CN1893945A - 作为趋化因子受体调控剂的3－环烷基氨基吡咯烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的3－环烷基氨基吡咯烷衍生物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y和Z是如说明书所定义的)，它们可用作趋化因子受体活性的调控剂。确切而言，这些化合物可用作趋化因子受体的调控剂，更具体为CCR2和/或CCR5受体的调控剂。本发明的化合物和组合物可以与趋化因子受体、例如CCR2和/或CCR5趋化因子受体结合，可用于治疗与趋化因子、例如CCR2和/或CCR5活性有关的疾病，例如动脉粥样硬化、再狭窄、狼疮、器官移植排斥和类风湿性关节炎。

Description

作为趋化因子受体调控剂的3-环烷基氨基吡咯烷衍生物
                         发明领域
本发明涉及趋化因子受体调控剂，例如拮抗剂，和它们作为药物成分的用途。本发明进一步涉及新颖的化合物和治疗炎症和其他障碍的医学方法，所述障碍尤其是与淋巴细胞或单核细胞蓄积有关的那些，例如类风湿性关节炎、狼疮、移植物抗宿主疾病和/或移植排斥。更确切地，本发明涉及3-环烷基氨基吡咯烷衍生物和它们作为趋化因子受体调控剂的用途。
更具体地，本发明涉及新的有抗炎和免疫调控生物活性的化合物及其药物组合物，它们经由CCR2受体(也被称为MCP-1受体)的拮抗性发挥作用，因此引起单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的抑制。所述新的化合物是3-环烷基氨基吡咯烷衍生物。本发明进一步涉及用在组合物中的新颖化合物、它们的制备工艺、可用于它们的制备的中间体和它们作为治疗剂的用途。
本发明的趋化因子受体调控剂/拮抗剂可以有效地作为下列疾病的治疗剂和/或预防剂：例如动脉粥样硬化、哮喘、肺纤维变性、心肌炎、溃疡性结肠炎、牛皮癣、哮喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、狼疮、系统性红斑狼疮、肝炎、胰腺炎、肉样瘤病、器官移植、克罗恩氏病、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗塞、神经病、川崎病和脓毒病，其中血液白细胞、例如单核细胞和淋巴细胞的组织浸润在疾病的引发、进展或维持中起主要作用。
本发明也提供有免疫调控生物活性的化合物及其药物组合物，它们经由CCR5受体的拮抗性发挥作用。
                         发明背景
白细胞从血管向患病组织的移行和转运似乎是引发正常的疾病对抗性炎性反应的关键要素。该过程也被称为白细胞募集，它也涉及危及生的炎性疾病以及衰弱性自体免疫疾病的开始和进展。这些疾病的致病机理来源于机体免疫系统防御对正常组织的攻击。因此，防止和阻滞炎性与自体免疫疾病中的白细胞向靶组织募集将是非常有效的治疗性干预方法。
参与细胞免疫应答的不同白细胞种类包括单核细胞、淋巴细胞、嗜中性白细胞、嗜曙红细胞和嗜碱细胞。在大多数情况下，淋巴细胞是引发、协调和维持慢性炎性反应的白细胞种类，因而一般是最重要的阻滞进入炎性部位的细胞种类。淋巴细胞引诱单核细胞至组织部位，它们与淋巴细胞共同负责发生在炎性疾病中的大多数实际组织损伤。淋巴细胞和/或单核细胞的浸润已知引起广泛的慢性自体免疫疾病和器官移植排斥。这些疾病包括但不限于类风湿性关节炎、慢性接触性皮炎、炎性肠疾病、狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化、动脉粥样硬化、牛皮癣、肉样瘤病、特发性肺纤维变性、皮肌炎、皮肤类天疱疮与相关疾病(例如寻常天疱疮、落叶状天疱疮、红斑性天疱疮)、肾小球性肾炎、脉管炎、肝炎、糖尿病、同种异体移植物排斥和移植物抗宿主疾病。
白细胞离开血流和蓄积在炎性部位以及启动疾病的过程有至少三个步骤，它们被描述为(1)波动，(2)活化/牢固粘连，和(3)跨内皮移行[Springer，T.A.，Nature 346：425-433(1990)；Lawrence andSpringer，Cell 65：859-873(1991)；Butcher，E.C.，Cell67：1033-1036(1991)]。第二步在分子水平上受到趋化受体(chemoattractant receptors)的介导。白细胞表面上的趋化受体然后结合被损伤或感染部位处细胞分泌的趋化性细胞因子。受体的结合激活白细胞，增加介导跨内皮移行的粘附分子的粘连性，促进细胞向趋化性细胞因子涞源的定向移行。
趋化性细胞因子(白细胞趋化/活化因子)也被称为趋化因子，又被称为intercrine和SIS细胞因子，它们是一组炎性/免疫调控性多肽因子，分子量为6-15kDa，在炎性部位由多种细胞所释放，例如巨噬细胞、单核细胞、嗜曙红细胞、嗜中性白细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞和肥大细胞(Luster，New Eng.J Med.，338，436-445(1998)and Rollins，Blood，90，909-928(1997))。而且，在下列文献中描述过趋化因子：Oppenheim，J.J.et al.，Annu.Rev.Immunol.，9：617-648(1991)；Schall and Bacon，Curr.Opin.Immunol.，6：865-873(1994)；Baggiolini，M.，et al.，and Adv.Immunol.，55：97-179(1994)。趋化因子具有刺激定向细胞移行的能力，这种过程被称为趋化性。每一趋化因子含有四个半胱氨酸残基(C)和两个内部二硫键。趋化因子可以分为两个亚家族，这基于的是两个氨基末端半胱氨酸残基是紧密相邻(CC家族)还是被一个氨基酸分开(CXC家族)。这些差异与这两个亚家族构成单独的基因簇有相互关系。在每一基因簇内，趋化因子通常显示25至60％的序列相似性。CXC趋化因子、例如白介素-8(IL-8)、嗜中性白细胞-激活蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)，主要对嗜中性白细胞和T淋巴细胞有趋化性，而CC趋化因子、例如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、单核细胞趋化性蛋白(MCP-1，MCP-2，MCP-3，MCP-4和MCP-5)和eotaxins(-1和-2)，对各种细胞类型、尤其对巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜曙红细胞、树状细胞和嗜碱细胞有趋化性。也存在趋化因子lymphotactin-1、lymphotactin-2(均为C趋化因子)和fractalkine(CXXXC趋化因子)，它们不属于上述任何一种主要的趋化因子亚家族。
MCP-1(也被称为MCAF(巨噬细胞趋化性与激活因子的缩写)或JE)是由单核细胞/巨噬细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞产生的CC趋化因子，导致下列细胞的细胞移行和细胞粘连：单核细胞(例如参见Valente，A.J.，et al.，Biochemistry，1988，27，4162；Matsushima，K.，et al.，J.Exp.Med.，1989，169，1485；Yoshimura，T.，et al.，J.Immunol.，1989，142，1956；Rollins，B.J.，etal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1988，85，3738；Rollins，B.J.，et al.，Blood，1991，78，1112；Jiang，Y.，et al.，J.Immunol.，1992，148，2423；Vaddi，K.，et al.，J.Immunol.，1994，153，4721)、记忆T淋巴细胞(例如参见Carr，M.W.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91，3652)、T淋巴细胞(例如参见Loetscher，P.，et al.，FASEB J.，1994，8，1055)和天然杀伤细胞(例如参见Loetscher，P.，et al.，J.Immunol.，1996，156，322；Allavena，P.，et al.，Eur.J.Immunol.，1994，24，3233)，以及介导嗜碱细胞的组胺释放(例如参见Alam，R.，et al.，J.Clin.Invest.，1992，89，723；Bischoff，S.C.，et al.，J.Exp.Med.，1992，175，1271；Kuna，P.，et al.，J.Exp.Med.，1992，175，489)。另外，已经在某些疾病中报道有MCP-1的高表达，这些疾病中单核细胞/巨噬细胞和/或T细胞的蓄积被认为是疾病引发或进展的重要所在，例如动脉粥样硬化(例如参见Hayes，I.M.，et al.，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，1998，18，397；Takeya，M..et al.，Hum.Pathol.，1993，24，534；Yla-Herttuala，S.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1991，88，5252；Nelken，N.A.，J.Clin.Invest.，1991，88，1121)、类风湿性关节炎(例如参见Koch，A.E.，et al.，J.Clin.Invest.，1992，90，772；Akahoshi，T.，et al.，Arthritis Rheum.，1993，36，762；Robinson，E.，et al.，Clin.Exp.Immunol.，101，398)、肾炎(例如参见Noris，M.，et al.，Lab.Invest.，1995，73，804；Wada，T.，at al.，Kidney Int.，1996，49，761；Gesualdo，L.，et al.，Kidney Int.，1997，51，155)、肾病(例如参见Saitoh，A.，et al.，J.Clin.Lab.Anal.，1998，12，1；Yokoyama，H.，etal.，J.Leukoc.Biol.，1998，63，493)、肺纤维变性、肺肉样瘤病(例如参见Sugiyama，Y.，et al.，Internal Medicine，1997，36，856)、哮喘(例如参见Karina，M.，et al.，J.Invest.Allergol.Clin.Immunol.，1997，7，254；Stephene，T.H.，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1997，156，1377；Sousa，A.R.，et al.，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，1994，10，142)、多发性硬化(例如参见McManus，C.，et al.，J.Neuroimmunol.，1998，86，20)、牛皮癣(例如参见Gillitzer，R.，et al.，J.Invest.Dermatol.，1993，101，127)、炎性肠疾病(例如参见Grimm，M.C.，et al.，J.Leukoc.Biol.，1996，59，804；Reinecker，H.C.，et al.，Gastroenterology，1995，106，40)、心肌炎(例如参见Seino，Y.，et al.，细胞因子，1995，7，301)、子宫内膜异位(例如参见Jolicoeur，C.，et al.，Am.J.Pathol.，1998，152，125)、腹膜内粘连(例如参见Zeyneloglu，H.B.，et al.，Human Reproduction，1998，13，1194)、充血性心力衰竭(例如参见Aurust，P.，et al.，Circulation，1998，97，1136)、慢性肝疾病(例如参见Marra，F.，et al.，Am.J.Pathol.，1998，152，423)、病毒性脑膜炎(例如参见Lahrtz，F.，et al.，Eur.J.Immunol.，1997，27，2484)、川崎病(例如参见Wong，M.；et al.，J.Rheumatol.，1997，24，1179)和脓毒病(例如参见Salkowski，C.A.；et al.，Infect.Immun.，1998，66，3569)。此外，已经报道抗-MCP-1抗体在下列疾病的动物模型中显示抑制效果或治疗效果：类风湿性关节炎(例如参见Schimmer，R.C.，et al.，J.Immunol.，1998，160，1466；Schrier，D.J.，J.Leukoc.Biol.，1998，63，359；Ogata，H.，et al.，J.Pathol.，1997，182，106)、多发性硬化(例如参见Karpus，W.J.，et al.，J.Leukoc.Biol.，1997，62，681)、肾炎(例如参见Lloyd，C.M.，et al.，J.Exp.Med.，1997，185，1371；Wada，T.，et al.，FASEB J.，1996，10，1418)、哮喘(例如参见Gonzalo，J.-A.，et al.，J.Exp.Med.，1998，188，157；Lukacs，N.W.，J.Immunol.，1997，158，4398)、动脉粥样硬化(例如参见Guzman，L.A.，et al.，Circulation，1993，88(suppl.)，I-371)、迟发型过敏(例如参见Rand，M.L.，et al.，Am.J.Pathol.，1996，148，855)、肺性高血压(例如参见Kimura，H.，et al.，Lab.Invest.，1998，78，571)和腹膜内粘连(例如参见Zeyneloglu，H.B.，et al.，Am.J.Obstet.Gynecol.，1998，179，438)。也已报道MCP-1的肽类拮抗剂MCP-1(9-76)抑制小鼠模型的关节炎(Gong，J.-H.，J.Exp.，4ed.，1997，186，131)，MCP-1-缺陷型小鼠的研究已经显示MCP-1是体内单核细胞募集所必需的(Lu，B.，et al.，J.Exp.Med.，1998，187，601；Gu，L.，et al.，Moll.Cell，1998，2，275)。
已公布的文献表明，趋化因子、例如MCP-1和MIP-1α，引诱单核细胞和淋巴细胞至疾病部位，介导它们的活化，因而被认为密切参与深度牵涉单核细胞和淋巴细胞的疾病的引发、进展和维持，所述疾病例如动脉粥样硬化、再狭窄、类风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、肺纤维变性、心肌炎、肝炎、胰腺炎、肉样瘤病、克罗恩氏病、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗塞、神经病、川崎病和脓毒病(例如参见Rovin，B.H.，et al.，Am.J.Kidney.Dis.，1998，31，1065；Lloyd，C.，et al.，Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.，1998，7，281；Conti，P.，et al.，Allergy and Asthma Proc.，1998，19，121；Ransohoff，R.M.，et al.，Trends Neurosci.，1998，21，154；MacDermott，R.P.，et al.，Inflammatory Bowel Diseases，1998，4，54)。
趋化因子与属于G-蛋白-偶联性七跨膜结构域蛋白家族的特定细胞表面受体结合(Horuk，Trends Pharm.Sci.，15，159-165(1994))，它们被称为“趋化因子受体”。一旦结合它们的关连配体，趋化因子受体通过有关三聚G蛋白转导细胞内信号，导致细胞内钙浓度快速增加、细胞形状变化、细胞粘连分子表达增加、脱粒和促进细胞移行，以及其它反应。
编码特定趋化因子受体的基因已被克隆，现在已知这些受体是存在于各种白细胞种群上的G-蛋白-偶联性七跨膜受体。迄今为止，已经鉴别了至少五种CXC趋化因子受体(CXCR1-CXCR5)和八种CC趋化因子受体(CCR1-CCR8)。例如，IL-8是CXCR1和CXCR2的配体，MIP-1α是CCR1和CCR5的配体，MCP-1是CCR2A和CCR2B的配体(关于参考文献，例如参见Holmes，W.E.，et al.，Science 1991，253，1278-1280；Murphy P.M.，et al.，Science，253，1280-1283；Neote，K.et al，Cell，1993，72，415-425；Charo，I.F.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91，2752-2756；Yamagami，S.，et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1994，202，1156-1162；Combadier，C.，et al.，The Journal of Biological Chemistry，1995，270，16491-16494，Power，C.A.，et al.，J.Biol.Chem.，1995，270，19495-19500；Samson，M.，et al.，Biochemistry，1996，35，3362-3367；Murphy，P.M.，Annual Review of Immunology，1994，12，592-633)。已经报道过肺部炎症和肉芽肿形成在CCR1-缺陷型小鼠中被抑制(Gao，J.-L.，et al.，J.Exp.Med.，1997，185，1959；Gerard，C.，et al.，J.Clin.Invest.，1997，100，2022)，巨噬细胞募集和动脉粥样硬化损伤形成在CCR2-缺陷型小鼠中被降低(Boring，L.，et al.，Nature，1998，394，894；Kuziel，W.A.，etal.，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，1997，94，12053；Kurihara，T.，et al.，J.Exp.Med.，1997，186，1757；Boring，L.，et al.，J.Clin.Invest.，1997，100，2552)。
因此，抑制趋化因子、例如MCP-1和/或MIP-1α与这些受体结合的药物、例如趋化因子受体拮抗剂，可以用作抑制趋化因子、例如MCP-1和/或MIP-1α对靶细胞作用的药物成分，但是在先技术没有关于3-环烷基氨基吡咯烷衍生物具有这类药理效果的报道。鉴别调控CCR2和/或CCR5功能的化合物代表了优异的药物设计方法，可用于开发治疗炎性病症和与CCR2和/或CCR5活化有关的疾病的药理成分，所述疾病例如类风湿性关节炎、狼疮和其他炎性疾病。本发明为满足趋化因子受体调控剂和拮抗剂领域中的长期需要而提供了解决方案。
                         发明目的
鉴于上述，本发明的目的是提供治疗类风湿性关节炎的趋化因子受体拮抗剂和趋化因子受体调控剂。
本发明的另一主要目的是提供趋化因子受体拮抗剂和它们作为药物成分的用途。
本发明的另外目的是提供趋化因子受体调控剂和它们作为药物成分的用途。
本发明的进一目的是提供3-环烷基氨基吡咯烷衍生物。
本发明的另一目的涉及新颖的化合物和治疗炎症的医学方法。
本发明的更进一步目的是提供新的有抗炎和免疫调控生物活性的化合物及其药物组合物，它们经由CCR2受体的拮抗性发挥作用。
本发明的另外目的是提供3-环烷基氨基吡咯烷衍生物和它们作为趋化因子受体调控剂的用途。
本发明的另外目的是提供3-环烷基氨基吡咯烷衍生物和它们在治疗和预防动脉粥样硬化和再狭窄中的用途。
本发明的进一目的是提供3-环烷基氨基吡咯烷衍生物和它们作为CCR5受体调控剂的用途。
本发明的另一主要目的是提供3-环烷基氨基吡咯烷的生物活性化合物及其药物组合物，它们经由CCR5受体的拮抗性发挥作用。
下面将讨论本发明的其他目的和实施方式。不过，重要的是需注意在本说明书中没有描述的本发明的很多其他实施方式仍然可以落入本发明和/或权利要求的精神和范围内。
                         发明概述
本发明涉及式I和II化合物：
Figure A20048003773700291
或者对映体、非对映体、对映体富集的混合物、其外消旋混合物、前药、结晶形式、非结晶形式、其无定形形式、其溶剂化物、其代谢产物和其药学上可接受的盐，其中各组成变量是如本文所提供的。
本发明也涉及包含如上所示的抗炎和/或免疫调控性式I和II化合物的药物组合物，它们经由CCR2受体(也被称为MCP-1受体)的拮抗性发挥作用，因此抑制单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)。
本发明也涉及药物组合物，其中包含如上所示的抗炎和/或免疫调控性式I和II化合物，它们经由CCR5受体(也被称为MCP-1受体)的拮抗性发挥作用，因此抑制单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)。
本发明也涉及式I和II化合物，它们是CCR2趋化因子受体功能的调控剂，可用于预防或治疗炎性病症和疾病，例如类风湿性关节炎、变应性疾病、牛皮癣、特应性皮炎、狼疮和哮喘。
本发明也涉及式I和II化合物，它们是CCR5趋化因子受体功能的调控剂，可用于预防或治疗炎性病症和疾病，例如类风湿性关节炎、变应性疾病、牛皮癣、特应性皮炎、狼疮和哮喘。
本发明也提供包含选自式I和II的化合物的药物组合物和这些化合物与组合物预防或治疗其中牵涉有CCR2趋化因子受体的疾病的用途。
本发明进一步提供包含选自式I和II的化合物的药物组合物和这些化合物与组合物预防或治疗其中牵涉有CCR5趋化因子受体的疾病的用途。
本发明另外提供在需要的哺乳动物中治疗炎症、类风湿性关节炎、狼疮、系统性红斑狼疮、动脉粥样硬化、再狭窄、免疫障碍和移植物排斥的方法，包含对这类哺乳动物给予治疗有效量的药物组合物，所述组合物含有根据式I和II的化合物与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的混合物。
本发明进一步提供包含本发明化合物和药学上可接受的载体的组合物。
本发明进一步提供调控趋化因子受体活性的方法，包括使所述趋化因子受体与本发明化合物接触。
本发明进一步提供在患者中治疗与趋化因子受体表达或活性有关的疾病的方法，包括对该患者给予治疗有效量的本发明化合物。
本发明进一步提供用在疗法中的式I和II化合物。
本发明进一步提供式I或II化合物制造药品的用途，所述药品用于治疗与趋化因子受体表达或活性有关的疾病。
                         详细说明
本发明涉及式I化合物：
Figure A20048003773700311
包括它的对映体、非对映体、对映体富集的混合物、其外消旋混合物、前药、结晶形式、非结晶形式、其无定形形式、其溶剂化物、其代谢产物和药学上可接受的盐，其中：
X选自由一条键、芳基、单或多取代的芳基、杂环、单或多取代的杂环、杂芳基、单或多取代的杂芳基、碳环、单或多取代的碳环和(CR8R9)n组成的组，其中n＝0-5；
Y是一条键，或者选自由氧、硫、氮、酰胺键、硫代酰胺键、磺酰胺、酮、-CHOH-、-CHO-烷基-、-烷基-O-烷基、肟和脲组成的组；
Z选自由碳环、芳基、杂环和杂芳基组成的组，各自具有0-3个R10取代基，其中R10独立地选自由下列基团组成的组：卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环状烷氧基、杂环烷氧基、烷氧基烷基、环状烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、烷硫基烷基、环状烷硫基烷基、杂环烷硫基烷基、硫代烷基、单-、二-或三-卤代烷基、单-、二-或三-卤代烷氧基、硝基、氨基、单-或二-取代的氨基、单-或二-取代的氨基烷基、羧基、酯化羧基、酰氨基、单-或二-取代的酰氨基、氨基甲酸酯、单-或二-取代的氨基甲酸酯、磺酰胺、单-或二-取代的磺酰胺、烷基磺酰基、环状烷基磺酰基、杂环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基羰基、环状烷基羰基、杂环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、硫代酰氨基、氰基、R10a-碳环、R10a-杂环、R10a-芳基和R10a-杂芳基，其中R10a是H、卤素、OH、氨基、单-或二-取代的氨基、单-、二-或三-卤代烷基、烷氧基、单-、二-或三-卤代烷氧基、酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲或氰基；
R1独立地选自由下列基团组成的组：碳环、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、芳基脲基、杂芳基脲基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳基氨基和杂芳基氨基，其中所述碳环、杂环、芳基或杂芳基被0-3个R1a取代，其中R1a独立地选自由下列基团组成的组：卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环状烷氧基、杂环烷氧基、烷氧基烷基、环状烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、烷硫基烷基、环状烷硫基烷基、杂环烷硫基烷基、羟基烷基、单-、二-或三-卤代烷基、单-、二-或三-卤代烷氧基、硝基、氨基、单-或二-取代的氨基、单-或二-取代的氨基烷基、氨基羰基、单-或二-取代的氨基羰基、环状氨基羰基、氨基磺酰基、单-或二-取代的氨基磺酰基、烷基羰基、环状烷基羰基、杂环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、甲酰基、烷基磺酰基、环状烷基磺酰基、杂环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧酸、酯化羧酸、烷基碳酰氨基、环状烷基碳酰氨基、杂环烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、杂芳基碳酰氨基、氰基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基硫代烷基、杂芳基硫代烷基、氨基甲酸酯、单-或二-取代的氨基甲酸酯、R1b-碳环、R1b-杂环、R1b-芳基和R1b-杂芳基，其中R1b是H、卤素、OH、氨基、单-或二-取代的氨基、单-、二-或三-卤代烷基、烷氧基、单-、二-或三-卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-或二-取代的氨基烷基、酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲或氰基；
R2独立地选自由下列基团组成的组：H、氨基、单-或二-取代的氨基、OH、羧基、酯化羧基、酰胺、N-单取代的酰胺与N，N-二取代的酰胺、氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、硫代烷基、单-、二-或三-卤代烷基、卤素、芳基和杂芳基；
可选地R1和R2可以彼此键合构成螺环；
R3和R4独立地选自由下列基团组成的组：H、氨基、OH、烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基和硫代烷基；
可选地R3和R4可以占据环烷基环中的多个位置；
可选地R1和R3可以环化构成具有0-3个Ra取代基的碳环或杂环，其中Ra选自由卤素、烷基、烷氧基、硫代烷基、单-、二-或三-卤代烷基、单-、二-或三-卤代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、酰氨基、硫代酰氨基、氰基、单-、二-或多-取代的芳基或者单-、二-或多-取代的杂环组成的组，可选地，其中所述取代的芳基和取代的杂环被0-3个Rb取代，其中Rb选自由卤素、烷基、烷氧基、硫代烷基、单-、二-或三-卤代烷基、单-、二-或三-卤代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、酰氨基、硫代酰氨基和氰基组成的组；
可选地R3和R4可以环化构成桥连的二环系统，其具有亚甲基或亚乙基或者选自N、O和S的杂原子；
可选地R3和R4可以环化构成螺环；
R5独立地选自由氢、烷基和甲酰基组成的组；并且当R5是烷基时，该氮可以可选地是N-氧化物形式；
R6和R7各自独立地选自由下列基团组成的组：H；C1-C10烷基，其中所述C1-C10烷基可以可选地被氧(O)、氮(NH)或硫(S)所中断；碳环；杂环；烷氧基；环烷氧基；杂环烷氧基；单-、二-或三-卤代烷基；单-、二-或三-卤代烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳基烷氧基；杂芳基烷氧基；芳氧基烷基；杂芳氧基烷基；芳基烷氧基烷基；杂芳基烷氧基烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；环烷氧基烷基；杂环烷氧基烷基；氨基烷基；单-或二-取代的氨基烷基；芳基氨基烷基；杂芳基氨基烷基；烷硫基烷基；环烷硫基烷基；杂环烷硫基烷基；芳硫基烷基；杂芳硫基烷基；烷基磺酰基烷基；环烷基磺酰基烷基；杂环烷基磺酰基烷基；芳基磺酰基烷基；杂芳基磺酰基烷基；氨基羰基；单-或二-取代的氨基羰基；氨基羰基烷基；单-或二-取代的氨基羰基烷基；烷基羰基烷基；环烷基羰基烷基；杂环烷基羰基烷基；烷基碳酰氨基烷基；环烷基碳酰氨基烷基；杂环烷基碳酰氨基烷基；芳基碳酰氨基烷基；杂芳基碳酰氨基烷基；芳基磺酰氨基烷基；和杂芳基磺酰氨基烷基；
可选地，R6和R7可以环化构成碳环或杂环，或者螺环或螺杂环；
R8和R9独立地选自由H、OH、氨基、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烯基、炔基、烷氧基烷基、单-或二-取代的氨基、碳环和杂环组成的组；
可选地R8和R9可以环化构成3-7元碳环或杂环；
r＝0-3。
在进一步的实施方式中，本发明涉及式II化合物：
包括它的对映体、非对映体、对映体富集的混合物、其外消旋混合物、前药、结晶形式、非结晶形式、其无定形形式、其溶剂化物、其代谢产物和药学上可接受的盐，其中各组成变量是如上所提供的。
在有些实施方式中，X可以选自芳基、单或多取代的芳基、杂环、杂芳基、单或多取代的杂芳基、碳环、单或多取代的碳环和(CR8R9)n，其中n＝0-5(例如n是0、1、2、3、4或5)。
在有些实施方式中，X是一条键、杂环、单或多取代的杂环、杂芳基、单或多取代的杂芳基或(CR8R9)n，其中n＝0-3。
在有些实施方式中，X是杂环、单或多取代的杂环、杂芳基或者单或多取代的杂芳基。
在有些实施方式中，X是(CR8R9)n，其中n＝0-3。
在有些实施方式中，X是CH2。
在有些实施方式中，Y是一条键或-烷基-O-烷基-。
在有些实施方式中，-X-Y-是-(CR8R9)n-NH-CO-、-烷基-O-烷基-、杂环或杂芳基。
在有些实施方式中，-X-Y-是-CH2-NH-CO-、-CH2-O-CH2-、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、咪唑或4，5-二氢异唑。
在有些实施方式中，-X-Y-是-CH2-NH-CO-。
在有些实施方式中，Z是芳基或杂芳基，各自被0-3个R10取代基取代。
在有些实施方式中，Z是6-元芳基或6-元杂芳基，各自被0-3个R10取代基取代。
在有些实施方式中，Z是苯基、吡啶基或嘧啶基，各自被0-3个R10取代基取代。
在有些实施方式中，Z是苯基、吡啶基或嘧啶基，各自被至少一个单-、二-或三-卤代烷基取代。
在有些实施方式中，Z是：
Figure A20048003773700351
在有些实施方式中，Z是：
Figure A20048003773700352
在有些实施方式中，R1的碳环取代基打算包括例如3-10个碳原子的环烷基和二环与多环桥连系统，例如降冰片烷基、金刚烷基和二环[2.2.2]辛基。R1的碳环也可以进一步被杂环或杂芳基环取代，例如吡啶基、吡咯烷基和所有在上述X下所定义的那些。
