UA82917C2 - 3-cycloalkylaminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptor - Google Patents

3-cycloalkylaminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptor Download PDF

Info

Publication number
UA82917C2
UA82917C2 UAA200606755A UAA200606755A UA82917C2 UA 82917 C2 UA82917 C2 UA 82917C2 UA A200606755 A UAA200606755 A UA A200606755A UA A200606755 A UAA200606755 A UA A200606755A UA 82917 C2 UA82917 C2 UA 82917C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
trifluoromethyl
amino
mono
pyrrolidin
pyridin
Prior art date
Application number
UAA200606755A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of UA82917C2 publication Critical patent/UA82917C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до модуляторів рецепторів хемокінів, наприклад, до антагоністів, і їх 2 застосування як медичних агентів. Даний винахід додатково відноситься до нових сполук і медичних способів лікування запалення і інших порушень, особливо тих, які пов'язані з акумуляцією лімфоцитів або моноцитів, таких як ревматоїдний артрит, вовчак, захворювання "трансплантат проти хазяїна" і/або відторгнення трансплантату. Більш конкретно даний винахід відноситься до похідних З-циклоалкіламінопіролідину і їх застосуванню як модуляторів рецепторів хемокінів. 70 Більш конкретно, даний винахід відноситься до нових протизапальних і імуномодуляторних біологічно активних речовин і їх фармацевтичних композицій, які діють як антагоністи рецептора ССК2 (також відомого як рецептор МОР-1) і тому ведуть до інгібування хемоатрактантного білка-ї моноцитів (МСР-1). Нові сполуки являють собою похідні З-циклоалкіламінопіролідину. Винахід додатково відноситься до нових сполук для застосування в композиціях, до способів їх отримання, до проміжних продуктів, що застосовуються при їх 12 отриманні і до їх застосування як терапевтичних агентів.
Модулятори/антагоністи рецепторів хемокінів винаходу можуть бути ефективними як терапевтичні агенти мМабо профілактичні агенти для таких захворювань, як атеросклероз, астма, фіброз легенів, міокардит, виразковий коліт, псоріаз, астма, виразковий коліт, нефрит (нефропатія), множинний склероз, вовчак, системний червоний вовчак, гепатит, панкреатит, саркоїдоз, трансплантація органів, хвороба Крона, ендометріоз, застійна серцева недостатність, вірусний менінгіт, ішемічний інсульт, нейропатія, хвороба Кавасакі і сепсис, при яких інфільтрація лейкоцитами крові, такими як моноцити і лімфоцити, грає головну роль в ініціації, прогресії або підтримці захворювання.
У даному винаході запропоновані також імуномодуляторні біологічно активні сполуки і їх фармацевтичні композиції, які діють як антагоністи рецептора ССК5. с
Міграція і транспорт лейкоцитів з кровоносних судин в уражені тканини, очевидно, є вирішальним ге) компонентом ініціації нормальної боротьби із захворюванням у вигляді запальних відповідей. Процес, також відомий як рекрутування лейкоцитів, відноситься також до настання і прогресії небезпечного для життя запалення, а також до підриваючих здоров'я аутоїмунних захворювань. Підсумкова патологія при даних захворюваннях виникає через дію захисної імунної системи організму на нормальні тканини. Відповідно, - запобігання або блокування рекрутування лейкоцитів в тканині-мішені при запальному і аутоїмунному «-- захворюванні повинно бути високоефективним підходом терапевтичного втручання.
Різні класи лейкоцитарних клітин, залучених до клітинних імунних відповідей, включають моноцити, (22) лімфоцити, нейтрофіли, еозинофіли і базофіли. У більшості випадків лімфоцити с класом лейкоцитів, який сі ініціює, координує і підтримає хронічні запальні відповіді, і. таким чином, вони звичайно є найбільш важливим класом клітин для блокування їх входу в місця запалення. Лімфоцити залучають в тканинні ділянки моноцити, які со спільно з лімфоцитами відповідають за велику частину тканинного пошкодження, яке наступає при запальному захворюванні. Інфільтрація лімфоцитов і/або моноцитів, як відомо, веде до широкого спектра хронічних аутоїмунних захворювань, а також до відторгнення трансплантату органу. Дані захворювання включають, але не « обмежуються ними, ревматоїдний артрит, хронічний контактний дерматит, запальне захворювання кишечнику, вовчак, системний червоний вовчак, множинний склероз, атеросклероз, псоріаз, саркоїдоз, ідіопатичний фіброз - с легенів, дерматоміозит, шкірний пемфігоїд (наприклад, ретрпідиз миЇдагів. р. оїіасіоив, р. егуїйпета|овів), з» гломерулонефрити, васкуліти, гепатит, діабет, відторгнення алотрансплантату і реакція трансплантату проти хазяїна.
