(R)-[(R)-3-叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基]哌啶-1-羧酸二甲基酰胺	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.102	(R)-1-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-羰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.103	(R)-[(R)-3-叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基]哌啶-1-羧酸二甲基酰胺	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.104	1-(4-苯基-哌嗪-1-羰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.105	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.104	1-(4-苯基-哌嗪-1-羰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.105	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.106	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.107	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-乙基-吡啶-3-基	14.106	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.107	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-乙基-吡啶-3-基	14.108	(R)-1-二甲基氨基-羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.109	(R)-1-二甲基氨基-羰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.108	(R)-1-二甲基氨基-羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.109	(R)-1-二甲基氨基-羰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.110	(R)-1-二甲基氨基-羰基-哌啶-3-基	O	6-乙基-吡啶-3-基
14.111	(R)-3-[(R)-叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基]哌啶-1-羧酸二甲基酰胺	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.110	(R)-1-二甲基氨基-羰基-哌啶-3-基	O	6-乙基-吡啶-3-基
14.111	(R)-3-[(R)-叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基]哌啶-1-羧酸二甲基酰胺	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.112	(R)-哌啶-1-基-2-氧代乙基-氨基甲酸叔丁基酯	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.113	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-甲脒	14.112	(R)-哌啶-1-基-2-氧代乙基-氨基甲酸叔丁基酯	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.113	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-甲脒	14.114	(R)-1-乙酰基-[(R)-5-羟基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基

14.115	(R)-1-二甲基氨基-羰基-(R)-5-羟基]-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.115	(R)-1-二甲基氨基-羰基-(R)-5-羟基]-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.116	(R)-1-乙酰基-[(R)-5-羟基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.117	(R)-1-二甲基氨基-羰基-(R)-5-羟基]-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.116	(R)-1-乙酰基-[(R)-5-羟基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.117	(R)-1-二甲基氨基-羰基-(R)-5-羟基]-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.118	2-氧代-吡咯烷-1-基	CH₂-CH(CH₃)-O	吡啶-3-基
14.119	2-氧代-吡咯烷-1-基	CH₂-CH(CH₃)-O	6-甲基-吡啶-3-基	14.118	2-氧代-吡咯烷-1-基	CH₂-CH(CH₃)-O	吡啶-3-基
14.119	2-氧代-吡咯烷-1-基	CH₂-CH(CH₃)-O	6-甲基-吡啶-3-基	14.120	2-氧代-吡咯烷-1-基	CH₂-CH(CH₃)-O	6-乙基-吡啶-3-基
14.121	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	N-羟基-吡啶-2-甲脒	14.120	2-氧代-吡咯烷-1-基	CH₂-CH(CH₃)-O	6-乙基-吡啶-3-基
14.121	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	N-羟基-吡啶-2-甲脒	14.122	2-氧代-哌啶-1-基	CH₂-CH(CH₃)-O	6-甲基-吡啶-3-基
14.123	1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.122	2-氧代-哌啶-1-基	CH₂-CH(CH₃)-O	6-甲基-吡啶-3-基
14.123	1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.124	(R)-N-(2-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基乙酰胺	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.125	(R)-2-[3-(p哌啶-I-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸甲酯	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.124	(R)-N-(2-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基乙酰胺	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.125	(R)-2-[3-(p哌啶-I-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸甲酯	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.126	(R)-1-[2-(3，3-二甲基-脲基)-乙酰基]-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.127	(R)-吗啉-4-羧酸[2-(哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.126	(R)-1-[2-(3，3-二甲基-脲基)-乙酰基]-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基

14.128	(R)-1-二甲基氨基-羰基-(R)-5-羟基]-哌啶-3-基	O	6-甲氧基甲基-吡啶-3-基
14.128	(R)-1-二甲基氨基-羰基-(R)-5-羟基]-哌啶-3-基	O	6-甲氧基甲基-吡啶-3-基	14.129	(R)-1-乙酰基-[(R)-5-羟基]-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.130	(R)-1-二甲基氨基-羰基-[(R)-5-羟基]哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.129	(R)-1-乙酰基-[(R)-5-羟基]-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.130	(R)-1-二甲基氨基-羰基-[(R)-5-羟基]哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.131	(R)-1-乙酰基-[(R)-5-羟基]-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.132	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	N，N-二甲基-吡啶-2-甲脒	14.131	(R)-1-乙酰基-[(R)-5-羟基]-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.132	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	N，N-二甲基-吡啶-2-甲脒	14.133	2-氧代-哌啶-1-基	CH₂-CH(CH₃)-O	6-甲基-吡啶-3-基
14.134	2-氧代-吡咯烷-1-基	CH₂-CH(CH₃)-O	吡啶-3-基	14.133	2-氧代-哌啶-1-基	CH₂-CH(CH₃)-O	6-甲基-吡啶-3-基
14.134	2-氧代-吡咯烷-1-基	CH₂-CH(CH₃)-O	吡啶-3-基	14.135	2-氧代-吡咯烷-1-基	CH₂-CH(CH₃)-O	6-甲基-吡啶-3-基
14.136	2-氧代-吡咯烷-1-基	CH₂-CH(CH₃)-O	6-乙基-吡啶-3-基	14.135	2-氧代-吡咯烷-1-基	CH₂-CH(CH₃)-O	6-甲基-吡啶-3-基
14.136	2-氧代-吡咯烷-1-基	CH₂-CH(CH₃)-O	6-乙基-吡啶-3-基	14.137	2-氧代-哌啶-1-基	CH₂-CH(CH₃)-O	吡啶-3-基
14.138	2-氧代-哌啶-1-基	CH₂-CH(CH₃)-O	6-乙基-吡啶-3-基	14.137	2-氧代-哌啶-1-基	CH₂-CH(CH₃)-O	吡啶-3-基
14.138	2-氧代-哌啶-1-基	CH₂-CH(CH₃)-O	6-乙基-吡啶-3-基	14.139	1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.140	1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基	O	6-乙基-吡啶-3-基	14.139	1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.140	1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基	O	6-乙基-吡啶-3-基	14.141	1-乙基-6-氧代-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.142	1-乙基-6-氧代-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.141	1-乙基-6-氧代-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基

14.143	1-乙基-6-氧代-哌啶-3-基	O	6-乙基-吡啶-3-基
14.143	1-乙基-6-氧代-哌啶-3-基	O	6-乙基-吡啶-3-基	14.144	(R)-1-二甲基氨基-羰基-(R)-5-羟基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.145	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	N-甲基-吡啶-2-甲脒	14.144	(R)-1-二甲基氨基-羰基-(R)-5-羟基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.145	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	N-甲基-吡啶-2-甲脒	14.146	(R)-1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.147	(R)-1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.146	(R)-1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.147	(R)-1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.148	(R)-哌啶-1-羧酸二甲基酰胺	O	5-氯-吡啶-3-基
14.149	(R)-N-1-甲基-哌啶-1-甲脒	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.148	(R)-哌啶-1-羧酸二甲基酰胺	O	5-氯-吡啶-3-基
14.149	(R)-N-1-甲基-哌啶-1-甲脒	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.150	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.151	(R)-1-(N²-氰基-脒基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.150	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.151	(R)-1-(N²-氰基-脒基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.152	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-胍基羰基-吡啶-3-基
14.153	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-羧酸二甲基酰胺	14.152	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-胍基羰基-吡啶-3-基
14.153	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-羧酸二甲基酰胺	14.154	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	5-氯-吡啶-3-基
14.155	(R)-1-(N²-氰基-N′-甲基脒基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.154	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	5-氯-吡啶-3-基
14.155	(R)-1-(N²-氰基-N′-甲基脒基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.156	(R)-1-(N2-氰基-脒基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.157	(R)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.156	(R)-1-(N2-氰基-脒基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.157	(R)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.158	(R)-1-(N²-氰基-N′，N′-二甲基脒基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.159	(R)-1-(N²-氰基-N′-甲基脒基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.158	(R)-1-(N²-氰基-N′，N′-二甲基脒基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基

14.160	(R)-1-(N²-氰基-N′-甲基脒基)-哌啶-3-基	O	6-甲氧基-吡啶-3-基
14.160	(R)-1-(N²-氰基-N′-甲基脒基)-哌啶-3-基	O	6-甲氧基-吡啶-3-基	14.161	(R)-1-(N²-氰基-脒基)-哌啶-3-基	O	6-甲氧基-吡啶-3-基
14.162	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-(N′-亚氨基甲基-N，N-二甲基-胍基甲基)吡啶-3-基	14.161	(R)-1-(N²-氰基-脒基)-哌啶-3-基	O	6-甲氧基-吡啶-3-基
14.162	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	6-(N′-亚氨基甲基-N，N-二甲基-胍基甲基)吡啶-3-基	14.163	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	5-氟-吡啶-3-基
14.164	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基	O	6-甲氧基-吡啶-3-基	14.163	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	5-氟-吡啶-3-基
14.164	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基	O	6-甲氧基-吡啶-3-基	14.165	(R)-1-(哌啶-4-羰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.166	(R)-1-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.165	(R)-1-(哌啶-4-羰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.166	(R)-1-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.167	(R)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.168	(R)-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	5-氯-吡啶-3-基	14.167	(R)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.168	(R)-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	5-氯-吡啶-3-基	14.169	(R)-1-(氰基亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-哌啶-3-基	O	6-甲氧基-吡啶-3-基
14.170	(R)-1-(氰基亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.169	(R)-1-(氰基亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-哌啶-3-基	O	6-甲氧基-吡啶-3-基
14.170	(R)-1-(氰基亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.171	(R)-1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基	O	5-甲基-吡啶-3-基
14.172	(R)-1-二甲基氨基-羰基-哌啶-3-基	O	5-甲基-吡啶-3-基	14.171	(R)-1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基	O	5-甲基-吡啶-3-基
14.172	(R)-1-二甲基氨基-羰基-哌啶-3-基	O	5-甲基-吡啶-3-基	14.173	(R)-1-(氰基亚氨基-吡咯烷-1-基-甲基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基

14.174	(R)-1-(氰基亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.174	(R)-1-(氰基亚氨基-哌啶-1-基-甲基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.175	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	5-甲基-吡啶-3-基
14.176	(R)-1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.175	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	5-甲基-吡啶-3-基
14.176	(R)-1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.177	(R)-1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.178	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基	14.177	(R)-1-(1-亚氨基-乙基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.178	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基	14.179	(R)-1-丙酰基-1-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.180	(R)-1-异丁基-1-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.179	(R)-1-丙酰基-1-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.180	(R)-1-异丁基-1-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.181	(R)-1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.182	(R)-1-环丙烷羰基-1-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.181	(R)-1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.182	(R)-1-环丙烷羰基-1-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.183	(R)-1-(2-甲氧基-丙酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.184	1-甲基-2-氧代-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.183	(R)-1-(2-甲氧基-丙酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.184	1-甲基-2-氧代-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.185	1-乙基-2-氧代-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.186	(R)-1-(N¹-氮杂环丁烷-1-基-N²-氰基-脒基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.185	1-乙基-2-氧代-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.186	(R)-1-(N¹-氮杂环丁烷-1-基-N²-氰基-脒基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.187	1-二甲基氨基-羰基-哌啶-4-基	CH₂-CH₂-O	6-甲基-吡啶-3-基
14.188	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基	O	异噁唑-4-基	14.187	1-二甲基氨基-羰基-哌啶-4-基	CH₂-CH₂-O	6-甲基-吡啶-3-基
14.188	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基	O	异噁唑-4-基	14.189	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基	O	异噁唑-3-基
14.190	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基	O	异噁唑-5-基	14.189	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基	O	异噁唑-3-基