R1取代基的具体实例包括苯基、吡啶-2-基、4-甲基苯基、3-甲基-苯基、2-甲基苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-氯苯基、3-氯-苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-乙氧基-5-吡啶基、3，4-亚甲二氧基苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基、3-氟苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、喹啉-4-基、3-甲基-1H-吡唑-1-基、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、4-氰基苯基、4-(甲基氨基羰基)苯基、1-氧桥(oxido)吡啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-乙基吡啶-3-基、6-异丙基吡啶-3-基、6-环丙基吡啶-3-基、1-氧桥吡啶-3-基、1-氧桥吡啶-2-基、3-氰基苯基、3-(甲基氨基羰基)-苯基、4-(吗啉-4-基羰基)-苯基、5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基、6-(吗啉-4-基羰基)吡啶-3-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基-羰基)苯基、6-(氮杂环丁烯-1-基)吡啶-3-基、5-氰基吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、5-(甲氧基-甲基)吡啶-2-基、5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基、5-二甲氨基甲基、4-乙基氨基羰基苯基、4-异丙基氨基羰基苯基、4-叔丁基氨基-羰基苯基、4-二甲氨基羰基-苯基、4-(氮杂环丁烷-1-基)羰基苯基、4-(吡咯烷-1-基)羰基苯基、4-(吗啉-4-基)羰基苯基、4-(二甲基-氨基羰基)-2-甲基苯基、2-甲基-4-(甲基氨基-羰基)苯基、3-甲基-4-(甲基氨基羰基)苯基、4-(二甲氨基羰基)-3-甲基苯基、3-甲基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、4-(二甲氨基羰基)-3-氟苯基、4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基羰基]苯基、3-氟-4-甲基氨基羰基-苯基、4-乙基-氨基羰基-3-氟苯基、3-甲基氨基羰基苯基、3-二甲基-氨基羰基苯基、5-二甲氨基羰基-2-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基-氨基羰基苯基、3-(甲基氨基碳酰氨基)苯基、6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基、6-二甲氨基吡啶-3-基、6-异丙基氨基吡啶-3-基、6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基、6-环丙基氨基吡啶-3-基、6-乙氧基吡啶-3-基、6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基、6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基、6-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-3-基、4-碘苯基、5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-吡啶基、5-(吗啉-4-基-羰基)-2-吡啶基、5-二甲氨基羰基-2-吡啶基、4-甲基氨基羰基-氨基苯基、6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基、4-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯基、4-(甲氧基甲基)苯基、3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基、4-(二甲基-氨基)苯基、4-(二甲氨基)-3-氟苯基、1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、2-甲基-1H-吲唑-5-基、1，3-噻唑-2-基、5-乙基-1，3-噻唑-2-基、5-(甲基-氨基羰基)-1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、2-(甲氧基碳酰氨基)-1，3-噻唑-5-基、2-异丙基-1，3-噻唑-5-基、5-(吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2-基、5-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-2-基、5-氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-二甲氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基、5-烯丙基-1，3-噻唑-2-基、5-丙基-1，3-噻唑-2-基、5-乙基氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-苯基-1，3-噻唑-2-基、5-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-羟基甲基-1，3-噻唑-2-基、5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基、5-甲氧基-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-(2-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基、2-(吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-基、2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-4-基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-(1-羟基-1甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-5-基、2-乙氧基-1，3-噻唑-5-基、2-乙基-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-5-基、2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-基、2-甲氧基-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-异丁基-1，3-噻唑-5-基、2-乙基氨基羰基-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-5-基、2-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-5-基、2-(3-吡啶基)-1，3-噻唑-5-基、2-(2-吡啶基)-1，3-噻唑-5-基、4-甲基-1，3-噻唑-2-基、1，3-苯并-噻唑-2-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、哒嗪-4-基、哒嗪-3-基、吡嗪-2-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、2-乙氧基嘧啶-5-基、2-(2-氟乙氧基)嘧啶-5-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-乙基嘧啶-5-基、2-异丙基嘧啶-5-基、2-环丙基嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、4-(嘧啶-5-基)苯基、4-(1，3-唑-2-基)苯基、4-(1H-咪唑-1-基)苯基、4-(吗啉-4-基)苯基、5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基、4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基、4-(4，6-二甲基嘧啶-5-基)苯基、6-溴吡啶-3-基、5-溴吡啶-2-基、4′-(甲基磺酰基)联苯-4-基、3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基、3′-(甲氧基-羰基)-联苯-4-基、4-(2，3-二氢-1，4-苯并二烯-6-基)苯基、4′-(二甲基-氨基)-联苯-4-基、4-(吡啶-3-基)苯基、4-(1H-吡唑-4-基)苯基、4-(3，3′-联吡啶-6-基、4-(3，4′-联吡啶-6-基、5-(3-乙酰基苯基)吡啶-2-基、5-[3-(二甲基-氨基)苯基]吡啶-2-基、5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基、5-[4-(甲基-磺酰基)苯基]吡啶-2-基、5-(4-甲氧基-苯基)吡啶-2-基、5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-[3-(氨基羰基)-苯基]吡啶-2-基、5-(4-氟-苯基)吡啶-2-基、5-(3，4-二氟苯基)吡啶-2-基、5-(3，5-二甲基异唑-4-基)吡啶-2-基、5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、5-(1-苯并呋喃-2-基)吡啶-2-基、5-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡啶-2-基、5-(2-甲酰基-苯基)吡啶-2-基、4-(2′-甲酰基联苯-4-基、5-(1，3-唑-2-基)吡啶-2-基、6-(1，3-唑-2-基)吡啶-3-基、4-(1，3-噻唑-2-基)苯基、5-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基、6-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-3-基、6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]、5-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基、6-苯基吡啶-3-基、5-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基、5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基、5-(3-氨基羰基苯基)吡啶-2-基、4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基、4-(1H-咪唑-4-基)苯基]、5-[2-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基、2’-(羟基甲基)联苯-4-基、5-{2-[(二甲氨基)甲基]苯基}吡啶-2-基、2′-[(二甲氨基)甲基]联苯-4-基、5-氟甲基吡嗪-2-基、5-二氟-甲基-吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基、2-甲基-嘧啶-5-基、2-氟甲基-嘧啶-5-基、2-二氟甲基嘧啶-5-基、2-三氟-甲基嘧啶-5-基、2-环丙基嘧啶-5-基、异噻唑-5-基、3-甲基异噻唑-5-基、3-氟甲基-异噻唑-5-基、4-(二甲氨基-羰基)苯基、4-(甲基氨基羰基)-苯基、4-(吗啉-4-基羰基)苯基、4-(哌啶-1-基羰基)苯基、3-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、5-(吡咯烷-1-基-羰基)吡啶-2-基、5-(二甲基-氨基羰基)吡啶-2-基、5-(吗啉-4-基-羰基)-吡啶-2-基、喹啉-4-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基、4-(二甲基-氨基甲基)苯基、5-(二甲氨基甲基)吡啶-2-基、5-(二甲基-氨基羰基)-吡啶-2-基、4-[羟基-(吡啶-3-基)甲基]苯基、6-[(羟基-(吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-基、6-(二甲基-氨基羰基)吡啶-3-基、4-(4-羟基哌啶-1-基羰基)苯基、4-(4-甲氧基-哌啶-1-基羰基)苯基、5-(4-甲氧基哌啶-1-基羰基)-吡啶-2-基、6-(4-甲氧基-哌啶-1-基羰基)吡啶-3-基、苯氧基、苄氧基、2-噻吩基、5-(甲氧基-甲基)-1，3-噻唑-2-基、5-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-2-基、2-异丙基-1，3-噻唑-5-基、2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-基、5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基、4-(嘧啶-2-基)苯基、4-(嘧啶-4-基)苯基和5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基。
在有些实施方式中，R1是芳基或杂芳基，各自被0-3个R1a取代。
在有些实施方式中，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或噻唑基，各自被0-3个R1a取代。
在有些实施方式中，R1是芳基或杂芳基，各自被0-3个R1a烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、单-或二-取代的氨基烷基、氨基羰基、单-或二-取代的氨基羰基、环状氨基羰基、烷基羰基、甲酰基、羧酸、氨基甲酸酯、单-或二-取代的氨基甲酸酯、R1b-芳基或R1b-杂芳基取代。
在有些实施方式中，R1是芳基或杂芳基，各自被0-1个R1b-芳基或R1b-杂芳基取代。
在有些实施方式中，R1是芳基或杂芳基，各自被苯基、吡啶基、嘧啶基、唑基、噻唑基或咪唑基取代。
在有些实施方式中，R1是被苯基、吡啶基、嘧啶基、唑基、噻唑基或咪唑基取代的杂芳基。
在有些实施方式中，R2基团可以选自H、氨基、单-或二-取代的氨基、OH、羧基、酯化羧基、酰胺、N(C1-C5)-单取代的酰胺与N(C1-C5)、N(C1-C5)-二取代的酰胺、氰基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C7)-环烷基、(C5-C7)-环烯基、烷氧基、烷氧基烷基、硫代烷基、单-、二-或三-卤代烷基、卤素、芳基或杂芳基。
在有些实施方式中，R2是H或OH。
在有些实施方式中，R2是OH。
在有些实施方式中，R1是芳基或杂芳基，各自被0-1个R1b-芳基或R1b-杂芳基取代；R2是OH。
在有些实施方式中，R3和R4基团取代基可以独立地选自由下列基团组成的组：H、氨基、OH、(C1-C8)烷基、卤代(C1-C5)烷基、二卤代(C1-C5)烷基、三卤代(C1-C5)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、(C1-C5)烷氧基和硫代(C1-C5)烷基。
在有些实施方式中，R3和R4都是H。
在有些实施方式中，R5取代基可以独立地选自氢、(C1-C8)烷基、甲酰基；并且当R5是烷基时，该氮可以可选地是N-氧化物形式。
在有些实施方式中，R5是H。
在有些实施方式中，R6和R7取代基各自独立地选自由H、C1-C10烷基(可选地C1-C10烷基可以被氧、氮或硫中断)、碳环、杂环、烷氧基、单-、二-或三-卤代烷基、单-、二-或三-卤代烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基或杂芳基烷氧基烷基；芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、氨基烷基、单-或二-取代的氨基烷基、芳基氨基烷基、杂芳基氨基烷基、烷硫基烷基、环烷硫基烷基、杂环烷硫基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基(heteroarylthioalkyl)、烷基磺酰基烷基、环烷基磺酰基烷基、杂环烷基磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基、杂芳基磺酰基烷基、氨基羰基、单-或二-取代的氨基羰基、氨基羰基烷基、单-或二-取代的氨基羰基烷基、烷基羰基烷基、环烷基羰基烷基、杂环烷基羰基烷基、烷基碳酰氨基烷基、环烷基碳酰氨基烷基、杂环烷基碳酰氨基烷基、芳基碳酰氨基烷基、杂芳基碳酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基和杂芳基磺酰氨基烷基组成的组。R6和R7取代基的具体实例与如上述针对R1所定义的那些相同。
在有些实施方式中，R6和R7独立地选自H、C1-C10烷基、羟基烷基和烷氧基烷基。
在有些实施方式中，R6和R7之一是H，另一个是H、C1-C10烷基、羟基烷基或烷氧基烷基。
在有些实施方式中，R6和R7都是H。
在有些实施方式中，R8和R9取代基独立地选自由H、OH、氨基、(C1-C8)-烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、(C1-C8)-烷氧基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C1-C8)烷氧基烷基、单(C1-C8)-或二(C1-C8)-取代的氨基、碳环和杂环组成的组。当R8和R9环化构成3-7元碳环或杂环时，这类基团例如可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基、异唑基噻唑基、二氢唑基、吡啶基、嘧啶基或咪唑基。
在有些实施方式中，R8和R9都是H。
在有些实施方式中，r是0、1、2或3。在进一步的实施方式中，r是1。
在有些实施方式中：
X是一条键、杂环、单或多取代的杂环、杂芳基、单或多取代的杂芳基或(CR8R9)n，其中n＝0-3；
Y是一条键或-烷基-O-烷基-；
Z是芳基或杂芳基，各自被0-3个R10取代基取代；
R1是芳基或杂芳基，各自被0-3个R1a取代；
R2是H或OH；
R3和R4都是H；
R5是氢、烷基或甲酰基；
R6和R7是H、C1-C10烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；
R8和R9都是H；
r是1。
在有些实施方式中：
-X-Y-是-(CR8R9)n-NH-CO-、-烷基-O-烷基-、杂环或杂芳基；
Z是芳基或杂芳基，各自被0-3个R10取代基取代；
R1是芳基或杂芳基，各自被0-3个R1a取代；
R2是H或OH；
R3和R4都是H；
R5是氢；
R6和R7都是H；
R8和R9都是H；
r是1。
在有些实施方式中：
-X-Y-是-CH2-NH-CO-；
Z是苯基、吡啶基或嘧啶基，各自被至少一个单-、二-或三-卤代烷基取代；
R1是芳基或杂芳基，各自被苯基、吡啶基、嘧啶基、唑基、噻唑基或咪唑基取代；
R2是OH；
R3和R4都是H；
R5是氢；
R6和R7都是H；
R8和R9都是H；
r是1。
在有些实施方式中：
-X-Y-是-CH2-NH-CO-；
Z是被至少一个单-、二-或三-卤代烷基取代的苯基；
R1是被吡啶基、嘧啶基、唑基、噻唑基或咪唑基取代的杂芳基；
R2是OH；
R3和R4都是H；
R5是氢；
R6和R7都是H；
R8和R9都是H；
r是1。
在本说明书的不同位置，在若干组或范围中公开了本发明化合物的取代基。具体而言，本发明包括这类组和范围内成员的各个体亚组合。例如，术语“C1-6烷基”具体地个别公开了甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
就其中一种变量出现一次以上的本发明化合物而言，每一变量可以是选自定义该变量的马库什组中的不同部分。例如，若一种结构被描述为在该同一化合物上同时存在两个R基团，则这两个R基团可以代表选自定义R的马库什组中的不同部分。
进一步领会到的是，某些为清楚起见而在单独的实施方式中描述的本发明特征也可以在单一的实施方式中被联合提供。相反，各种为简单起见而在单一的实施方式中描述的本发明特征也可以单独或者在任意适合的亚组合中被提供。
术语芳基打算包括芳族碳环基团，例如苯基、联苯基、茚基、萘基，以及与杂环稠合的芳族碳环，例如苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并唑、苯并咪唑、异喹啉基、异吲哚基、苯并三唑、吲唑和吖啶基。
术语杂芳基打算包括单-和多-环芳族环，其中含有3至20个、优选4至10个环原子，其中至少一个是杂原子，例如氧、硫、磷或氮。这类基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、唑基、异唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基。
术语“环状烷基”、“环烷基”和“碳环”在本文中可互换地用于表示非芳族环化烃(单环和多环的)，例如环化的烷基、烯基或炔基。在有些实施方式中，环烷基是C3-14、C3-10、C3-8、C3-7、C3-6或C3-5。在有些实施方式中，环烷基部分各自具有3至14个、3至10个或者3至7个成环碳原子。在有些实施方式中，环烷基具有0、1或2条双键或叁键。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基等。在本申请中，环烷基也打算包括桥连环状烃，例如金刚烷基等。
杂环是非芳族碳环(单环或多环的)，它们在环中包括一个或多个杂原子，例如氮、氧或硫。在有些实施方式中，该环可以是三元、四元、五元、六元、七元或八元的。在有些实施方式中，杂环含有1、2或3个杂原子。杂环可以是饱和或不饱和的。在有些实施方式中，杂环含有0、1或2条双键或叁键。成环碳原子和杂原子也可以携带氧代基或硫化物取代基(例如CO、CS、SO、SO2、NO等)。杂环的实例包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、吗啉代基、硫吗啉代基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃、二烷和噻唑烷基。
另外，当杂芳基或杂环基团是含氮杂环时，该氮可以被修饰成以N→O(N-氧化物)形式存在，在本发明的范围内打算包括这类氧化物。在含硫杂环的情况下，在本发明的范围内也打算包括硫氧化物。
单取代的芳基表示具有一个取代基的芳基。多取代的芳基表示具有两个或多个取代基(例如2-4个取代基)的芳基。单取代的杂芳基表示具有一个取代基的杂芳基。多取代的杂芳基表示具有两个或多个取代基(例如2-4个取代基)的杂芳基。单取代的环烷基(或碳环)表示具有一个取代基的环烷基。多取代的环烷基(或碳环)表示具有两个或多个取代基(例如2-4个取代基)的环烷基。单取代的杂环表示具有一个取代基的杂环。多取代的杂环表示具有两个或多个取代基(例如2-4个取代基)的杂环。
本发明的芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环(环烷基)和杂环基团上的取代基可以选自由卤素、烷基、烷氧基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、硫代烷基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、酰胺、硫代酰氨基和氰基组成的组。更确切地，取代基也可以选自由三氟甲基、C1-4烷基、卤代基、三氟甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、C1-5烷氧基、C1-5烷酰基、C1-5烷酰氧基、C1-5烷基氨基、二(C1-5烷基)-氨基、C1-5烷酰基氨基、硝基、羧基、氨甲酰基、C1-5烷氧基羰基、巯基、C1-5磺酰氨基、氨甲酰基C1-5烷基、N-(C1-5烷基)氨甲酰基C1-5烷基、N-(C1-5烷基)2氨甲酰基-C1-5烷基、羟基C1-5烷基和C1-5烷氧基C1-4烷基组成的组。
术语卤代基或卤素本身或者作为另一取代基的一部分，表示氟、氯、溴或碘，另有规定者除外。与之相似，诸如卤代烷基等术语意味着包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语卤代烷基、例如卤代(C1-C4)烷基，意味着包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
术语烷基在单独或作为后缀使用时，包括直链和分支结构，例如伯烷基、仲烷基和叔烷基。这些基团可以含有多达15个、优选多达8个、更优选多达4个碳原子。在有些实施方式中，烷基是C1-10、C1-8、C1-6、C1-5、C1-4或C1-3。烷基原子团的实例例如包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和仲丁基。与之相似，术语烯基和炔基表示不饱和的直链或支链结构，其中例如含有2至12个、优选2至6个碳原子。在有些实施方式中，烯基或炔基是C2-10、C2-8、C2-6、C2-5、C2-4或C2-3。烯基和炔基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-与3-丙炔基、3-丁炔基和高级同系物与异构体。
芳烷基或芳基烷基意味着表示被芳基取代的烷基。芳基烷基的实例有苄基。芳基烯基表示被芳基取代的烯基。芳基炔基表示被芳基取代的炔基。杂芳基烷基意味着表示被杂芳基取代的烷基。杂芳基烯基表示被杂芳基取代的烯基。杂芳基炔基表示被杂芳基取代的炔基。杂环烷基或杂环状烷基意味着表示被杂环取代的烷基。环烷基烷基或环状烷基烷基意味着表示被环烷基取代的烷基。环烷基烷基的实例包括(环己基)甲基、环丙基甲基等。
术语烷氧基、烷基氨基和烷硫基(或硫代烷氧基)以它们的常规含义使用，分别表示经由氧原子、氨基或硫原子附着于该分子其余部分的那些烷基。因此，诸如烷氧基和硫代烷基等术语包含附着于适当官能度的如上所定义的烷基部分。
其他可以用在本发明很多碳环、例如环脂族、芳族、非芳族杂环或苄基中的适合取代基例如包括-OH、卤素(-Br、-Cl、-I和-F)、-O(脂族基团、取代的脂族基团、苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、芳族基团或取代的芳族基团)、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-NH(脂族基团、取代的脂族基团、苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、芳族基团或取代的芳族基团)、-N(脂族基团、取代的脂族基团、苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、芳族基团或取代的芳族基团)2、-COO(脂族基团、取代的脂族基团、苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、芳族基团或取代的芳族基团)、-CONH2、-CONH(脂族基团、取代的脂族基团、苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、芳族基团或取代的芳族基团))、-SH、-S(脂族基团、取代的脂族基团、苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、芳族基团或取代的芳族基团)和-NH-C＝NH)-NH2。取代的非芳族杂环、苄型基团或芳族基团也可以具有脂族基团或取代的脂族基团作为取代基。取代的烷基或脂族基团也可以具有非芳族杂环、苄基、取代的苄基、芳族基团或取代的芳族基团作为取代基。取代的非芳族杂环也可以具有＝O、＝S、＝NH或＝N(脂族基团、芳族基团或取代的芳族基团)作为取代基。取代的脂族基团、取代的芳族基团、取代的非芳族杂环或取代的苄基可以具有一个以上取代基。
就二价部分而言，例如X和Y，术语“酰胺键”表示-NHCO-；术语“硫羰胺键”表示-NHCS-；术语“磺酰胺”表示-NHSO2-；术语“酮”表示-OC-；术语“肟”表示-C(＝N-OH)-；术语“脲”表示-NHCONH-。
“环状烷氧基”表示-O-(环烷基)。“杂环烷氧基”表示-O-(杂环)。“烷氧基烷基”表示被烷氧基取代的烷基。“环状烷氧基烷基”表示被-O-(环烷基)取代的烷基。“杂环烷氧基烷基”表示被-O-(杂环)取代的烷基。“烷硫基烷基”表示被硫代烷基取代的烷基。“环状烷硫基烷基”表示被-S-(环烷基)取代的烷基。“杂环烷硫基烷基”表示被-S-(杂环)取代的烷基。“单-或二-取代的氨基”表示其中一个(例如单)或两个(例如双)氢被取代基代替的-NH2，所述取代基例如C1-8烷基、OH、CO-(C1-4烷基)等。“单-或二-取代的氨基烷基”表示被单-或二-取代的氨基取代的烷基。“酯化羧基”表示其中氢原子被取代基代替的COOH，所述取代基例如C1-8烷基、碳环、杂环、芳基或杂芳基。“酰氨基”表示-CONH2。“单-或二-取代的酰胺”表示其中一个(例如单)或两个(例如双)氢被取代基代替的-CONH2，所述取代基例如C1-8烷基、OH、CO-(C1-4烷基)等。“氨基甲酸酯”表示-OCONH2，“单-或二-取代的氨基甲酸酯”表示其中一个(例如单)或两个(例如双)氢被取代基代替的-OCONH2，所述取代基例如C1-8烷基、OH、CO-(C1-4烷基)等。“磺酰胺”表示-SO2NH2，“单-或二-取代的磺酰胺”表示其中一个(例如单)或两个(例如双)氢被取代基代替的-SO2NH2，所述取代基例如C1-8烷基、OH、CO-(C1-4烷基)等。“烷基磺酰基”表示-SO2-(烷基)。“环状烷基磺酰基”表示-SO2-(碳环)。“杂环磺酰基”表示-SO2-(杂环)。“芳基磺酰基”表示-SO2-(芳基)。“杂芳基磺酰基”表示-SO2-(杂芳基)。“烷基羰基”表示-CO-(烷基)。“环状烷基羰基”表示-CO-(环烷基)。“杂环烷基羰基”表示-CO-(杂环)。“芳基羰基”表示-CO-(芳基)。“杂芳基羰基”表示-CO-(杂芳基)。“硫代酰氨基”表示-CSNH2。“芳基氨基羰基”表示-CO-NH-(芳基)。“杂芳基氨基羰基”表示-CO-NH-(杂芳基)。“芳基酰氨基”表示-CO-NH-(芳基)。“杂芳基酰氨基”表示-CO-NH-(杂芳基)。“芳基脲基”表示被芳基取代的脲基。“杂芳基脲基”表示被杂芳基取代的脲基。“芳氧基”表示-O-(芳基)。“杂芳氧基”表示-O-(杂芳基)。“芳基烷氧基”表示被芳基取代的烷氧基。“杂芳基烷氧基”表示被杂芳基取代的烷氧基。“芳基氨基”表示-NH-(芳基)。“杂芳基氨基”表示-NH-(杂芳基)。“羟基烷基”表示被羟基(OH)取代的烷基。“氨基羰基烷基”表示被氨基羰基取代的烷基。“单-或二-取代的氨基羰基烷基”表示被单-或二-取代的氨基羰基取代的烷基。“烷基羰基烷基”表示被烷基羰基取代的烷基。“环烷基羰基烷基”表示被-CO-(环烷基)取代的烷基。“杂环烷基羰基烷基”表示被-CO-(杂环)取代的烷基。“烷基碳酰氨基烷基”表示被-NH-CO-(烷基)取代的烷基。“环烷基碳酰氨基烷基”表示被-NH-CO-(环烷基)取代的烷基。“杂环烷基碳酰氨基烷基”表示被-NH-CO-(杂环)取代的烷基。“芳基碳酰氨基烷基”表示被-NH-CO-(芳基)取代的烷基。“杂芳基碳酰氨基烷基”表示被-NH-CO-(杂芳基)取代的烷基。“芳基磺酰氨基烷基”表示被-NH-SO2-(芳基)取代的烷基。“杂芳基磺酰氨基烷基”表示被-NH-SO2-(杂芳基)取代的烷基。
“螺环”表示与另一环烷基或杂环基共享其成环原子之一的环烷基。“螺杂环”表示与另一环烷基或杂环基共享其成环原子之一的杂环基团。
措辞“可选地R3和R4可以环化构成桥连的二环系统，其具有亚甲基或亚乙基或者选自N、O和S的杂原子”表示位于不同原子上的R3和R4一起构成二价桥连部分，例如亚甲基、亚乙基、NH、O、S、亚甲基-O、亚甲基-S或亚甲基-NH。
除非另有指示，在上式中提供的化合物意味着包括药学上可接受的盐、其前药、对映体、非对映体、其外消旋混合物、结晶形式、非结晶形式、其无定形形式和其溶剂化物。
术语“药学上可接受的盐”意味着包括用相对无毒的酸或碱(取决于本文所述化合物上的特定取代基)制备的活性化合物的盐。当本发明化合物含有相对酸性的官能度时，使这类化合物的中性形式与足量的所需碱净接触或者在适合的惰性溶剂中接触，可以得到碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁的盐或者相似的盐。当本发明化合物含有相对碱性的官能度时，使这类化合物的中性形式与足量的所需酸净接触或者在适合的惰性溶剂中接触，可以得到酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括从无机酸衍生的那些，象盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、磷酸、部分中和的磷酸、硫酸、部分中和的硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及从相对无毒的有机酸衍生的盐，象乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。也包括氨基酸、例如精氨酸等的盐，和有机酸象葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐。某些本发明的具体化合物可能既含有碱性也含有酸性官能团，这允许化合物转化为碱或酸加成盐。适合的盐的列表参见Remington′s PharmaceuticalSciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，p.1418和Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)，各自全文结合在此作为参考。
通过按常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，可以再生本发明化合物的中性形式。化合物的母体形式与各种盐形式在某些物理性质方面有所不同，例如在极性溶剂中的溶解度，除此之外，出于本发明的目的，所述盐等价于化合物的母体形式。
如上所述，有些本发明化合物具备手性或不对称碳原子(光学中心)或双键；在本发明的范围内打算涵盖外消旋物、非对映体、几何异构体和单个的旋光异构体。
有些式I或II化合物能够以未溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。一般而言，溶剂化形式等价于未溶剂化形式，也打算涵盖在本发明的范围内。某些本发明化合物可以以多种结晶形式或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式在由本发明所关注的用途上都是基本上等价的，也打算涵盖在本发明的范围内。
除了盐形式以外，本发明还提供可以是前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是那些在生理条件下容易经历化学变化、以提供本发明化合物的化合物。另外，前药可以在离体(exvivo)环境中借助化学或生化方法转化为本发明化合物。例如，在置于含有适合酶或化学试剂的透皮贴剂储器中时，前药能够缓慢转化为本发明化合物。可以这样一种方式修饰存在于化合物中的官能团，以制备前药，这样的修饰方式能使得这些修饰在例行操作中或者在体内被裂解为母体化合物。前药包括其中羟基、氨基、巯基或羧基与任何基团键合的化合物，所述基团在对哺乳动物受治疗者给药时将裂解分别生成游离羟基、氨基、巯基或羧基。前药的实例包括但不限于本发明化合物中醇和胺官能团的乙酸盐(酯)、甲酸盐(酯)和苯甲酸盐(酯)衍生物。前药的制备和使用参见T.Higuchi and V.Stella，″Pro-drugs as NovelDelivery Systems，″Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，二者全文结合在此作为参考。
本发明化合物(包括其盐、水合物和溶剂化物)可以利用已知的有机合成技术加以制备，并可以按照任意多种可能的合成途径加以合成。
制备本发明化合物的反应可以在适合的溶剂中进行，有机合成领域技术人员能够容易地选择溶剂。适合的溶剂可以在进行反应的温度下，例如可以从溶剂冻结温度至溶剂沸腾温度不等，对原料(反应剂)、中间体或产物是基本上无反应性的。给定的反应可以在一种溶剂中或者在一种以上溶剂的混合物中进行。根据特定的反应步骤，可以选择适合于特定反应步骤的溶剂。
本发明化合物的制备可能牵涉各种化学基团的保护和去保护。本领域技术人员能够容易地决定保护与去保护的需要和适当保护基团的选择。保护基团的化学例如可以参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd.Ed.，Wiley & Sons，Inc.，New York(1999)，全文结合在此作为参考。
可以按照本领域已知的任意适合方法监测反应。例如，可以借助光谱手段监测产物的生成，例如核磁共振光谱(例如1H或13C)、红外光谱、分光光度法(例如UV-可见)或质谱法，或者色谱手段，例如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱。
多种4，4-二取代的环己酮衍生物可以利用流程1所述方案加以合成。借助芳基MgX或ArX/BuLi向1，4-环己二酮1-1的加成作用，可以制备式1-2化合物。作为替代选择，将1，4-环己二酮单-乙二醇缩酮(1，4-cyclohexanedione mono-ethylene ketal)1-3用芳基MgX、ArX/BuLi或杂芳基H/锂四甲基哌啶处理，继之以使用酸、例如HCl水溶液转化1-4中的缩酮为酮，可以制备式1-2化合物。
                         流程1
式2-3的4-芳基环己酮衍生物可以遵照流程2所示工艺加以合成。将中间体1-4用脱水剂例如亚硫酰氯/吡啶处理，继之以使用催化剂例如Pd-C或PtO2氢化还原所得烯烃。用酸处理转化2-2中的缩酮，得到式2-3的酮。
                         流程2
Figure A20048003773700512
作为替代选择，式2-3化合物可以按照流程3合成。使用还原剂、例如硼氢化钠还原酮1-3，生成醇3-1，通过用甲磺酰氯处理将之转化为甲磺酸酯3-2。将甲磺酸酯3-2用杂环例如吡唑、咪唑、三唑或四唑置换，得到中间体2-2，用酸、例如HCl处理将之转化为式2-3化合物。
                         流程3
Ar＝取代的吡唑、咪唑、三唑或四唑
利用流程4-8所述方法，从缩酮中间体1-4或2-2开始可以实现式1-2或2-3酮中芳族环上取代基的引入。当1-4或2-2中的芳族环携带氰基时，将缩酮4-1用碱例如钠或钾的氢氧化物水解，得到羧酸4-2。使用偶联剂、例如BOP偶联4-2与胺，得到酰胺4-3。将4-3用酸例如HCl处理，得到式4-4酮。
                         流程4
Figure A20048003773700522
当缩酮中间体1-4或2-2中的芳族环携带卤化物例如溴或碘时，可以利用流程5所述工艺将该卤化物转化为取代基。将5-1用丁基锂处理，继之以用亲电试剂例如烷基卤、醛、酮、氯甲酸酯或碳酸酯猝灭，得到R-取代的缩酮5-2。5-1与代硼酸ArB(OH)2(Ar＝芳基或杂芳基)的铃木偶联或者5-1与ArZnCl(将ArX(X＝Br，I)用丁基锂处理、继之以用氯化锌处理可以就地生成)的偶联，或者在催化剂例如Ni(CH3COCH(OH)CH3)2-1，2-双(二苯膦基)乙烷的存在下将5-1用iPrMgCl处理、继之以与ArX(X＝Br，I)偶联，得到Ar-取代的缩酮中间体5-4。将5-2和5-4用酸处理，得到对应的酮5-3和5-5。