Спосіб, за допомогою якого лейкоцити покидають кровоток, акумулюються в місцях запалення і ініціюють захворювання, має, щонайменше, три стадії, які описані як (1) перекатування, (2) активація/стійка адгезія, со (3) трансендотеліальна міграція (|Зргіпдег, Т.А., Маїцге 346:425-433 (1990); Іамтепсе і Зргіпдег, Сеї ко 65:859-873 (1991); Вшснег, Е.С., СеїЇ 67:1033-1036 (1991)). Друга стадія опосередковується на молекулярному рівні рецепторами хемоаттрактантів. Рецептори хемоаттрактантів на поверхні лейкоцитів потім зв'язують ре) хемоаттрактантні цитокіни, які секретуються клітинами в місці пошкодження або інфекції. Зв'язування з - 20 рецептором активує лейкоцити, збільшує адгезивність молекул адгезії, які опосередковують трансендотеліальну міграцію, стимулює направлену міграцію клітин у напрямі до джерела хемоаттрактантного цитокіна. "і Цитокіни, що здійснюють хемотаксис (хемоаттрактанти лейкоцитів/активуючі фактори), відомі також як хемокіни, відомі також як інтеркрини і 5ІЗ цитокіни, є групою запальних/муномодуляторних поліпептидних факторів з молекулярною масою 6-15кДа, які секретуються широким спектром клітин, таких як макрофаги, 52 моноцити, еозинофіли, нейтрофіли, фібробласти, ендотеліальні клітини судин, гладком'язові клітини і огрядні о клітини, в місцях запалення (огляди І ивіег, Мем/ Епо. 9) Меа., 338, 436-445 (1998) і Коїйпв, Віоса, 90, 909-928 (1997)). Хемокіни описані також (Орреппеїт, 99. еї аЇ., Аппи. Кем Іттипої., 9: 617-648 (1991); зЗспаї ко і Васоп, Си. Оріп. Іттипої, 6: 865-873 (1994); Ваоддіоїїпі, М., еї аїЇ., і Адм. Іттипої.. 55: 97-179 (1994),
Хемокіни володіють здатністю стимулювати направлену клітинну міграцію, процес, відомий як хемотаксис. 60 Кожний хемокін містить чотири цистеїнових залишки (С) і дві внутрішніх дисульфідних містки. Хемокіни можуть бути згруповані в дві підродини на основі або двох безпосередньо прилеглих амінокінцевих цистеїнових залишків (сімейство СС), або розділених однією амінокислотою (сімейство СХС). Ці відмінності корелюють з організацією двох підродин в окремі кластери генів. У межах кожного кластера генів хемокіни звичайно характеризуються схожістю послідовностей від 25 до 6095. Хемокіни СХС, такі як інтерлейкін-8 (ІІ -8), білок-2, бо що активує нейтрофіли (МАР-2) і білок, стимулюючий ростову активність меланоми (МО5А), здійснюють хемотаксис насамперед у відношенні нейтрофілів і Т-лімфоцитів, в той час як хемокіни СС, такі як КАМТЕ5,
МІР-1А, МІР-1В, білки хемотаксиса моноцитів (МСР-1, МСР-2, МСР-3, МСР-4 і МОСР-5) і еотаксини (-1 і -2) здійснюють хемотаксис серед інших клітинних типів у відношенні макрофагів, Т-лімфоцитів, еозинофілів, дендритних клітин і базофілів. Існують також хемокіни лімфотактин-1, лімфотактин-2 (обидва хемокіни С) і фракталкін (хемокін СХХХС). які не попадають в яку-небудь з головних підродин хемокінів.
МОСР-1 (також відомий як МСАЕ (абревіатура для фактора хемотаксису і активації макрофагів) або УЕ) являє собою хемокін СС, що продукується моноцитами/макрофагами, гладком'язовими клітинами, фібробластами і клітинами ендотелію судин, і він викликає клітинну міграцію і клітинну адгезію моноцитів Ідив., наприклад, 70 МаїІепіе, А.)., еї аї., Віоспетівігу, 1988, 27, 4162; Маївизпіта, К., еї аїЇ.,, У. Ехр. Мей. 1989, 169, 1485;
МозПпітига, Т., еї аїЇ., У. Іттипої., 1989, 142, 1956; КоїШп5, В.)., еї аіЇ., Ргос. Май. Асай. сі. ОБА, 1988, 85, 3738; опе, В.9У., ег а, Віосд, 1991, 78, 1112; діапд, М., ей аїЇ.,, У. Іттипої, 1992, 148, 2423;
Уавдаї, К., еї аїЇ.,, 9. Іттипої., 1994, 153, 4721), Т-лімфоцитів пам'яті |див., наприклад, Са, М.МУ., еї аї.,
Ргос. Май. Асад. сі. ОБА, 1994, 91, 3652), Т-лімфоцитів |див., наприклад, І оеізспег, Р., еї аЇ.,, ЕАЗЕВ )., 1994, 8, 1055) і клітин природних кілерів |див., наприклад, І оеївспег, Р., еї аї., 9. Іттипої., 1996, 156, 322; АМамепа, Р., еї аїЇ., ЄЕиг. 9. Іттипої., 1994, 24, 3233), а також опосередковує секрецію гістаміну базофілами |див., наприклад, АїЇат, К., еї аїЇ., У. Сп. Іпмеві, 1992, 89, 723; Вівспой, 5.С., еї аї., 9.