14.191	(R)-1-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.191	(R)-1-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.192	(R)-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	5-甲基-吡啶-3-基
14.193	(R)-1-乙氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.192	(R)-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	5-甲基-吡啶-3-基
14.193	(R)-1-乙氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.194	(R)-1-异丙氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.195	(R)-1-(氰基亚氨基-吗啉-4-基1-甲基)-哌啶-3-基	O	异噁唑-3-基	14.194	(R)-1-异丙氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.195	(R)-1-(氰基亚氨基-吗啉-4-基1-甲基)-哌啶-3-基	O	异噁唑-3-基	14.196	(R)-1-(N¹-氮杂环丁烷-1-基-N²-氰基-脒基)-哌啶-3-基	O	异噁唑-3-基
14.197	(R)-1-(1-乙酰基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.196	(R)-1-(N¹-氮杂环丁烷-1-基-N²-氰基-脒基)-哌啶-3-基	O	异噁唑-3-基
14.197	(R)-1-(1-乙酰基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.198	(R)-1-(1-甲基磺酰基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.199	(R)-1-(N²-氰基-N¹-甲氧基乙基-N¹-甲基脒基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.198	(R)-1-(1-甲基磺酰基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.199	(R)-1-(N²-氰基-N¹-甲氧基乙基-N¹-甲基脒基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.200	(R)-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	5-甲氧基-吡啶-3-基
14.201	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	5-甲氧基-吡啶-3-基	14.200	(R)-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	5-甲氧基-吡啶-3-基
14.201	(R)-1-乙酰基-哌啶-3-基	O	5-甲氧基-吡啶-3-基	14.202	(R)-1-(1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.203	(R)-1-(1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-哌啶-3-基	O	6-甲氧基-吡啶-3-基	14.202	(R)-1-(1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.203	(R)-1-(1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-哌啶-3-基	O	6-甲氧基-吡啶-3-基	14.204	(R)-1-(N¹-氮杂环丁烷-1-基-N²-氰基-脒基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基

14.205	(R)-1-[N²-氰基-N¹-(吡咯烷-2-基)羧酸甲酯]-脒基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.205	(R)-1-[N²-氰基-N¹-(吡咯烷-2-基)羧酸甲酯]-脒基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.206	(R)-1-(N²-氰基-N¹-甲氧基乙基-N¹-甲基脒基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.207	(R)-1-(二甲基氨基磺酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.206	(R)-1-(N²-氰基-N¹-甲氧基乙基-N¹-甲基脒基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.207	(R)-1-(二甲基氨基磺酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.208	(R)-1-(N¹-氮杂环丁烷-1-基-N²-氰基-脒基)-哌啶-3-基	O	1-甲基-1H-吡唑-3-基
14.209	(R)-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	1-甲基-1H-吡唑-3-基	14.208	(R)-1-(N¹-氮杂环丁烷-1-基-N²-氰基-脒基)-哌啶-3-基	O	1-甲基-1H-吡唑-3-基
14.209	(R)-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	1-甲基-1H-吡唑-3-基	14.210	(R)-1-氰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.211	(R)-1-(1H-四唑-5-基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.210	(R)-1-氰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.211	(R)-1-(1H-四唑-5-基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.212	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基	O	1-甲基-1H-吡唑-3-基
14.213	(R)-1-(2-甲氧基-二羰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.212	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基	O	1-甲基-1H-吡唑-3-基
14.213	(R)-1-(2-甲氧基-二羰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.214	(R)-1-(N¹-氮杂环丁烷-1-基-N²-氰基-脒基)-哌啶-3-基	O	3-甲基-异噁唑-5-基
14.215	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基	O	3-甲基-异噁唑-5-基	14.214	(R)-1-(N¹-氮杂环丁烷-1-基-N²-氰基-脒基)-哌啶-3-基	O	3-甲基-异噁唑-5-基
14.215	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基	O	3-甲基-异噁唑-5-基	14.216	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基		3-甲基-异噁唑-5-基
14.217	(R)-1-(N¹-氮杂环丁烷-1-基-N²-氰基-脒基)-哌啶-3-基	O	3-甲基-异噁唑-5-基	14.216	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基		3-甲基-异噁唑-5-基
14.217	(R)-1-(N¹-氮杂环丁烷-1-基-N²-氰基-脒基)-哌啶-3-基	O	3-甲基-异噁唑-5-基	14.218	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基	O	4-甲基-异噁唑-2-基

14.219	(R)-1-(N¹-氮杂环丁烷-1-基-N²-氰基-脒基)-哌啶-3-基	O	4-甲基-异噁唑-2-基
14.219	(R)-1-(N¹-氮杂环丁烷-1-基-N²-氰基-脒基)-哌啶-3-基	O	4-甲基-异噁唑-2-基	14.220	(R)-1-(1-甲基-四唑-5-基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.221	(R)-1-(N¹-氮杂环丁烷-1-基-N²-氰基-脒基)-哌啶-3-基	O	6-甲氧基甲基-吡啶-3-基	14.220	(R)-1-(1-甲基-四唑-5-基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.221	(R)-1-(N¹-氮杂环丁烷-1-基-N²-氰基-脒基)-哌啶-3-基	O	6-甲氧基甲基-吡啶-3-基	14.222	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基	O	6-甲氧基甲基-吡啶-3-基
14.223	(R)-1-[N²-氰基-N¹-(甲基-N¹-甲氧基-2-氧代乙基)脒基]-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.222	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基	O	6-甲氧基甲基-吡啶-3-基
14.223	(R)-1-[N²-氰基-N¹-(甲基-N¹-甲氧基-2-氧代乙基)脒基]-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.224	(R)-1-甲氧基乙氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.225	(R)-1-(二甲基氨基磺酰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.224	(R)-1-甲氧基乙氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.225	(R)-1-(二甲基氨基磺酰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.226	(R)-1-氰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.227	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基		异噁唑-2-基	14.226	(R)-1-氰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.227	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基		异噁唑-2-基	14.228	(R)-1-(N¹-氮杂环丁烷-1-基-N²-氰基-脒基)-哌啶-3-基	O	异噁唑-2-基
14.229	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基	O	6-氰基甲基-吡啶-3-基	14.228	(R)-1-(N¹-氮杂环丁烷-1-基-N²-氰基-脒基)-哌啶-3-基	O	异噁唑-2-基
14.229	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基	O	6-氰基甲基-吡啶-3-基	14.230	(R)-1-(N¹-氮杂环丁烷-1-基-N²-氰基-脒基)-哌啶-3-基	O	6-氰基甲基-吡啶-3-基
14.231	(R)-1-(二甲基氨基磺酰基)-[(S)-5-甲氧基]-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.230	(R)-1-(N¹-氮杂环丁烷-1-基-N²-氰基-脒基)-哌啶-3-基	O	6-氰基甲基-吡啶-3-基

14.232	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-[(S)-5-甲氧基]-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.232	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-[(S)-5-甲氧基]-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.233	1-(二甲基氨基磺酰基)-吗啉-2-基	CH₂-O	吡啶-3-基
14.234	1-(二甲基氨基磺酰基)-吗啉-2-基	CH₂-O	6-甲基-吡啶-3-基	14.233	1-(二甲基氨基磺酰基)-吗啉-2-基	CH₂-O	吡啶-3-基
14.234	1-(二甲基氨基磺酰基)-吗啉-2-基	CH₂-O	6-甲基-吡啶-3-基	14.235	1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-吗啉-2-基	CH₂-O	吡啶-3-基
14.236	1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-吗啉-2-基	CH₂-O	6-甲基-吡啶-3-基	14.235	1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-吗啉-2-基	CH₂-O	吡啶-3-基
14.236	1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-吗啉-2-基	CH₂-O	6-甲基-吡啶-3-基	14.237	(R)-1-(叔丁氧基-羰基氨基磺酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.238	(R)-1-氨基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.237	(R)-1-(叔丁氧基-羰基氨基磺酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.238	(R)-1-氨基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.239	(R)-1-氨基磺酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.240	1-(二甲基氨基磺酰基)-哌啶-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.239	(R)-1-氨基磺酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.240	1-(二甲基氨基磺酰基)-哌啶-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.241	1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-吗啉-2-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.242	(S)-1-(二甲基氨基磺酰基)-吡咯烷-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.241	1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-吗啉-2-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.242	(S)-1-(二甲基氨基磺酰基)-吡咯烷-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.243	(R)-1-(二甲基氨基磺酰基)-吡咯烷-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.244	(S)-1-(2-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-吡咯烷-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.243	(R)-1-(二甲基氨基磺酰基)-吡咯烷-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基

14.245	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-吡咯烷-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.245	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-吡咯烷-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.246	1-(二甲基氨基磺酰基)-哌啶-4-基	O	吡啶-3-基
14.247	1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-4-基	O	吡啶-3-基	14.246	1-(二甲基氨基磺酰基)-哌啶-4-基	O	吡啶-3-基
14.247	1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-4-基	O	吡啶-3-基	14.248	(S)-1-(二甲基氨基磺酰基)-吡咯烷-3-基	O	吡啶-3-基
14.249	(S)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-吡咯烷-3-基	O	吡啶-3-基	14.248	(S)-1-(二甲基氨基磺酰基)-吡咯烷-3-基	O	吡啶-3-基
14.249	(S)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-吡咯烷-3-基	O	吡啶-3-基	14.250	(R)-1-(二甲基氨基磺酰基)-吡咯烷-3-基	O	吡啶-3-基
14.251	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-吡咯烷-3-基	O	吡啶-3-基	14.250	(R)-1-(二甲基氨基磺酰基)-吡咯烷-3-基	O	吡啶-3-基
14.251	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-吡咯烷-3-基	O	吡啶-3-基	14.252	(R)-1-(二甲基氨基磺酰基)-[(S)-5-甲氧基甲氧基]-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.253	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-[(S)-5-甲氧基甲氧基]-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.252	(R)-1-(二甲基氨基磺酰基)-[(S)-5-甲氧基甲氧基]-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.253	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-[(S)-5-甲氧基甲氧基]-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.254	(R)-1-(二甲基氨基磺酰基)-哌啶-3-基	O	6-甲氧基甲基-吡啶-3-基
14.255	2-氰基亚氨基-六氢-嘧啶-5-基	O	吡啶-3-基	14.254	(R)-1-(二甲基氨基磺酰基)-哌啶-3-基	O	6-甲氧基甲基-吡啶-3-基
14.255	2-氰基亚氨基-六氢-嘧啶-5-基	O	吡啶-3-基	14.256	(R)-1-(甲基氨基磺酰基)-哌啶-3-基		吡啶-3-基

14.257	(R)-1-甲氧基乙氧基羰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.257	(R)-1-甲氧基乙氧基羰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.258	1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.259	1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.258	1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.259	1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.260	(S)-1-甲氧基羰基-吡咯烷-3-基	O	吡啶-3-基
14.261	(S)-1-甲氧基羰基-吡咯烷-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.260	(S)-1-甲氧基羰基-吡咯烷-3-基	O	吡啶-3-基
14.261	(S)-1-甲氧基羰基-吡咯烷-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.262	(R)-1-甲氧基羰基-吡咯烷-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.263	(R)-1-甲氧基羰基-吡咯烷-3-基	O	吡啶-3-基	14.262	(R)-1-甲氧基羰基-吡咯烷-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.263	(R)-1-甲氧基羰基-吡咯烷-3-基	O	吡啶-3-基	14.264	1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-氮杂环丁烷-3-基	O	吡啶-3-基
14.265	1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基	O	吡啶-3-基	14.264	1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-氮杂环丁烷-3-基	O	吡啶-3-基
14.265	1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基	O	吡啶-3-基	14.266	1-二甲基氨基-磺酰基-氮杂环丁烷-3-基	O	吡啶-3-基
14.267	(R)-1-[(N-甲氧基乙基-N-甲基)-氨基磺酰基]-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.266	1-二甲基氨基-磺酰基-氮杂环丁烷-3-基	O	吡啶-3-基
14.267	(R)-1-[(N-甲氧基乙基-N-甲基)-氨基磺酰基]-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.268	(R)-1-[(N-甲氧基乙基-N-甲基)-氨基磺酰基]-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.269	1-甲氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基	O	吡啶-3-基	14.268	(R)-1-[(N-甲氧基乙基-N-甲基)-氨基磺酰基]-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.269	1-甲氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基	O	吡啶-3-基	14.270	1-甲氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.271	1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.270	1-甲氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基