                         流程5
作为替代选择，式5-5酮可以利用流程6所描绘的方案获得。在5-1转化为代硼酸酯之后，使用钯催化剂、例如Pd(PPh3)4使所得代硼酸酯6-1与ArX(X＝Br，I)偶联，得到Ar-取代的缩酮5-4，再用酸例如HCl处理，得到式5-5酮。
                         流程6
Figure A20048003773700532
当式1-2或2-3酮中的Ar基团是2-噻唑残基时，利用流程7所述顺序可以实现噻唑中5-位处取代基的引入。将噻唑7-1用丁基锂处理，继之以用1，4-环己二酮单-乙二醇缩酮1-3猝灭，得到叔醇7-2。将7-2用丁基锂处理，继之以用亲电试剂例如烷基卤、醛、酮、氯甲酸酯或碳酸酯猝灭阴离子7-3，生成在噻唑上5-位处具有R取代基的缩酮7-4。作为替代选择，可以将阴离子7-3用氯化锌猝灭，使用钯催化剂、例如PdCl2(PPh3)2使所得中间体与ArX(X＝Br，I)偶联，得到在噻唑上5-位处具有Ar残基的缩酮7-6。然后用酸例如HCl处理，将缩酮7-4和7-6转化为它们对应的式7-5和7-7酮。
                         流程7
Figure A20048003773700541
当式1-2或2-3酮中的Ar基团是5-噻唑残基时，利用流程7所述顺序可以实现噻唑上2-位处取代基的引入。2-三甲基甲硅烷基保护的噻唑8-1的锂化作用继之以用1-3猝灭，得到中间体8-2。使用TBAF除去三甲基甲硅烷基后，对8-3进行锂化作用继之以用亲电试剂例如烷基卤、醛、酮、异氰酸酯、氯甲酸酯或碳酸酯猝灭，得到5-R-取代的噻唑衍生物8-4。将8-4用酸例如HCl处理，得到式8-5酮。
                         流程8
Figure A20048003773700551
多种3-氨基吡咯烷中间体可以如流程6-17所示制备。使用偶联剂、例如BOP，将式9-1羧酸与商业上可得到的式9-2吡咯烷衍生物相偶联，得到酰胺9-3。使用酸、例如TFA或HCl，或者使用钯催化剂氢化，除去保护基团P(P＝Boc，苄基或Cbz)，得到式9-4吡咯烷中间体。
                         流程9
Figure A20048003773700552
式10-8的4-氨基-2-甲基吡咯烷衍生物可以利用流程10所述顺序制备。反式-4-羟基-L-脯氨酸甲基酯10-1中胺处的Boc保护和羟基处的TBS保护之后，将10-2中的酯还原为醇，将所得醇转化为甲苯磺酸酯。使用三乙基硼氢化锂(LiEt3BH)还原，可以实现10-3中的去甲苯磺酰化。使用酸、例如HCl对所得中间体10-4进行去保护，以除去Boc和TBS基团。使用偶联剂、例如EDC偶联所得胺10-5与式9-1羧酸之后，转化羟基为甲磺酸酯，继之以用叠氮化钠置换。然后借助氢化作用将所得叠氮基还原为胺，得到式10-8吡咯烷中间体。
                         流程10
Figure A20048003773700561
式11-6的4-氨基吡咯烷衍生物可以按照流程11制备。使用LHMDS将中间体10-2用烷基卤(RX)烷基化，得到R-取代的中间体11-1。使用二异丁基氢化铝(DIBAL)还原酯为醇之后，将醇转化为甲苯磺酸酯，使用LiEt3BH还原所得甲苯磺酸酯，得到11-2。然后按照与流程10所述相似的方式将中间体11-2转化为式11-6化合物。
                         流程11
Figure A20048003773700571
式12-5的4-氨基吡咯烷衍生物可以利用流程12所示方法合成。使用还原剂、例如DIBAL将中间体10-2还原为醇，使用氢化钠将所得醇用烷基卤(RX)烷基化，得到中间体12-1。利用与流程10所述那些相似的工艺，从中间体12-1得到式12-5化合物。
                         流程12
式13-7的4-氨基吡咯烷衍生物可以按照流程13生成。使用还原剂、例如DIBAL将中间体10-2还原为醇，使用氧化剂、例如Swern氧化作用将所得醇氧化为醛。格丽雅试剂RMgX向醛13-1的加成继之以使用氢化钠将所得醇用烷基卤(RX)烷基化。使用酸、例如HCl除去13-2或13-3中的Boc和TBS保护基团之后，使所得胺13-4与式9-1羧酸缩合。吡咯烷上4-羟基的甲磺酰化继之以所得甲磺酸酯用叠氮化钠置换和叠氮部分被氢化作用还原，得到式13-7化合物。
                         流程13
式14-6的4-氨基吡咯烷衍生物可以利用流程14所描绘的方案合成。格丽雅试剂RMgX向中间体10-2的双重加成之后，将所得叔醇14-1用烷基卤(R’X)烷基化，得到14-2。然后按照与流程13所述相似的方式将中间体14-1和14-2转化为式14-6化合物。
                         流程14
式15-5的4-氨基吡咯烷衍生物的合成如流程15所示。中间体14-1的脱水继之以烯烃被氢化作用还原之后，按照与流程10所述相似的方式将所得中间体15-1转化为式15-5化合物。
                         流程15
Figure A20048003773700602
式I化合物可以这样得到：使用还原剂、例如三乙酰氧基硼氢化钠，借助还原性胺化装配式16-1氨基吡咯烷衍生物与式16-2酮，或者通过氢化作用继之以将经由还原性胺化所得仲胺16-3用醛处理或者用烷基卤(RX)烷基化。
                         流程16
Figure A20048003773700611
作为替代选择，式I化合物可以利用流程17所述顺序制备。将式17-1氨基吡咯烷衍生物用式16-2酮还原性胺化，得到仲胺17-2。使用酸或者使用催化剂、例如Pd-C氢化除去保护基团P(P＝Boc，苄基或Cbz)之后，使所得胺17-3与式9-1羧酸缩合，得到式17-4化合物。
                         流程17
Figure A20048003773700612
作为替代选择，式I化合物可以利用流程18所述顺序制备。将环己酮1-2用还原剂例如氢化铝锂还原，生成顺式二醇18-1。转化仲醇为甲磺酸酯后，将所得甲磺酸酯18-2用式17-1氨基吡咯烷衍生物置换，得到式18-3反式4-氨基-1-环己醇衍生物。使用酸或者通过氢化作用除去保护基团，继之以偶联所得胺与式9-1羧酸，得到式18-5化合物。
                         流程18
Figure A20048003773700621
作为替代选择，式I化合物可以按照流程19合成。将甲磺酸酯18-2用叠氮化钠置换，得到叠氮基中间体19-1，使用催化剂、例如Pd-C进行氢化将之还原为胺。将式19-3甲磺酸酯用所得胺19-2置换或者将19-2用式19-4酮还原性胺化，得到式19-5化合物。
                         流程19
Figure A20048003773700622
本发明化合物是MCP-1受体调控剂，例如拮抗剂，能够抑制MCP-1与其受体结合。令人吃惊的是，这些化合物体外阻滞T细胞移行，在多种炎性疾病模型中对炎性细胞募集具有引人注目的效果。因此，式I化合物可用作炎性疾病的治疗剂，尤其是与淋巴细胞和/或单核细胞蓄积有关的那些疾病，例如关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、神经病性疼痛、动脉粥样硬化和移植物排斥。另外，这些化合物能够用于治疗以嗜碱细胞活化和嗜曙红细胞募集为特征的变应性过敏症，例如哮喘和变应性鼻炎，以及用于治疗再狭窄和慢性或急性免疫障碍。
用在本发明上下文中的趋化因子受体活性的调控作用打算涵盖与特定趋化因子受体、优选CCR2受体有关的活性的拮抗作用、激动作用、部分拮抗作用和/或部分激动作用。本文所用的术语组合物打算包括以指定量包含指定成分的产物以及任何直接或间接地从指定成分以指定量组合所得到的产物。药学上可接受的意味着载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其他成分相容，并且对其接受者无害。
本发明的式I化合物及其组合物可用于调控趋化因子受体活性，特别是CCR2。因此，本发明化合物是抑制哺乳动物CCR2蛋白、例如人CCR2蛋白的至少一种功能或特征的那些化合物。化合物抑制这种功能的能力可以在结合测定法(例如配体结合或促进剂结合)、信号发送测定法(例如哺乳动物G蛋白的活化、胞质游离钙浓度的迅速与短暂增加的诱导)和/或细胞应答功能(例如趋化性、胞吐作用或由白细胞的炎性介质释放的刺激)中得到证明。
下列实施例阐述本发明，它们不以任何方式起限制作用。
                         实施例
下面所用的试剂和溶剂可以从商业来源获得，例如AldrichChemical Co.(Milwaukee，Wis.，USA)。质谱结果以质量/电荷比、继之以每一离子的相对丰度(在括号中)的形式提供。表格中，报道了含有最常见原子同位素的M+H(或者M-H，正如所注解的)离子的单一m/e值。在所有情况下，同位素模式对应于所预期的结构式。
                         实施例1
步骤A
Figure A20048003773700641
(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)乙酸。在0℃下，向迅速搅拌着的甘氨酸(15.014g，0.20mol)在MeCN(400mL)与2M NaOH(250mL)中的溶液历经30min缓慢加入3-(三氟甲基)-苯甲酰氯(41.714g，0.20mol)的75mL MeCN溶液。将浑浊的黄色溶液在0℃下搅拌30min。将反应混合物用3M HCl酸化至pH＝3，继之以在旋转蒸发器上除去MeCN。然后所得混合物用EtOAc萃取(400mL×3)。合并有机层，干燥，过滤，浓缩，得到浅黄色固体(48.53g)，用甲苯(500mL)研制。过滤后，将固体产物用冷甲苯洗涤，直至滤液无色。在高真空下干燥过周末后，得到白色粉末产物44.60g(90％)。MS(M+H+)＝248.1.1H NMR(DMSO-d6)δ12.70(br s，1H)，9.17(m，1H)，8.20(dd，2H)，7.94(dd，1H)，7.78(m，1H)，3.97(d，2H)。
步骤B
[(3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。向在冰浴中冷却的、来自步骤A的羧酸(2.7g，11mmol)与(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(2.0g，11mmol)的DMF(30mL)溶液加入BOP(5g，11mmol)，继之以三乙胺(3mL，22mmol)。使混合物升温至室温，搅拌过夜。加入乙酸乙酯(150mL)。将所得溶液用NaHCO3和盐水洗涤各三次，经MgSO4干燥，浓缩。经过硅胶色谱处理，用EtOAc洗脱，得到4.4g(96％)所需产物。MS(M-Boc+H)+316。
步骤C
N-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。将上述产物(4.2g)溶于4N HCl/二烷(30mL)。在室温下搅拌1小时后，浓缩溶液，得到4.0g标题化合物。MS(M+H)+316。
步骤D
Figure A20048003773700651
8-苯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇。在10℃下，向1，4-环己酮单-乙二醇缩酮(8.1g，50mmol)的THF(20mL)溶液加入1M苯基溴化镁的THF溶液(70mL，70mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl溶液猝灭。溶液用EtOAc萃取3次。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。经过硅胶色谱处理，用40％EtOAc/己烷洗脱，得到9.5g(81％)所需产物。MS(M+H)+234。
步骤E
Figure A20048003773700652
4-羟基-4-苯基环己酮。将上述产物溶于THF(50mL)。向其中加入10％HCl/H2O(50mL)。将溶液在室温下搅拌过夜，用EtOAc萃取三次。合并萃取液，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物，为白色固体。MS(M+H)+191。
步骤F
Figure A20048003773700653
N-(2-{(3S)-3-[(4-羟基-4-苯基环己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向来自步骤C的吡咯烷中间体(0.3g，0.85mmol)与来自步骤E的酮(0.16g，0.85mmol)的THF(5mL)溶液加入Na(OAc)3BH(0.35g，2.5mmol)，继而加入三乙胺(0.2mL，1.5mmol)。反应在室温下继续过夜，加入饱和NaHCO3溶液猝灭。将所得溶液用EtOAc萃取，EtOAc层经MgSO4干燥，浓缩。在硅胶上分离，用10％至30％MeOH/EtOAc洗脱，得到标题化合物的顺式(快速移动的斑点)和反式(缓慢移动的斑点)异构体。MS(M+H)+490.0。
                         实施例2
步骤A
Figure A20048003773700661
8-吡啶-2-基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇。向在-78℃下冷却的2-溴吡啶(14g，88.6mmol)的无水醚(300mL)溶液缓慢加入2.5M正丁基锂溶液(36mL)。加入后，继续在-78℃下搅拌1小时。向其中缓慢加入1，4-环己二酮单-乙二醇缩酮(15g，96mmol)的无水醚(300mL)溶液。当加入完全时，使混合物升温至0℃，继续搅拌1小时。加入氯化铵(4.5g)水溶液(100mL)猝灭反应。分离有机相，水相用亚甲基氯萃取4次。合并有机相，经MgSO4干燥，浓缩。从EtOAc中结晶，得到7g所需产物。母液经过硅胶纯化，用10％MeOH/EtOAc洗脱，得到3g所需产物。MS(M+H)+236.0。
步骤B
4-羟基-4-(吡啶-2-基)环己酮。将上述产物溶于THF(30mL)和3N HCl的水溶液(30mL)。将混合物在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后，向溶液加入NaHCO3，同时搅拌直至不再冒泡。分离有机相，水层用EtOAc萃取三次。合并有机相，经MgSO4干燥，浓缩。将残余物用EtOAc研制，得到5.5g标题化合物。MS(M+H)+192。
步骤C
Figure A20048003773700663
N-(2-{(3S)-3-[(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。利用类似于实施例1步骤F所述工艺，将如上所得酮用实施例1步骤C所得吡咯烷衍生物还原性胺化，制备标题化合物。MS(M+H)+491。
                         实施例3
Figure A20048003773700671
N-(2-{(3S)-3-[(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)(甲基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向N-(2-{(3S)-3-[(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(49mg，0.1mmol)与甲醛(0.3mL，37％水溶液)的THF(2mL)溶液加入Na(OAc)3BH(64mg，0.3mmol)。在室温下搅拌过夜后，加入饱和NaHCO3溶液猝灭反应。将所得溶液用EtOAc萃取，EtOAc层干燥(MgSO4)，浓缩。经过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为TFA盐。MS(M+H)+505。
                         实施例4
步骤A
Figure A20048003773700672
2-溴-5-溴甲基吡啶。在氮下，将2-溴-5-甲基吡啶(5.00g，29.1mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(5.22g，29.3mmol)溶于四氯化碳(40mL)。加入过氧化苯甲酰(0.35g，1.4mmol)，将混合物在回流下加热4小时。将混合物冷却至室温，过滤，用NaHCO3/H2O洗涤。使混合物吸附到硅胶上，然后色谱处理，用己烷至10％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。合并纯的级分，浓缩，得到所需单-溴化产物，为淡黄色固体，3.60g(49％)。LC/MS(M+H)+m/z＝249.8，251.8，253.8。
步骤B
Figure A20048003773700673
2-溴-5-(甲氧基甲基)吡啶。在氮下，将2-溴-5-溴甲基-吡啶4(3.58g，14.3mmol)溶于甲醇(20mL)。加入甲醇钠(0.89g，15.7mmol，95％)，将混合物在室温下搅拌。3小时后，旋转蒸发除去甲醇，将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤。使有机萃取液吸附到硅胶上，色谱处理。用己烷至20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱柱子。合并纯的级分，浓缩，得到标题化合物，为无色的油，2.62g(90％)。LC/MS(M+H)+m/z＝202.0。
步骤C
Figure A20048003773700681
4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]环己酮。在氮下，将2-溴-5-(甲氧基甲基)吡啶(2.61g，12.9mmol)溶于无水THF(40mL)，冷却至-78℃。历经10分钟滴加正丁基锂(6.20mL，15.5mmol，2.5M己烷溶液)，生成黑色溶液。15分钟后，历经2分钟滴加1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-酮(2.21g，14.1mmol)的THF溶液，使混合物历经3小时逐渐升温至室温。TLC(50％乙酸乙酯/己烷)和LC/MS表明完全转化。加入HCl水溶液(14mL，6.0M)，将混合物在室温下搅拌3小时，然后用NaHCO3/H2O中和。混合物用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，吸附到硅胶上，色谱处理。用己烷至40％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱柱子。合并纯的级分，浓缩，得到标题化合物，为淡黄色固体，1.00g(33％)。LC/MS(M+H)+m/z＝236.1。
步骤D
Figure A20048003773700682
N-{2-[(3S)-3-({4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]环己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。利用类似于实施例1所述的工艺，从步骤C的酮制备标题化合物。MS(M+H)+535。
                         实施例5
步骤A
6-溴-吡啶-3-甲醛。将2，5-二溴吡啶9.48g(40mmol)溶于60mLTHF和150mL无水醚。将溶液冷却至-78℃后，在30min内通过注射器缓慢滴入16mL正丁基锂(2.5M，40mmol)。在-78℃下搅拌30分钟后，加入N，N-二甲基甲酰胺(3.5g，48mmol)。使反应混合物在2小时内升温至室温，然后加入10mL水猝灭。混合物用EtOAc萃取两次。合并萃取液，干燥，浓缩。上快速柱，使用30-40％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到2.80g白色固体(28％收率)。MS：(M+H)+186.0，188.0。
步骤B
Figure A20048003773700691
1-(6-溴吡啶-3-基)-N，N-二甲基甲胺。向四异丙醇钛(6.4g，22mmol)与2.0M二甲胺的甲醇溶液(22mL，44mmol)加入6-溴-吡啶-3-甲醛(2.10g，11mmol)的20mL甲醇溶液。在r.t.下搅拌5hr后，加入硼氢化钠(0.43g，11mmol)，将混合物搅拌过夜。加入10mL水猝灭反应，用EtOAc萃取两次。合并萃取液，干燥，浓缩。上快速柱，使用20-40％甲醇的EtOAc溶液和0.5％NH4OH洗脱，得到1.15g油(47％收率)。MS：(M+H)+214.0，216.0。
步骤C
Figure A20048003773700692
8-{5-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基}-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-醇。将1-(6-溴吡啶-3-基)-N，N-二甲基甲胺(1.15g，5.4mmol)溶于30mL THF和80mL无水醚。将溶液冷却至-78℃后，在10min内通过注射器缓慢滴入2.60mL正丁基锂(2.5M，6.40mmol)。在-78℃下搅拌30分钟后，加入1，4-环己烷二酮单-乙二醇缩酮(1.01g，6.4mmol)。使反应混合物在2小时内升温至室温，然后加入10mL水猝灭。混合物用EtOAc萃取两次。合并萃取液，干燥，浓缩。上快速柱，使用20-40％甲醇的EtOAc溶液和0.5％NH4OH洗脱，得到0.85g油(54％收率)。MS：(M+H)+293.2.0。
步骤D
4-{5-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基}-4-羟基环己烷酮。将8-{5-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基}-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-醇(0.85g，2.9mmol)溶于10mL THF，加入10mL 2N HCl溶液。搅拌2小时后，加入饱和NaHCO3水溶液中和反应混合物至pH～8-9，用EtOAc萃取两次。合并萃取液，干燥，浓缩，得到0.37g白色固体(51％收率)。MS：(M+H)+249.2。
步骤E
Figure A20048003773700702
N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基}-4-羟基环己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。遵照实施例1所述工艺，从上述酮制备标题化合物。MS(M+H)+548。
按照与前面5个实施例相似的方式制备下列实施例6-13。
                         实施例6
N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(4-甲基苯基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+504。
                         实施例7
Figure A20048003773700704
N-(2-{(3S)-3-[(4-羟基-4-吡啶-3-基环己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+491。
                         实施例8
Figure A20048003773700711
N-(2-{(3S)-3-[(4-羟基-4-吡啶-4-基环己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+491。
                         实施例9
Figure A20048003773700712
N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(5-甲基吡啶-2-基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+505。
                         实施例10
N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(4-甲基吡啶-2-基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+505。
                         实施例11
Figure A20048003773700714
N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(6-甲基吡啶-2-基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+505。
                         实施例12
Figure A20048003773700721
N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+521。
                         实施例13
Figure A20048003773700722
N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+521。
                         实施例14
步骤A
8-(1，3-噻唑-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇。在-78℃下，将正丁基锂溶液(8.1mL 1.6M己烷溶液，12.92mmol)加入到噻唑(1.0g，11.75mmol)的THF(10mL)溶液中，同时在N2下搅拌。在-78℃下搅拌1hr后，经由注射器向锂化化合物溶液加入1，4-环己烷二酮单-乙二醇缩酮(1.84g，11.75mmol)的THF(10mL)溶液，在-78℃下搅拌3hr。加入水(5mL)，使反应混合物升温至室温，用EtOAc萃取(3x)。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，色谱处理，得到2.531g8-(1，3-噻唑-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇，收率89％。MS(EI)(M+H)+＝242.2。
步骤B
Figure A20048003773700731
8-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇。在-78℃下，将正丁基锂溶液(5.70mL 1.6M己烷溶液，9.12mmol)加入到8-(1，3-噻唑-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(1.00g，4.14mmol)的THF(10mL)溶液中，同时在N2下搅拌。在-78℃下搅拌1hr后，在-78℃下经由注射器向该锂化化合物溶液加入甲基碘(0.71mL，9.12mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温，搅拌过夜。加入水和EtOAc。水层用EtOAc萃取(3x)。合并有机层，用饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，经过快速色谱处理，使用20％EtOAc/己烷洗脱，得到0.77g标题化合物，收率71％。MS(EI)(M+H)+＝256.1。
步骤C
Figure A20048003773700732
4-羟基-4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)环己烷酮。将8-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(1.0g，4.14mmol)的20mL THF/3N HCl(1∶1)溶液在50℃下搅拌1hr。冷却至室温后，将混合物用Na2CO3处理至pH8，用EtOAc萃取(3x)。合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到0.82g 4-羟基-4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)环己烷酮，收率99％。MS(EI)(M+H)+＝212.2。
步骤D
3-(三氟甲基)-N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺。利用与实施例1所述相似的工艺，从步骤C的酮制备标题化合物。MS(EI)：(M+H)+511.1。
按照与实施例14相似的方式制备下列实施例15-16。
                         实施例15
3-(三氟甲基)-N-{2-[(3S)-3-({4-羟基-4-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基]环己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺。MS(EI)：(M+H)+555.2。
                         实施例16
3-(三氟甲基)-N-{2-[(3S)-3-({4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]环己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺。MS(EI)：(M+H)+541.1。
                         实施例17
步骤A
Figure A20048003773700743
2-(8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1，3-噻唑-4-羧酸。在-78℃下，将正丁基锂溶液(17.1mL 1.6M己烷溶液，27.35mmol)加入到8-(1，3-噻唑-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(3.00g，12.43mmol)的THF(50mL)溶液中，同时在N2下搅拌。在-78℃下搅拌1hr后，向锂化化合物溶液加入干冰(10g，227mmol)，在-78℃下搅拌2hr。加入水，使溶液升温至室温。混合物然后用1N HCl处理至pH3至4，用EtOAc萃取(3x)。合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，色谱处理(EtOAc至1％AcOH/EtOAc)，得到3.23g 2-(8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1，3-噻唑-4-羧酸。MS(EI)(M+H)+＝286.0。
步骤B
2-(8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-N-甲基-1，3-噻唑-4-酰胺。向搅拌着的2-(8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1，3-噻唑-4-羧酸(0.30g，1.05mmol)与甲胺(2M THF溶液，2mL，4mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液加入Et3N(0.5mL，3.6mmol)继之以EDC(0.242g，1.262mmol)和HOBt(0.193g，1.26mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和Na2CO3和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，快速色谱处理(50％EtOAc/己烷)，得到0.16g标题化合物，收率50％。MS(EI)(M+H)+＝299.0。
步骤C
Figure A20048003773700752
2-(1-羟基-4-氧代环己基)-N-甲基-1，3-噻唑-4-酰胺。利用与实施例14步骤C所述相似的工艺，借助步骤B缩酮向酮的转化制备标题化合物。MS(EI)(M+H)+＝255.0。
步骤D
Figure A20048003773700753
2-(1-羟基-4-{[(3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己基)-N-甲基-1，3-噻唑-5-酰胺。利用实施例1所述方法，从步骤C的酮制备标题化合物。MS(EI)：(M+H)+553。
按照与实施例17相似的方式制备下列实施例18-19。
                         实施例18
Figure A20048003773700754
N-乙基-2-(1-羟基-4-{[(3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己基)-1，3-噻唑-5-酰胺。MS(EI)：(M+H)+567.1。
                         实施例19
Figure A20048003773700761
N-{2-[(3S)-3-({4-羟基-4-[5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]环己基}-氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(EI)：(M+H)+594.1。
                         实施例20
步骤A
8-(1，3-噻唑-5-基)-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-醇。在-78℃下，将2-TMS-噻唑(2.5g，15.89mmol)加入到正丁基锂(11.9mL 1.6M己烷溶液，19.07mmol)的THF(20mL)溶液中，同时在N2下搅拌。在-78℃下搅拌0.5hr后，经由注射器向锂化化合物溶液加入1，4-环己烷二酮单-乙二醇缩酮(2.48g，15.89mmol)的THF(20mL)溶液，在-78℃下搅拌1hr。加入水(5mL)和EtOAc，使反应混合物升温至室温，用EtOAc萃取(3x)。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，从EtOAc中结晶，得到3.4g 8-(1，3-噻唑-5-基)-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-醇，收率90％。MS(EI)(M+H)+＝242.1。
步骤B
Figure A20048003773700763
4-羟基-4-[2-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-5-基]环己烷酮。在-78℃ N2下，将正丁基锂溶液(2.90mL 1.6M己烷溶液，4.64mmol)加入到8-(1，3-噻唑-5-基)-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-醇(1.00g，4.10mmol)的THF(20mL)溶液中。在-78℃下搅拌1hr后，经由注射器向锂化化合物溶液加入4-吗啉碳酰氯(0.93g，6.15mmol)，在-78℃下搅拌2hr。加入水(5mL)，使反应混合物升温至室温。反应混合物用水和EtOAc稀释。水层用EtOAc萃取(3x)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到缩酮中间体。然后在室温下将该中间体用20mL THF/1N HCl(1∶1)处理过夜。将反应溶液用Na2CO3调节至pH10，用EtOAc萃取(3x)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，经过快速色谱处理，使用20％EtOAc/己烷洗脱，得到309mg标题化合物。MS(EI)(M+H)+＝311.0。