Ехр. Мей., 1992, 175, 1271; Кипа, Р., еї аї,, 9). Ехр. Мед., 1992, 175, 489). Крім того, повідомлялося про високу експресію МСОСР-1 при захворюваннях, при яких, як вважається, акумуляція моноцитів/макрофагом або
Т-клітин важлива для ініціації або прогресії захворювань, таких як атеросклероз |див., наприклад, Науеєз,
Ї.,М., еї аї.,, Апепозсіег ТиготЬ. Мазе. ВіоЇ. 1998, 18, 397; ТаКеуа, М. еї аїЇ., Нит. Раїйої., 1993, 24, 534; Міа-НепіцаЇа, 5., еї аїЇ., Ргос. Май. Асай. сі. ОБА, 1991, 88, 5252; МеїКеп, М.А., 9. Сііп. Іпмеві., 1991, 88, 1121), ревматоїдний артрит |див., наприклад, Косі, А.Е., ей аїЇ., У. Сііп. Іпмеві,, 1992, 90, 772;
Акапозніїі, Т., еї аїЇ., Апйгйів КПпецйт., 1993, 36, 762; Кобріпзоп, Е., ей аї, Сіп. Ехр. Іттипої, 101, 398), с нефрит |див.. наприклад, Могіз5, М., еї а), ар. Іпмеві,, 1995, 73, 804; УМУада, Т., аї аї, Кідпеу Іпї,, 1996, 49, 761, СевзцаЇдо, Ї., еї аї, Кіапеу Іпії,, 1997, 51, 155), нефропатія |див., наприклад, Зайой, А., еї аї, .. (о)
Сііп. гар. Апаї, 1998, 12. 1; МоКоуата, Н., еї аїЇ, У. ГеиКос. ВіоІї. 1998, 63, 493), фіброз легенів, саркоїдоз легенів |див., наприклад. Зидіуата, У., еїг ап, Іпіегпаї! Меаісіпе, 1997, Зб, 856), астма |див., наприклад,
Кагіпа, М., еї ан, У. Іпмеві. АПегдо!Ї. Сп. Іттипої., 1997, 7, 254; -(ферпепе, Т.Н., Ат. у. Кегзріг. Ст. чн зо Саге Мей. 1997, 156, 1377; Зоцва, А.К., ей ап, Ат. У). Кезріг. Се! Мої. Віо!Ї., 1994, 10, 142), множинний склероз |див., наприклад, МеМапиз, 3., ей а), У. Мейгоіїттипої, 1998, 86, 20), псоріаз |див., наприклад, 7
СійШйсег, К., еї аїЇї, 9. Іпмевзі. ОЮОегптаїйоіІ.,, 1993, 101, 127), запальне захворювання кишечнику |див., б наприклад, Сгітт, М. С, еї аїЇ., 9. ГеиКос. Віої, 1996, 59, 804; КеїпесКег, Н. С, еї аї., Савігоепіегоіоду, 1995, 106, 40), міокардит |див., наприклад, Зеїпо, У., ей аїЇ.,, СуюоКіпе, 1995, 7, З0О1), ендометріоз (див., с
Зв наприклад, УЩоїїсоецг, З., еї а, Ат. 9. Раїйої., 1998, 152, 125), внутрішньочеревинне рубцове зрощення со
Їдив., наприклад, 7еупеіодіш, Н.В., еї аЇ, Нитап Кергодисіоп, 1998, 13, 1194), застійна серцева недостатність |див., наприклад, А!йгиві, Р., еї аї., Сігсціайоп, 1998, 97, 1136), хронічне захворювання печінки |див., наприклад, Маїта, Р., ей а), Ат. У. РаїйоЇ., 1998, 152, 423), вірусний менінгіт (див., наприклад, Іапгіл, Р., ей аїЇ., Еиг. У. Іттипої., 1997, 27, 2484), хвороба Кавасакі |див., наприклад, УУопа, «
М.; еї аї., 9У. КПпешитаїйо!., 1997, 24, 1179) і сепсис |див., наприклад, баіКкомувКкі, СА.; еї аї., Іптесії. Іттип., з с 1998, 66, 3569). Більш того антитіло проти МОСР-1, як повідомлялося, володіє інгібіторним ефектом або терапевтичним ефектом на тваринних моделях ревматоїдного артриту |див., наприклад, Зспіттег, К.С., еї аї., у. :з» Іпттипої., 1998, 160, 1466; Зспгіег, О.9У., 9. ІеиКкос. Віоії., 1998, 63, 359; Одаїа, Н., еї аї., 9. Раїйої., 1997, 182, 106), множинного склерозу |див., наприклад, Кагрив, МУ.9У., ей аЇ., 9У. ІеиКкос. ВіоіІ.,, 1997, 62, 681), нефриту |див., наприклад, ГІсуй, СМ., еї аї., 9). Ехр. Мед., 1997, 185, 1371; МУада, Т., еї а). РАБЕВ со 3., 1996, 10, 1418), астма |див., наприклад, Соплаї|ю, .-А., е( аіЇ.,, У. Ехр. Мей., 1998, 188, 157; І иКасв, М.
МУ., У. Іттипої., 1997, 158, 4398), атеросклерозу |див., наприклад, Сигтап, |.А., еї аї., Сігсціайцоп, 1993, ко 88 (виррі.), 1-371), гіперчутливості відставленого типу |див., наприклад, Капа, М.Г., еї аІ,, Ат. 9. РаїйНої., «с 1996, 148, 855), легеневої гіпертензії (див., наприклад, Кітига, Н., еї аїЇ.,, ар. Іпмеві,, 1998, 78, 571) і 5р Внутрішньочеревинного рубцового зрошення |див., наприклад, 7еупеїіодіш, Н.В., еї аІ.,, Ат. у). Обрзіевї. Супесо)., -- 1998, 179, 438). Пептидний антагоніст МСР-1, МСР-1(9-76), як також повідомлялося, інгібує артрит на мишачій «м моделі див. Сопа, 9.-Н., У. Ехр., 4ейд., 1997, 186, 131), а також дослідження на мишах, дефіцитних по МСР-1, показали, що МОСР-1 істотний для рекрутування моноцитів іп мімо |див. І и, В., еї аїІ., У. Ехр. Мед., 1998, 187, 601; Си, Ї.., еїа!., Мої. Сеїї, 1998, 2, 2751.