14.272	1-二甲基氨基-磺酰基-氮杂环丁烷-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.272	1-二甲基氨基-磺酰基-氮杂环丁烷-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.273	1-(N²-氰基N¹，N¹-二甲基脒基)-氮杂环丁烷-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.274	(R)-1-(异丙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.273	1-(N²-氰基N¹，N¹-二甲基脒基)-氮杂环丁烷-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.274	(R)-1-(异丙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.275	(R)-1-(异丙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.276	(R)-[(R)-5-甲氧基]-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.275	(R)-1-(异丙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.276	(R)-[(R)-5-甲氧基]-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.277	(R)-1-氮杂环丁烷-1-基磺酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.278	1-乙氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基	O	吡啶-3-基	14.277	(R)-1-氮杂环丁烷-1-基磺酰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.278	1-乙氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基	O	吡啶-3-基	14.279	1-乙氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.280	1-异丙氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基	O	吡啶-3-基	14.279	1-乙氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.280	1-异丙氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基	O	吡啶-3-基	14.281	1-异丙氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.282	(R)-1-(2-二甲基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.281	1-异丙氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.282	(R)-1-(2-二甲基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.283	(R)-1-(2-氮杂环丁烷-1-基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.284	(R)-1-(乙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.283	(R)-1-(2-氮杂环丁烷-1-基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基

14.285	(R)-1-(乙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.285	(R)-1-(乙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.286	(R)-1-(二甲基氨基磺酰基)-(S)-5-甲氧基]-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.287	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-[(R)-5-甲氧基]-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.286	(R)-1-(二甲基氨基磺酰基)-(S)-5-甲氧基]-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.287	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-[(R)-5-甲氧基]-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.288	(R)-1-(二甲基氨基磺酰基)-[(R)-5-甲氧基]-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.289	(R)-1-(二甲基氨基磺酰基)-[(R)-5-甲氧基]-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.288	(R)-1-(二甲基氨基磺酰基)-[(R)-5-甲氧基]-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.289	(R)-1-(二甲基氨基磺酰基)-[(R)-5-甲氧基]-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.290	(R)-[(R)-5-甲氧基]-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.291	(R)-1-[(N-氰基甲基-N-甲基)-氨基磺酰基]-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.290	(R)-[(R)-5-甲氧基]-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.291	(R)-1-[(N-氰基甲基-N-甲基)-氨基磺酰基]-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.292	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基-N，N-二甲基乙酰胺
14.293	(R)-1-(N¹-氮杂环丁烷-1-基-N²-氰基-脒基)-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基-N，N-二甲基乙酰胺	14.292	(R)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基-N，N-二甲基乙酰胺
14.293	(R)-1-(N¹-氮杂环丁烷-1-基-N²-氰基-脒基)-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基-N，N-二甲基乙酰胺	14.294	(R)-1-(二甲基氨基磺酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基-N，N-二甲基乙酰胺
14.295	(S)-[1-甲氧基羰基-(S)-2-甲氧基羰基]-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基	14.294	(R)-1-(二甲基氨基磺酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基-N，N-二甲基乙酰胺
14.295	(S)-[1-甲氧基羰基-(S)-2-甲氧基羰基]-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基	14.296	(S)-[1-甲氧基羰基-(R)-2-甲氧基羰基]-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基
14.297	(S)-[1-甲氧基羰基-(S)-2-甲氧基羰基]-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.296	(S)-[1-甲氧基羰基-(R)-2-甲氧基羰基]-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基

14.298	(S)-[1-甲氧基羰基-(R)-2-甲氧基羰基]-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.298	(S)-[1-甲氧基羰基-(R)-2-甲氧基羰基]-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.299	(S)-1-二甲基氨基磺酰基-2-甲氧基羰基-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基
14.300	(S)-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-2-甲氧基羰基-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基	14.299	(S)-1-二甲基氨基磺酰基-2-甲氧基羰基-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基
14.300	(S)-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-2-甲氧基羰基-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基	14.301	(R)-1-乙酰基-[(S)-5-甲氧基]-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.302	(R)-[(S)-5-甲氧基]-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.301	(R)-1-乙酰基-[(S)-5-甲氧基]-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.302	(R)-[(S)-5-甲氧基]-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.303	(S)-1-乙氧基羰基-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基
14.304	(S)-1-乙氧基羰基-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.303	(S)-1-乙氧基羰基-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基
14.304	(S)-1-乙氧基羰基-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.305	(S)-1-异丙氧基羰基-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基
14.306	(S)-1-异丙氧基羰基-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.305	(S)-1-异丙氧基羰基-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基
14.306	(S)-1-异丙氧基羰基-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.307	(S)-1-异丙基磺酰基-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基
14.308	(S)-1-异丙基磺酰基-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.307	(S)-1-异丙基磺酰基-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基
14.308	(S)-1-异丙基磺酰基-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.309	(R)-1-(丙基磺酰基)-哌啶-基	O	吡啶-3-基
14.310	(R)-1-(丙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.309	(R)-1-(丙基磺酰基)-哌啶-基	O	吡啶-3-基
14.310	(R)-1-(丙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.311	(S)-1-二甲基氨基磺酰基-吡咯烷-2-基	-CH₂-O	吡啶-3-基

14.312	(S)-1-甲氧基羰基-吡咯烷-2-基	-CH₂-O	吡啶-3-基
14.312	(S)-1-甲氧基羰基-吡咯烷-2-基	-CH₂-O	吡啶-3-基	14.313	(S)-1-二甲基氨基磺酰基-吡咯烷-2-基	-CH₂-O	6-甲基-吡啶-3-基
14.314	(S)-1-甲氧基羰基-吡咯烷-2-基	-CH₂-O	6-甲基-吡啶-3-基	14.313	(S)-1-二甲基氨基磺酰基-吡咯烷-2-基	-CH₂-O	6-甲基-吡啶-3-基
14.314	(S)-1-甲氧基羰基-吡咯烷-2-基	-CH₂-O	6-甲基-吡啶-3-基	14.315	(R)-1-(乙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基-N，N-二甲基乙酰胺
14.316	(R)-1-(异丙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基-N，N-二甲基乙酰胺	14.315	(R)-1-(乙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基-N，N-二甲基乙酰胺
14.316	(R)-1-(异丙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基-N，N-二甲基乙酰胺	14.317	(R)-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基-N，N-二甲基乙酰胺
14.318	(R)-1-乙氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基-N，N-二甲基乙酰胺	14.317	(R)-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基-N，N-二甲基乙酰胺
14.318	(R)-1-乙氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基-N，N-二甲基乙酰胺	14.319	(R)-1-异丙氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基-N，N-二甲基乙酰胺
14.320	(S)-1-二甲基氨基磺酰基-吡咯烷-3-基	-CH₂-O	吡啶-3-基	14.319	(R)-1-异丙氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-2-基-N，N-二甲基乙酰胺
14.320	(S)-1-二甲基氨基磺酰基-吡咯烷-3-基	-CH₂-O	吡啶-3-基	14.321	(S)-1-异丙基磺酰基-吡咯烷-3-基	-CH₂-O	吡啶-3-基
14.322	(S)-1-乙基磺酰基-吡咯烷-3-基	-CH₂-O	吡啶-3-基	14.321	(S)-1-异丙基磺酰基-吡咯烷-3-基	-CH₂-O	吡啶-3-基
14.322	(S)-1-乙基磺酰基-吡咯烷-3-基	-CH₂-O	吡啶-3-基	14.323	(S)-1-甲氧基羰基-吡咯烷-3-基	-CH₂-O	吡啶-3-基
14.324	(S)-1-异丙氧基羰基-吡咯烷-3-基	-CH₂-O	吡啶-3-基	14.323	(S)-1-甲氧基羰基-吡咯烷-3-基	-CH₂-O	吡啶-3-基
14.324	(S)-1-异丙氧基羰基-吡咯烷-3-基	-CH₂-O	吡啶-3-基	14.325	1-乙氧基羰基-哌啶-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基

14.326	1-异丙氧基羰基-哌啶-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.326	1-异丙氧基羰基-哌啶-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.327	1-(乙基磺酰基)-哌啶-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.328	1-(丙基磺酰基)-哌啶-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.327	1-(乙基磺酰基)-哌啶-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.328	1-(丙基磺酰基)-哌啶-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.329	1-(异丙基磺酰基)-哌啶-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.330	1-(乙基磺酰基)-哌啶-4-基	O	吡啶-3-基	14.329	1-(异丙基磺酰基)-哌啶-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.330	1-(乙基磺酰基)-哌啶-4-基	O	吡啶-3-基	14.331	1-(异丙基磺酰基)-哌啶-4-基	O	吡啶-3-基
14.332	1-(丙基磺酰基)-哌啶-4-基	O	吡啶-3-基	14.331	1-(异丙基磺酰基)-哌啶-4-基	O	吡啶-3-基
14.332	1-(丙基磺酰基)-哌啶-4-基	O	吡啶-3-基	14.333	1-乙氧基羰基-哌啶-4-基	O	吡啶-3-基
14.334	1-异丙氧基羰基-哌啶-4-基	O	吡啶-3-基	14.333	1-乙氧基羰基-哌啶-4-基	O	吡啶-3-基
14.334	1-异丙氧基羰基-哌啶-4-基	O	吡啶-3-基	14.335	(S)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.336	(R)-1-(二甲基磺酰基)-[(S)-5-羟基]-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.335	(S)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.336	(R)-1-(二甲基磺酰基)-[(S)-5-羟基]-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.337	(S)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.338	(S)-1-(二甲基磺酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.337	(S)-1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.338	(S)-1-(二甲基磺酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.339	(S)-1-(二甲基磺酰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.340	(S)-[1-二甲基氨基磺酰基-(S)-2-甲氧基甲基]-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基	14.339	(S)-1-(二甲基磺酰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.340	(S)-[1-二甲基氨基磺酰基-(S)-2-甲氧基甲基]-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基	14.341	(S)-[1-甲氧基羰基-(S)-2-甲氧基甲基]-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基