步骤C
3-(三氟甲基)-N-{2-[(3S)-3-({4-羟基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-基]环己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺。利用与实施例14相似的工艺，从步骤B的酮制备标题化合物。MS(EI)：(M+H)+541.1。
按照与实施例20相似的方式制备下列实施例21-23。
                         实施例21
3-(三氟甲基)-N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)环己基]-氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺。MS(EI)：(M+H)+511.1。
                         实施例22
Figure A20048003773700781
3-(三氟甲基)-N-[2-((3S)-3-{[4-(2-乙基-1，3-噻唑-5-基)-4-羟基环己基]-氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺。MS(EI)：(M+H)+525.2。
                         实施例23
N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(EI)：(M+H)+539.2。
                         实施例24
步骤A
8-(5-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇。在-78℃下，将正丁基锂(7.8mL 1.6M己烷溶液，12.45mmol)加入到8-(1，3-噻唑-5-基)-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-醇(1.0g，4.15mmol)的THF(20mL)溶液中，同时在N2下搅拌。在-78℃下搅拌0.5hr后，加入12.5mL 0.5M ZnCl2(6.23mmol)的THF溶液。将所得混合物在室温下搅拌0.5hr，经由注射器加入3-溴吡啶(0.40mL，4.15mmol)与PdCl2(PPh3)2(0.11g，0.16mmol)在5mL THF中的混合物。回流过夜后，用10mL饱和NH4Cl溶液猝灭反应。水层用EtOAc萃取(3x)。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，色谱处理，得到0.68g标题化合物，收率52％。MS(EI)计算：(M+H)+＝319.1；实测：319.1。
步骤B
Figure A20048003773700791
N-[2-(3S)-(3-{[4-羟基-4-(5-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2-基)环己基]甲基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。遵照实施例14所述工艺，从步骤A的缩酮制备标题化合物。MS(EI)：(M+H)+574.2。
                         实施例25
N-[2-({(3S)-1-[4-羟基-4-(5-吡啶-2-基-1，3-噻唑-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。遵照实施例24所述工艺制备标题化合物。MS(EI)：(M+H)+574.2。
                         实施例26
步骤A
8-哒嗪-3-基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇。在-78℃下，向哒嗪(17.7mmol，1.28mL)的THF(60mL)溶液加入2，2，6，6-四甲基哌啶锂(71mmol，10g)。然后将反应搅拌6min，加入1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-酮(71mmol，11g)。将反应在-78℃下搅拌5hr，此时用乙醇、盐酸与THF的溶液(30mL，1∶1∶1)猝灭反应。所得溶液用EtOAc萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，浓缩。残余物用快速色谱纯化，得到所需醇(44％，1.84g)。MS(M+H)+237.1。
步骤B
4-羟基-4-哒嗪-3-基环己烷酮。向来自步骤A的产物(7.79mmol，1.84g)的THF(15mL)溶液加入HCl(45mmol，15mL)。将反应搅拌过夜，随后用Na2CO3猝灭。然后溶液用EtOAc萃取(3×100mL)。合并有机层，干燥，在真空中浓缩，得到所需的酮(780mg，52％)。MS(M+H)+193.1。
步骤C
Figure A20048003773700801
N-(2-{(3S)-3-[(4-羟基-4-哒嗪-3-基环己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。利用与实施例1所述相似的工艺，从步骤B的酮制备标题化合物。MS(M+H)+492.2。
                         实施例27
Figure A20048003773700802
N-(2-{(3S)-3-[(4-羟基-4-吡嗪-2-基环己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。按照与实施例26相似的方式制备标题化合物。MS(M+H)+492.2。
                         实施例28
步骤A
Figure A20048003773700803
8-嘧啶-2-基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-醇(1a)。在-78℃下，向2-溴嘧啶(0.20g，1.258mmol)的无水亚甲基氯(3.0mL)溶液滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液(0.86mL)。将反应混合物在-78℃下搅拌29min，滴加1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-酮(0.196g，1.26mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液。将反应在-78℃下搅拌50min，用NH4Cl水溶液猝灭。升温至室温后，混合物用CH2Cl2萃取三次。合并萃取液，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到0.50g粗产物。经过硅胶柱色谱纯化，用0→50％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到0.159g(54％)所需产物，为浅褐色-黄色固体。MS(M+H)+237.2。
步骤B
4-羟基-4-嘧啶-2-基环己烷酮。向来自步骤A的产物(190mmol，44g)的THF(200mL)溶液加入HCl溶液(300mmol，100mL)。将反应搅拌2天，此后用二乙醚洗涤反应物。然后水层用NaOH(50％)猝灭至pH11。水层用EtOAc萃取(6×300mL)。合并有机层，经MgSO4干燥，在真空中浓缩。反应物经由快速色谱纯化，得到所需的酮(18g，49％)。MS(M+H)+193.1。
步骤C
Figure A20048003773700812
N-(2-{(3S)-3-[(4-羟基-4-嘧啶-2-基环己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。利用与实施例1相似的工艺，从步骤B的酮制备标题化合物。MS(M+H)+492.2。
                         实施例29
步骤A
Figure A20048003773700813
6-溴烟腈(6-Bromonicotinonitrile)。将6-氯烟腈(13.8g，100mmol)在145℃下、在三溴化磷(150mL)中加热32hr。冷却后，在真空中浓缩混合物。向残余物加入三溴化磷(150mL)，将混合物在145℃下加热另外32hr。冷却后，在真空中浓缩混合物，加入冰水混合物(500mL)。加入碳酸氢钠以中和混合物，产物用乙酸乙酯萃取(3×250mL)。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，残余物经过色谱处理(己烷-乙酸乙酯)，得到14.9g(81％)6-溴烟腈，为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝11.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝3.1，11.0Hz，1H)，8.67(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(M+H)+m/z＝183.0，185.0。
步骤B
Figure A20048003773700821
6-(8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)烟腈。在氩下，将6-溴烟腈(2g，11mmol)的50mL无水THF与15mL无水己烷溶液在液氮-Et2O浴中冷却至-100℃。滴加正丁基锂(7.5mL，11mmol，1.6M己烷溶液)，以便内部温度不超过-95℃。将橙色溶液在-100℃至-95℃下搅拌另外10min，然后历经10min逐滴用1，4-环己烷二酮单-乙二醇缩酮(1.8g，11mmol)的55mL无水THF溶液处理，仍然小心维持温度低于-95℃。将反应混合物在-100℃至-95℃下搅拌10min，升温至20℃，倒入冰水(400mL)中。分离有机层，水层用Et2O(200mL)萃取两次。合并有机萃取液，经MgSO4干燥，蒸发，得到2.8g白色结晶性固体。用Et2O研制，得到1.9g(67％收率)白色晶体：MS：(M+H)+261。
步骤C
6-(8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)烟酸。将6-(8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)烟腈(1.9g，7.3mmol)在50mL 2-甲氧基乙醇与50mL 2.5N NaOH中的混合物在蒸汽浴上加热15hr。将溶液在冰浴中冷却，用浓HCl调节至pH7-8，蒸发至干。加入水(375mL)，用HCl调节pH至2。滤出黄褐色固体，用水洗涤，得到1.92g(6.9mmol，94％收率)6-(8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)烟酸：MS：(M+H)+280。
步骤D
Figure A20048003773700823
6-(8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-N-甲基烟酰胺。在室温下，将6-(8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)烟酸(560mg，2mmol)、甲胺(1.2mL，2.0M THF溶液)、BOP试剂(1.07g，2.4mmol)和0.8mL(6mmol)三乙胺溶于15mL DMF。将反应混合物在室温下搅拌过夜。直接经过硅胶色谱处理(快速色谱级)，用50％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到410mg(70％)所需产物6-(8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-N-甲基烟酰胺：MS：(M+H)+293。
步骤E
Figure A20048003773700831
6-(1-羟基-4-氧代环己基)-N-甲基烟酰胺。在室温下，将6-(8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-N-甲基烟酰胺(410mg，1.4mmol)溶于7mL THF与7mL 1N HCl水溶液的溶剂混合物。然后将反应混合物在60℃下搅拌1hr。将溶液冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液调节至pH7-8。分离有机层，水层用EA萃取两次(20mL×2)。合并有机萃取液，经MgSO4干燥，蒸发得到油残余物。经过硅胶色谱处理(快速色谱级)，用40％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到410mg(90％)所需产物6-(1-羟基-4-氧代环己基)-N-甲基烟酰胺：MS：(M+H)+249。
步骤F
Figure A20048003773700832
6-(1-羟基-4-{[(3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己基)-N-甲基烟酰胺。将6-(1-羟基-4-氧代环己基)-N-甲基烟酰胺(100mg，0.4mmol)和126mg(0.4mmol)N-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺溶于10.0mL亚甲基氯。向该溶液加入170mg(0.8mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物在室温下搅拌2hr。直接硅胶色谱处理，得到48mg(23％)最终所需产物(TLC上的顶部斑点和HPLC上的第一个峰)。MS：(M+H)+547。
按照与实施例29相似的方式制备下列实施例30-31。
                         实施例30
6-(1-羟基-4-{[(3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己基)-N，N-二甲基烟酰胺。MS(M+H)+562。
                         实施例31
N-{2-[(3S)-3-({4-羟基-4-[5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基]环己基}-氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+588。
                         实施例32
步骤A
8-(5-溴吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇。在-78℃下，向2，5-二溴吡啶(4.10g，17mmol)的无水甲苯(250mL)溶液滴加n-BuLi(1.6M，12mL)。在-78℃下搅拌2.5小时后，向反应混合物加入1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-酮(2.73g，17mmol)的亚甲基氯(25mL)溶液，将所得混合物搅拌另外1小时，缓慢升温至室温。将反应混合物倒入NaHCO3水溶液(200mL)中，然后用EtOAc萃取(2×50mL)。合并有机萃取液，用盐水溶液洗涤(2×50mL)，经MgSO4干燥，在真空中浓缩。将所得固体用醚研制，过滤收集固体。浓缩醚溶液，固体经过硅胶色谱处理，用己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱，得到淡黄色固体。所合并的固体的重量：4.26g。LCMS：316.10/314.10(M+H+，100％)。1HNMR：δ8.6(s，1H)，7.82(d，1H)，7.38(d，1H)，4.6(s，1H)，4.0(m，4H)，2.2(m，4H)，1.7(m，4H)。
步骤B
Figure A20048003773700851
4-(5-溴吡啶-2-基)-4-羟基环己烷酮。遵照实施例2步骤B所述工艺，将步骤A的缩酮用HCl水溶液处理，制备标题化合物。MS(M+H)+271。
步骤C
Figure A20048003773700852
N-[2-((3S)-3-[4-(5-溴吡啶-2-基)-4-羟基环己基]氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向装有异丙醇(6mL)的1-颈圆底烧瓶加入4-(5-溴吡啶-2-基)-4-羟基环己烷酮(497.6mg，1.85mmol)、N-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺盐酸盐(651mg，1.85mol)和三乙胺(0.851mL，6.11mol)。将所得混合物在25℃下搅拌30分钟。然后向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(619mg，2.78mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，残余物经过SiO2色谱处理，用丙酮/甲醇(100％至90％/10％)洗脱，得到两个级分F1(404mg)和F2(368mg)，收率总计73％。LCMS：(M+H)+571.1/569.1(针对两种异构体)。异构体1 1HNMR(CD3OD)δ8.65(t，1H)，8.21(s，1H)，8.14(d，1H)，8.03(dt，1H)，7.88(d，1H)，7.69(m，2H)，4.23(dd，1H)，4.16(s，1H)，4.10(m，2H)，3.90(m，2H)，3.70(m，2H)，3.60(dd，1H)，3.52(m，2H)，2.55(m，1H)，2.42(m，2H)，2.22(m，3H)，1.80(m，4H)。
                         实施例33
N-{2-[(3S)-3-({4-[5-(2-甲酰基苯基)吡啶-2-基]-4-羟基环己基}-氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。将N-[2-((3S)-3-[4-(5-溴吡啶-2-基)-4-羟基环己基]氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(30.0mg，0.0527mmol)与(2-甲酰基苯基)代硼酸(8.6mg，0.052mmol)的DMF(0.60mL)溶液与含水碳酸钠(2M，0.198mL)溶液用N2脱气5分钟。然后在N2冲洗下加入[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)与二氯甲烷的配合物(1∶1)(2.2mg，0.0026mmol)。将反应混合物用N2脱气另外5分钟，然后密封试管。将反应混合物在130℃微波下加热5分钟。冷却下来后，将反应混合物通过短硅胶垫过滤，用CH3CN洗涤。将所得溶液用TFA酸化至pH1～2，然后经过制备型HPLC纯化。将适当的级分冻干，得到产物(23mg，53％)，为白色粉末。MS：(M+H)+595。
                         实施例34
N-(2-(3S)-3-[(4-羟基-4-5-[2-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基环己基)氨基]吡咯烷-1-基-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺双(三氟乙酸盐)。在0℃下，向N-2-[(3S)-3-(4-[5-(2-甲酰基苯基)吡啶-2-基]-4-羟基环己基氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺双(三氟乙酸盐)(3.3mg，0.004mmol)的甲醇(0.50mL)溶液加入硼氢化钠(0.455mg，0.0120mmol)。使反应混合物升温至室温，在室温下搅拌60分钟，然后在60℃下搅拌60分钟。混合物经过制备型HPLC纯化，得到产物，为TFA盐(1.1mg，33％)。LCMS：(M+H)+597.2。
                         实施例35
步骤A
Figure A20048003773700871
8-(4-碘-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-醇。在-78℃下，历经1小时向1，4-二碘苯(16.5g，50mmol)的THF(350mL)溶液加入n-BuLi(2.5M，24mL)。搅拌另外30分钟后，加入1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-酮(7.8g，50mmol)的THF(30mL)溶液，将所得混合物搅拌3小时。向混合物加入TMSCl(5.4g，50mmol)，使所得混合物升温至室温，在室温下搅拌18小时。将反应混合物中和至pH6.0，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机萃取液，用盐水溶液洗涤(2×50mL)，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶色谱处理，用己烷/乙酸乙酯洗脱(95/5至100/0)。合并适当的级分，得到8-(4-碘-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-醇(12g，66.6％)，LCMS：361.2(M+H+，100％)，和{[8-(4-碘苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]氧基}(三甲基)硅烷(6g，27％)，LCMS：433.1(M+H+，100％)。
步骤B
Figure A20048003773700872
8-(4-嘧啶-2-基苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇。在室温下，向8-(4-碘-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-醇(450.0mg，1.249mmol)的THF(1.0mL)溶液滴加异丙基氯化镁(2.0M THF溶液，1.37mL)，将反应混合物在室温下搅拌30min。在N2下向另一装有乙酰丙酮化镍(20mg，0.06mmol)与1，3-双(二苯膦基)丙烷(26mg，0.062mmol)的THF(3mL)悬液的烧瓶加入2-溴嘧啶(199mg，1.25mmol)。将所得混合物在室温下搅拌直至澄清。将该混合物转移至如上制备的经过脱气的格丽雅溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用水猝灭，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物上硅胶柱，用己烷/EtOAc(2/1)洗脱，得到所需化合物(270mg，69％)，为白色固体。LCMS：313.1，(M+H，100％)。1H NMR(CDCl3)：δ8.86(d，2H)，8.46(dd，2H)，7.71(dd，2H)，7.24(t，1H)，4.05(d，4H)，2.30(dt，2H)，2.18(dt，2H)，1.90(m，2H)，1.78(m，2H)。
步骤C
Figure A20048003773700881
4-羟基-4-(4-嘧啶-2-基苯基)环己烷酮。遵照实施例2步骤B所述工艺，将步骤B的缩酮用HCl水溶液处理，制备标题化合物。MS(M+H)+269。
步骤D
Figure A20048003773700882
N-[2-((3S)-3-[4-羟基-4-(4-嘧啶-2-基苯基)环己基]氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺双(三氟乙酸盐)。向装有亚甲基氯(1mL)的1-颈圆底烧瓶加入4-羟基-4-(4-嘧啶-2-基苯基)环己烷酮(50.0mg，0.186mmol)、N-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(65.5mg，0.186mmol)和三乙胺(85.7μL，0.615mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌30分钟，向其中逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(62.4mg，0.28mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，浓缩。残余物经过SiO2色谱处理，用丙酮/甲醇(100％至90％/10％)洗脱，得到两个级分，对其分别进一步经过制备型LCMS纯化，得到F1(24.2mg)和F2(25.9mg)，为白色粉末，收率总计34％。两种异构体的LCMS：568.2(M+H，100％)。
按照相似的方式制备下列实施例36-37。
                         实施例36
Figure A20048003773700891
N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(5-苯基吡啶-2-基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+567。
                         实施例37
Figure A20048003773700892
N-{2-[(3S)-3-({4-羟基-4-[5-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]环己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+574。
                         实施例38
步骤A
8-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇。
将8-(5-溴吡啶-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(168.5g，0.5363mol)的THF(2000mL)溶液用氮脱气30分钟。在室温下历经70min向上述溶液滴加2.0M异丙基氯化镁的THF溶液(563mL)。将反应混合物(浅褐色)在25℃下搅拌180分钟。向另一烧瓶装入THF(500mL)，用氮脱气10min。在氮冲洗下向其中加入乙酰丙酮化镍(6.9g，0.027mol)和1，2-双(二苯膦基)-乙烷(11g，0.027mol)，10分钟后加入2-碘嘧啶(113g，0.536mol)。在25℃下搅拌30分钟后，将所得浅绿色悬液转移至上述溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，借助HPLC发现反应是完全的。所需产物的LC-MS：实测(M+H)314.20。反应混合物直接用于下一反应。
步骤B
Figure A20048003773700901
4-羟基-4-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)环己烷酮。
在减压下蒸发除去来自步骤A的反应混合物中的约一半THF。向剩余反应混合物加入4.00M HCl水溶液(900mL)。搅拌1小时后，将混合物用1000mL水稀释，用固体Na2CO3中和至pH8～9。有大量黄色固体沉淀出来。滤出固体，用含有1％NH4OH水溶液的乙酸乙酯(约2000mL)洗涤，直至用TLC检测没有所需产物。使滤液分配，水层用乙酸乙酯萃取(1200mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩至一半体积。将沉淀出来的固体过滤，溶于二氯甲烷(600mL)。将所得溶液加热至回流达30分钟，过滤。在冰浴中冷却滤液。过滤收集沉淀出来的固体，得到30g纯产物。合并两次结晶的母液，蒸发。将残余物溶于乙腈(500mL)。将所得溶液加热至回流，直至全部固体溶解。一旦滤出不溶物，就使滤液放置在室温下，有固体沉淀出来。将固体过滤，悬浮在二氯甲烷(700mL)中。加热至回流后，将溶液过滤，蒸发至一半体积，在冰浴中冷却。过滤收集沉淀出来的浅褐色固体，得到第二批固体(58g)。MS(M+H)270.2。
步骤C
N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。
向N-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐(22.10g，47.1mmol)与4-羟基-4-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)环己烷酮(12.7g，47.1mmol)的异丁醇(80.0mL)溶液加入三乙胺(19.7mL，141mmol)。将反应混合物在冰浴中冷却，搅拌30分钟。向其中逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.0g，51.8mmol)。在室温下搅拌4小时后，在减压下蒸发除去溶剂。加入饱和NaHCO3水溶液，溶液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)。合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物上硅胶柱，用乙酸乙酯(1％NH4OH水溶液)/甲醇(95/5至80/20)洗脱。合并适当的级分，浓缩，得到标题化合物，为白色粉末(17.77g)。MS(M+H)569。
按照相似的方式制备下列实施例。
                         实施例39
Figure A20048003773700911
N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[3-(氨基羰基)苯基]吡啶-2-基}-4-羟基环己基)-氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+610。
                         实施例40
Figure A20048003773700912
N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[2-(氨基羰基)苯基]吡啶-2-基}-4-羟基环己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+610。
                         实施例41
Figure A20048003773700913
N-{2-[(3S)-3-({4-[5-(3-乙酰基苯基)吡啶-2-基]-4-羟基环己基}氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+609。
                         实施例42
Figure A20048003773700921
3-[6-(1-羟基-4-{[(3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙酰基)-吡咯烷-3-基]氨基}环己基)吡啶-3-基]苯甲酸。MS(M+H)+611。
                         实施例43
N-(2-{(3S)-3-[(4-羟基-4-{5-[3-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基}环己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+597。
                         实施例44
Figure A20048003773700923
N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(5-嘧啶-5-基吡啶-2-基)环己基]氨基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+569。
                         实施例45
N-[2-((3S)-3-{[4-(3，3′-联吡啶-6-基)-4-羟基环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+568。
                         实施例46
Figure A20048003773700932
N-[2-((3S)-3-{[4-(3，4′-联吡啶-6-基)-4-羟基环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+568。
                         实施例47
N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(5-吡嗪-2-基吡啶-2-基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+569。
                         实施例48
Figure A20048003773700934
N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(4-异唑-4-基苯基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+557。
                         实施例49
N-{2-[(3S)-3-({4-羟基-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]环己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+556。
                         实施例50
4′-(1-羟基-4-{[(3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己基)联苯-2-酰胺。MS(M+H)+609。
                         实施例51
Figure A20048003773700943
N-[2-((3S)-3-{[4-(2′-甲酰基联苯-4-基)-4-羟基环己基]氨基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+594。
                         实施例52
N-{2-[(3S)-3-({4-羟基-4-[2′-(羟基甲基)联苯-4-基]环己基}氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+596。
                         实施例53
N-{2-[(3S)-3-({4-[5-(3，5-二甲基异唑-4-基)吡啶-2-基]-4-羟基环己基}-氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+586。
                         实施例54
N-{2-[(3S)-3-({4-羟基-4-[5-(1，3-唑-2-基)吡啶-2-基]环己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+574。
                         实施例55
步骤A
3-(三氟甲基)苯甲醛肟。向含有3-氟苯甲醛(1.74g，10mmol)与盐酸羟胺(0.76g，11mmol)的甲醇(25mL)溶液的烧瓶加入TEA(0.65g，11mmol)。将反应混合物加热至回流达3hr，中和至pH6.0，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并有机萃取液，用盐水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到肟(1.9g)，为无色的油。LCMS：(M+H)+190.2。