В опублікованій літературі вказується, що хемокіни, такі як МСР-1 і МІР-ТА. залучають моноцити і лімфоцити до місць захворювання і опосередковують їх активацію і, таким чином, як вважається, є
ГФ) безпосередньо залученими до ініціації, прогресії і підтримки захворювань, тісно пов'язаних із залученням
Ф моноцитів і лімфоцитів, таких як атеросклероз, рестеноз, ревматоїдний артрит, псоріаз, астма, виразковий коліт, нефрит (нефропатія), множинний склероз, фіброз легенів, міокардит, гепатит, панкреатит, саркоїдоз, во хвороба Крона, ендометріоз, застійна серцева недостатність, вірусний менінгіт, ішемічний інсульт, нейропатія, хвороба Кавасакі і сепсис |див., наприклад, Коміп, В. Н., еї аІЇ.,, Ат. У. Кіапеу, аів., 1998, 31, 1065; Поуа,
С, еї аї,, Сит. Оріп. МерпгоїЇ. Нурегіепв., 1998, 7, 281; Сопії, Р., еї аїЇ.,, АПегду і Авійта Ргос, 1998, 19, 121; Капзопоїї, МК. М., еї аЇ., Ттепаз Меиговсі., 1998, 21, 154; МасОегтой, К. Р., еї аї., ІпІМаттайогу Вомеї дізеазез, 1998, 4, 54). 65 Хемокіни зв'язуються зі специфічними рецепторами клітинної поверхні, що належать до сімейства білків, які містять сім трансмембранних доменів, зв'язаних з (-білками розглянутих в НогиК, Тгепаз Рпагт. Зсі, 15,
159-165 (19943), які називають "рецепторами хемокінів". При зв'язуванні з лігандами, що впізнають їх, рецептори хемокінів передають внутрішньоклітинний сигнал через пов'язані з ними тримерні С-білки, що веде серед інших відповідей до швидкого збільшення внутрішньоклітинної концентрації кальцію, змін в формі клітин, збільшеній експресії молекул клітинної адгезії, дегрануляції і стимуляції клітинної міграції.
Гени, що кодують рецептори конкретних хемокінів, клоновані, і в цей час відомо, що дані рецептори є семидоменними трансмембранними рецепторами, зв'язаними з ОС-білками, які присутні у різних популяцій лейкоцитів. До теперішнього часу ідентифіковано, щонайменше, п'ять рецепторів СХС хемокінів (СХСК1-СХСКБ) і вісім рецепторів СС хемокінів (ССК1-ССКВ). Наприклад, 1-8 є лігандом СХСК1 і СХСК2, МІР-1А є лігандом для 70 СС ії ССК5, і МОСР-1 є лігандом для ССК2А і ССК2В (як посилання див., наприклад, НоїЇтев, МУ.Е., еї аї.,
Зсіепсе 1991, 253, 1278-1280; Мигрпу Р.М., еї аїЇ., Зсіепсе, 253, 1280-1283; Меоіе, К. еї аїЇ, СеїЇ, 1993, 72, 415-425; Спаго, |. Е., еї а), Ргос. Май. Асад. осі. ОБА, 1994, 91, 2752-2756; Матаздаті, 5., еї аї., Віоспет.
Віорпуз. Кев. Соттип., 1994, 202, 1156-1162; СотрБрадієг. З., еї а), Те Шошцгпа! ої Віоіодісаї Спетівігу, 1995, 270. 16491-16494, Ромжег, СА., еї аї,, У. Віої. Спет, 1995. 270, 19495-19500; Затвгоп. М, еї аї,
Віоспетівігу, 1996, 35, 3362-3367; Мигрпу, Р.М., Аппиаі! Кеміем/ ої Іттипоіоду, 1994, 12, 592-633).
Повідомлялося, що запалення легенів і утворення гранулеми придушується у мишей, дефіцитних по ССКІ1 (|див. бао, 9.-Ї, еї аЇ, 9. Ехр. Мей, 1997, 185, 1959; Сегага, С, еї аї., 9. Сійп. Іпмеві,, 1997, 100, 2022), і що рекрутування макрофагів і утворення атеросклеротичного пошкодження знижуються у мишей, дефіцитних по
ССО |див. Вогіпу, Ї, еї аїЇ.,, Майте, 1998, 394, 894; Килієї, МУ. А., еї аЇ.,, Ргос. Май. Асай. 5сі, ОА, 1997, 94, 12053; Кигіпага, Т., еї аі!., У. Ехр. Меад., 1997, 186, 1757; Вогіпо, Г.., еї аі., У. СІт. Іпмеві, 1997, 100, 25521.
Відповідно, лікарські засоби, які інгібують зв'язування хемокінів, таких як МСР-1 і/або МІР-1А, зі своїми рецепторами, наприклад, антагоністи рецепторів хемокінів, можуть бути корисні як фармацевтичні агенти, які інгібують дію хемокінів, таких як МСР-1 і/або МІР-1А, на клітині-мішені, але в попередньому рівні техніки не повідомляється про похідні З-циклоалкіламінопіролідину, що володіють такою фармакологічною дією. с
Ідентифікація сполук, які модулюють функцію ССК2 і/або ССК5, являє собою відмінний підхід до дизайну лікарських засобів для розробки фармакологічних агентів для лікування запальних станів і захворювань, (8) пов'язаних з активацією ССК2 і/або ССК5, такими як ревматоїдний артрит, вовчак і інші запальні захворювання.