14.342	(S)-[1-二甲基氨基磺酰基-(S)-2-甲氧基甲基]-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.342	(S)-[1-二甲基氨基磺酰基-(S)-2-甲氧基甲基]-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.343	(S)-[1-甲氧基羰基-(S)-2-甲氧基甲基]-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.344	1-[(N-甲氧基乙基-N-甲基)-氨基磺酰基]-哌啶-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.343	(S)-[1-甲氧基羰基-(S)-2-甲氧基甲基]-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.344	1-[(N-甲氧基乙基-N-甲基)-氨基磺酰基]-哌啶-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.345	1-[(N-甲氧基乙基-N-甲基)-氨基磺酰基]-哌啶-4-基	O	吡啶-3-基
14.346	(R)-1-二甲基磺酰基-吡咯烷-4-基	-CH₂-O	吡啶-3-基	14.345	1-[(N-甲氧基乙基-N-甲基)-氨基磺酰基]-哌啶-4-基	O	吡啶-3-基
14.346	(R)-1-二甲基磺酰基-吡咯烷-4-基	-CH₂-O	吡啶-3-基	14.347	(R)-1-甲氧基羰基-吡咯烷-4-基	-CH₂-O	吡啶-3-基
14.348	(R)-1-二甲基磺酰基-吡咯烷-4-基	-CH₂-O	6-甲基-吡啶-3-基	14.347	(R)-1-甲氧基羰基-吡咯烷-4-基	-CH₂-O	吡啶-3-基
14.348	(R)-1-二甲基磺酰基-吡咯烷-4-基	-CH₂-O	6-甲基-吡啶-3-基	14.349	(R)-1-甲氧基羰基-吡咯烷-4-基	-CH₂-O	6-甲基-吡啶-3-基
14.350	(R)-1-(二甲基磺酰基)-哌啶-3-基	O	6-甲氧基-吡啶-3-基	14.349	(R)-1-甲氧基羰基-吡咯烷-4-基	-CH₂-O	6-甲基-吡啶-3-基
14.350	(R)-1-(二甲基磺酰基)-哌啶-3-基	O	6-甲氧基-吡啶-3-基	14.351	(S)-1-二甲基氨基磺酰基-吡咯烷-3-基	-CH₂-O	6-甲基-吡啶-3-基
14.352	(S)-1-异丙基磺酰基-吡咯烷-3-基	-CH₂-O	6-甲基-吡啶-3-基	14.351	(S)-1-二甲基氨基磺酰基-吡咯烷-3-基	-CH₂-O	6-甲基-吡啶-3-基
14.352	(S)-1-异丙基磺酰基-吡咯烷-3-基	-CH₂-O	6-甲基-吡啶-3-基	14.353	(S)-1-乙基磺酰基-吡咯烷-3-基	-CH₂-O	6-甲基-吡啶-3-基

14.354	(S)-1-甲氧基羰基-吡咯烷-3-基	-CH₂-O	6-甲基-吡啶-3-基
14.354	(S)-1-甲氧基羰基-吡咯烷-3-基	-CH₂-O	6-甲基-吡啶-3-基	14.355	(S)-1-异丙氧基羰基-吡咯烷-3-基	-CH₂-O	6-甲基-吡啶-3-基
14.356	(R)-[(R)-3-甲氧基]-哌啶-5-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.355	(S)-1-异丙氧基羰基-吡咯烷-3-基	-CH₂-O	6-甲基-吡啶-3-基
14.356	(R)-[(R)-3-甲氧基]-哌啶-5-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.357	(S)-1-(乙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.358	(S)-1-(二甲基磺酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.357	(S)-1-(乙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.358	(S)-1-(二甲基磺酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.359	(S)-1-(丙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.360	(S)-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.359	(S)-1-(丙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.360	(S)-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.361	(S)-1-乙氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.362	(S)-1-异丙氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.361	(S)-1-乙氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.362	(S)-1-异丙氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.363	(S)-1-(乙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.364	1-(二甲基磺酰基)-4-甲氧基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.363	(S)-1-(乙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.364	1-(二甲基磺酰基)-4-甲氧基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.365	(S)-1-(异丙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.366	(R)-[(S)-4-甲氧基]-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.365	(S)-1-(异丙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.366	(R)-[(S)-4-甲氧基]-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.367	(S)-1-(丙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.368	(S)-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.367	(S)-1-(丙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.368	(S)-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.369	(R)-1-(二甲基磺酰基)-[(S)-4-甲氧基]-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.370	(S)-1-乙氧基羰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.369	(R)-1-(二甲基磺酰基)-[(S)-4-甲氧基]-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基

14.371	(R)-[(S)-4-甲氧基]-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.371	(R)-[(S)-4-甲氧基]-1-甲氧基羰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.372	(S)-1-异丙氧基羰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.373	(R)-[1-二甲基氨基磺酰基-(R)-3-甲氧基]-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.372	(S)-1-异丙氧基羰基-哌啶-3-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.373	(R)-[1-二甲基氨基磺酰基-(R)-3-甲氧基]-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.374	(R)-[(R)-3-甲氧基-1-甲氧基羰基]-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.375	(R)-[1-异丙基磺酰基-(R)-3-甲氧基-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.374	(R)-[(R)-3-甲氧基-1-甲氧基羰基]-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.375	(R)-[1-异丙基磺酰基-(R)-3-甲氧基-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.376	(R)-[(R)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)]-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.377	(S)-1-乙氧基磺酰基-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基	14.376	(R)-[(R)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)]-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基
14.377	(S)-1-乙氧基磺酰基-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基	14.378	(S)-1-乙氧基磺酰基-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.379	(S)-1-丙氧基磺酰基-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基	14.378	(S)-1-乙氧基磺酰基-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.379	(S)-1-丙氧基磺酰基-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基	14.380	(S)-1-丙氧基磺酰基-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.381	(R)-1-异丙基磺酰基-[(S)-2-甲氧基乙基]-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基	14.380	(S)-1-丙氧基磺酰基-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.381	(R)-1-异丙基磺酰基-[(S)-2-甲氧基乙基]-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基	14.382	(R)-[(S)-2-二甲基氨基羰基-1-二甲基氨基磺酰基]-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基

14.383	(R)-[1-二甲基氨基羰基-(S)-2-二甲基氨基磺酰基]-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基
14.383	(R)-[1-二甲基氨基羰基-(S)-2-二甲基氨基磺酰基]-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基	14.384	(R)-[1-二甲基氨基羰基-(S)-2-二甲基氨基磺酰基]-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.385	(R)-[(S)-2-二甲基氨基磺酰基-1-甲氧基羰基]-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.384	(R)-[1-二甲基氨基羰基-(S)-2-二甲基氨基磺酰基]-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.385	(R)-[(S)-2-二甲基氨基磺酰基-1-甲氧基羰基]-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.386	(S)-1-环丙基磺酰基-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基
14.387	(S)-1-环丙基磺酰基-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.386	(S)-1-环丙基磺酰基-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基
14.387	(S)-1-环丙基磺酰基-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.388	(R)-[1-环丙基磺酰基-(R)-3-甲氧基]-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.389	(R)-[1-乙基磺酰基-(R)-3-甲氧基-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.388	(R)-[1-环丙基磺酰基-(R)-3-甲氧基]-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.389	(R)-[1-乙基磺酰基-(R)-3-甲氧基-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.390	(R)-1-乙基磺酰基-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基
14.391	(R)-1-丙基磺酰基-吡咯烷-基	O	吡啶-3-基	14.390	(R)-1-乙基磺酰基-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基
14.391	(R)-1-丙基磺酰基-吡咯烷-基	O	吡啶-3-基	14.392	(R)-1-环丙基磺酰基-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基
14.393	(R)-1-(环丙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.392	(R)-1-环丙基磺酰基-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基
14.393	(R)-1-(环丙基磺酰基)-哌啶-3-基	O	吡啶-3-基	14.394	(R)-1-(环丙基磺酰基)-哌啶-3-	O	6-甲基-吡啶-3-基
14.395	氮杂环庚烷-4-基	O	吡啶-3-基	14.394	(R)-1-(环丙基磺酰基)-哌啶-3-	O	6-甲基-吡啶-3-基

14.396	1-二甲基I磺酰基-氮杂环庚烷-4-基	O	吡啶-3-基
14.396	1-二甲基I磺酰基-氮杂环庚烷-4-基	O	吡啶-3-基	14.397	1-甲氧基羰基-氮杂环庚烷-4-基	O	吡啶-3-基
14.398	(R)-[1-乙基磺酰基-(S)-2-甲氧基甲基]-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基	14.397	1-甲氧基羰基-氮杂环庚烷-4-基	O	吡啶-3-基
14.398	(R)-[1-乙基磺酰基-(S)-2-甲氧基甲基]-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基	14.399	(R)-[1-环丙基磺酰基-(S)-2-甲氧基甲基]-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基
14.400	(R)-[1-乙基磺酰基-(S)-2-甲氧基甲基]-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.399	(R)-[1-环丙基磺酰基-(S)-2-甲氧基甲基]-吡咯烷-4-基	O	吡啶-3-基
14.400	(R)-[1-乙基磺酰基-(S)-2-甲氧基甲基]-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基	14.401	(R)-[1-环丙基磺酰基-(S)-2-甲氧基甲基]-吡咯烷-4-基	O	6-甲基-吡啶-3-基

实施例15

式I的其他化合物

式11

	R^1.1	R²
	R^1.1	R²	15.1	吡啶基	氟苯基
15.2	吡啶基	甲基苯基	15.1	吡啶基	氟苯基

15.3	吡啶基	苯基
15.3	吡啶基	苯基	15.4	吡啶基	二甲基乙酰胺基-苯基-
15.5	吡啶基	乙氧基羰基-吡啶基-	15.4	吡啶基	二甲基乙酰胺基-苯基-
15.5	吡啶基	乙氧基羰基-吡啶基-	15.6	吡啶基	亚乙二氧基-苯基-
15.7	吡啶基	咪唑基-	15.6	吡啶基	亚乙二氧基-苯基-
15.7	吡啶基	咪唑基-	15.8	吡啶基	羟基苯基-
15.9	吡啶基	吡咯烷-1-基-吡啶基-	15.8	吡啶基	羟基苯基-
15.9	吡啶基	吡咯烷-1-基-吡啶基-	15.10	吡啶基	(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶基-
15.11	吡啶基	(吡啶-2-基烷硫基)-吡啶基-	15.10	吡啶基	(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶基-
15.11	吡啶基	(吡啶-2-基烷硫基)-吡啶基-	15.12	吡啶基	喹啉基-
15.13	吡啶基	3，4-二甲基-异噁唑基-	15.12	吡啶基	喹啉基-
15.13	吡啶基	3，4-二甲基-异噁唑基-	15.14	吡啶基	乙氧基羰基-咪唑基-
15.15	吡啶基	4-乙酰基氨基-吡啶基-	15.14	吡啶基	乙氧基羰基-咪唑基-
15.15	吡啶基	4-乙酰基氨基-吡啶基-	15.16	吡啶基	三氟甲基-吡啶基-
15.17	吡啶基	氨甲酰基-苯基-	15.16	吡啶基	三氟甲基-吡啶基-
15.17	吡啶基	氨甲酰基-苯基-	15.18	吡啶基	(1-羟基-乙基)-苯基-
15.19	吡啶基	(2-氧代-咪唑啉-1-基)-吡啶基-	15.18	吡啶基	(1-羟基-乙基)-苯基-
15.19	吡啶基	(2-氧代-咪唑啉-1-基)-吡啶基-	15.20	吡啶基-	(2-羟基-乙基氨基)-吡啶基-
15.21	吡啶基	(2-羟基-乙氧基)-吡啶基-	15.20	吡啶基-	(2-羟基-乙基氨基)-吡啶基-
15.21	吡啶基	(2-羟基-乙氧基)-吡啶基-	15.22	吡啶基	甲基-甲氧基苯基-
15.23	吡啶基-	羟基甲基-噁唑基-	15.22	吡啶基	甲基-甲氧基苯基-
15.23	吡啶基-	羟基甲基-噁唑基-	15.24	吡啶基	甲氧基甲基-异噁唑基-
15.25	氟吡啶基-	甲氧基苯基-	15.24	吡啶基	甲氧基甲基-异噁唑基-
15.25	氟吡啶基-	甲氧基苯基-	15.26	吡啶基-	二甲氧基苯基-
15.27	吡啶基-	二甲氧基吡啶基-	15.26	吡啶基-	二甲氧基苯基-
15.27	吡啶基-	二甲氧基吡啶基-	15.28	吡啶基-	吡啶基
15.29	吡啶基-	异噁唑基-	15.28	吡啶基-	吡啶基