步骤B
Figure A20048003773700954
3-(三氟甲基)苯甲醛肟。在0℃下，向含有3-(三氟甲基)苯甲醛肟(1.89g，10mmol)的亚甲基氯(100mL)溶液的烧瓶缓慢加入N-氯琥珀酰亚胺(1.40g，10.5mmol)。将反应混合物升温至45℃达2hr，倒在冰上，用H2O(20mL)稀释，用EtOAc(100mL)萃取。将有机相用H2O(2×25mL)和盐水溶液(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到肟(2g，90％)。LCMS：(M+H)+224.4。
步骤C
Figure A20048003773700961
3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢异唑-5-羧酸甲酯。在0℃惰性气氛下，向含有N-羟基-3-(三氟甲基)苯亚氨代甲酰氯(benzenecarboximidoyl chloride)(2.0g，8.9mmol)与丙烯酸甲酯(0.7g，8mmol)的亚甲基氯(100mL)溶液的烧瓶加入TEA(0.90g，8.8mmol)。将反应混合物缓慢升温至环境温度，搅拌20hr，用水(30mL)猝灭，用亚甲基氯萃取(2×50mL)。合并有机萃取液，用盐水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，经过硅胶色谱处理，用亚甲基氯/甲醇(100/1至95/5)洗脱。合并适当的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物(2.3g，100％)：LCMS：(M+H)+274.2。1H NMR：(CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.92(d，1H)，7.71(d，1H)，7.59(dd，1H)，5.28(dd，1H)，3.86(s，3H)，3.71(dd，2H)。
步骤D
3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢异唑-5-羧酸。在0℃下，向3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢异唑-5-羧酸甲酯(2.3g，8.4mmol)的THF(10mL)溶液加入2M氢氧化钠水溶液(10mL)。将反应混合物缓慢升温至环境温度，搅拌2hr，用2N HCl中和至pH7，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并有机萃取液，用盐水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶色谱处理，用亚甲基氯/甲醇(95/5至80/20)洗脱。合并适当的级分，在真空中浓缩，得到标题化合物(2.18g，100％)，为白色结晶性固体。LCMS：(M-H)-258.2。
步骤E
Figure A20048003773700971
[(3S)-1-(3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢异唑-5-基羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃下，向3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢异唑-5-羧酸(259mg，1mmol)与(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(186mg，1mmol)的DMF(0.5mL)与亚甲基氯(5mL)溶液加入三乙胺(120mg，1.2mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)-六氟磷酸盐(442mg，1mmol)。使混合物历经1hr升温至室温，在室温下搅拌1hr。在真空中浓缩混合物，残余物经过硅胶色谱处理，用1％NH4OH的乙酸乙酯溶液洗脱，得到所需偶联中间体(410mg)，为白色固体。LCMS：(M+H)+428.4。
步骤F
Figure A20048003773700972
(3S)-1-(3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢异唑-5-基羰基)-吡咯烷-3-胺盐酸盐。向步骤E中间体的亚甲基氯(5mL)溶液加入4M HCl的二烷溶液(5mL)。在室温下搅拌2hr后，在真空中浓缩所得溶液，得到胺的HCl盐(350mg)，为白色固体。LCMS：(M+H)+364.4。
步骤G
Figure A20048003773700973
1-吡啶-2-基-4-[(3S)-1-(3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢异唑-5-基羰基)吡咯烷-3-基]氨基环己烷醇。向(3S)-1-(3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢异唑-5-基羰基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(178mg，0.489mmol)与4-羟基-4-吡啶-2-基-环己烷酮(95.1mg，0.498mmol)的亚甲基氯(6mL)溶液加入三乙胺(50.3mg，0.498mmol)，再加入NaBH(OAc)3(120mg，0.54mmol)。在室温下搅拌2hr后，将反应混合物用1N NaOH中和至pH7，用乙酸乙酯萃取(2×25mL)。合并有机萃取液，用盐水溶液(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，经过硅胶色谱处理，用1％NH4OH的乙酸乙酯/甲醇溶液洗脱(95/5至80/20)。合并适当的级分，在真空中浓缩，得到所需化合物的两个级分：峰1(100mg)和峰2(85mg)。两个级分进一步经过C18柱HPLC纯化，用1％NH4OH的水/乙腈溶液洗脱，得到峰1(68mg)和峰2(65mg)，为白色固体。两种化合物都具有LCMS：(M+H)+503.3。峰1在手性分析柱中显示两个峰，比例为1∶1。峰2在手性分析柱中显示两个峰，比例为1∶10。
按照与实施例55相似的方式制备下列实施例56-58。
                        实施例56
Figure A20048003773700981
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢异唑-5-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。MS(M+H)+581。
                         实施例57
Figure A20048003773700982
1-{5-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基}-4-{[(3S)-1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢异唑-5-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。MS(M+H)+560。
                         实施例58
1-[5-(1，3-唑-2-基)吡啶-2-基]-4-{[(3S)-1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢异唑-5-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。MS(M+H)570.3。
                         实施例59
步骤A
(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-羟基-2-吡咯烷羧酸甲酯。将L-反式-4-羟基脯氨酸甲酯盐酸盐(25.00g，138.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)和三乙胺(58.0mL，413mmol)。将溶液冷却至0℃，然后分小份加入二碳酸二叔丁酯(33.00g，151.0mmol)。在室温下搅拌过夜后，浓缩混合物至粘性白色泥状物。将残余物溶于乙酸乙酯，有机层连续用NH4Cl/H2O、NaHCO3/H2O和盐水洗涤。将有机萃取液经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到33.0g(99％)所需产物，为无色的油。LC/MS(M+Na)+m/z＝267.9。1H NMR(CDCl3).δ4.50(m，1H)，4.40(m，1H)，3.75(s，3H)，3.43-3.68(m，2H)，2.30(m，1H)，1.95-2.15(m，2H)，1.42和1.45(s，9H)。
步骤B
Figure A20048003773700993
2-甲基(2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯。在氮下，将(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-羟基-2-吡咯烷羧酸甲酯(22.1g，82.6mmol)溶于无水DMF(100mL)。加入咪唑(16.8g，248mmol)，将混合物冷却至0℃。分小份加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(13.1g，86.7mmol)，然后使混合物升温至室温。搅拌过夜后，将混合物用300mL乙酸乙酯稀释，用水洗涤三次(500mL，200mL，200mL)。将有机萃取液用盐水洗涤最后一次，然后经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到29.5g(99％)所需产物，为无色的油。LC/MS(M-Boc+H)+m/z＝260.2。1H NMR(CDCl3)δ4.30-4.47(m，2H)，3.73和3.75(s，3H)，3.60(m，1H)，3.28-3.45(m，1H)，2.18(m，1H)，2.03(m，1H)，1.42和1.47(s，9H)，0.87(s，9H)，0.06(s，6H)。
步骤C
(2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(羟基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在氮下，将2-甲基(2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(5.00g，13.91mmol)溶于无水THF(50mL)，冷却至-78℃。历经30分钟滴加二异丁基氢化铝溶液(31.0mL，31.0mmol，1.0M甲苯溶液)。搅拌10分钟后，使混合物缓慢升温至室温，此时TLC表明完全转化。混合物用乙酸乙酯(200mL)和饱和酒石酸钾钠水溶液(200mL)稀释。将混合物剧烈搅拌30分钟直至明显有两相。然后水层用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到4.91g粗的醇，为淡黄色油。LC/MS(M-Boc+H)+m/z＝232.2。1H NMR(CDCl3)。δ4.88(d，1H)，4.27(bs，1H)，4.14(m，1H)，3.69(t，1H)，3.54(m，1H)，3.42(d，1H)，3.34(dd，1H)，1.96(m，1H)，1.58(m，1H)，1.47(s，9H)，0.87(s，9H)，0.06(s，6H)。
步骤D
Figure A20048003773701002
(2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-({[(4-甲基苯基)-磺酰基]-氧基}甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在氮下，将(2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.91g，14.8mmol)溶于二氯甲烷(70mL)。加入三乙胺(5.8mL，41.7mmol)继之以对-甲苯磺酰氯(3.18g，16.7mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。TLC揭示约有一半转化。向混合物加入吡啶(3.4mL，41mmol)，20分钟后变为深橙色。再过两天后，将混合物用乙酸乙酯稀释，有机层连续用NaHCO3/H2O、NH4Cl/H2O、水和盐水洗涤。将有机萃取液经MgSO4干燥，过滤，浓缩至红色的油，经过硅胶色谱处理(10％至20％乙酸乙酯/己烷)。合并纯的级分，得到甲苯磺酸酯，为黄色的油，6.32g(93％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ7.77(d，2H)，7.34(t，2H)，4.30(m，2H)，4.10(m，2H)，3.30(m，2H)，2.45(s，3H)，1.97(m，2H)，1.41和1.37(s，9H)，0.85(s，9H)，0.06(s，6H)。
步骤E
Figure A20048003773701011
(2R，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在氮下，将(2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-({[(4-甲基苯基)-磺酰基]-氧基}甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6.32g，13.01mmol)溶于THF(50mL)，冷却至0℃。滴加三乙基硼氢化锂溶液(Super Hydride，14.3mL，1.0M THF溶液)，然后使混合物缓慢升温至室温。2小时后，TLC揭示有一半转化。加入更多的三乙基硼氢化锂溶液(12.0mL)，将溶液在室温下搅拌过夜。用NaHCO3/H2O稀释，用乙酸乙酯萃取两次。用NH4Cl/H2O和盐水洗涤有机层。经MgSO4干燥有机萃取液，过滤，浓缩，得到无色的油。经过硅胶色谱处理，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱。合并纯的级分，得到所需产物，为无色的油，3.74g(91％)。LC/MS(M+Na)+m/z＝338.2。1H NMR(CDCl3)δ4.34(m，1H)，3.95(m，1H)，3.35(m，2H)，1.98(m，1H)，1.65(m，1H)，1.47(s，9H)，1.20(bs，3H)，0.87(s，9H)，0.06(s，6H)。
步骤F
(3R，5R)-5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐。在氮下，将(2R，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.74g，11.85mmol)溶于无水THF(20mL)。加入氯化氢溶液(40mL，4.0M 1，4-二烷溶液)，将混合物在室温下搅拌4小时。在旋转蒸发器上浓缩溶液至油，与甲苯共沸，在真空下泵送，得到盐酸盐，为灰白色固体，1.80g(100％)，无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(CD3OD)δ4.54(m，1H)，3.95(m，1H)，3.44(dd，1H)，3.18(d，1H)，2.19(dd，1H)，1.76(m，1H)，1.44(d，3H)。
步骤G
N-{2-[(2R，4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟-甲基)苯甲酰胺。在氮下，将(3R，5R)-5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐(1.80g，13mmol)溶于二氯甲烷(50mL)和二异丙基乙胺(2.1mL，12.0mmol)。加入(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酸(2.93g，11.85mmol)继之以EDC(3.41g，17.8mmol)，将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用NH4Cl/H2O稀释，用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取液，用NaHCO3/H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到深橙色油。经过硅胶色谱处理，用乙酸乙酯至5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到偶联产物，为淡橙色固体，3.19g(81％，2步)。LC/MS(M+H)+m/z＝331.1。1H NMR(CDCl3，主要的旋转异构体)δ8.12(s，1H)，8.01(d，1H)，7.76(d，1H)，7.57(t，1H)，7.50(m，1H)，4.56(m，1H)，4.34(m，1H)，4.23(m，1H)，4.11(m，1H)，3.61(dd，1H)，3.51(d，1H)，2.71(d，1H)，2.17(m，1H)，1.81(m，1H)，1.32(d，3H)。
步骤H
Figure A20048003773701031
(3R，5R)-5-甲基-1-({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙酰基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯。在0℃氮下，向N-{2-[(2R，4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.50g，4.54mmol)的二氯甲烷(30mL)与吡啶(1.83mL，22.7mmol)溶液滴加甲磺酰氯(0.42mL，5.45mmol)。在0℃下搅拌2小时后，使反应缓慢升温至室温，搅拌过夜。将混合物用NaHCO3/H2O稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用NH4Cl/H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到甲磺酸酯，为褐色的油，1.87g(100％)。LC/MS(M+H)+m/z＝409.0。1H NMR(CDCl3，主要的旋转异构体)δ8.12(s，1H)，8.01(d，1H)，7.78(d，1H)，7.59(t，1H)，7.29(bs，1H)，5.33(m，1H)，4.37(m，1H)，4.18(m，2H)，3.86(d，1H)，3.76(dd，1H)，3.08(s，3H)，2.51(m，1H)，1.94(m，1H)，1.38(d，3H)。
步骤I
Figure A20048003773701032
N-{2-[(2R，4S)-4-叠氮基-2-甲基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向粗甲磺酸酯(1.87g)的无水DMF(20mL)溶液加入叠氮化钠(1.50g，22.7mmol)。将混合物在60-65℃下搅拌5小时，然后在50℃下搅拌20小时。加入乙酸乙酯。分离有机层，用水洗涤两次，再用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩至橙色的油。经过硅胶色谱处理，用80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到叠氮化物，为黄色的油，1.33g(82％)。LC/MS(M+H)+m/z＝356.1。1H NMR(CDCl3，主要的旋转异构体)δ8.12(s，1H)，8.00(t，1H)，7.77(d，1H)，7.58(t，1H)，7.37(bs，1H)，4.35(m，2H)，4.17(m，2H)，3.73(dd，1H)，3.50(d，1H)，2.39(m，1H)，1.87(d，1H)，1.43(d，3H)。
步骤J
N-{2-[(2R，4S)-4-氨基-2-甲基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。将N-{2-[(2R，4S)-4-叠氮基-2-甲基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.33g，3.74mmol)溶于乙醇(50mL)，然后向该溶液加入10％Pd-C(130mg)。将烧瓶用氢净化，然后利用气囊在氢气氛下搅拌4小时，此时TLC表明原料完全消耗。然后将反应用氮冲洗，在玻璃料(glass frit)上通过C盐过滤，用甲醇洗涤。浓缩滤液，得到所需的胺，为深褐色油，1.21g(98％)。LC/MS(M+H)+m/z＝330.1。1H NMR(CDCl3)δ8.12(s，1H)，8.02(d，1H)，7.77(d，1H)，7.58(t，1H)，7.37(bs，1H)，4.16(m，3H)，3.72(m，1H)，3.61(m，1H)，3.15(m，1H)，2.44(m，1H)，1.70-1.20(m，3H)，1.43(d，3H)；19F NMR(CDCl3)δ-63.12(s)。
步骤K
Figure A20048003773701042
N-(2-{(2R，4S)-4-[(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)氨基]-2-甲基-吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。将N-{2-[(2R，4S)-4-氨基-2-甲基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(200mg，0.607mmol)和4-羟基-4-吡啶-2-基-环己烷酮(116mg，0.607mmol)溶于2-丙醇(10mL)。搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(257mg，1.21mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。TLC表明完全转化为所需产物，两种异构体的比例约1∶1。反应混合物经过硅胶色谱处理，用二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷/0.5％氢氧化铵洗脱，得到229mg(75％)，为异构体的混合物。1H NMR(CDCl3，异构体的混合物)δ8.53(m，1H)，8.13(bs，1H)，8.02(d，1H)，7.75(m，2H)，7.58(t，1H)，7.40(m，2H)，7.22(m，1H)，4.05-4.38(m，3H)，3.80(m，1H)，3.56(m，1H)，3.42(m，1H)，3.19(m，1H)，3.04(m，1H)，2.65(m，1H)，2.47(m，1H)，2.16(m，2H)，1.40-2.00(m，7H)，1.43(d，3H).LCMS(M+H)+：较高Rf异构体m/z＝505.2；较低Rf异构体m/z＝505.2。
                         实施例60
步骤A
Figure A20048003773701051
(2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在氮下，将碘代甲烷(0.85mL，13.6mmol)加入到(2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.50g，4.52mmol)的无水DMF(15mL)溶液中。逐份加入氢化钠(0.22g，5.42mmol，60％矿物油分散体)，将混合物在室温下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释。分离有机层，用水洗涤两次，再用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到1.51g(96％)甲基醚，为黄色的油。LC/MS(M-Boc+H)+m/z＝246.2。1H NMR(CDCl3)δ4.38(m，1H)，4.05(m，1H)，3.50(m，2H)，3.25-3.45(m，2H)，3.34(s，3H)，1.87-2.06(m，2H)，1.47(s，9H)，0.87(s，9H)，0.06(s，6H)。
步骤B
N-{2-[(2S，4S)-4-[(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)氨基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。遵照实施例59所述工艺，从步骤A的中间体制备标题化合物。较高Rf异构体：LCMS m/z＝535.2(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ8.53(d，1H)，8.12(s，1H)，8.03(d，1H)，7.77(m，1H)，7.72(m，1H)，7.58(t，1H)，7.47(m，1H)，7.34(m，1H)，7.21(m，1H)，4.90(m，1H)，4.12-4.47(m，4H)，3.89(dd，1H)，3.79(dd，1H)，3.54(m，2H)，3.38(s，3H)，3.03(m，1H)，2.40(m，1H)，2.18(m，3H)，1.90(m，1H)，1.75(m，1H)，1.60(m，2H)，1.50(m，2H)；19F NMR(CDCl3)δ-63.11(s)。较低Rf异构体：LCMS(M+H)+m/z＝535.2；1H NMR(CDCl3)δ8.53(d，1H)，8.12(s，1H)，8.02(d，1H)，7.78(m，1H)，7.72(m，1H)，7.58(t，1H)，7.42(m，1H)，7.34(m，1H)，7.21(m，1H)，4.12-4.48(m，4H)，3.83(m，2H)，3.68(m，1H)，3.56(m，1H)，3.38(s，3H)，2.72(m，1H)，2.38(m，1H)，1.60-2.20(m，10H)；19F NMR(CDCl3)δ-63.12(s)。
                         实施例61
Figure A20048003773701061
N-(2-{(2S，4S)-2-(乙氧基甲基)-4-[(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)-氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。遵照实施例60所述工艺制备标题化合物。较高Rf异构体：LCMS(M+H)+m/z＝549.1；1H NMR(CDCl3)δ8.51(m，1H)，8.10(m，1H)，7.99(m，1H)，7.70(m，2H)，7.32-7.60(m，3H)，7.18(m，1H)，4.03-4.47(m，3H)，3.22-3.91(m，5H)，3.04(m，1H)，1.70-2.47(m，7H)，1.51(m，4H)，1.21(m，4H)。较低Rf异构体：LCMS(M+H)+m/z＝549.1；1H NMR(CDCl3)δ8.52(m，1H)，8.11(m，1H)，8.00(m，1H)，7.73(m，2H)，7.55(m，1H)，7.39(m，2H)，7.20(m，1H)，4.11-4.48(m，3H)，3.46-3.88(m，5H)，3.21(m，1H)，2.63(m，1H)，2.38(m，1H)，1.55-1.98(m，10H)，1.20(m，3H)。
                         实施例62
步骤A
(2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在0℃下，向2-甲基(2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(1.00g，2.78mmol)的无水THF(20mL)溶液历经5分钟滴加甲基溴化镁溶液(2.0mL，6.0mmol，3.0M醚溶液)。搅拌4小时后，使混合物升温至室温，用NH4Cl/H2O猝灭，用乙酸乙酯萃取两次。将有机萃取液经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到1.00g(100％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ5.85(s，1H)，4.25(s，1H)，4.08(t，1H)，3.67(d，1H)，3.18(d，1H)，1.94(m，1H)，1.60(m，1H)，1.45(s，9H)，1.15(s，3H)，1.05(s，3H)，0.87(s，9H)，0.06(s，6H)。
步骤B
N-(2-{(2S，4R)-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-[(反式-4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。遵照实施例59所述工艺，从步骤A的醇制备标题化合物。较高Rf异构体：LCMS(M+H)+m/z＝549.3；1H NMR(CDCl3)δ8.53(m，1H)，8.13(s，1H)，8.01(d，1H)，7.78(d，1H)，7.74(t，1H)，7.59(t，1H)，7.48(d，1H)，7.32(m，1H)，7.22(m，1H)，4.19-4.40(m，3H)，3.98(dd，1H)，3.49(m，2H)，3.29(m，1H)，3.08(m，1H)，2.10-2.45(m，8H)，1.71(m，2H)，1.24(s，3H)，1.21(s，3H)；19F NMR(CDCl3)δ-63.12(s)。较低Rf异构体：LCMS(M+H)+m/z＝549.3；1H NMR(CDCl3)δ8.52(d，1H)，8.12(s，1H)，8.01(d，1H)，7.77(d，1H)，7.73(m，1H)，7.59(t，1H)，7.40(d，1H)，7.37(m，1H)，7.22(m，1H)，5.14(bs，1H)，4.39(m，1H)，4.33(m，1H)，4.20(m，1H)，3.97(m，1H)，3.72(m，1H)，3.40(m，1H)，2.74(m，1H)，1.70-2.35(m，12H)，1.24(s，3H)，1.21(s，3H)；19F NMR(CDCl3)δ-63.12(s)。
                         实施例63
Figure A20048003773701081
N-(2-{(2S，4S)-2-[1-羟基乙基]-4-[(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)-氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。按照与实施例62相似的方式制备标题化合物。MS(M+H)+535。
                         实施例64
Figure A20048003773701082
N-{2-[(2S，4S)-4-[(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)氨基]-2-(1-甲氧基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。遵照实施例60所述工艺，从(2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯开始制备标题化合物。较高Rf异构体：LC/MS(M+H)+m/z＝563.3；1H NMR(CDCl3)δ8.55(m，1H)，8.14(m，1H)，8.04(m，1H)，7.74(m，2H)，7.38-7.63(m，3H)，7.22(m，1H)，5.42-5.80(bs，1H)，4.84(bs，1H)，4.15-4.43(m，3H)，3.96(m，1H)，3.42(m，1H)，3.22(m，4H)，3.02(m，1H)，1.89-2.34(m，6H)，1.46-1.67(m，4H)，1.22(m，6H).较低Rf异构体：LC/MS(M+H)+m/z＝563.3；1H NMR(CDCl3)δ8.53(m，1H)，8.15(m，1H)，8.03(m，1H)，7.74(m，2H)，7.35-7.61(m，3H)，7.22(m，1H)，3.87-4.43(m，4H)，3.50(m，1H)，3.21(m，4H)，2.64(m，1H)，2.27(m，1H)，1.67-1.98(m，9H)，1.22(m，6H)。
                         实施例65
Figure A20048003773701091
N-(2-{(2S，4S)-4-[(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)氨基]-2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。按照与实施例64相似的方式制备标题化合物。MS(M+H)+549。
                         实施例66
步骤A
Figure A20048003773701092
2-甲基(4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯。在-78℃下，向2-甲基(2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(5.11g，14.2mmol)的无水THF(60mL)溶液滴加双-三甲基甲硅烷基氨基锂(17.0mL，17.0mmol，1.0M THF溶液)。搅拌30分钟后，加入碘代甲烷(1.77mL，28.4mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，升温至0℃达1小时，最后用NaHCO3/H2O猝灭。所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取液，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物经硅胶色谱处理，用己烷至5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.66g(50％)产物异构体的混合物，为无色的油。LC/MS(M-Boc+H)+m/z＝274.1。1H NMR(CDCl3)δ4.38(m，1H)，3.71(m，4H)，3.36(m，1H)，1.84-2.35(m，2H)，1.61(m，3H)，1.44(m，9H)，0.88(m，9H)，0.07(m，6H)。
步骤B
Figure A20048003773701101
N-(2-{(4S)-4-[(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)氨基]-2，2-二甲基-吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。遵照实施例59所述工艺，从2-甲基(4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯制备标题化合物。较高Rf异构体：LC/MS(M+H)+m/z＝519.2；1H NMR(CD3OD，双-三氟乙酸盐)δ8.51(m，1H)，8.18(m，2H)，7.63-7.90(m，4H)，7.27(m，1H)，4.15(dd，2H)，3.98(m，1H)，3.55(m，1H)，3.28(m，2H)，2.92(m，1H)，2.38(m，2H)，1.96-2.20(m，3H)，1.50-1.79(m，7H)，1.42(s，3H)。较低Rf异构体：LC/MS(M+H)+m/z＝519.2；1H NMR(CD3OD，双-三氟乙酸盐)δ8.49(m，1H)，8.21(m，1H)，8.14(m，1H)，7.65-7.90(m，4H)，7.25(m，1H)，4.10(m，3H)，3.72(m，1H)，3.28(m，2H)，2.73(m，1H)，2.10(m，3H)，1.82(m，2H)，1.73(m，4H)，1.58(s，3H)，1.45(s，3H)。