У даному винаході запропоновані рішення потреби, що давно є в галузі модуляторів і антагоністів рецепторів хемокінів. чн зо Маючи на увазі вказане вище, метою даного винаходу є забезпечення антагоністів рецепторів хемокінів і модуляторів рецепторів хемокінів для лікування ревматоїдного артриту. ач
Іншою головною метою винаходу с забезпечення антагоністів рецепторів хемокінів і їх застосування як б медичних агентів.
Додатковою метою винаходу є забезпечення модуляторів рецепторів хемокінів і їх застосування якмедичних ЄМ агентів. со
Іншою метою даного винаходу є забезпечення похідних З-циклоалкіламінопіролідину.
Інша мета винаходу відноситься до нових сполук і медичних способів лікування запалення.
Ще однією метою винаходу є забезпечення нових протизапальних і імуномодуляторних біологічно активних сполук і їх фармацевтичних композицій, які діють як антагоністи рецептора ССК2О. «
Додатковою метою винаходу є забезпечення похідних З3-циклоалкіламінопіролідину і їх застосування як з с модуляторів рецепторів хемокінів.
Ще однією метою винаходу є забезпечення похідних З-циклоалкіламінопіролідину і їх застосування для з лікування і профілактики атеросклерозу і рестенозу.
Іншою метою винаходу є забезпечення похідних З-циклоалкіламінопіролідину і їх застосування як Модуляторів рецептора ССК5. со Інші цілі і варіанти здійснення даного винаходу будуть обговорюватися нижче. Однак важливо зазначити, що багато які додаткові варіанти здійснення даного винаходу, не описані в даному описі, можуть бути, проте, ко включені в суть і об'єм даного винаходу і/або формулу винаходу. «с Даний винахід направлений на сполуку формул і І: - 50 що
Ф) ко 60 б5 о ях Ж лк ра й с м св; ноу хи 7 70 ; | що де
І о; т Д вот сх 7 Ви у /
Х
7 - м. ре во сі (8)
І або їх енантіомери, діастереомери, енантіомерно збагачені суміші. їх рацемічні суміші, проліки, т 3о кристалічні форми, некристалічні форми, їх аморфні форми, їх сольвати, їх метаболіти і їх фармацевтично -че прийнятні солі, де варіанти заступників вказані нижче.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які включають протизапальні і/або о імуномодуляторні сполуки формул І і ІЇ, як показано вище, які діють як антагоністи рецептора ССК2, (також с відомого як рецептор МОР-1), отже, інгібуючи хемоатрактантний білок-1 моноцитів (МСР-1).
Даний винахід також направлений на фармацевтичні композиції, які включають протизапальні і/або со імуномодуляторні сполуки формул І і ІЇ, як показано вище, які діють як антагоністи рецептора ССК5, (також відомого як рецептор МОР-1), отже, інгібуючи хемоатрактантний білок-1 моноцитів (МСР-1).
Даний винахід також направлений на сполуки формул І і ІІ, які є модуляторами функції рецептора ССК2 « хемокінів і корисні для профілактики або лікування запальних станів і захворювань, таких як ревматоїдний 70 артрит, алергічні захворювання, псоріаз, атопічний дерматит, вовчак і астма. в с У даному винаході також описані сполуки формул І! і Ії, які є модуляторами функції рецептора ССК5 з хемокінів і придатні для профілактики або лікування запальних станів і захворювань, таких як ревматоїдний артрит, алергічні захворювання, псоріаз, атопічний дерматит, вовчак і астма.
У винаході також запропоновані фармацевтичні композиції, що включають сполуки, вибрані з групи формулі і 15 І, ї застосування даних сполук і композицій для профілактики або лікування захворювань, в які залучені со рецептори ССК5 хемокінів. ке У винаході додатково запропонований спосіб лікування запалення, ревматоїдного артриту, вовчака, системного червоного вовчака, атеросклерозу, рестенозу, іменних порушень і відторгнення трансплантату у шо потребуючого цього ссавця, що включає введення такому ссавцеві терапевтично ефективної кількості - 50 фармацевтичної композиції, що містить сполуки формул ! і І в суміші з фармацевтично прийнятним ексципієнтом, розріджувачем або носієм. "м У даному винаході додатково запропоновані композиції, що включають сполуки винаходу і фармацевтично прийнятний носій.
У даному винаході додатково запропоновані способи модуляції активності рецептора хемокінів, що 59 включають контактування вказаного рецептора хемокіну із з'єднанням винаходу.
ГФ) У даному винаході додатково запропоновані способи лікування захворювання, пов'язаного з експресією або активністю рецептора хемокіну у хворого, що включають введення хворому терапевтично ефективної кількості о сполуки винаходу.
У даному винаході додатково запропоновані сполуки формул | і ІІ для застосування в терапії. 60 У даному винаході додатково запропоновано застосування сполуки формул І і ІЇ для отримання лікарського засобу для лікування захворювання, пов'язаного з експресією або активністю рецептора хемокіну.
Даний винахід відноситься до сполуки формули І: б5 о
Я, Ж и У. ; З м о Чо.