15.30	吡啶基-	1H-吡唑基-
15.30	吡啶基-	1H-吡唑基-	15.31	吡啶基-	氟-氯-苯基-
15.32	吡啶基-	氯-甲氧基-苯基-	15.31	吡啶基-	氟-氯-苯基-
15.32	吡啶基-	氯-甲氧基-苯基-	15.33	吡啶基-	氯-甲基-苯基-
15.34	吡啶基-	氟-甲氧基-苯基-	15.33	吡啶基-	氯-甲基-苯基-
15.34	吡啶基-	氟-甲氧基-苯基-	15.35	吡啶基-	甲基烷硫基-苯基-
15.36	吡啶基-	乙酰基苯基-	15.35	吡啶基-	甲基烷硫基-苯基-
15.36	吡啶基-	乙酰基苯基-	15.37	吡啶基-	甲基-甲氧基苯基-
15.38	吡啶基-	甲氧基苯基-	15.37	吡啶基-	甲基-甲氧基苯基-
15.38	吡啶基-	甲氧基苯基-	15.39	吡啶基-	甲氧基吡啶基-
15.40	吡啶基-	[1，2，4]噻二唑基	15.39	吡啶基-	甲氧基吡啶基-
15.40	吡啶基-	[1，2，4]噻二唑基	15.41	吡啶基-	[1，3，4]噻二唑基
15.42	吡啶基-	甲基氨甲酰基-苯基-	15.41	吡啶基-	[1，3，4]噻二唑基
15.42	吡啶基-	甲基氨甲酰基-苯基-	15.43	吡啶基-	噻唑基-
15.44	吡啶基-	乙基烷硫基-[1，3，4]噻二唑基	15.43	吡啶基-	噻唑基-
15.44	吡啶基-	乙基烷硫基-[1，3，4]噻二唑基	15.45	吡啶基-	氰基苯基-
15.46	吡啶基-	氨甲酰基-苯基-	15.45	吡啶基-	氰基苯基-
15.46	吡啶基-	氨甲酰基-苯基-	15.47	吡啶基-	吡嗪基-
15.48	吡啶基-	甲氧基羰基-苯基-	15.47	吡啶基-	吡嗪基-
15.48	吡啶基-	甲氧基羰基-苯基-	15.49	吡啶基-	羟基甲基-苯基-
15.50	2-吡啶基乙基-	甲氧基-苯基-	15.49	吡啶基-	羟基甲基-苯基-
15.50	2-吡啶基乙基-	甲氧基-苯基-	15.51	吡啶基-	羟基乙基-苯基-
15.52	吡啶基-	氰基吡啶基-	15.51	吡啶基-	羟基乙基-苯基-
15.52	吡啶基-	氰基吡啶基-	15.53	吡啶基-	吡啶基-
15.54	吡啶基-	5-甲基-异噁唑基-	15.53	吡啶基-	吡啶基-
15.54	吡啶基-	5-甲基-异噁唑基-	15.55	吡啶基	3-甲基-异噁唑基-
15.56	吡啶基-	乙氧基-吡啶基-	15.55	吡啶基	3-甲基-异噁唑基-

15.57	吡啶基-	羧基-苯基-
15.57	吡啶基-	羧基-苯基-	15.58	乙酰基苯基-	吡啶基-
15.59	吡啶基-	亚甲二氧基苯基-	15.58	乙酰基苯基-	吡啶基-
15.59	吡啶基-	亚甲二氧基苯基-	15.60	3-吡啶基丙-2-基-	吡啶基-
15.61	吡啶基甲基-	吡啶基-	15.60	3-吡啶基丙-2-基-	吡啶基-
15.61	吡啶基甲基-	吡啶基-	15.62	吡啶基甲基-	吡啶基-
15.63	3-吡啶基丙-2-基-	羟基苯基	15.62	吡啶基甲基-	吡啶基-
15.63	3-吡啶基丙-2-基-	羟基苯基	15.64	羟甲基苯基-	羟基苯基-
15.65	1-吡啶基-乙基-	羟基苯基-	15.64	羟甲基苯基-	羟基苯基-
15.65	1-吡啶基-乙基-	羟基苯基-	15.66	1-甲氧基-丙-2-基-	甲氧基吡啶基-
15.67	1-甲氧基-丙-2-基	吡啶基-	15.66	1-甲氧基-丙-2-基-	甲氧基吡啶基-
15.67	1-甲氧基-丙-2-基	吡啶基-	15.68	四氢呋喃基-	甲氧基吡啶基-
15.69	吡啶基甲基-	羟基苯基-	15.68	四氢呋喃基-	甲氧基吡啶基-
15.69	吡啶基甲基-	羟基苯基-	15.70	四氢呋喃基-	吡啶基
15.71	吡啶基-	羟基苯基-	15.70	四氢呋喃基-	吡啶基
15.71	吡啶基-	羟基苯基-	15.72	吡啶基-	甲基氨甲酰基-苯基-
15.73	吡啶基-	羟基丙基-苯基-	15.72	吡啶基-	甲基氨甲酰基-苯基-
15.73	吡啶基-	羟基丙基-苯基-	15.74	羟基甲基-苯基-	甲氧基苯基-
15.75	吡啶基-	5-环丙基-[1，3，4]噻二唑基	15.74	羟基甲基-苯基-	甲氧基苯基-
15.75	吡啶基-	5-环丙基-[1，3，4]噻二唑基	15.76	乙酰基苯基-	甲氧基苯基-
15.77	吡啶基-	氨甲酰基吡啶基-	15.76	乙酰基苯基-	甲氧基苯基-
15.77	吡啶基-	氨甲酰基吡啶基-	15.78	吡啶基-	嘧啶基-
15.79	吡啶基-	3-甲基-异噻唑基-	15.78	吡啶基-	嘧啶基-
15.79	吡啶基-	3-甲基-异噻唑基-	15.80	羟基甲基-苯基-	吡啶基-
15.81	1-羟基乙基-苯基-	吡啶基-	15.80	羟基甲基-苯基-	吡啶基-
15.81	1-羟基乙基-苯基-	吡啶基-	15.82	1-吡啶基乙基-	吡啶基-
15.83	吡啶基-	二氯苯基-	15.82	1-吡啶基乙基-	吡啶基-

15.84	吡啶基-	乙酰基苯基-
15.84	吡啶基-	乙酰基苯基-	15.85	吡啶基-	甲氧基苯基-
15.86	吡啶基-	二甲基氨基-苯基-	15.85	吡啶基-	甲氧基苯基-
15.86	吡啶基-	二甲基氨基-苯基-	15.87	吡啶基-	吗啉-4-基-吡啶基-

实施例16

式I的其他化合物

类似地，根据实施例1-4中所述的方法以及参考反应路线1-5，得到以下式16的化合物：

式16

	R^a	R²
	R^a	R²	16.01	乙酰基-	哒嗪基-
16.02	乙酰基-	甲基哒嗪基-	16.01	乙酰基-	哒嗪基-
16.02	乙酰基-	甲基哒嗪基-	16.03	乙酰基-	甲氧基哒嗪基-
16.04	乙酰基-	甲氧基嘧啶基-	16.03	乙酰基-	甲氧基哒嗪基-
16.04	乙酰基-	甲氧基嘧啶基-	16.05	乙酰基-	甲基嘧啶基-
16.06	乙酰基-	嘧啶基-	16.05	乙酰基-	甲基嘧啶基-
16.06	乙酰基-	嘧啶基-	16.07	N′-氰基-N，N-二甲基-carbamimidoyl-	甲基吡啶基-
16.08	N′-氰基-N，N-二甲基-carbamimidoyl-	吡啶基-	16.07	N′-氰基-N，N-二甲基-carbamimidoyl-	甲基吡啶基-
16.08	N′-氰基-N，N-二甲基-carbamimidoyl-	吡啶基-	16.09	乙基氨甲酰基-	甲氧基苯基-
16.10	甲氧基羰基-	甲氧基苯基-	16.09	乙基氨甲酰基-	甲氧基苯基-

16.11	乙基氨甲酰基-	甲基吡啶基-
16.11	乙基氨甲酰基-	甲基吡啶基-	16.12	2-甲氧基乙酰基-	甲氧基苯基-
16.13	乙酰基-	乙酰基吡啶基-	16.12	2-甲氧基乙酰基-	甲氧基苯基-
16.13	乙酰基-	乙酰基吡啶基-	16.14	二甲基氨甲酰基	吡啶基-
16.15	二甲基氨甲酰基-	甲氧基吡啶基-	16.14	二甲基氨甲酰基	吡啶基-
16.15	二甲基氨甲酰基-	甲氧基吡啶基-	16.16	乙酰基-	吡啶基-
16.17	乙酰基-	氰基吡啶基-	16.16	乙酰基-	吡啶基-
16.17	乙酰基-	氰基吡啶基-	16.18	乙酰基-	吡啶基-
16.19	乙酰基-	1-羟基乙基-吡啶基-	16.18	乙酰基-	吡啶基-
16.19	乙酰基-	1-羟基乙基-吡啶基-	16.20	甲氧基羰基-	氰基吡啶基-
16.21	乙酰基-	甲氧基吡啶基-	16.20	甲氧基羰基-	氰基吡啶基-
16.21	乙酰基-	甲氧基吡啶基-	16.22	乙酰基-	甲基烷硫基吡啶基-
16.23	乙酰基-	三氟甲基-吡啶基-	16.22	乙酰基-	甲基烷硫基吡啶基-
16.23	乙酰基-	三氟甲基-吡啶基-	16.24	甲氧基羰基-	吡啶基-
16.25	二甲基氨甲酰基-	氰基吡啶基-	16.24	甲氧基羰基-	吡啶基-
16.25	二甲基氨甲酰基-	氰基吡啶基-	16.26	甲氧基羰基-	甲氧基吡啶基-
16.27	甲氧基甲基羰基-	吡啶基-	16.26	甲氧基羰基-	甲氧基吡啶基-
16.27	甲氧基甲基羰基-	吡啶基-	16.28	甲基磺酰基-	吡啶基-
16.29	二甲基氨甲酰基-	甲氧基吡啶基-	16.28	甲基磺酰基-	吡啶基-
16.29	二甲基氨甲酰基-	甲氧基吡啶基-	16.30	乙基氨甲酰基-	吡啶基-
16.31	二甲基氨甲酰基-	吡啶基-	16.30	乙基氨甲酰基-	吡啶基-
16.31	二甲基氨甲酰基-	吡啶基-	16.32	丙酰基-	甲氧基吡啶基-
16.33	异丁酰基-	甲氧基苯基-	16.32	丙酰基-	甲氧基吡啶基-
16.33	异丁酰基-	甲氧基苯基-	16.34	丙酰基-	甲氧基苯基-
16.35	甲基磺酰基-	甲氧基苯基-	16.34	丙酰基-	甲氧基苯基-
16.35	甲基磺酰基-	甲氧基苯基-	16.36	甲基磺酰基-	甲氧基吡啶基-
16.37	甲氧基羰基-	(乙酰基氨基-甲基)吡啶基-	16.36	甲基磺酰基-	甲氧基吡啶基-