                         实施例67
步骤A
2-甲基(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯。将L-反式-4-羟基脯氨酸甲基酯盐酸盐(9.70g，54.0mmol)溶于无水THF(180mL)和三乙胺(7.53mL，54.0mmol)。向该溶液缓慢加入N-(苄氧基碳酰氧基)琥珀酰亚胺(13.5g，54.0mmol)的THF(70mL)溶液。在室温下搅拌过夜后，将混合物用乙酸乙酯稀释，有机层连续用水和盐水洗涤。将有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物经过硅胶色谱处理(30％至70％乙酸乙酯/己烷)，得到12.8g(85％)所需产物，为无色的油。LC/MS(M+H)+m/z＝280.0；1H NMR(CDCl3)δ7.33(m，5H)，5.00-5.25(m，2H)，4.52(m，2H)，3.69(m，2H)，3.56和3.78(s，3H)，2.05-2.40(m，2H)。
步骤B
Figure A20048003773701111
2-甲基(2S，4R)-4-(苄氧基)吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯。将2-甲基(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯(6.60g，23.6mmol)溶于无水THF(100mL)，在氮下冷却至0℃。逐份加入氢化钠(1.04g，26.0mmol，60％矿物油分散体)，将混合物搅拌15分钟。加入四正丁基碘化铵(0.40g，1.0mmol)和苄基溴(3.15mL，26.0mmol)，将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、再用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物经过硅胶色谱处理(20％至50％乙酸乙酯/己烷)，得到4.21g(48％)苄基醚。LC/MS(M+H)+m/z＝370.2；1H NMR(CDCl3)δ7.34(m，10H)，5.13(m，2H)，4.51(m，3H)，4.20(m，1H)，3.68(m，2H)，3.54和3.78(s，3H)，2.45(m，1H)，2.11(m，1H)。
步骤C
(2S，4R)-4-(苄氧基)-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯。在氮下，将2-甲基(2S，4R)-4-(苄氧基)吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯(4.21g，11.4mmol)溶于无水THF(20mL)，冷却至0℃。滴加甲基溴化镁溶液(8.4mL，25mmol，3.0M醚溶液)。在0℃下搅拌12小时后，将混合物升温至室温，用NH4Cl/H2O猝灭，用乙酸乙酯萃取两次。将有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物经过硅胶色谱处理(20％至30％乙酸乙酯/己烷)，得到2.47g(59％)醇，为粘性的油。LC/MS(M+H)+m/z＝370.1；1H NMR(CDCl3)δ7.33(m，10H)，5.55(bs，1H)，5.20(s，2H)，4.50(s，2H)，4.19(m，1H)，4.05(m，2H)，3.31(m，1H)，2.27(m，1H)，1.73(m，1H)，1.21(s，3H)，1.13(s，3H)。
步骤D
(2S，4R)-4-(苄氧基)-2-异丙烯基吡咯烷-1-羧酸苄基酯。在氮下，将(2S，4R)-4-(苄氧基)-2-(1-羟基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯(2.22g，6.01mmol)溶于甲苯(40mL)和三乙胺(10.0mL，72mmol)。将混合物冷却至-50℃，滴加亚硫酰氯(0.44mL，6.0mmol)。在-30℃下搅拌3小时后，加入水猝灭混合物。将所得混合物用乙酸乙酯萃取两次，有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物经过硅胶色谱处理(10％至20％乙酸乙酯/己烷)，得到1.10g(52％)烯烃，为淡黄色油。LC/MS(M+H)+m/z＝352.2；1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，10H)，5.16(m，2H)，4.84(m，2H)，4.52(m，3H)，4.16(m，1H)，3.87(m，1H)，3.58(m，1H)，2.29(m，1H)，1.94(m，1H)，1.69(m，3H)。
步骤E
(2S，4R)-4-(苄氧基)-2-异丙基吡咯烷。将(2S，4R)-4-(苄氧基)-2-异丙烯基吡咯烷-1-羧酸苄基酯(1.00g，2.84mmol)溶于乙醇(40mL)，然后向该溶液加入5％Pd-C(100mg)。将烧瓶用氢净化，然后在53psi氢气氛下、在Parr上振荡17小时。然后将反应用氮冲洗，在玻璃料上通过C盐过滤，用甲醇洗涤。浓缩滤液，经过硅胶色谱处理(1％三乙胺/10％甲醇/89％乙酸乙酯)，得到胺，为淡黄色油，0.53g(85％)。LC/MS(M+H)+m/z ＝220.2；1H NMR(CDCl3)δ7.33(m，5H)，4.49(m，2H)，4.12(m，1H)，3.19(dd，1H)，3.00(m，2H)，2.05(m，1H)，1.96(bs，1H)，1.49(m，2H)，1.00(d，3H)，0.91(d，3H)。
步骤F
Figure A20048003773701131
N-{2-[(2S，4R)-4-苄氧基-2-异丙基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。在氮下，将(2S，4R)-4-(苄氧基)-2-异丙基吡咯烷(0.410g，1.90mmol)溶于二氯甲烷(30mL)。加入(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酸(0.462g，1.90mmol)继之以EDC(0.394g，2.06mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。LC/MS揭示反应尚不完全。加入更多的(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酸(0.12g，0.48mmol)和更多的EDC(0.30g，1.6mmol)，继续在室温下搅拌3小时，然后在回流下搅拌1.5小时。混合物经过硅胶色谱处理，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.66g(79％)偶联产物，为无色的油。LC/MS(M+H)+m/z＝449.2；1H NMR(CDCl3)δ8.03(m，1H)，7.76(m，1H)，7.58(m，2H)，7.34(m，5H)，4.52(m，2H)，4.03-4.34(m，4H)，3.65(m，1H)，3.48(m，1H)，2.54(m，1H)，2.12(m，1H)，1.92(m，1H)，0.92(d，3H)，0.77(d，3H)。
步骤G
N-{2-[(2S，4R)-4-羟基-2-异丙基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。将N-{2-[(2S，4R)-4-苄氧基-2-异丙基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.630g，1.40mmol)溶于甲醇(60mL)，然后向该溶液加入氢氧化钯(90mg)。将烧瓶用氢净化，然后利用气囊在氢气氛下搅拌。3小时后，TLC表明原料完全消耗。然后将反应用氮净化，在玻璃料上通过C盐过滤，用甲醇洗涤。浓缩滤液，得到所需的醇，为白色固体，0.52g(100％)。LC/MS(M+H)+m/z＝359.2；1H NMR(CDCl3)δ8.11(m，2H)，7.53-7.82(m，3H)，4.04-4.52(m，4H)，3.63(m，1H)，3.43(m，1H)，2.50(m，1H)，1.86-2.25(m，2H)，0.89(d，3H)，0.78(d，3H)。
步骤H
N-(2-{(2S，4R)-4-[(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)氨基]-2-异丙基-吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。遵照实施例59所述工艺，从上述中间体制备标题化合物。较高Rf异构体：LC/MS(M+H)+m/z＝533.3；1H NMR(CD3OD，双-三氟乙酸盐)δ8.66(m，1H)，8.20(m，3H)，7.94(m，2H)，7.74(m，1H)，7.59(m，1H)，4.36(m，2H)，4.06-4.27(m，2H)，4.00(m，1H)，3.63(m，1H)，3.46(m，1H)，2.63(m，1H)，2.50(m，1H)，2.34(m，4H)，1.76-2.05(m，5H)，0.96(d，3H)，0.93(d，3H)；较低Rf异构体：LC/MS(M+H)+m/z＝533.2；1H NMR(CD3OD，双-三氟乙酸盐)δ8.66(m，1H)，8.24(m，3H)，7.96(m，2H)，7.72(m，2H)，4.00-4.42(m，5H)，3.45(m，2H)，2.65(m，1H)，2.49(m，1H)，2.22(m，4H)，1.95(m，5H)，0.96(d，3H)，0.91(d，3H)。
按照与实施例67相似的方式制备下列实施例68-71。
                         实施例68
Figure A20048003773701142
N-{2-[(2S，4S)-4-({4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]环己基}-氨基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+579。
                         实施例69
N-{2-[(2S，4S)-4-[(4-{5-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基}-4-羟基-环己基)氨基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+592。
                         实施例70
Figure A20048003773701152
N-{2-[(2S，4S)-4-[(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)氨基]-2-(异丙氧基-甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+563。
                         实施例71
Figure A20048003773701153
N-{2-[(2S，4S)-4-{[4-羟基-4-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)环己基]氨基}-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)613.3。
                         实施例72
N-(2-{(3S)-3-[[4-羟基-4-(5-吡嗪-2-基吡啶-2-基)环己基](甲基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。将N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(5-吡嗪-2-基吡啶-2-基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(29.0mg，0.051mmol)和37％甲醛水溶液(21μL，0.26mmol)溶于THF(1.0mL)。将混合物蒸发至干。然后将残余物溶于THF(1mL)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(24mg，0.11mmol)。在室温下搅拌过夜后，混合物经过HPLC纯化，得到标题化合物(5.9mg)。MS(M+H)583.3。
                         实施例73
Figure A20048003773701162
N-(2-{(3S)-3-[{4-羟基-4-[5-(1，3-唑-2-基)吡啶-2-基]环己基}(甲基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。将N-{2-[(3S)-3-({4-羟基-4-[5-(1，3-唑-2-基)吡啶-2-基]环己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(45mg，0.081mmol)和37％甲醛水溶液(30mg，1.0mmol)溶于亚甲基氯(5.6mL)。将混合物蒸发至干。然后将残余物溶于THF(1mL)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(38mg，0.18mmol)。在室温下搅拌过夜后，混合物经过HPLC纯化，得到标题化合物(27mg)。MS(M+H)572.3。
                         实施例74
步骤A
Figure A20048003773701171
1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-羧酸甲基酯。在氮下，向哌啶-4-羧酸甲基酯(2.0g，14mmol)、1-溴-3-(三氟甲基)苯(1.5g，6.8mmol)与叔丁醇钾(0.76g，6.8mmol)在甲苯(20mL)与DMF(4mL)的混合溶剂中的溶液加入[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的配合物(1∶1)(0.3g，0.4mmol)。将混合物在130℃油浴中加热过夜。冷却至室温后，将混合物通过C盐过滤，用EtOAc稀释。所得溶液用饱和NaHCO3洗涤。水层用EtOAc萃取两次。合并有机层，干燥(MgSO4)，浓缩，经过快速色谱处理，用EtOAc/己烷(20％至40％)洗脱，得到0.90g产物。MS(M+H)288.2。
步骤B
Figure A20048003773701172
1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-羧酸。将1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-羧酸甲基酯(0.9g，3mmol)用2M氢氧化钠水溶液(10mL)、THF(10mL)与甲醇(10mL)的混合物在50℃下处理1hr。用浓HCl中和(pH＝3)后，浓缩溶液。将所得残余物用甲苯共沸处理三次，得到标题化合物，无需纯化即可用于下一反应。MS(M+H)274.1。
步骤C
Figure A20048003773701173
[(3S)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯。将(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(0.65g，3.5mmol)、1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-羧酸(0.80g，2.9mmol)、三乙胺(0.82mL，5.8mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸盐(1.4g，3.2mmol)混合在无水亚甲基氯(10mL)中。搅拌过夜后，将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤。水层用EtOAc萃取三次。合并有机层，干燥(MgSO4)，浓缩，经过快速色谱处理(20％EtOAc/己烷至40％EtOAc/己烷)，得到0.975g所需产物。MS(M+H)442.1。
步骤D
Figure A20048003773701181
(3S)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-胺双(三氟乙酸盐)。将[(3S)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(0.975g，2.21mmol)用三氟乙酸(5mL)和亚甲基氯(5mL)在室温下处理1hr。浓缩溶液，得到1.75g产物，无需纯化即可用于下一步。
步骤E
Figure A20048003773701182
1-吡啶-2-基-4-{[(3S)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。将(3S)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-胺双(三氟乙酸盐)(110mg，0.20mmol)、4-羟基-4-吡啶-2-基-环己烷酮(45mg，0.24mmol)、三乙胺(0.082mL，0.59mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(83mg，0.39mmol)混合在二氯甲烷(6mL)中。搅拌过夜后，将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和Na2CO3洗涤。水层用EtOAc萃取三次。合并有机层，干燥(MgSO4)，浓缩，经过硅胶柱纯化(EtOAc至1％Et3N/EtOAc至5％Et3N/EtOAc)，得到标题化合物。LCMS(M+H)＝517.2。
                         实施例75
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。按照类似于实施例74所述方式制备标题化合物。MS(M+H)595.2。
                         实施例76
Figure A20048003773701191
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。按照类似于实施例74所述方式制备标题化合物。MS(M+H)581.2。
                         实施例77
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。按照类似于实施例74所述方式制备标题化合物。MS(M+H)567.2。
                         实施例78
步骤A
Figure A20048003773701193
1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-羧酸。在冰水浴中，将三乙胺(8.1mL，58mmol)加入到哌啶-4-羧酸(5g，40mmol)与氯甲酸苄基酯(7.9g，46mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。搅拌过夜后，将溶液用浓HCl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。经过硅胶色谱处理，得到标题化合物(10g)，为油。MS(M+H)264.2。
步骤B
Figure A20048003773701201
4-({(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡咯烷-1-基}羰基)哌啶-1-羧酸苄基酯。将1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-羧酸(5g，20mmol)、(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(3.9g，21mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸盐(9.2g，21mmol)与三乙胺(3.8g，38mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液用水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经过硅胶色谱处理，得到7.5g产物。MS(M+H)432.2。
步骤C
Figure A20048003773701202
[(3S)-1-(哌啶-4-基羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯。将4-({(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡咯烷-1-基}羰基)哌啶-1-羧酸苄基酯(7.5g，17mmol)与披钯碳(800mg，8mmol)在甲醇(100mL)中的混合物在50psi氢下振荡过夜。将混合物通过C盐过滤，浓缩滤液，得到5.1g产物，为白色固体。MS(M+H)298.2。
步骤D
Figure A20048003773701203
[(3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯。将2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(1.8g，9.9mmol)、[(3S)-1-(哌啶-4-基羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(2.97g，10.0mmol)与三乙胺(4.1mL，30mmol)的DMF(50mL)溶液在100℃下加热4hr。冷却下来后，加入乙酸乙酯。将所得溶液用盐水洗涤若干次，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经过硅胶色谱处理，得到标题化合物(1.3g)，为黄色固体。MS(M+H)443.2。
步骤E
Figure A20048003773701211
(3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-胺。将[(3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(1.3g，2.9mmol)溶于4M HCl的1，4-二烷溶液(10mL)。在室温下搅拌1hr后，浓缩溶液，得到所需产物，为HCl盐(0.6g)。MS(M+H)343.1。
步骤F
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。将(3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-胺(40mg，0.1mmol)、4-羟基-4-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)环己烷酮(47mg，0.18mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(50mg，0.23mmol)与三乙胺(35mg，0.35mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在室温下搅拌过夜。使反应混合物穿过硅胶垫。将滤液浓缩，经过HPLC纯化，得到顺式-和反式-异构体。两种异构体的MS(M+H)596.2。
按照类似于实施例78的方式制备下列实施例。
                         实施例79
Figure A20048003773701213
1-吡啶-2-基-4-{[(3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。MS(M+H)518.2。
                         实施例80
1-(6-嘧啶-2-基吡啶-3-基)-4-{[(3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。MS(M+H)597.3。
                         实施例81
Figure A20048003773701222
1-吡啶-2-基-4-{[(3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。MS(M+H)51.9.2。
                         实施例82
Figure A20048003773701223
1-吡啶-2-基-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。MS(M+H)518.2。
                         实施例83
Figure A20048003773701224
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。MS(M+H)596.2。
                         实施例84
Figure A20048003773701231
1-[5-(1，3-唑-2-基)吡啶-2-基]-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。MS(M+H)584.2。
                         实施例85
Figure A20048003773701232
1-(5-吡嗪-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。MS(M+H)596.2。
                         实施例86
1-(5-甲基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。MS(M+H)532.2。
                         实施例87
Figure A20048003773701234
1-(3，3′-联吡啶-6-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。MS(M+H)595.3。
                         实施例88
Figure A20048003773701241
1-(3，4′-联吡啶-6-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。MS(M+H)595.3。
                         实施例89
Figure A20048003773701242
1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。MS(M+H)548.2。
                         实施例90
Figure A20048003773701243
1-[5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。MS(M+H)562.2。
                         实施例91
Figure A20048003773701244
6-(1-羟基-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己基)烟酰胺。MS(M+H)561.3。
                         实施例92
6-(1-羟基-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己基)-N-甲基烟酰胺。MS(M+H)575.3。
                         实施例93
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。MS(M+H)597.4。
                         实施例94
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。MS(M+H)582.2。
                         实施例95
Figure A20048003773701254
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。MS(M+H)582.3。
                         实施例96
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。MS(M+H)583.3。
                         实施例97
Figure A20048003773701262
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({(3R)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。MS(M+H)596.4。
                         实施例98
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({(3S)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。MS(M+H)596.4。
                         实施例99
Figure A20048003773701264
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。MS(M+H)568.1。
                         实施例100
步骤A
1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯。向1H-咪唑-4-羧酸甲酯(417mg，3.3mmol)的DMF(10mL)溶液加入氢化钠(130mg，3.3mmol)。在室温下搅拌1hr后，加入2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(500mg，2.8mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，加入乙酸乙酯。将溶液用盐水洗涤若干次，干燥(MgSO4)，浓缩。经过硅胶色谱处理，用EtOAc/己烷(1∶1)洗脱，得到标题化合物(120mg)。MS(M+H)272.1。
步骤B
Figure A20048003773701272
1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸。向1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯(120mg，0.44mmol)的甲醇(2.5mL)溶液加入5M氢氧化钠水溶液(2.5mL)，将混合物在室温下搅拌1hr。在真空下除去甲醇后，将所得溶液用浓HCl酸化(pH＝5)，浓缩。将残余物溶于丙酮，滤出不溶物。蒸发滤液，得到标题化合物(120mg)。MS(M+H)258.2。
步骤C
Figure A20048003773701273
[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。向1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸(120mg，0.47mmol)与(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(87mg，0.47mmol)的DMF(3mL)溶液加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸盐(210mg，0.47mmol)继之以三乙胺(0.20mL，1.4mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，经过HPLC纯化，得到标题化合物。MS(M+H)426.3。
步骤D
1-({(3S)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}羰基)吡咯烷-3-胺。向[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(120mg，0.28mmol)的甲醇(2mL)溶液加入4.0M HCl的1，4-二烷溶液(3.0mL)。搅拌0.5hr后，在真空下浓缩溶液，得到标题化合物。MS(M+H)326.2。
步骤E
Figure A20048003773701282
1-(6-嘧啶-2-基吡啶-3-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。向(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}羰基)吡咯烷-3-胺(50mg，0.15mmol)与4-羟基-4-(6-嘧啶-2-基吡啶-3-基)环己烷酮(41mg，0.15mmol)的亚甲基氯(3mL)溶液加入三乙酰氧基硼氢化钠(36mg，0.17mmol)继之以三乙胺(0.086mL，0.61mmol)。在室温下搅拌2hr后，加入EtOAc(50mL)。将溶液用NaHCO3溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。经过HPLC纯化，得到两种异构体。两种异构体的MS(M+H)579.3。
                         实施例101
步骤A
2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物。向2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(3.9g，24mmol)的亚甲基氯(50mL)溶液加入间-氯过苯甲酸(7.0g，31mmol)。在室温下搅拌过夜后，将溶液用50mL 1N NaOH洗涤。水相用亚甲基氯反萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到标题化合物。MS(M+H)178.1。
步骤B
Figure A20048003773701292
乙酸[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基酯。在120℃下，将2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(4.0g，22mmol)加入到乙酸酐(12mL)中。使混合物回流1hr。向其中小心地加入10mL乙醇。继续回流10min。将混合物倒入冰中，用NaHCO3中和，用Et2O萃取。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩。经过硅胶色谱处理(5∶2己烷/EtOAc)，得到产物(3.4g)，为褐色的油。MS(M+H)220.1。
步骤C
Figure A20048003773701293
[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲醇。向乙酸[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基酯(1.0g，3.2mmol)的甲醇(10mL)溶液加入1.0M氢氧化钠水溶液(10mL)。在室温下搅拌过夜后，将溶液用20mL水稀释，用EtOAc萃取两次。合并有机层，干燥(MgSO4)，在真空下浓缩。经过硅胶色谱处理，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，得到标题化合物(0.34g)，为澄清的油。MS(M+H)178.1.