Ві м ей 70 гра до / з включаючи її енантіомери, діастереомери, енантіомерно збагачені суміші, їх рацемічні суміші, проліки, кристалічні форми, некристалічні форми, їх аморфні форми, їх сольвати, їх метаболіти і фармацевтично прийнятні солі, де:
Х вибраний з групи, яка складається із зв'язку, арилу, моно- або полізаміщеного арилу, гетероциклу, моно- або полізаміщеного гетероциклу, гетероарилу, моно- або полізаміщеного гетероарилу, карбоциклу, моно- або полізаміщеного карбоциклу і (СЕЗВУ),, де п-:0-5;
М являє собою зв'язок або вибраний з групи, яка складається з кисню, сірки, азоту, амідного зв'язку, тіоамідного зв'язку, сульфонаміду, кетону, -СНОН-, -СНоО-алкілу-, -алкіл-О-алкілу, оксиму і сечовини; 7 вибраний з групи, яка складається з карбоциклу, арилу, гетероциклу і гетероарилу, причому кожний має с 0-3 замісники БУ, де Б" незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, ге) алкокси, циклічного алкокси, гетероциклічного алкокси, алкоксіалкілу, циклічного алкоксіалкілу, гетероциклічного алкоксіалкілу, алкілтіоалкілу, циклічного алкілтіосалкілу. гетероциклічного алкілтіоалкілу, тіоалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, моно-, ди- або тригалогеналкокси, нітро, аміно, моно- або дизаміщеного аміно, моно- або дизаміщеного аміноалкілу, карбоксилу, етерифікованого карбоксилу, - карбоксамідо, моно- або дизаміщеного карбоксамідо, карбамату, моно- або дизаміщеного карбамату, «- сульфонаміду. моно- або дизаміщеного сульфонаміду. алкілсульфоншу, циклічного алкілсульфонілу, гетероциклічного алкілсульфонілу, арилсульфонілу, гетероарилсульфонілу, алкілкарбонілу, циклічного /Ф3 алкілкарбонілу, гетероциклічного алкілкарбонілу, арилкарбонілу, гетероарилкарбонілу, тіокарбоксамідо. с ціано, К ба карбоциклу, Ка -гетероциклу, В ба-арилу і Кба-гетероарилу, де К/0а являє собою Н, галоген, ОН,
Зо аміно, моно- або дизаміщений аміно, моно-, ди- або тригалогеналкіл, алкокси, моно-, ди- або со тригалогеналкокси, карбоксамід, сульфонамід, карбамат, сечовину або ціано;
В" незалежно вибраний з групи, яка складається з: карбоциклу, гетероциклу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, арилалкенілу, гетероарилалкенілу, арилалкінілу, гетероарилалкінілу, « ариламінокарбонілу, гетероариламінокарбонілу, арилкарбоксамідо, гетероарилкарбоксамідо, арилуреїдо, то гетероарилуреїдо, арилокси, гетероарилокси, арилалкокси, гетероарилалкокси, ариламіно і гетероариламіно, де З с вказаний карбоцикл, гетероцикл, арил або гетероарил заміщений 0-3 В", де В"? незалежно вибраний з групи, з яка складається з: галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, циклічного алкокси, гетероциклічного алкокси, алкоксіалкілу, циклічного алкоксіалкілу, гетероциклічного алкоксіалкілу, алкілтіоалкілу, циклічного алкілтіоалкілу, гетероциклічного алкілтіоалкілу, гідроксіалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, моно-, ди- с або тригалогеналкокси, нітро, аміно, моно- або дизаміщеного аміно, моно- або дизаміщеного амінсалкілу, амінокарбонілу, моно- або дизаміщеного амінокарбонілу, циклічного амінокарбонілу, аміносульфонілу, моно- або іо) дизаміщеного аміносульфонілу, алкілкарбонілу, циклічного алкілкарбонілу, гетероциклічного алкілкарбонілу, «с арилкарбонілу, гетероарилкарбонілу, формілу, алкілсульфонілу, циклічного алкілсульфонілу, гетероциклічного 20 алкілсульфонілу, арилсульфонілу, гетероарилсульфонілу, карбонової кислоти, етерифікованої карбонової -йй кислоти, алкілкарбоніламіно, циклічного алкілкарбоніламіно, гетероциклічного алкілкарбоніламіно, м арилкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, ціано, арилалкілу, гетероарилалкілу, арилоксіалкілу, гетероарилоксіалкілу, арилтіоалкілу, гетероарилтіоалкілу, карбамату, моно- або дизаміщеного карбамату,
В '-карбоциклу, К'З-гетероциклу, К'""-арилу і К'"?-гетероарилу, де КВК"? являє собою Н, галоген, ОН, аміно. дв Ммоно- або дизаміщений аміно, моно-, ди- або тригалогеналкіл, алкокси, моно-, ди- або тригалогеналкокси, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, аміноалкіл, моно- або дизаміщений аміноалкіл, карбоксамід, сульфонамід, (Ф) карбамат, сечовину або ціано; ка 22 незалежно вибраний з групи, яка складається з: Н, аміно, моно- або дизаміщеного аміно, ОН, карбоксилу, етерифікованого карбоксилу, карбоксаміду, М-монозаміщеного карбоксаміду і М,М-дизаміщеного карбоксаміду, 60 ціано, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, алкокси, тіоалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, галогену, арилу і гетероарилу; необов'язково КЕ і 2 можуть бути пов'язані один з одним з утворенням спіроциклу;
ВЗ ї в! незалежно вибрані з групи, яка складається з: Н, аміно, ОН, алкілу, галогеналкілу, дигалогеналкілу, тригалогеналкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, бо алкокси і тіоалкілу;