16.38	二甲基氨甲酰基	氨甲酰基-
16.38	二甲基氨甲酰基	氨甲酰基-	16.39	甲基磺酰基-	氰基吡啶基-
16.40	甲基磺酰基-	甲氧基甲基吡啶基	16.39	甲基磺酰基-	氰基吡啶基-
16.40	甲基磺酰基-	甲氧基甲基吡啶基	16.41	乙酰基-	甲基氨甲酰基甲基-吡啶基-
16.42	乙酰基-	乙基吡啶基-	16.41	乙酰基-	甲基氨甲酰基甲基-吡啶基-
16.42	乙酰基-	乙基吡啶基-	16.43	乙酰基-	甲基吡啶基-
16.44	丙酰基-	吡啶基	16.43	乙酰基-	甲基吡啶基-
16.44	丙酰基-	吡啶基	16.45	二甲基氨甲酰基-	甲氧基甲基-吡啶基-
16.46	甲氧基羰基-	甲氧基甲基-吡啶基-	16.45	二甲基氨甲酰基-	甲氧基甲基-吡啶基-
16.46	甲氧基羰基-	甲氧基甲基-吡啶基-	16.47	乙酰基-	(乙酰基氨基-甲基)吡啶基-
16.48	二甲基氨甲酰基-	(乙酰基氨基-甲基)吡啶基-	16.47	乙酰基-	(乙酰基氨基-甲基)吡啶基-
16.48	二甲基氨甲酰基-	(乙酰基氨基-甲基)吡啶基-	16.49	乙酰基-	甲氧基甲基-吡啶基-
16.50	甲基磺酰基-	氨甲酰基吡啶基-	16.49	乙酰基-	甲氧基甲基-吡啶基-
16.50	甲基磺酰基-	氨甲酰基吡啶基-	16.51	乙酰基-	氨甲酰基-吡啶基-
16.52	二甲基氨甲酰基-	甲基吡啶基	16.51	乙酰基-	氨甲酰基-吡啶基-
16.52	二甲基氨甲酰基-	甲基吡啶基	16.53	甲基磺酰基-	吡啶基-
16.54	乙酰基	氨甲酰基-甲基-吡啶基-	16.53	甲基磺酰基-	吡啶基-
16.54	乙酰基	氨甲酰基-甲基-吡啶基-	16.55	甲氧基羰基-	甲基吡啶基-
16.56	甲基磺酰基-	甲基吡啶基-	16.55	甲氧基羰基-	甲基吡啶基-
16.56	甲基磺酰基-	甲基吡啶基-	16.57	甲基磺酰基-	甲氧基吡啶基-
16.58	甲氧基羰基-	氨甲酰基吡啶基-	16.57	甲基磺酰基-	甲氧基吡啶基-
16.58	甲氧基羰基-	氨甲酰基吡啶基-	16.59	4-羟基-哌啶-1-羰基-	甲基吡啶基-
16.60	4-乙氧基羰基-哌啶-1-羰基	甲基吡啶基-	16.59	4-羟基-哌啶-1-羰基-	甲基吡啶基-

实施例17

式I的其他化合物

类似地，根据实施例1-4中所述的方法以及参考反应路线1-5，得到以下式17的化合物：

式17

	R^1.1	R²
	R^1.1	R²	17.01	吡啶基	甲氧基苯基-
17.02	吡啶基	苯基	17.01	吡啶基	甲氧基苯基-
17.02	吡啶基	苯基	17.03	吡啶基	甲氧基氟苯基-
17.04	吡啶基	二甲氧基苯基-	17.03	吡啶基	甲氧基氟苯基-
17.04	吡啶基	二甲氧基苯基-	17.05	吡啶基	氟苯基-
17.06	吡啶基	甲基烷硫基苯基-	17.05	吡啶基	氟苯基-
17.06	吡啶基	甲基烷硫基苯基-	17.07	吡啶基	二甲氧基吡啶基-
17.08	吡啶基	乙酰基苯基-	17.07	吡啶基	二甲氧基吡啶基-
17.08	吡啶基	乙酰基苯基-	17.09	吡啶基	甲氧基吡啶基
17.10	吡啶基	吡啶基	17.09	吡啶基	甲氧基吡啶基
17.10	吡啶基	吡啶基	17.11	吡啶基	氟吡啶基
17.12	吡啶基	甲氧基苯基	17.11	吡啶基	氟吡啶基
17.12	吡啶基	甲氧基苯基	17.13	吡啶基	氟氯苯基-

17.14	吡啶基	二甲基氨基苯基-
17.14	吡啶基	二甲基氨基苯基-	17.15	吡啶基	氯甲氧基苯基-
17.16	吡啶基	异噁唑基-	17.15	吡啶基	氯甲氧基苯基-
17.16	吡啶基	异噁唑基-	17.17	吡啶基	1H-吡唑基-
17.18	吡啶基	氯吡啶基-	17.17	吡啶基	1H-吡唑基-
17.18	吡啶基	氯吡啶基-	17.19	吡啶基	嘧啶基
17.20	吡啶基	甲基苯基	17.19	吡啶基	嘧啶基

实施例18

靶鉴别试验

特异性试验：化合物对心肌球蛋白的特异性是通过以下方法来评估的：在单个50μM的化合物浓度下，对比化合物对一组肌球蛋白同工型的肌动蛋白刺激的腺苷三磷酸酶的作用：心、骨骼和平滑肌。

肌原纤维试验：为评估化合物对天然肌节中全长心肌球蛋白的腺苷三磷酸酶活性的作用，进行去皮肌原纤维试验。在去污剂存在下使大鼠心脏组织匀浆，由此得到大鼠心肌原纤维。该处理取出膜以及绝大部分的可溶性胞质蛋白，但留下完整的心肌小节肌动凝蛋白装置。肌原纤维制剂保留了以Ca⁺⁺控制方式水解ATP的能力。在给出50％和100％最大速率的Ca⁺⁺浓度下测试存在以及不存在化合物时该肌原纤维制剂的腺苷三磷酸酶活性。

实施例19

剂量依赖性的心肌球蛋白腺苷三磷酸酶调节的体外模型

使用经钙缓冲的、丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶偶联的腺苷三磷酸酶试样测量剂量应答，所述试样包含以下试剂(所表示的浓度为最终试样浓度)：钾PIPES(12mM)、MgCl₂(2mM)、ATP(1mM)、DTT(1mM)、BSA(0.1mg/ml)、NADH(0.5mM)、PEP(1.5mM)、丙酮酸激酶(4U/ml)、乳酸脱氢酶(8U/ml)、以及消泡剂(90ppm)。添加氢氧化钾，由此在22℃下将pH添加至6.80。通过包含0.6mM EGTA以及各种浓度的钙的缓冲系统来控制钙浓度，以使游离钙浓度达到1×10-4M^-1×10^-8M。

对该试验具有特异性的蛋白成分是牛心肌球蛋白亚片段-1(通常0.5μM)、牛心肌动蛋白(14μM)、牛心原肌球蛋白(通常3μM)、以及牛心肌钙蛋白(通常3-8μM)。原肌球蛋白和肌钙蛋白的精确浓度经验性地通过滴定进行测定，以在存在1mM EGTA时进行测量，并相对地在存在0.2mM CaCl₂时进行测量，使它们之间的腺苷三磷酸酶活性达到最大的差异。该试样中肌球蛋白的精确浓度也是经验性地通过滴定进行测定，以实现所希望的ATP水解速率。这在各蛋白制剂之间有变化，因为各制剂中活性分子的部分是不同的。

通常在相应于50％最大腺苷三磷酸酶活性(pCa₅₀)的钙浓度下测量化合物剂量应答，所以进行预试验以测试腺苷三磷酸酶活性对1×10^-4M-1×10^-8M范围的游离钙浓度的应答。随后，添加试验混合物至pCa₅₀(通常为3×10^-7M)。如下进行试验：首先制备一系列稀释度的测试化合物，每个都具有包含钾Pipes、MgCl₂、BSA、DTT、丙酮酸激酶、乳酸脱氢酶、肌球蛋白亚片段-1、消泡剂、EGTA、CaCl₂、和水的试验混合物。添加等体积的包含钾Pipes、MgCl₂、BSA、DTT、ATP、NADH、PEP、肌动蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白、消泡剂、和水的溶液，由此开始试验。通过340nm处的吸收度监测ATP水解。所得的剂量应答曲线通过4参数等式进行拟合：y＝底部+((顶部-底部)/(1+((EC₅₀/X)^Hill)))。AC1.4定义为腺苷三磷酸酶活性比剂量曲线的底部高1-4倍时的浓度。

实施例20

肌细胞试验

20A.制备成鼠心室肌细胞。用异氟烷气体和氧气的混合物使成年雄性Sprague-Dawley大鼠麻醉。快速取出心脏，淋洗，并升主动脉进行套管。以60cm H₂O的灌注压在心脏上开始连续的逆行灌注。心脏首先用标称无Ca²⁺改性的Krebs溶液灌注，该溶液包含以下组成：110mMNaCl、2.6mM KCl、1.2Mm KH₂PO₄·7H₂O、1.2mM MgSO₄、2.1MmNaHCO₃、11mM葡萄糖和4mM Hepes(都得自于Sigma)。该介质不再循环使用，而是连续地通入氧气。约3分钟后，心脏用改性的Krebs缓冲液进行灌注，该缓冲液补充有3.3％胶原酶(169μ/mg活性，Class II，Worthington Biochemical Corp.，Freehold，NJ)和25μM最终钙浓度，直至心脏变得充分地白和柔软。从套管中取出心脏，去掉心房和血管，并将心室切成小的碎片。在包含Krebs的新制胶原酶中轻柔地搅拌心室组织，然后轻柔地使其由50cc管中的200μm尼龙网通过，由此分散肌细胞。所得的肌细胞重新悬浮在经改性的包含25μm钙的Krebs溶液中。以10分钟的间隔添加钙溶液(100mM原料液)，直至达到100μM钙，由此使肌细胞耐受钙。30分钟后，弃掉上清夜，并向细胞中添加30-50ml的Tyrode缓冲液(137mM NaCl、3.7mM KCl、0.5mM MgCl、11mM葡萄糖、4mM Hepes、和1.2mM CaCl₂，pH7.4)。细胞在37℃下保持60分钟，然后开始试验并在分离5小时内使用。仅在细胞相应于标准(＞基线值的150％)和异丙基肾上腺素(ISO；＞基线值的250％)首先通过QC标准时，才使用细胞制剂。另外，在以下的试验中仅使用其细胞基线收缩力在3-8％的细胞。

20B.成鼠心室肌细胞收缩力试验。将等份的包含肌细胞的Tyrode缓冲液放入灌注室(20RC-27NE系列；Warner Instruments)中，其完整地接触加热平台。允许肌细胞附着，将所述室加热至37℃，然后细胞用37℃的Tyrode缓冲液灌注。肌细胞在1Hz下用铂电极进行场刺激(超过阈值20％)。在收缩力试验中仅使用具有明显的条纹并且在起博之前休眠的细胞。为测定基线收缩力，通过40×物镜并使用可变画幅速率(60-240Hz)的电耦装置照相机对肌细胞进行照相，使图像数字化并以240Hz的取样速度显示在计算机屏幕上。[帧采集器、心肌起博器、acquisition、以及用于细胞收缩力的分析软件都可得自于IonOptix(Milton，MA)]在最小5分钟的基线收缩力期之后，于肌细胞上灌注测试化合物(0.01-15μM)5分钟。该时间后，灌注新制的Tyrode缓冲液，以测定化合物的洗脱(washout)特性。使用边缘检测策略，连续记录肌细胞的收缩力、以及收缩和舒张速度。

20C.收缩力分析：每个化合物测试三或更多的单个肌细胞，其中使用两个或者更多个不同的肌细胞制剂。对于每个细胞，取20或更多个基线处(输入化合物之前1分钟)以及添加化合物之后的收缩力瞬变值(transient)的平均值并进行对比。分析这些平均瞬变值，以确定舒张长度的变化，并使用Ionwizard分析程序(IonOptix)测定部分缩短(舒张长度降低％)、以及最大的收缩和舒张速度(um/秒)。部分缩短值超过基线值的增加表明增强了肌细胞收缩力。

20D.钙瞬变值分析：Fura负荷：在室温下将细胞透过性的Fura-2(Molecular Probes)溶解在等量的pluronic(Mol Probes)和FBS中10分钟。在包含500mM 4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸(Sigma)的Tyrode缓冲液中制备1μM Fura原料液。为负载细胞，将该溶液在室温下添加至肌细胞中。10分钟后，除去缓冲液，细胞用包含4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸的Tyrode洗涤，然后在室温下温育10分钟。重复该洗涤和温育操作。在负载40分钟内同时测定收缩力和钙测量。