步骤D
Figure A20048003773701294
{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}乙酸。向[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲醇(340mg，1.9mmol)的DMF(10mL)溶液加入氢化钠(150mg，3.8mmol)。在室温下搅拌5min后，加入溴乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.28mL，1.9mmol)。继续在室温下搅拌1hr。加入水(20mL)，所得溶液用EtOAc萃取。将水层用HCl中和至pH＝5，用EtOAc萃取两次。合并有机层，干燥(MgSO4)，在真空下浓缩，得到标题化合物，无需纯化即可用于下一反应。MS(M+H)292.2。
步骤E
Figure A20048003773701301
[(3S)-1-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯。向{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}乙酸(450mg，1.9mmol)与(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(360mg，1.9mmol)的DMF(10mL)溶液加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸盐(880mg，2.0mmol)继之以三乙胺(0.80mL，5.7mmol)。在室温下搅拌过夜后，加入乙酸乙酯。溶液用1N NaOH和水洗涤。经过硅胶柱纯化，用EtOAc洗脱，得到标题化合物(300mg)，为澄清的油。MS(M+H)404.3。
步骤F
Figure A20048003773701302
1-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}乙酰基)吡咯烷-3-胺。向[(3S)-1-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(300mg，0.74mmol)的甲醇(3mL)溶液加入4.0M HCl的1，4-二烷溶液(6mL)。在室温下搅拌0.5hr后，在真空下浓缩溶液，得到标题化合物。MS(M+H)304.2。
步骤G
Figure A20048003773701303
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。向(3S)-1-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}乙酰基)吡咯烷-3-胺(47mg，0.15mmol)与4-羟基-4-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)环己烷酮(41mg，0.15mmol)的甲醇(2mL)与异丙醇(2mL)溶液加入三乙酰氧基硼氢化钠(36mg，0.17mmol)。在室温下搅拌过夜后，加入EtOAc。将溶液用NaHCO3溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。经过HPLC纯化，得到标题化合物的两种异构体。两种异构体的MS(M+H)557.2。
                         实施例102
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({[4-(三氟甲基)2-苯基]甲氧基}乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。按照类似于实施例101的方式制备标题化合物。MS(M+H)556.3。
                 本发明化合物的药物应用
利用适合的筛选法(例如高通量测定法)可以测定本发明的新颖化合物拮抗CCR2功能的能力。例如，可以在细胞外酸化测定法、钙流量测定法、配体结合测定法或趋化性测定法中测试药剂(例如参见Hesselgesser et al.，J Biol.Chem.273(25)：15687-15692(1998)；WO 00/05265和WO 98/02151)。
在实际的测定法中，使用经过分离的或重组衍生的CCR2蛋白，它具有至少一种哺乳动物CCR2蛋白的性质、活性或功能特征。具体的性质可以是结合性质(例如与配体或抑制剂)、信号发送活性(例如哺乳动物G蛋白的活化、胞质游离钙浓度[Ca++]i的迅速短暂增加的诱导)、细胞应答功能(例如趋化性的刺激或白细胞的炎性介质释放)等。
在一种实施方式中，在适合于结合的条件下维持含有CCR2蛋白或其变体的组合物。使CCR2受体与所要测试的化合物接触，并检测或测量结合作用。
在替代的实施方式中，测定法是一种基于细胞的测定法，使用稳定或瞬时转染了具有编码CCR2受体的核酸序列的载体或表达盒的细胞。在适合于受体表达的条件下维持细胞，在适合于发生结合的条件下与药物接触。可以利用标准技术检测结合，例如，可以相对于适合的对照来测定结合的程度。而且，可以使用含有受体的细胞级分、例如膜级分代替全细胞。
可以直接或间接检测结合或复合物生成。例如，可以将药物用适合的标记(例如荧光标记、标记、同位素标记、酶标记等)进行标记，通过检测标记来测定结合。借助竞争或置换研究，使用未标记的药物或配体作为竞争剂，可以评估特异性和/或竞争性结合。
供试药物(例如本发明的式I或II 3-环烷基氨基吡咯烷化合物)的CCR2拮抗剂活性可以被报道为在受体结合测定法中抑制50％特异性结合所需的抑制剂浓度(IC50值)，在所述测定法中，使用125I-标记的MCP-1作为配体，经由密度梯度离心从正常人全血制备的外周血单核细胞(PBMC)。特异性结合优选地被定义为总结合(例如滤器上的总cpm)减去非特异性结合。非特异性结合被定义为在过量的未标记竞争剂(例如MCP-1)的存在下仍然检测到的cpm量。
在适合的结合测定法中可以使用上述人PBMC。例如，可以将200,000至500,000个细胞与0.1至0.2nM 125I-标记的MCP-1温育，其中含有或没有未标记的竞争剂(10nM MCP-1)或者不同浓度的供试化合物。125I-标记的MCP-1可以借助适合的方法制备或者从供应商购买(Perkin Elmer，Boston MA)。在室温下，结合反应可以在50至250μL由1M HEPES pH7.2和0.1％BSA(牛血清白蛋白)组成的结合缓冲液中进行30min。迅速通过玻璃纤维滤器(Perkin Elmer)过滤收获膜，可以终止结合反应，所述滤器预先浸泡在0.3％聚乙烯亚胺或磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。可以将滤器用大约600μL含有0.5M NaCl或PBS的结合缓冲液冲洗，然后干燥，通过在Gamma计数器(Perkin Elmer)上计数可以测定所结合的放射性量。
使用适合的细胞，也可以在白细胞趋化性测定法中测定化合物拮抗CCR2功能的能力。适合的细胞例如包括细胞系、重组细胞或分离的细胞，它们表达CCR2，并且经历CCR2配体诱导的(例如MCP-1)趋化性。该测定法采用人外周血单核细胞，和经过改动的Boyden室(NeuroProbe)。在含有或没有抑制剂的无血清DMEM培养基(In Vitrogen)中温育500,000个细胞，升温至37℃。趋化性室(Neuro Probe)也被预先升温。向底部室中所有小孔加入400μL温热的10nM MCP-1，但阴性对照中是加入DMEM。将8微米膜滤器(Neuro Probe)置于顶部，盖上盖子。然后向盖子中的孔加入细胞，与滤膜下方的小孔连通。将整个室在37℃、5％CO2下温育30分钟。然后抽吸细胞，打开盖子，小心地除去滤器。将滤器顶部用PBS洗涤三次，底部不动。将滤器风干，用Wright Geimsa染剂(Sigma)染色。借助显微镜检查计数滤器。阴性对照小孔充当背景，从所有数值中扣除。通过比较含有拮抗剂的小孔中移行至底部室的细胞数与MCP-1对照小孔中移行至底部室的细胞数，可以测定拮抗剂的效力。
在使用结合测定法方案时，本发明化合物的IC50在约0.01至约500(nM)范围内。在趋化性测定法中，本发明化合物的IC50在约1至约3000(nM)范围内。
调控趋化因子受体活性的方法包括使所述趋化因子受体与权利要求化合物接触。本发明化合物结合和/或调控的趋化因子受体包括任何趋化因子受体。在有些实施方式中，趋化因子受体属于CC家族趋化因子，例如包括CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7和CCR8。在有些实施方式中，趋化因子受体是CCR2。在有些实施方式中，趋化因子受体是CCR5。在有些实施方式中，趋化因子受体结合和/或调控CCR2和CCR5。
本文所用的术语“接触”表示使所示实体在体外系统中或者在体内系统中在一起。例如，趋化因子受体与本发明化合物“接触”包括本发明化合物对具有趋化因子受体的个体或患者、例如人给药，以及例如向含有含趋化因子受体的细胞或纯化制备物的样品引入本发明化合物。
本发明化合物可以是选择性的。“选择性”意味着化合物在结合或抑制趋化因子受体时，与至少一种其他趋化因子受体相比，或者优选地与同一种类中的所有其他趋化因子受体(例如所有其他CC型受体)相比，分别具有更大的亲和性或效力。在有些实施方式中，本发明化合物对CCR2或CCR5具有结合或抑制选择性，优于任何其他趋化因子受体。选择性可以是至少约10倍、至少约20倍、至少约50倍、至少约100倍、至少约200倍、至少约500倍或至少约1000倍。结合亲和性和抑制剂效力可以按照本领域的惯用方法加以测量，例如按照本文提供的测定法。
本发明进一步提供在个体(例如患者)中治疗与趋化因子受体有关的疾病或障碍的方法，该方法对需要这类治疗的个体给予治疗有效量或剂量的本发明化合物或其药物组合物。与趋化因子受体有关的疾病可以包括任何这样的疾病、障碍或病症，它与趋化因子受体的表达或活性有直接或间接联系。与趋化因子受体有关的疾病也可以包括任何这样的疾病、障碍或病症，它们能够通过调控趋化因子受体活性而得到预防、改善或治愈。与趋化因子受体有关的疾病可以进一步包括任何这样的疾病、障碍或病症，它以感染性因素、例如病毒或病毒蛋白与趋化因子受体的结合为特征。在有些实施方式中，与趋化因子受体有关的疾病是与CCR5有关的疾病，例如HIV感染。
本文所用的术语“个体”或“患者”可互换使用，表示任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类，最优选人类。本发明化合物可以对哺乳动物给药，例如人，但是也可以是其他哺乳动物，例如需要兽医处置的动物，例如家养动物(例如狗、猫等)、农场动物(例如牛、绵羊、猪、马等)和实验室动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。在本发明方法中被处置的哺乳动物是需要调控趋化因子受体活性的哺乳动物，可以是雄性或雌性。术语调控打算涵盖拮抗性(例如抑制作用)、激动性、部分拮抗性和/或部分激动性。在有些实施方式中，本发明化合物是趋化因子受体的拮抗剂(例如抑制剂)。
本说明书中，术语“治疗有效量”表示主题化合物将引发组织、系统、动物或人的生物或医学反应的量，所述反应是研究人员、兽医、内科医生或其他临床医师所要寻求的。
本发明化合物是以治疗有效量给药的，以治疗某种疾病，例如类风湿性关节炎。化合物的治疗有效量是在患有与异常白细胞募集和/或活化有关的疾病的受治疗者中导致一种或多种由趋化因子与受体、例如CCR2结合所介导的过程被抑制的量。这类过程的典型实例包括白细胞移行、整联蛋白活化、细胞内游离钙浓度[Ca2+]i的短暂增加和促炎性介质的颗粒释放。作为替代选择，化合物的治疗有效量是实现所需治疗和/或预防效果所需的量，例如导致与异常白细胞募集和/或活化有关的疾病有关症状得到预防或减少的量。
可以用本发明趋化因子受体功能抑制剂或调控剂治疗的人或其他动物品种的其他疾病或病症包括但不限于：炎性或变应性疾病和病症，包括呼吸变应性疾病，例如哮喘、变应性鼻炎、过敏性肺疾病、过敏性肺炎、嗜曙红细胞性蜂窝织炎(例如韦尔斯综合征)、嗜曙红细胞性肺炎(例如Loeffler氏综合征、慢性嗜曙红细胞性肺炎)、嗜曙红细胞增多性肌膜炎(例如Shulman氏综合征)、迟发型过敏、间质性肺疾病(ILD)(例如特发性肺纤维变性，或者与下列疾病有关的ILD：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强硬性脊柱炎、系统性硬化、斯耶格伦氏综合征、多肌炎或皮肤肌炎)；系统性过敏症或过敏反应、药物变态反应(例如对青霉素、头孢菌素)、由被污染的色氨酸摄入引起的嗜曙红细胞增多性肌痛综合征、昆虫叮咬变态反应；自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、重症肌无力、青少年糖尿病；肾小球性肾炎、自体免疫性甲状腺炎、贝切特氏病、移植物排斥(例如在移植术中)，包括同种异体移植物排斥或移植物抗宿主疾病；炎性肠疾病，例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；脊椎关节病；硬皮病；牛皮癣(包括T细胞介导的牛皮癣)和炎性皮肤病，例如皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹；脉管炎(例如坏死性、皮肤性和过敏性脉管炎)；嗜曙红细胞性肌炎、嗜曙红细胞增多性肌膜炎；伴有皮肤或器官白细胞浸润的癌症。其他需要抑制不可取的炎性反应的疾病或病症包括但不限于再灌注损伤、动脉粥样硬化、再狭窄、某些血液学恶性肿瘤、细胞因子诱导的毒性(例如脓毒性休克、内毒素性休克)、多肌炎、皮肌炎。
在有些实施方式中，与趋化因子受体有关的疾病、障碍和病症包括炎症与炎性疾病、免疫障碍、癌症和病毒感染。炎性疾病的实例包括具有炎性要素的疾病，例如哮喘、变应性鼻炎、再狭窄、动脉粥样硬化、多发性硬化、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、过敏性肺疾病、神经病性疼痛、过敏性肺炎、嗜曙红细胞性肺炎、迟发型过敏、哮喘、间质性肺疾病(ILD)(例如特发性肺纤维变性，或者与下列疾病有关的ILD：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强硬性脊柱炎、系统性硬化、斯耶格伦氏综合征、多肌炎或皮肌炎)、眼部障碍(例如视网膜神经变性、脉络膜新血管化等)、肥胖等。免疫障碍的实例包括类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、糖尿病(例如青少年糖尿病)、胰岛素抵抗；肾小球性肾炎、自体免疫性甲状腺炎、器官移植排斥(包括同种异体移植物排斥和移植物抗宿主疾病)。癌症的实例包括乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤等，它们以巨噬细胞(例如与肿瘤有关的巨噬细胞TAM)浸润到肿瘤或患病组织中为特征。病毒感染的实例包括HIV感染。
一种或多种附加药物成分、例如抗体、抗炎剂、免疫抑制剂、化学治疗剂可以与本发明化合物联合用于治疗与趋化因子受体有关的疾病、障碍或病症。这些药物可以与本发明化合物组合在单一的剂型中，或者这些药物可以作为单独的剂型同时或先后给药。
一种或多种附加药物成分、例如抗病毒剂、抗体、抗炎剂和/或免疫抑制剂可以与本发明化合物联合用于治疗与趋化因子受体有关的疾病、障碍或病症。这些药物可以与本发明化合物组合在单一的剂型中，或者这些药物可以作为单独的剂型同时或先后给药。
适合与本发明化合物组合使用的抗病毒剂可以包含核苷与核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂和其他抗病毒药。
适合的NRTI实例包括齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(didanosine，dd1)、扎西他滨(ddC)、斯他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韦(1592U89)、阿德福韦二匹伏酯[双(POM)-PMEA]、洛布卡韦(BMS-180194)、BCH-10652、恩曲他滨[(-)-FTC]、β-L-FD4(也称β-L-D4C和β-L-2′，3′-dicleoxy-5-氟-cytidene)、DAPD((-)-β-D-2，6，-二氨基-嘌呤二氧戊环)和洛德腺苷(lodenosine，FddA)。
典型适合的NNRTI包括奈韦拉平(BI-RG-587)、delaviradine(BHAP，U-90152)、依法韦仑(DMP-266)、PNU-142721、AG-1549、MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)、和(+)-calanolide A(NSC-675451)与B。
典型适合的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(Ro 31-8959)、利托那韦(ABT-538)、茚地那韦(MK-639)、nelfnavir(AG-1343)、氨普那韦(141W94)、拉西那韦(BMS-234475)、DMP-450、BMS-2322623、ABT-378和AG-1 549。
其他抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西和Yissum Project No.11607。
在有些实施方式中，预计可以与本发明化合物组合使用的抗炎或止痛剂例如可以包含阿片激动剂、脂加氧酶抑制剂(例如5-脂加氧酶抑制剂)、环加氧酶抑制剂(例如环加氧酶-2抑制剂)、白介素抑制剂(例如白介素-I抑制剂)、NNMA拮抗剂、一氧化氮抑制剂或一氧化氮合成抑制剂、非甾族抗炎剂，或者细胞因子抑制性抗炎剂，例如对乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、吗啡、萘普生、非那西汀、吡罗昔康、甾族止痛剂、舒芬太尼、舒林酸、替尼达普等。与之相似，本发明化合物可以与下列药物一起给药：疼痛缓解剂；强化剂，例如咖啡因；H2-拮抗剂，例如西甲硅油、铝或镁的氢氧化物；减充血剂，例如苯福林、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、ephinephrine、萘甲唑啉、赛洛唑啉、丙己君或左旋脱氧麻黄碱；antfitussive，例如可待因、氢可酮、卡拉米芬、喷托维林或右美沙芬(dextramethorphan)；利尿剂；和镇静或非镇静性抗组胺剂。
在有些实施方式中，预计可以与本发明化合物组合使用的药物成分可以包含(a)VLA-4拮抗剂，例如US 5,510,332、WO 95/15973、WO 96/01644、WO 96/06108、WO 96/20216、WO 96/229661、WO 96/31206、WO 96/4078、WO 97/030941、WO 97/022897、WO 98/426567、WO98/53814、WO 98/53817、WO 98/538185、WO 98/54207和WO 98/58902所述那些；(b)甾类，例如倍氯米松、甲泼尼龙、倍他米松、泼尼松、地塞米松和氢化可的松；(c)免疫抑制剂，例如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素和其他FK506型免疫抑制剂；(d)抗组胺剂(H1-组胺拮抗剂)，例如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、普鲁米近、阿利马嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏(pyrilarnine)、阿司米唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定(fexofenadine)、去乙酯基氯雷他定(desearboethoxyloratadine)等；(e)非甾族抗哮喘剂，例如特布他林、奥西那林、非诺特罗、异他林、沙丁胺醇、比托特罗、吡布特罗、茶碱、色甘酸钠、阿托品、异丙托溴铵、白三烯拮抗剂(例如扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106，203)、白三烯生物合成抑制剂(例如齐留通、BAY-1005)；(f)非甾族抗炎剂(NSAID)，例如丙酸衍生物(例如阿明洛芬、苯洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫洛芬)、乙酸衍生物(例如吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、二氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋洛芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、氧平酸(oxipinac)、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康类(伊索昔康、吡洛昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸类(乙酰水杨酸、柳氮磺吡啶)和吡唑酮类(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)；(g)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂；(h)磷酸二酯酶IV型(PDE-IV)抑制剂；(i)其他趋化因子受体、尤其是CXCR-4、CCR1、CCR2、CCR3和CCR5的拮抗剂；(j)胆固醇降低剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和其他他汀类)、螯合剂(考来烯胺和考来替泊)、烟酸、非诺贝特酸衍生物(吉非贝齐、氯贝特、非诺贝特和苯扎贝特)和普罗布考；(k)抗糖尿病剂，例如胰岛素、磺酰脲、双胍(甲福明)、u-糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)和格列酮类(曲格列酮和吡格列酮)；(l)干扰素β制备物(干扰素β-1α、干扰素β-1β)；(m)其他化合物，例如氨基水杨酸，抗代谢产物，例如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤，和细胞毒性癌症化疗剂。本发明化合物与第二活性成分的重量比可以因每一成分的有效剂量而异。
用疾病缓和剂(甲氨蝶呤、抗疟剂、金、青霉胺、柳氮磺胺吡啶、氨苯砜、来氟米特或生物制品)攻击性治疗的类风湿性关节炎(RA)患者可以实现不同程度的疾病控制，包括完全消退。这些临床反应与标准化疾病活动评分的提高有关，具体为ACR标准，它包括：疼痛、功能、触痛关节的数量、肿胀关节的数量、患者总体评估、医师总体评估、炎症的实验室测量(CRP和ESR)和关节结构损伤的放射学评估。目前的疾病缓和药(DMARD)需要持续给药以维持最佳益处。这些药物的长期服用与显著的毒性和宿主防御受损有关。另外，患者经常变得不应于特定疗法，需要替代的方案。出于这些原因，新颖、有效的允许撤销标准DMARD的疗法将是临床上的重要进步。
已经实现了疾病的临床消退的、对抗TNF疗法(infliximab，etanercept，adalimumab)、抗-IL-1疗法(kinaret)或其他疾病改善性抗风湿药(DMARD)(包括但不限于甲氨蝶呤、环孢菌素、金盐、抗疟剂、青霉胺或来氟米特)有显著反应的患者可以用抑制CCR2表达和/或活性的物质来治疗，例如核酸类(例如反义或siRNA分子)、蛋白质(例如抗-CCR2抗体)、小分子抑制剂(例如本文公开的化合物和本领域已知的其他趋化因子受体抑制剂)。
在有些实施方式中，抑制CCR2表达和/或活性的物质是小分子CCR2抑制剂(或拮抗剂)。CCR2拮抗剂可以口服一天四次(q.d.)或一天两次(b.i.d.)，剂量不超过约500mg每天。患者可以从当前疗法中撤出或者减少剂量，并坚持用CCR2拮抗剂治疗。用CCR2拮抗剂与当前疗法的组合治疗患者例如可以进行约一至约两天，然后中断DMARD或者减少其剂量，继续CCR2拮抗剂治疗。
用CCR2拮抗剂取代传统DMARD的优点有很多。传统DMARD具有严重的蓄积剂量限制性副作用，最常见的是肝损伤以及免疫抑制作用。CCR2拮抗性预期具有提高了的长期安全性，将不具有与传统DMARD有关的相似免疫抑制倾向。另外，生物制品的半衰期通常为数天或数周，在对付不良反应时这是一个问题。口服生物可利用的CCR2拮抗剂的半衰期预期在数小时的级别，因此与生物试剂相比在不良事件后持续暴露于药物的风险是非常微小的。而且，目前的生物试剂(infliximab，etanercept，adalimumab，kinaret)通常是静脉内或皮下给予的，需要医生给予或者患者自我注射。这引起输注反应或注射部位反应的可能性。使用口服给药的CCR2拮抗剂可避免这些问题。
本发明化合物可以在口服剂型中给药，例如片剂、胶囊剂(各自包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬液、糖浆和乳剂。它们也可以按照静脉内(大丸剂或输液)、腹膜内、皮下或肌内方式给药，都使用药学领域普通技术人员熟知的剂型。它们可以单独给药，或者一般将与药物载体一起给药，他们依所选择的给药途径和标准药学实践进行选择。
本发明化合物的剂量方案当然将因已知因素而异，例如特定成分的药效特征及其给药方式和途径；代谢稳定性、排泄速率、药物组合和该化合物的作用长短；接受者的品种、年龄、性别、健康、医学状况和体重；症状的属性和程度；并行治疗的种类；治疗的频率；具体给药途径；患者的肾和肝功能；和所需的效果。医师或兽医能够确定预防、逆转或阻止有必要治疗的具体障碍进展所需药物的有效量，并开出处方。
一般而言，每一活性成分的每日口服剂量在用于所示效果时将在约0.0001至1000mg/kg体重之间，优选在约0.001至100mg/kg体重每天之间，最优选在约0.1至20mg/kg/天之间。就静脉内使用而言，最优选的剂量将从约0.1至约10mg/kg/分钟，以恒定速率输注。就口服给药而言，优选地以片剂形式提供组合物，其中含有1.0至1000毫克活性成分，特别是1.0，5.0，10.0，15.0.20.0，25.0，50.0，75.0，100.0，150.0，200.0，250.0，300.0，400.0，500.0，600.0，750.0，800.0，900.0和1000.0毫克活性成分，根据所治疗患者的症状调节剂量。化合物可以按照每天1至4次的方案给药，优选每天一次或两次。
本发明化合物也可以按照鼻内方式给药，经由适合的鼻内载体的局部使用，或者经由透皮途径，例如使用透皮皮肤贴剂。在以透皮递送系统形式给药时，剂量给予在整个剂量方案中能够是连续性的而非间歇性的。
本发明化合物通常是与适合的药物稀释剂、赋形剂或载体(本文统称为药物载体)混合给药的(根据预定的给药方式适当地选择载体)，也就是口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆等，并且与常规的药学实践一致。
例如，就以片剂或胶囊剂形式口服给药而言，可以将活性药物组分与口服无毒的、药学上可接受的惰性载体组合，例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等。就以液体形式口服给药而言，可以将口服药物组分与任何口服无毒的、药学上可接受的惰性载体组合，例如乙醇、甘油、水等。另外，若需要或必要的话，也可以向混合物掺入适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然与合成树胶(例如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。用在这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明化合物也可以以脂质体递送系统的形式提供给患者，例如小型单层囊泡、大型单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以从多种磷脂生成，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。
本发明化合物也可以与适合作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基异丁烯酰胺-酚、聚羟乙基天冬酰胺酚或者被棕榈酰残基取代的聚氧乙烯-聚赖氨酸。此外，本发明化合物可以与一类可用于实现药物控制释放的生物可降解性聚合物偶联，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
适合于给药的本发明化合物剂型可以含有约0.1毫克至约100毫克活性成分每剂量单元。在这些药物组合物中，活性成分的含量一般将是约0.5-95重量％，基于组合物的总重量而言。
也可以使用明胶胶囊作为剂型，其中可以含有活性成分和粉碎的载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可以使用相似的稀释剂制备压制片剂。片剂和胶囊剂都可以被制造成持续释放产品，以提供历经数小时的连续药物释放。压制片剂可以是糖包衣或膜包衣的，以掩盖任何令人不快的味道，保护药片免受大气影响，或者是肠溶衣的，供在胃肠道中选择性崩解。
在使用液体剂型进行口服给药时，它们可以含有着色剂和矫味剂，以增加患者的接受性。
一般而言，水、适合的油、盐水、含水葡萄糖及相关糖溶液和二醇类(例如丙二醇或聚乙二醇)是适合于肠胃外溶液的载体。肠胃外给药溶液优选地含有活性成分的水溶性盐、适合的稳定剂，如果必要的话还有缓冲物质。抗氧化剂是适合的稳定剂，例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸，单独或者组合使用。也使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。另外，肠胃外溶液可以含有防腐剂，例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯和氯丁醇。适合的药物载体参见Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，这是药学领域的标准参考书。
本发明的药物组合物也可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或者矿物油，例如液体石蜡，或者这些的混合物。适合的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂，和从脂肪酸与己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂和矫味剂。
本发明化合物也可以以栓剂的形式给药，供药物的直肠给药。这些组合物可以这样制备，即将药物与适合的无刺激型赋形剂混合，所述赋形剂在常温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠中融化，释放出药物。这类材料有可可脂和聚乙二醇。
就局部使用而言，采用含有本发明化合物的霜剂、软膏、胶冻、溶液或悬液等。本文所用的局部应用也意味着包括漱口剂和含漱剂的使用。
本发明的药物组合物和方法可以进一步包含其他通常用于治疗上述病理条件的治疗活性化合物。
可用于本发明化合物给药的代表性药物剂型可以阐述如下：
胶囊剂
大量单元胶囊可以这样制备，即向每粒标准两段硬明胶胶囊填充50毫克粉碎的活性成分、100毫克乳糖、25毫克纤维素和3毫克硬脂酸镁。
软明胶胶囊剂
可以制备活性成分在可消化油例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，借助阳性置换泵注射到明胶内，形成含有75毫克活性成分的软明胶胶囊。胶囊应当洗涤和干燥。
片剂
片剂可以借助常规工艺制备，以便剂量单元为75毫克活性成分、0.15毫克胶体二氧化硅、4毫克硬脂酸镁、250毫克微晶纤维素、9毫克淀粉和75毫克乳糖。可以涂以本领域技术人员熟知的适当包衣，以增加可口性或者延迟吸收。
注射剂
适合于注射给药的肠胃外组合物可以这样制备，即在8体积％丙二醇和水中搅拌1.0重量％活性成分。该溶液应当用氯化钠调至等渗，并且灭菌。
悬液
可以制备水悬液供口服给药，以便每5mL含有75mg微细粉碎的活性成分、150mg羧甲基纤维素钠、3.75mg苯甲酸钠、0.75g山梨糖醇溶液U.S.P.和0.015mL香兰醛。
                         实施例A
本例描述评价CCR2拮抗剂治疗类风湿性关节炎的功效。
通过注射含有II型胶原的精选佐剂，可以在啮齿动物中诱发类风湿性关节炎的动物模型。在第0和21天，向三个系列啮齿动物皮下或真皮内注射乳化在完全弗氏佐剂中的II型胶原，每组由15只遗传上易感的小鼠或大鼠组成。第一系列啮齿动物在初始敏化时另外接受磷酸盐缓冲盐水(PBS)和吐温0.5％i.p.，之后接受不同的服药方案。第二系列由接受不同剂量CCR2拮抗剂的啮齿动物组组成，在初始敏化时由腹膜内、静脉内、皮下、肌内、口服或者经由任何其他给药方式给药，之后接受不同的服药方案。第三系列啮齿动物充当阳性对照，在初始敏化时用小鼠IL-10i.p.或抗-TNF抗体i.p.处理，之后接受不同的服药方案。
监测动物的肿胀关节或爪发展达3至8周，根据标准疾病严重性等级评级。借助关节的组织学分析确认疾病严重性。
本发明的另一方面涉及放射性标记的本发明化合物，它将不仅可用于放射成像，也可用于测定法，体外和体内均可，用于定位和量化组织样品(包括人类)中的趋化因子受体，用于通过抑制放射性标记化合物的结合来鉴别趋化因子受体配体。因此，本发明包括含有这类放射性标记化合物的趋化因子受体测定法。
本发明进一步包括同位素标记的本发明化合物。“同位素”或“放射性标记”化合物是这样一种本发明化合物，其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见(也就是天然存在)的原子质量或质量数的原子所代替或取代。可以掺入在本发明化合物中的适合放射性核素包括但不限于2H(也写为D或氘)、3H(也写为T或氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。掺入在本发明放射性标记化合物中的放射性核素将依赖于该放射性标记化合物的具体应用。例如，就体外趋化因子受体标记和竞争测定而言，掺入有3H、14C、82Br、125I、131I、35S的化合物一般将是非常有用的。就放射成像应用而言，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br一般将是非常有用的。
不言而喻，“放射性标记”或“标记”的化合物是掺入有至少一种放射性核素的化合物。在有些实施方式中，该放射性核素选自由3H、14C、125I、35S和82Br组成的组。
向有机化合物中掺入放射性同位素的合成方法可用于本发明化合物，并且是本领域熟知的。
放射性标记的本发明化合物可以在筛选测定法中用于鉴别/评价化合物。在一般意义上，可以评价新合成或鉴别的化合物(也就是供试化合物)减少放射性标记的本发明化合物与趋化因子受体结合的能力。因此，供试化合物与放射性标记的化合物竞争与趋化因子受体的结合的能力直接与其结合亲和性相关。
本发明也包括药盒，例如可用于治疗或预防与趋化因子有关的疾病，该药盒包括一个或多个含有药物组合物的容器，该药物组合物包含治疗有效量的式I化合物。如果需要的话，这类药盒可以进一步包括一种或多种各种常规药盒组分，例如含有一种或多种药学上可接受的载体的容器、另外的容器等，正如将为本领域技术人员所显而易见的。在药盒中也可以包括说明书，作为插件或者作为标签，说明组分的给药量、给药的指导和/或混合各组分的指导。
出于所有目的，所有出版物、专利和专利申请、包括其中引用的所有技术与书目文献都全文结合在此作为参考。
尽管本文公开的很多发明形式构成当前优选的实施方式，不过很多其他方式也是可能的，优选实施方式和其他可能实施方式的进一步细节不被解释为限制。不言而喻，本文所用的术语仅仅是描述性的而非限制性的，并且可以进行很多等价替换，而不背离所要求保护的发明的精神或范围。

Claims (57)

1.式I化合物：
其前药或药学上可接受的盐，其中：
X选自由一条键、芳基、单或多取代的芳基、杂环、单或多取代的杂环、杂芳基、单或多取代的杂芳基、碳环、单或多取代的碳环和(CR8R9)n组成的组，其中n＝0-5；
Y是一条键，或者选自由氧、硫、氮、酰胺键、硫代酰胺键、磺酰胺、酮、-CHOH-、-CHO-烷基-、-烷基-O-烷基、肟和脲组成的组；
Z选自由碳环、芳基、杂环和杂芳基组成的组，各自具有0-3个R10取代基，其中R10独立地选自由下列基团组成的组：卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环状烷氧基、杂环烷氧基、烷氧基烷基、环状烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、烷硫基烷基、环状烷硫基烷基、杂环烷硫基烷基、硫代烷基、单-、二-或三-卤代烷基、单-、二-或三-卤代烷氧基、硝基、氨基、单-或二-取代的氨基、单-或二-取代的氨基烷基、羧基、酯化羧基、酰氨基、单-或二-取代的酰氨基、氨基甲酸酯、单-或二-取代的氨基甲酸酯、磺酰胺、单-或二-取代的磺酰胺、烷基磺酰基、环状烷基磺酰基、杂环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基羰基、环状烷基羰基、杂环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、硫代酰氨基、氰基、R10a-碳环、R10a-杂环、R10a-芳基和R10a-杂芳基，其中R10a是H、卤素、OH、氨基、单-或二-取代的氨基、单-、二-或三-卤代烷基、烷氧基、单-、二-或三-卤代烷氧基、酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲或氰基；
R1独立地选自由下列基团组成的组：碳环、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、芳基脲基、杂芳基脲基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳基氨基和杂芳基氨基，其中所述碳环、杂环、芳基或杂芳基被0-3个R1a取代，其中R1a独立地选自由下列基团组成的组：卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环状烷氧基、杂环烷氧基、烷氧基烷基、环状烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、烷硫基烷基、环状烷硫基烷基、杂环烷硫基烷基、羟基烷基、单-、二-或三-卤代烷基、单-、二-或三-卤代烷氧基、硝基、氨基、单-或二-取代的氨基、单-或二-取代的氨基烷基、氨基羰基、单-或二-取代的氨基羰基、环状氨基羰基、氨基磺酰基、单-或二-取代的氨基磺酰基、烷基羰基、环状烷基羰基、杂环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、甲酰基、烷基磺酰基、环状烷基磺酰基、杂环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧酸、酯化羧酸、烷基碳酰氨基、环状烷基碳酰氨基、杂环烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、杂芳基碳酰氨基、氰基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基硫代烷基、杂芳基硫代烷基、氨基甲酸酯、单-或二-取代的氨基甲酸酯、R1b-碳环、R1b-杂环、R1b-芳基和R1b-杂芳基，其中R1b是H、卤素、OH、氨基、单-或二-取代的氨基、单-、二-或三-卤代烷基、烷氧基、单-、二-或三-卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-或二-取代的氨基烷基、酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲或氰基；