необов'язково ВЗ і В7 можуть займати множинні положення в кільці циклоалкілу; необов'язково Кі БЕЗ можуть бути циклізовані з утворенням карбоциклу або гетероциклу, що має 0-3 замісника К?, де КУ вибраний з групи, яка складається з галогену, алкілу, алкокси, тіоалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, моно-, ди-або тригалогеналкокси, нітро, аміно, карбоксилу, етерифікованого карбоксилу, карбоксамідо, тіокарбоксамідо, ціано, необов'язково моно-, ди- або полізаміщеного арилу або моно-, ди- або полізаміщеного гетероциклу, де вказаний заміщений арил і заміщений гетероцикл заміщені 0-3 ЕР, де Б? вибраний з групи, яка складається з галогену, алкілу, алкокси, тіоалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, моно-, ди-або тригалогеналкокси, нітро, аміно, карбоксилу, етерифікованого карбоксилу, карбоксамідо, 70 тіокарбоксамідо і ціано; необов'язково КЗ ії БК? можуть бути циклізовані з утворенням місточкової біциклічної системи, що має метиленову або етиленову групу, або гетероатом, вибраний з групи, яка складаєтьсяз М, О і 5; необов'язково ВЗ і В" можуть бути циклізовані з утворенням спіроциклу;
ВЗ незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, алкілу і формілу; і коли К являє собою алкіл, азот необов'язково може бути в формі М-оксиду; її В" кожний незалежно вибраний з групи, яка складається з Н; Сі-Сіоалкілу, де вказаний С4-С-ралкіл може бути необов'язково перерваний киснем (0), азотом (МН) або сіркою (5); карбоциклу; гетероциклу; алкокси; циклоалкокси; гетероциклоалкокси; моно-, ди- або тригалогеналкілу; моно-, ди- або тригалогеналкокси; го арилокси; гетероарилокси; арилалкокси; гетероарилалкокси; арилоксіалкілу; гетероарилоксіалкілу; арилалкоксіалкілу; гетероарилалкоксіалкілу; арилу; гетероарилу; арилалкілу; гетероарилалкілу; гідроксіалкілу; алкоксіалкілу; циклоалкілоксіалкілу; гетероциклоалкілоксіалкілу; аміноалкілу; моно- або дизаміщеного аміноалкілу; ариламіноалкілу; гетероариламіноалкілу; алкілтіоалкілу; циклоалкілтіоалкілу; гетероциклоалкілтіоалкілу; арилтіоалкілу; гетероарилтіоалкілу; алкілсульфонілалкілу; с об циклоалкілсульфонілалкілу; гетероциклоалкілсульфонілалкілу; арилсульфонілалкілу; гетероарилсульфонілалкілу; амінокарбонілу; моно- або дизаміщеного амінокарбонілу; амінокарбонілалкілу; (8)
МОоно- або дизаміщеного амінокарбонілалкілу; алкілкарбонілалкілу; циклоалкілкарбонілалкілу; гетероциклоалкілкарбонілалкілу; алкілкарбоніламіноалкілу; циклоалкілкарбоніламіноалкілу; гетероциклоалкілкарбоніламінсалкілу; арилкарбоніламіноалкілу; гетероарилкарбоніламіноалкілу; чн зо арилсульфоніламіноалкілу і гетероарилсульфоніламіноалкілу; необов'язково КЗ і ЕК" можуть бути циклізовані з утворенням карбоциклу або гетероциклу, або спіроциклу, (ї7 або спірогетероциклу; Ге
ВЗ ї 2? незалежно вибрані з групи, яка складається з Н, ОН, аміно, алкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, арилу, гетероарилу, алкокси, алкенілу, алкінілу, алкоксіалкілу, моно- або дизаміщеного аміно, карбоциклу і сч з5 гетероциклу; со необов'язково З і Е? можуть бути циклізовані з утворенням 3-7--ленного карбоциклу або гетероциклу; і г-0-3.
У додатковому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули ІІ: « в о шо с в р ше пк
І» 2 в А о во;
Кк | ги щ що В, В ч о ї 4 до (Се) - 50 ЕЕ "І включаючи її енантіомери, діастереомери, енантіомерно збагачені суміші, їх рацемічні суміші, проліки, кристалічні форми, некристалічні форми, їх аморфні форми, їх сольвати, їх метаболіти і фармацевтично прийнятні солі, де варіанти замісників вказані вище. 22 У деяких варіантах здійснення Х може бути вибраний з арилу, моно- або полізаміщеного арилу, гетероциклу, о гетероарилу, моно- або полізаміщеного гетероарилу, карбоциклу, моно- або полізаміщеного карбоциклу і (Свв), де п-0-5 (наприклад, п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5). ко У деяких варіантах здійснення Х являє собою зв'язок, гетероцикл, моно- або полізаміщений гетероцикл, гетероарил, моно- або полізаміщений гетероарил або (СКУ), де п-0-3. 60 У деяких варіантах здійснення Х являє собою гетероцикл, моно- або полізаміщений гетероцикл, гетероарил або моно- або полізаміщений гетероарил.
У деяких варіантах здійснення Х являє собою (се), де п-0-3.
У деяких варіантах здійснення Х являє собою СН». 65 У деяких варіантах здійснення У являє собою зв'язок або -алкіл-О-алкіл-.
У деяких варіантах здійснення Х-У- являє собою -(СБ 0 889),-МН-СО-, -алкіл-О-алкіл-, гетероцикл або гетероарил.
У деяких варіантах здійснення Х-У- являє собою -СН 2-МН-СО-, -СНо.-О-СНо-, азетидин, піролідин, піперидин, імідазол або 4,5-дигідроізоксазол.
У деяких варіантах здійснення Х-У- являє собою -СНо-МН-СО-.