成像：将测试化合物灌注在细胞上。在基线处以及在添加化合物之后同时测量收缩力和钙瞬变值。细胞进行数字化成像，并如上所述测定收缩力，其中在光路中使用红色滤光镜以避免对荧光钙测量的干扰。用于钙瞬变值分析的Acquistition、分析软件以及硬件可由IonOptix得到。用于荧光测量的仪器包括氙弧灯和Hyperswitch双激发光源，该光源可通过光纤传导(galvo-driven)镜在100Hz处在340-380nm波长之间进行变化。填充液体的光导将该双激发光传送至显微镜，并用光电倍增管(PMT)测定发射荧光。荧光系统界面作为该PTM信号的路径，并使用IonWizard acquisition程序记录各比例。

分析：对于每个细胞，取十个或者更多个基线处以及添加化合物之后的收缩力和钙比例的平均值并进行比较。使用Ionwizard分析程序分析收缩力平均瞬变值，以测定舒张长度的变化、以及部分缩短(舒张长度降低％)。使用Ionwizard分析程序分析经平均的钙比例瞬变值，以测定舒张和收缩比例的变化以及相对于基线75％的时间(T₇₅)。

20E.持久性：为测定应答的持久性，用测试化合物处理肌细胞25分钟，然后是2分钟的洗脱期。比较5分钟和25分钟时的收缩力应答，然后进行化合物的灌注。

20F.阈值势(THRESHOLD POTENTIAL)：在大约超过阈值20％的电压处对肌细胞进行场刺激。在这些试验中，经验性地测定阈值电压(起博细胞的最小电压)，细胞在该阈值下起博，然后灌注测试细胞。在化合物的活性处于稳态后，降低电压20秒，然后重新开始。离子通道的改变相应于增加或者降低该阈值作用势。

20G.Hz频率：在3Hz处如下测量肌细胞的收缩力：1分钟基线时间点，然后灌注测试化合物5分钟，接着2分钟的洗脱期。在细胞收缩力完全恢复至基线后，将Hz频率降低为1。在初始适应期后，细胞用相同的化合物处理。因为该物种——大鼠在1Hz出表现出负力频率，所以在3Hz处该细胞的FS应降低，但是细胞在化合物存在时通过增加部分缩短而应该仍然产生应答。

20H.添加：为证实化合物是通过不同于肾上腺能刺激剂4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸的剂量产生作用，细胞负载fura-2H并同时测量收缩力和钙比例。肌细胞顺序地用5μM测试化合物、缓冲液、2nM的4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸、缓冲液、以及测试化合物与4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸的组合进行处理。

实施例21

剂量依赖性的心肌球蛋白腺苷三磷酸酶调节的体内模型

由各自的心脏组织纯制牛和鼠心脏肌球蛋白。在特异性研究中使用的骨骼肌和平滑肌的肌球蛋白分别是由兔骨骼肌和鸡胗纯制的。用进行有限的蛋白水解，由此将在该试验中使用的所有肌球蛋白都转化为单头可溶的形式(S1)。其他的肌节成份：肌凝蛋白复合物、原肌球蛋白和肌动蛋白都是由牛心(心脏肌节)或者鸡胸肌肉(骨骼肌肌节)纯制的。

肌球蛋白的活性是通过测量ATP水解速率来监控的。肌球蛋白腺苷三磷酸酶被肌动蛋白丝非常显著地活化。在使用丙酮酸激酶(PK)和乳酸脱氢酶(LDH)的酶联试验中检测ATP周转。在该试验中，由于ATP水解而产生的各ADP通过PK循环为ATP，而且NADH分子同时被LDH氧化。NADH氧化可通过340nm波长处吸收度的降低方便地进行监测。

剂量应答是通过使用经钙缓冲的、丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶偶联腺苷三磷酸酶试样进行的，该试样包含以下试剂(所表示的浓度为最终试样浓度)：钾PIPES(12mM)、MgCl₂(2mM)、ATP(1mM)、DTT(1mM)、BSA(0.1mg/ml)、NADH(0.5mM)、PEP(1.5mM)、丙酮酸激酶(4U/ml)、乳酸脱氢酶(8U/ml)、和消泡剂(90ppm)。添加氢氧化钾，由此在22℃下将pH添加至6.80。通过包含0.6mM EGTA以及各种浓度的钙的缓冲系统来控制钙浓度，以使游离钙浓度达到1×10^-4M-1×10^-8M。

通常在相应于50％最大腺苷三磷酸酶活性(pCa₅₀)的钙浓度下测量化合物剂量应答，所以进行预试验以测试腺苷三磷酸酶活性对1×10^-4M-1×10^-8M范围的游离钙浓度的应答。随后，调节试验混合物至pCa₅₀(通常为3×10^-7M)。如下进行试验：首先制备一系列稀释度的测试化合物，每个都具有包含钾Pipes、MgCl₂、BSA、DTT、丙酮酸激酶、乳酸脱氢酶、肌球蛋白亚片段-1、消泡剂、EGTA、CaCl₂、和水的试验混合物。添加等体积的包含钾Pipes、MgCl₂、BSA、DTT、ATP、NADH、PEP、肌动蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白、消泡剂、和水的溶液，由此开始试验。通过340nm处的吸收度监测ATP水解。所得的剂量应答曲线通过4参数等式进行拟合：y＝底部+((顶部-底部)/(1+((EC₅₀/X)^Hill)))。

AC1.4定义为腺苷三磷酸酶活性比剂量曲线的底部高1-4倍时的浓度。

化合物活化心肌球蛋白的能力通过化合物对肌动蛋白刺激的腺苷三磷酸酶的S1亚片段的作用来评估。在该试验中，肌动蛋白丝用肌钙蛋白和原肌球蛋白修饰，并将Ca⁺⁺浓度调节至导致50％最大活化作用的值。在存在一系列稀释度的化合物的情况下测量S1腺苷三磷酸酶。高于对照存在(等体积的DMSO)下所测量的腺苷三磷酸酶速率40％的活化作用所需要的化合物浓度称为AC₄₀。

实施例22

体内部分缩短试验

22A.动物。使用得自于Charles River Laboratories的雄性SpragueDawley大鼠(275-350g)用于研究推注(bolus)效力和输注研究。心力衰竭动物如下所述。它们饲养在笼子中，每个笼子2只动物，可自由地获得食物和水。在试验前有最少3天的适应期。

22B.超声心动描记法。动物用异氟烷麻醉，并在整个过程中都保持在手术板内。使用加热垫，将核心体温保持在37℃。一旦麻醉后，对动物进行剃毛，并使用除毛器以除去从胸部开始的所有痕量皮毛。该胸部进一步用70％乙醇进行准备，然后涂覆超声凝胶。使用GE SystemVingmed超声系统(General Electric Medical Systems)，将10MHz探针放置在胸壁上，并在乳头肌水平处在短轴方向获得图像。在化合物推注或者输注之前以及之后，拍摄左心室的2-D M模式图像。使用GEEchoPak软件程序分析该M模式图像，由此测定体内部分缩短((终端舒张直径-终端收缩直径)/终端舒张直径×100)。

22C.推注(bolus)和输注效力。对于推注和输注方案，使用如上所述的超声心动描记法测定部分缩短。对于推注和输注方案，在推注或者输注化合物之前，以30秒的间隔拍摄5个给药前的M模式图像。注射后，在1分钟时拍摄M模式图像，然后以5分钟间隔拍摄M模式图像直至30分钟。推注(0.5-5mg/kg)或输注是通过尾静脉插管进行的。由化合物的药物动力学性质确定输注参数。对于输注，动物通过尾静脉插管接受1分钟负荷剂量，紧接着是39分钟输注剂量。负荷剂量是通过测定目标浓度×稳态分布体积而计算的。维持剂量浓度是通过取目标浓度×清除率而确定的。化合物在25％cavitron载体中进行配制，用于推注和输注给药方案。取血样，以测定化合物的血浆浓度。

实施例23

在正常以及心力衰竭动物中的血流动力学

动物用异氟烷麻醉，保持在手术板内，然后剃毛制备用于插管。在颈部切口，清理并分离右颈总动脉。在该右颈总动脉中插入2FrenchMillar Micro-tip Pressure插管(Millar Instruments，Houston，TX)，并穿过主动脉进入左心室。在输注化合物或载体的同时，连续测定终端舒张压读数max+/-dp/dt、收缩压和心率。记录测量值，并用PowerLab以及Chart4软件程序(ADInstruments，Mountain View，CA)分析。在所选的输注浓度下进行血流动力学测量。取血样，以测定化合物的血浆浓度。

实施例24

充血性心力衰竭的左冠状动脉阻塞模型

24A.动物。在该试验中使用雄性Sprague-Dawley CD(220-225g，Charles River)大鼠。在标准实验室条件下，这些动物允许自由获取水以及市售的啮齿类动物饮食。室温保持在20-23℃，室内照明为12/12小时明/暗循环。在进行研究之前动物适应该实验室环境5-7天。在手术前使动物禁食过夜。

24B.阻塞方法。动物用氯胺酮/赛拉嗪(95mg/kg和5mg/kg)进行麻醉，然后插入14-16号经过改进的静脉插管。通过捏脚趾检查麻醉水平。用加热毯是核心体温保持在37℃。夹住手术区域并擦伤。使动物右侧横卧放置，并首先放置在呼吸器上，其峰值吸入压力为10-15cmH₂O，并且呼吸速率为60-110次/分钟。通过该呼吸机将100％O₂送给动物。用手术面棒和酒精擦拭手术部位。在第4-第5肋间空间处在肋骨架上形成切口。小心地解剖下层肌肉，避开横向胸静脉，以暴露出肋间肌肉。由第4-5肋间空间进入胸腔，并扩大切口以便允许观察心脏。打开心包，暴露出心脏。在距离左心耳的插入部分约1mm处，使带有尖针的6-0丝缝线在左冠状动脉起始端附近围绕该左冠状动脉通过，该左冠状动脉的起始端与肺动脉锥的左边缘接触。用所述缝线环绕该左冠状动脉系住，由此阻断该动脉(LCO)。相同地处理Sham动物，但不系所述缝线。关闭三层切口。使该大鼠换气，直至能够自主换气。对大鼠进行除管，并使其在加热垫上恢复。这些动物接受丁丙诺啡(0.01-0.05mg/kg SQ)，以进行术后镇痛。醒后，使它们返回它们的笼子中。每日检查这些动物感染或者患病的迹象。杀死已感染或者患病的动物。对这些动物每周称重一次。

24C.效力分析。在梗死手术后约8周，使用超声心动描记法扫描大鼠的心肌梗死迹象。在效力试验中仅仅使用与sham大鼠相比具有更低的部分缩短的那些动物。在所有的试验中，共分为4个组：sham+载体、sham+化合物、LCL+载体、以及LCL+化合物。在10-12周后LCL后，以所选的输注浓度对大鼠进行输注。如之前所述，以30秒的间隔在输注化合物之前拍摄5个给药前的M模式图像，然后以30秒的间隔拍摄M模式图像直至10分钟，之后每分钟或以5分钟间隔拍摄。由该M模式图像测定部分缩短。用ANOVA以及post-hoc Student-Newman-Keuls对给药前部分缩短以及化合物治疗进行对比。使动物恢复，并在7-10天内，使用血流动力学测试方案对动物重新树脂化合物，以测定心力衰竭动物中化合物的血流动力学变化。在输注终止时，杀死大鼠并测定心脏重量。

当如实施例18-24所述进行测试时，证实式I的化合物具有所希望的活性。

虽然已参考具体的实施方案对本发明进行了描述，但本领域技术人员应认识到，在不偏离本发明的真实精神和范围的情况下，还可进行各种改变以及等同物替换。另外，许多改进有可能是为了适应本发明的具体情况、材料、物质组成、方法、方法标准、目的、精神和范围。所有这些改进也都包括在所附权利要求书的范围之内。以上引用的所有专利和出版物都在此并入作为参考。