R2独立地选自由下列基团组成的组：H、氨基、单-或二-取代的氨基、OH、羧基、酯化羧基、酰胺、N-单取代的酰胺与N，N-二取代的酰胺、氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、硫代烷基、单-、二-或三-卤代烷基、卤素、芳基和杂芳基；
可选地R1和R2可以彼此键合构成螺环；
R3和R4独立地选自由下列基团组成的组：H、氨基、OH、烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基和硫代烷基；
可选地R3和R4可以占据环烷基环中的多个位置；
可选地R1和R3可以环化构成具有0-3个Ra取代基的碳环或杂环，其中Ra选自由卤素、烷基、烷氧基、硫代烷基、单-、二-或三-卤代烷基、单-、二-或三-卤代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、酰氨基、硫代酰氨基、氰基、单-、二-或多-取代的芳基或者单-、二-或多-取代的杂环组成的组，可选地，其中所述取代的芳基和取代的杂环被0-3个Rb取代，其中Rb选自由卤素、烷基、烷氧基、硫代烷基、单-、二-或三-卤代烷基、单-、二-或三-卤代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、酰氨基、硫代酰氨基和氰基组成的组；
可选地R3和R4可以环化构成桥连的二环系统，其具有亚甲基或亚乙基或者选自N、O和S的杂原子；
可选地R3和R4可以环化构成螺环；
R5独立地选自由氢、烷基和甲酰基组成的组；并且当R5是烷基时，该氮可以可选地是N-氧化物形式；
R6和R7各自独立地选自由下列基团组成的组：H；C1-C10烷基，其中所述C1-C10烷基可以可选地被氧、氮或硫所中断；碳环；杂环；烷氧基；环烷氧基；杂环烷氧基；单-、二-或三-卤代烷基；单-、二-或三-卤代烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳基烷氧基；杂芳基烷氧基；芳氧基烷基；杂芳氧基烷基；芳基烷氧基烷基；杂芳基烷氧基烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；环烷氧基烷基；杂环烷氧基烷基；氨基烷基；单-或二-取代的氨基烷基；芳基氨基烷基；杂芳基氨基烷基；烷硫基烷基；环烷硫基烷基；杂环烷硫基烷基；芳硫基烷基；杂芳硫基烷基；烷基磺酰基烷基；环烷基磺酰基烷基；杂环烷基磺酰基烷基；芳基磺酰基烷基；杂芳基磺酰基烷基；氨基羰基；单-或二-取代的氨基羰基；氨基羰基烷基；单-或二-取代的氨基羰基烷基；烷基羰基烷基；环烷基羰基烷基；杂环烷基羰基烷基；烷基碳酰氨基烷基；环烷基碳酰氨基烷基；杂环烷基碳酰氨基烷基；芳基碳酰氨基烷基；杂芳基碳酰氨基烷基；芳基磺酰氨基烷基；和杂芳基磺酰氨基烷基；
可选地，R6和R7可以环化构成碳环或杂环，或者螺环或螺杂环；
R8和R9独立地选自由H、OH、氨基、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烯基、炔基、烷氧基烷基、单-或二-取代的氨基、碳环和杂环组成的组；
可选地R8和R9可以环化构成3-7元碳环或杂环；
r＝0-3。
2.式II化合物：
Figure A2004800377370005C1
其前药或药学上可接受的盐，其中：
X选自由一条键、芳基、单或多取代的芳基、杂环、单或多取代的杂环、杂芳基、单或多取代的杂芳基、碳环、单或多取代的碳环和(CR8R9)n组成的组，其中n＝0-5；
Y是一条键，或者选自由氧、硫、氮、酰胺键、硫代酰胺键、磺酰胺、酮、-CHOH-、-CHO-烷基-、-烷基-O-烷基、肟和脲组成的组；
Z选自由碳环、芳基、杂环和杂芳基组成的组，各自具有0-3个R10取代基，其中R10独立地选自由下列基团组成的组：卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环状烷氧基、杂环烷氧基、烷氧基烷基、环状烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、烷硫基烷基、环状烷硫基烷基、杂环烷硫基烷基、硫代烷基、单-、二-或三-卤代烷基、单-、二-或三-卤代烷氧基、硝基、氨基、单-或二-取代的氨基、单-或二-取代的氨基烷基、羧基、酯化羧基、酰氨基、单-或二-取代的酰氨基、氨基甲酸酯、单-或二-取代的氨基甲酸酯、磺酰胺、单-或二-取代的磺酰胺、烷基磺酰基、环状烷基磺酰基、杂环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基羰基、环状烷基羰基、杂环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、硫代酰氨基、氰基、R10a-碳环、R10a-杂环、R10a-芳基和R10a-杂芳基，其中R10a是H、卤素、OH、氨基、单-或二-取代的氨基、单-、二-或三-卤代烷基、烷氧基、单-、二-或三-卤代烷氧基、酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲或氰基；
R1独立地选自由下列基团组成的组：碳环、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、芳基炔基、杂芳基炔基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、芳基脲基、杂芳基脲基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳基氨基和杂芳基氨基，其中所述碳环、杂环、芳基或杂芳基被0-3个R1a取代，其中R1a独立地选自由下列基团组成的组：卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环状烷氧基、杂环烷氧基、烷氧基烷基、环状烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、烷硫基烷基、环状烷硫基烷基、杂环烷硫基烷基、羟基烷基、单-、二-或三-卤代烷基、单-、二-或三-卤代烷氧基、硝基、氨基、单-或二-取代的氨基、单-或二-取代的氨基烷基、氨基羰基、单-或二-取代的氨基羰基、环状氨基羰基、杂环氨基羰基、氨基磺酰基、单-或二-取代的氨基磺酰基、烷基羰基、环状烷基羰基、杂环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、甲酰基、烷基磺酰基、环状烷基磺酰基、杂环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧酸、酯化羧酸、烷基碳酰氨基、环状烷基碳酰氨基、杂环烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、杂芳基碳酰氨基、氰基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳基硫代烷基、杂芳基硫代烷基、氨基甲酸酯、单-或二-取代的氨基甲酸酯、R1b-碳环、R1b-杂环、R1b-芳基和R1b-杂芳基，其中R1b是H、卤素、OH、氨基、单-或二-取代的氨基、单-、二-或三-卤代烷基、烷氧基、单-、二-或三-卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、单-或二-取代的氨基烷基、酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲或氰基；
R2独立地选自由下列基团组成的组：H、氨基、单-或二-取代的氨基、OH、羧基、酯化羧基、酰胺、N-单取代的酰胺与N，N-二取代的酰胺、氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、硫代烷基、单-、二-或三-卤代烷基、卤素、芳基和杂芳基；
可选地R1和R2可以彼此键合构成螺环；
R3和R4独立地选自由下列基团组成的组：H、氨基、OH、烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基和硫代烷基；
可选地R3和R4可以占据环烷基环中的多个位置；
可选地R1和R3可以环化构成具有0-3个Ra取代基的碳环或杂环，其中Ra选自由卤素、烷基、烷氧基、硫代烷基、单-、二-或三-卤代烷基、单-、二-或三-卤代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、酰氨基、硫代酰氨基、氰基、单-、二-或多-取代的芳基或者单-、二-或多-取代的杂环组成的组，可选地，其中所述取代的芳基和取代的杂环被0-3个Rb取代，其中Rb选自由卤素、烷基、烷氧基、硫代烷基、单-、二-或三-卤代烷基、单-、二-或三-卤代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、酰氨基、硫代酰氨基和氰基组成的组；
可选地R3和R4可以环化构成桥连的二环系统，其具有亚甲基或亚乙基或者选自N、O和S的杂原子；
可选地R3和R4可以环化构成螺环；
R5独立地选自由氢、烷基和甲酰基组成的组；并且当R5是烷基时，该氮可以可选地是N-氧化物形式；
R6和R7各自独立地选自由下列基团组成的组：H；C1-C10烷基，其中所述C1-C10烷基可以可选地被氧、氮或硫所中断；碳环；杂环；烷氧基；环烷氧基；杂环烷氧基；单-、二-或三-卤代烷基；单-、二-或三-卤代烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳基烷氧基；杂芳基烷氧基；芳氧基烷基；杂芳氧基烷基；芳基烷氧基烷基；杂芳基烷氧基烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；环烷氧基烷基；杂环烷氧基烷基；氨基烷基；单-或二-取代的氨基烷基；芳基氨基烷基；杂芳基氨基烷基；烷硫基烷基；环烷硫基烷基；杂环烷硫基烷基；芳硫基烷基；杂芳硫基烷基；烷基磺酰基烷基；环烷基磺酰基烷基；杂环烷基磺酰基烷基；芳基磺酰基烷基；杂芳基磺酰基烷基；氨基羰基；单-或二-取代的氨基羰基；氨基羰基烷基；单-或二-取代的氨基羰基烷基；烷基羰基烷基；环烷基羰基烷基；杂环烷基羰基烷基；烷基碳酰氨基烷基；环烷基碳酰氨基烷基；杂环烷基碳酰氨基烷基；芳基碳酰氨基烷基；杂芳基碳酰氨基烷基；芳基磺酰氨基烷基；和杂芳基磺酰氨基烷基；
可选地，R6和R7可以环化构成碳环或杂环，或者螺环或螺杂环；
R8和R9独立地选自由H、OH、氨基、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烯基、炔基、烷氧基烷基、单-或二-取代的氨基、碳环和杂环组成的组；
可选地R8和R9可以环化构成3-7元碳环或杂环。
3.权利要求1或2的化合物，其中X是一条键、杂环、单或多取代的杂环、杂芳基、单或多取代的杂芳基或(CR8R9)n，其中n＝0-3。
4.权利要求1或2的化合物，其中X是杂环、单或多取代的杂环、杂芳基或者单或多取代的杂芳基。
5.权利要求1或2的化合物，其中X是(CR8R9)n，其中n＝0-3。
6.权利要求1或2的化合物，其中X是CH2。
7.权利要求1或2的化合物，其中Y是一条键或-烷基-O-烷基-。
8.权利要求1或2的化合物，其中-X-Y-是-(CR8R9)n-NH-CO-、-烷基-O-烷基-、杂环或杂芳基。
9.权利要求1或2的化合物，其中-X-Y-是-CH2-NH-CO-、-CH2-O-CH2-、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、咪唑或4，5-二氢异唑。
10.权利要求1或2的化合物，其中-X-Y-是-CH2-NH-CO-。
11.权利要求1或2的化合物，其中Z是芳基或杂芳基，各自被0-3个R10取代基取代。
12.权利要求1或2的化合物，其中Z是6-元芳基或6-元杂芳基，各自被0-3个R10取代基取代。
13.权利要求1或2的化合物，其中Z是苯基、吡啶基或嘧啶基，各自被0-3个R10取代基取代。
14.权利要求1或2的化合物，其中Z是苯基、吡啶基或嘧啶基，各自被至少一个单-、二-或三-卤代烷基取代。
15.权利要求1或2的化合物，其中Z是：
Figure A2004800377370009C1
16.权利要求1或2的化合物，其中Z是：
Figure A2004800377370009C2
17.权利要求1或2的化合物，其中R1是芳基或杂芳基，各自被0-3个R1a取代。
18.权利要求1或2的化合物，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或噻唑基，各自被0-3个R1a取代。
19.权利要求1或2的化合物，其中R1是芳基或杂芳基，各自被0-3个R1a烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、单-或二-取代的氨基烷基、氨基羰基、单-或二-取代的氨基羰基、环状氨基羰基，烷基羰基、甲酰基、羧酸、氨基甲酸酯、单-或二-取代的氨基甲酸酯、R1b-芳基或R1b-杂芳基取代。
20.权利要求1或2的化合物，其中R1是芳基或杂芳基，各自被0-1个R1b-芳基或R1b-杂芳基取代。
21.权利要求1或2的化合物，其中R1是芳基或杂芳基，各自被苯基、吡啶基、嘧啶基、唑基、噻唑基或咪唑基取代。
22.权利要求1或2的化合物，其中R1是被苯基、吡啶基、嘧啶基、唑基、噻唑基或咪唑基取代的杂芳基。
23.权利要求1或2的化合物，其中R2是H或OH。
24.权利要求1或2的化合物，其中R2是OH。
25.权利要求1或2的化合物，其中R1是芳基或杂芳基，各自被0-1个R1b-芳基或R1b-杂芳基取代，R2是OH。
26.权利要求1或2的化合物，其中R3和R4都是H。
27.权利要求1或2的化合物，其中R5是H。
28.权利要求1或2的化合物，其中R6和R7独立地选自H、C1-C10烷基、羟基烷基和烷氧基烷基。
29.权利要求1或2的化合物，其中R6和R7之一是H，另一个是H、C1-C10烷基、羟基烷基或烷氧基烷基。
30.权利要求1或2的化合物，其中R6和R7都是H。
31.权利要求1的化合物，其中r是1。
32.权利要求1的化合物，其中：
X是一条键、杂环、单或多取代的杂环、杂芳基、单或多取代的杂芳基或(CR8R9)n，其中n＝0-3；
Y是一条键或-烷基-O-烷基-；
Z是芳基或杂芳基，各自被0-3个R1b取代基取代；
R1是芳基或杂芳基，各自被0-3个R1a取代；
R2是H或OH；
R3和R4都是H；
R5是氢，烷基或甲酰基；
R6和R7是H，C1-C10烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；
R8和R9都是H；
r是1。
33.权利要求1的化合物，其中：
-X-Y-是-(CR8R9)n-NH-CO-、-烷基-O-烷基-、杂环或杂芳基；
Z是芳基或杂芳基，各自被0-3个R10取代基取代；
R1是芳基或杂芳基，各自被0-3个R1a取代；
R2是H或OH；
R3和R4都是H；
R5是氢；
R6和R7都是H；
R8和R9都是H；
r是1。
34.权利要求1的化合物，其中：
-X-Y-是-CH2-NH-CO-；
Z是苯基、吡啶基或嘧啶基，各自被至少一个单-、二-或三-卤代烷基取代；
R1是芳基或杂芳基，各自被苯基、吡啶基、嘧啶基、唑基、噻唑基或咪唑基取代；
R2是OH；
R3和R4都是H；
R5是氢；
R6和R7都是H；
R8和R9都是H；
r是1。
35.权利要求1的化合物，其中：
-X-Y-是-CH2-NH-CO-；
Z是被至少一个单-、二-或三-卤代烷基取代的苯基；
R1是被吡啶基、嘧啶基、唑基、噻唑基或咪唑基取代的杂芳基；
R2是OH；
R3和R4都是H；
R5是氢；
R6和R7都是H；
R8和R9都是H；
r是1。
36.根据权利要求1的化合物，其选自下组：
N-(2-{(3S)-3-[(4-羟基-4-苯基环己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-(2-{(3S)-3-[(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-(2-{(3S)-3-[(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)(甲基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-{2-[(3S)-3-({4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]环己基}氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基}-4-羟基环己基)-氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(4-甲基苯基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-(2-{(3S)-3-[(4-羟基-4-吡啶-3-基环己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-(2-{(3S)-3-[(4-羟基-4-吡啶-4-基环己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(5-甲基吡啶-2-基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(4-甲基吡啶-2-基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(6-甲基吡啶-2-基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
3-(三氟甲基)-N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)环己基]-氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺，
3-(三氟甲基)-N-{2-[(3S)-3-({4-羟基-4-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基]环己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺，
3-(三氟甲基)-N-{2-[(3S)-3-({4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]环己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺，
2-(1-羟基-4-{[(3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己基)-N-甲基-1，3-噻唑-5-酰胺，
N-乙基-2-(1-羟基-4-{[(3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己基)-1，3-噻唑-5-酰胺，
N-{2-[(3S)-3-({4-羟基-4-[5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]环己基}-氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
3-(三氟甲基)-N-{2-[(3S)-3-({4-羟基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-基]环己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺，
3-(三氟甲基)-N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)环己基]-氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺，
3-(三氟甲基)-N-[2-((3S)-3-{[4-(2-乙基-1，3-噻唑-5-基)-4-羟基环己基]-氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺，
N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-[2-(3S)-(3-{[4-羟基-4-(5-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2-基)环己基]甲基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-[2-({(3S)-1-[4-羟基-4-(5-吡啶-2-基-1，3-噻唑-2-基)环己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-(2-{(3S)-3-[(4-羟基-4-哒嗪-3-基环己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-(2-{(3S)-3-[(4-羟基-4-吡嗪-2-基环己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-(2-{(3S)-3-[(4-羟基-4-嘧啶-2-基环己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
6-(1-羟基-4-{[(3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己基)-N-甲基烟酰胺，
6-(1-羟基-4-{[(3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己基)-N，N-二甲基烟酰胺，
N-{2-[(3S)-3-({4-羟基-4-[5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基]环己基}-氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-[2-((3S)-3-[4-(5-溴吡啶-2-基)-4-羟基环己基]氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-{2-[(3S)-3-({4-[5-(2-甲酰基苯基)吡啶-2-基]-4-羟基环己基}氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-(2-(3S)-3-[(4-羟基-4-5-[2-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基环己基)-氨基]吡咯烷-1-基-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺双(三氟乙酸盐)，
N-[2-((3S)-3-[4-羟基-4-(4-嘧啶-2-基苯基)环己基]氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺双(三氟乙酸盐)，
N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(5-苯基吡啶-2-基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-{2-[(3S)-3-({4-羟基-4-[5-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]环己基}氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)环己基]氨基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[3-(氨基羰基)苯基]吡啶-2-基}-4-羟基环己基)-氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[2-(氨基羰基)苯基]吡啶-2-基}-4-羟基环己基)-氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-{2-[(3S)-3-({4-[5-(3-乙酰基苯基)吡啶-2-基]-4-羟基环己基}氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
3-[6-(1-羟基-4-{[(3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己基)吡啶-3-基]苯甲酸，
N-(2-{(3S)-3-[(4-羟基-4-{5-[3-(羟基甲基)苯基]吡啶-2-基}环己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(5-嘧啶-5-基吡啶-2-基)环己基]氨基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-[2-((3S)-3-{[4-(3，3′-联吡啶-6-基)-4-羟基环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-[2-((3S)-3-{[4-(3，4′-联吡啶-6-基)-4-羟基环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(5-吡嗪-2-基吡啶-2-基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(4-异唑-4-基苯基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-{2-[(3S)-3-({4-羟基-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]环己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
4′-(1-羟基-4-{[(3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己基)联苯-2-酰胺，
N-[2-((3S)-3-{[4-(2′-甲酰基联苯-4-基)-4-羟基环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-{2-[(3S)-3-({4-羟基-4-[2′-(羟基甲基)联苯-4-基]环己基}氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-{2-[(3S)-3-({4-[5-(3，5-二甲基异唑-4-基)吡啶-2-基]-4-羟基环己基}-氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-{2-[(3S)-3-({4-羟基-4-[5-(1，3-唑-2-基)吡啶-2-基]环己基}氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
1-吡啶-2-基-4-[(3S)-1-(3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢异唑-5-基羰基)吡咯烷-3-基]氨基环己烷醇，
1-[5-(1，3-唑-2-基)吡啶-2-基]-4-{[(3S)-1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢异唑-5-基)羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇，
1-{5-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基}-4-{[(3S)-1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢异唑-5-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇，
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢异唑-5-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇，
N-(2-{(2R，4S)-4-[(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)氨基]-2-甲基吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-{2-[(2S，4S)-4-[(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)氨基]-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-(2-{(2S，4S)-2-(乙氧基甲基)-4-[(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-(2-{(2S，4S)-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-[(反式-4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)-氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-(2-{(2S，4S)-2-[1-羟基乙基]-4-[(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-{2-[(2S，4S)-4-[(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)氨基]-2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-(2-{(2S，4S)-4-[(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)氨基]-2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-(2-{(4S)-4-[(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)氨基]-2，2-二甲基吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-(2-{(2S，4S)-4-[(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)氨基]-2-异丙基吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-{2-[(2S，4S)-4-({4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]环己基}氨基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-{2-[(2S，4S)-4-[(4-{5-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基}-4-羟基环己基)-氨基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，和
N-{2-[(2S，4S)-4-[(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)氨基]-2-(异丙氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。
37.权利要求1的化合物，其选自：
N-{2-[(2S，4S)-4-{[4-羟基-4-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)环己基]氨基}-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(2-{(3S)-3-[[4-羟基-4-(5-吡嗪-2-基吡啶-2-基)环己基](甲基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(2-{(3S)-3-[{4-羟基-4-[5-(1，3-唑-2-基)吡啶-2-基]环己基}(甲基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
1-吡啶-2-基-4-{[(3S)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；
1-吡啶-2-基-4-{[(3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；
1-(6-嘧啶-2-基吡啶-3-基)-4-{[(3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；
1-吡啶-2-基-4-{[(3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；
1-吡啶-2-基-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；
1-[5-(1，3-唑-2-基)吡啶-2-基]-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；
1-(5-吡嗪-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；
1-(5-甲基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；
1-(3，3′-联吡啶-6-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；
1-(3，4′-联吡啶-6-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；
1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-{[(S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；
1-[5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；
6-(1-羟基-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己基)烟酰胺；
6-(1-羟基-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己基)-N-甲基烟酰胺；
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({(3R)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({(3S)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；
1-(6-嘧啶-2-基吡啶-3-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；和
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({[4-(三氟甲基)2-苯基]甲氧基}乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。
38.组合物，其中包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
39.在有需要的哺乳动物中治疗炎症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、神经病性疼痛、狼疮、系统性红斑狼疮、再狭窄、免疫障碍和移植物排斥的方法，包括对这类哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1所述化合物。
40.调控哺乳动物中趋化因子受体活性的方法，包括给予有效量的根据权利要求1所述化合物。
41.治疗受治疗者中CCR2介导的病症或疾病的方法，所述方法包括对需要这类治疗的受治疗者给予治疗有效量的根据权利要求1所述化合物。
42.治疗受治疗者中CCR5介导的病症或疾病的方法，所述方法包括对需要这类治疗的受治疗者给予治疗有效量的根据权利要求1所述化合物。
43.调控趋化因子受体活性的方法，包括使所述趋化因子受体与权利要求1所述化合物接触。
44.权利要求43的方法，其中所述趋化因子受体是CCR2或CCR5。
45.权利要求43的方法，其中所述调控是抑制。
46.治疗患者中与趋化因子受体的表达或活性有关的疾病的方法，包括对所述患者给予治疗有效量的权利要求1所述化合物。
47.权利要求46的方法，其中所述趋化因子受体是CCR2或CCR5。
48.权利要求46的方法，其中所述疾病是炎性疾病。
49.权利要求46的方法，其中所述疾病是免疫障碍。
50.权利要求46的方法，其中所述疾病是类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、狼疮、多发性硬化、神经病性疼痛、移植物排斥、糖尿病或肥胖。
51.权利要求46的方法，其中所述疾病是癌症。
52.权利要求51的方法，其中所述癌症是以与肿瘤有关的巨噬细胞为特征的。
53.权利要求51的方法，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌或多发性骨髓瘤。
54.权利要求46的方法，其中所述疾病或病症是病毒感染。
55.权利要求54的方法，其中所述病毒感染是HIV感染。
56.治疗患者中HIV感染的方法，其中包括对所述患者给予治疗有效量的权利要求1所述化合物。
57.权利要求56的方法，其中进一步包括同时或先后给予至少一种抗病毒剂。
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