Claims

1、式I所示的化合物或其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或药物学可接受的盐的溶剂化物：

式I

其中：

R¹是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；以及

R²是任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基或任选取代的杂环基。

2、如权利要求1所述的化合物，其中R¹用式II表示：

式II

其中

Y和Z独立地是-C＝或-N＝，条件是Y或Z中仅有一个是-N＝；

R^1.2是氢、卤素或任选取代的杂芳基；以及

R^1.3是氢、卤素、任选取代的杂芳基或硝基。

3、如权利要求2所述的化合物，其具有以下一种或多种定义：

X是-O-；

Y和Z是-C＝；

R^1.2是氢或氟；以及

R^1.3是吡啶基或氟。

4、如权利要求3所述的化合物，其具有以下一种或多种定义：

Y和Z是-C＝；

R^1.1是四氢呋喃基、四氢吡喃基、任选取代的吡咯烷基、3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基、取代的哌啶基、吡啶基或羟基-低级烷基苯基；

R^1.2是氢；以及

R^1.3是氟。

5、如权利要求4所述的化合物，其中X是-O-。

6、如权利要求2所述的化合物，其中R^1.1是1-酰基-吡咯烷-3-基、1-烷氧基羰基-吡咯烷-3-基、1-脒基-吡咯烷-3-基、1-磺酰基-吡咯烷-3-基、3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基、1-酰基-哌啶-3-基、1-烷氧基羰基-哌啶-3-基、1-脒基-哌啶-3-基或1-磺酰基-哌啶-3-基，任选具有额外的低级烷氧基或低级烷氧基烷基环取代基。

7、如权利要求3所述的化合物，其中R^1.1是1-酰基-吡咯烷-3-基、1-烷氧基羰基-吡咯烷-3-基、1-脒基-吡咯烷-3-基、1-磺酰基-吡咯烷-3-基、3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基、1-酰基-哌啶-3-基、1-烷氧基羰基-哌啶-3-基、1-脒基-哌啶-3-基或1-磺酰基-哌啶-3-基，任选具有额外的低级烷氧基或低级烷氧基烷基环取代基。

8、如权利要求4所述的化合物，其中R^1.1是1-酰基-吡咯烷-3-基、1-烷氧基羰基-吡咯烷-3-基、1-脒基-吡咯烷-3-基、1-磺酰基-吡咯烷-3-基、3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基、1-酰基-哌啶-3-基、1-烷氧基羰基-哌啶-3-基、1-脒基-哌啶-3-基或1-磺酰基-哌啶-3-基，任选具有额外的低级烷氧基或低级烷氧基烷基环取代基。

9、如权利要求5所述的化合物，其中R^1.1是1-酰基-吡咯烷-3-基、1-烷氧基羰基-吡咯烷-3-基、1-脒基-吡咯烷-3-基、1-磺酰基-吡咯烷-3-基、3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基、1-酰基-哌啶-3-基、1-烷氧基羰基-哌啶-3-基、1-脒基-哌啶-3-基或1-磺酰基-哌啶-3-基，任选具有额外的低级烷氧基或低级烷氧基烷基环取代基。

10、如权利要求5所述的化合物，其中R^1.1是1-乙酰基-哌啶-3-基、1-甲氧基乙酰基-哌啶-3-基、1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-哌啶-3-基、1-甲氧基羰基-哌啶-3-基、1-乙氧基羰基-哌啶-3-基、1-二甲基氨基羰基-哌啶-3-基、1-甲烷磺酰基-哌啶-3-基、1-(乙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-基、1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-基、1-(氮杂环丁烷-1-基-磺酰基)-哌啶-3-基、1-二甲基氨基磺酰基-哌啶-3-基、1-(N¹-氮杂环丁烷-1-基-N2-氰基-脒基)-哌啶-3-基、1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-哌啶-3-基、1-乙酰基-吡咯烷-3-基、1-甲氧基乙酰基-吡咯烷-3-基、1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-吡咯烷-3-基、1-甲氧基羰基-吡咯烷-3-基、1-甲氧基羰基-2-甲氧基甲基-吡咯烷-4-基、1-甲烷磺酰基-吡咯烷-3-基、1-(乙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基、1-(乙烷-2-磺酰基)-4-甲氧基-吡咯烷-3-基、1-(乙烷-2-磺酰基)-5-甲氧基甲基-吡咯烷-3-基、1-(丙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基、1-(氮杂环丁烷-1-基-磺酰基)-吡咯烷-3-基、1-二甲基氨基磺酰基-吡咯烷-3-基、1-二甲基氨基磺酰基-2-甲氧基甲基-吡咯烷-4-基、1-(N¹-氮杂环丁烷-1-基-N²-氰基-脒基)-吡咯烷-3-基、1-(N²-氰基-N¹，N¹-二甲基脒基)-吡咯烷-3-基、或3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基。

11、如权利要求10所述的化合物，其中R^1.1是1-酰基-吡咯烷-3-基、1-磺酰基-吡咯烷-3-基、3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基、1-烷氧基羰基-哌啶-3-基、或1-磺酰基-哌啶-3-基。

12、如权利要求11所述的化合物，其中R^1.1是1-甲氧基羰基-2-甲氧基甲基-吡咯烷-4-基、1-(乙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基、1-(乙烷-2-磺酰基)-5-甲氧基甲基-吡咯烷-3-基、1-二甲基氨基磺酰基-吡咯烷-3-基、1-二甲基氨基磺酰基-2-甲氧基甲基-吡咯烷-4-基、3-氧代-四氢-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基、1-甲氧基羰基-哌啶-3-基、1-甲烷磺酰基-哌啶-3-基、或1-(乙烷-2-磺酰基)-哌啶-3-基。

13、如权利要求1-12之一所述的化合物，其中R²是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。

14、如权利要求13所述的化合物，其中R²为任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的吡咯基、任选取代的噻唑基、任选取代的异噁唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的嘧啶基或任选取代的哒嗪基。

15、如权利要求13所述的化合物，其中R²具有1或2个选自于以下组中的任选取代基：乙酰基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、低级烷氧基羰基、羟基低级烷基、烷氧基低级烷基、羧基、卤素、三氟甲基。

16、如权利要求15所述的化合物，其中R²是异噁唑-3-基、5-甲基-异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、吡唑-3-基、吡嗪基、取代的苯基或任选取代的吡啶基。

17、如权利要求16所述的化合物，其中R²是：

具有1或2个选自于以下组中的取代基的苯基：低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基和羟基低级烷基；或者

任选具有选自于以下组中的取代基的吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基：乙酰基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、低级烷氧基羰基、羧基和三氟甲基。

18、如权利要求17所述的化合物，其中R²是任选对位取代的吡啶-3-基。

19、如权利要求18所述的化合物，其中R²是任选被一个选自于以下组中的取代基对位取代的吡啶-3-基：乙酰基、甲基、乙基、甲氧基、甲氧基甲基、羟基、羟甲基和羟乙基。

20、如权利要求19所述的化合物，其中R²是吡啶-3-基或6-甲基-吡啶-3-基。

21、如权利要求1-12之一所述的化合物，其中R²是任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳烷基或任选取代的杂环基。

22、如权利要求21所述的化合物，其中R²是式-W-R^2.1所代表的基团，其中

W是C_1-3直链或支链亚烷基；以及

R^2.1是四氢呋喃基、四氢吡喃基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡啶基或任选取代的苯基。

23、如权利要求22所述的化合物，其中

W是亚甲基；以及

R^2.1是四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、N-酰基-吡咯烷-2-基、N-酰基-吗啉-3-基、N-酰基-哌啶-3-基、N-酰基-哌啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、任选取代的哌啶基p-甲氧基-苯基或p-氟-苯基。

24、如权利要求21所述的化合物，其中R²是四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、N-酰基-吡咯烷-2-基、N-酰基-吗啉-3-基、N-酰基-哌啶-3-基、N-酰基-哌啶-4-基或环己基。

25、选自于以下组中的化合物：

1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-吡啶-3-基-脲；

1-[3-氟-5-(1-甲烷磺酰基-哌啶-3-基氧基)-苯基]-3-吡啶-3-基-脲；

1-[3-氟-5-(3-吡啶-3-基-脲基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸甲酯；

(R)-1-[3-(1-乙酰基-哌啶-3-基氧基)-5-氟-苯基]-3-吡啶-3-基-脲；

(R)-1-[3-氟-5-(3-吡啶-3-基-脲基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸甲酯；

(R)-1-[3-氟-5-(3-吡啶-3-基-脲基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸乙酯；

(S)-1-[3-氟-5-(3-吡啶-3-基-脲基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸甲酯；

(S)-1-[3-氟-5-(3-吡啶-3-基-脲基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸乙酯；

(S)-1-{3-氟-5-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-脲基]-苯氧基}-哌啶-1-羧酸乙酯；及

(S)-1-[3-氟-5-(1-甲烷磺酰基-哌啶-3-基氧基)-苯基]-3-吡啶-3-基-脲；或其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

26、选自于以下组中的化合物：

(S)-3-[3-氟-5-(3-吡啶-3-基-脲基)-苯氧基]-吡咯烷-1-羧酸甲酯；

(R)-3-[3-氟-5-(3-吡啶-3-基-脲基)-苯氧基]-吡咯烷-1-羧酸甲酯；

或其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

27、选自于以下组中的化合物：

28、一种治疗心力衰竭的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求1-12之一所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

29、一种治疗心力衰竭的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求13所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

30、一种治疗心力衰竭的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求14所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

31、一种治疗心力衰竭的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求15所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

32、一种治疗心力衰竭的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求16所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

33、一种治疗心力衰竭的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求17所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

34、一种治疗心力衰竭的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求18所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

35、一种治疗心力衰竭的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求19所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

36、一种治疗心力衰竭的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求20所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

37、一种治疗心力衰竭的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求21所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

38、一种治疗心力衰竭的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求22所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

39、一种治疗心力衰竭的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求23所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

40、一种治疗心力衰竭的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求24所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

41、一种治疗心力衰竭的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求25-27之一所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

42、一种药物组合物，其包括药物学可接受的赋形剂以及治疗有效量的如权利要求1-12之一所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

43、一种药物组合物，其包括药物学可接受的赋形剂以及治疗有效量的如权利要求13所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

44、一种药物组合物，其包括药物学可接受的赋形剂以及治疗有效量的如权利要求14所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

45、一种药物组合物，其包括药物学可接受的赋形剂以及治疗有效量的如权利要求15所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

46、一种药物组合物，其包括药物学可接受的赋形剂以及治疗有效量的如权利要求16所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

47、一种药物组合物，其包括药物学可接受的赋形剂以及治疗有效量的如权利要求17所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

48、一种药物组合物，其包括药物学可接受的赋形剂以及治疗有效量的如权利要求18所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

49、一种药物组合物，其包括药物学可接受的赋形剂以及治疗有效量的如权利要求19所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

50、一种药物组合物，其包括药物学可接受的赋形剂以及治疗有效量的如权利要求20所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

51、一种药物组合物，其包括药物学可接受的赋形剂以及治疗有效量的如权利要求21所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

52、一种药物组合物，其包括药物学可接受的赋形剂以及治疗有效量的如权利要求22所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

53、一种药物组合物，其包括药物学可接受的赋形剂以及治疗有效量的如权利要求23所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

54、一种药物组合物，其包括药物学可接受的赋形剂以及治疗有效量的如权利要求24所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。

55、一种药物组合物，其包括药物学可接受的赋形剂以及治疗有效量的如权利要求25-27之一所述的化合物、其单个立体异构体、立体异构体的混合物、药物学可接受的盐、溶剂化物、或者药物学可接受的盐的溶剂化物。