У деяких варіантах здійснення 7 являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-3 замісниками В 79,
У деяких варіантах здійснення 7 являє собою 6б-ч-ленний арил або б--ленний гетероарил, кожний заміщений 0-3 замісниками ВУ,
У деяких варіантах здійснення 7 являє собою феніл, піридил або шримідиніл, кожний заміщений 0-3 70 замісниками В 79,
У деяких варіантах здійснення 7 являє собою феніл, піридил або піримідиніл, кожний заміщений, щонайменше, одним моно-, ди- або тригалогеналкілом.
У деяких варіантах здійснення 7 являє собою: ; Р
Ме ТЯ М СЕ т А 1 З, т | М СЕЗ орто д М. М аро сч
У деяких варіантах здійснення 7 являє собою: Го) 5 с ї- «-- - (22)
У деяких варіантах здійснення карбоциклічний замісник у в! розглядається як такий, що включає, наприклад, се 3Зз5 циклоалкіл з 3-10 вуглецевими атомами, і біциклічні і поліциклічні місточкові системи, такі як норборнаніл, с адамантил і біцикло|2.2.2)октил. Карбоцикл Б може бути також додатково заміщений гетероциклом або гетероарильним кільцем, таким як піридил, піролідиніл і всіма такими замісниками, як визначено для Х вище.
Конкретні приклади замісників ВЕ! включають феніл, піридин-2-іл, 4-метилфеніл, З-метилфеніл, 2-метилфеніл, « 4-бромфеніл, З-бромфеніл, 4-хлорфеніл, З-хлорфеніл, 4-трифторметилфеніл, З-трифторметилфеніл, 2--рифторметилфеніл, 2-метоксифеніл, З-піридил, 4-піридил, 2-метокси-5-піридил, 2-етокси-5-піридил, - с З,4-метилендіоксифеніл, 4-фторфеніл, З-трифторметил-1Н-піразол-1-іл, З-фторфеніл, 4-метоксифеніл, ч З-метоксифеніл, піридин-4-іл, піридин-З-іл, 5-метилпіридин-2-іл, б-метилпіридин-2-іл, хінолін-4-іл, я З-метил-1Н-піразол-1-іл. З,5-диметил-1Н-піразол-1-іл, 4-трифторметилфеніл, З-трифторметилфеніл, 3,4-метилендіоксифеніл, 4-ціанофеніл, 4-(метиламінокарбоніл)феніл, 1-оксидопіридин-4-іл, піридин-2-іл, піридин-3З-іл, піридин-4-іл, 4-метилпіридин-2-іл, 5-метилпіридин-2-іл, б-метилпіридин-2-іл, (ее) б-метоксипіридин-2-іл, б-метоксипіридин-З-іл, б-метилпіридин-З-іл, б-етилпіридин-3З-іл. з б-ізопропілпіридин-3-іл, б-циклопропілпіридин-З-іл, 1-оксидопіридин-З-іл, 1-оксидопіридин-2-іл, З-ціанофеніл,
З-(метиламінокарбоніл)феніл, 4-(морфолін-4-ілкарбоніл)феніл. 5-(морфолін-4-ілкарбоніл)піридин-2-іл, (се) б-(морфолін-4-ілкарбоніл)піридин-З-іл, 4-(4-метилпіперазин-1-ілкарбоніл)феніл, 6-(азетин-1-іл)піридин-З-іл, - 20 5-ціанопіридин-2-іл, б-ціанопіридин-З-іл, 5-(метоксиметил)піридин-2-іл, 5-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин-2-іл, 5-диметиламінометил, 4-етиламінокарбонілфеніл, "і 4-ізопропіламінокарбонілфеніл, 4-трет-бутиламінокарбонілфеніл, 4-диметиламінокарбоніл феніл, 4-(азетидин-1-іл )карбоніл феніл, 4-(піролідин-1-іл)укарбонілфеніл, 4-(морфолін-4-іл)укарбонілфеніл, 4-(диметиламінокарбоніл)-2-метилфеніл, 2-метил-4-(метиламінокарбоніл)феніл, 22 З-метил-4-(метиламінокарбоніл)феніл, 4-(диметиламінокарбоніл)-3-метилфеніл,
З-метил-4-(піролідин-1-ілкарбоніл)феніл, 4-(диметиламінокарбоніл)-3-фторфеніл, і) 4-(2,2,2-трифторетил)амінокарбоніл|Іфеніл, З3-фтор-4-метиламінокарбоніл-феніл, ко 4-етиламінокарбоніл-3-фторфеніл, З-метиламінокарбонілфеніл, З-диметиламінокарбонілфеніл, 5-диметиламінокарбоніл-2-метоксифеніл, 2-метокси-5-метиламінокарбонілфеніл, 60 3-(метиламінокарбоніламіно)феніл, б-(морфолін-4-іл)піридин-З-іл, б-диметиламінопіридин-З-іл, б-ізопропіламінопирид-3-іл, б-(піролідин-1-іл)піридин-З-іл, б-циклопропіламінопіридин-З-іл, б-етоксипіридин-З-іл, 6-(2-фторетокси)піридин-З-іл, 6-(2,2-дифторетокси)піридин-3-іл, 6-(2,2,2-трифторетокси)піридин-3З-іл, 4-йодфеніл, 5-(піролідин-1-ілкарбоніл)-2-піридил, 5-(морфолін-4-ілкарбоніл)-2-піридил, 5-диметиламінокарбоніл-2-піридил, 4-метиламінокарбоніламінофеніл, б5 6-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин-З-іл, 4-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл, 4-(метоксиметил)феніл,
З-фтор-4-(метоксиметил)феніл, 4-(диметиламіно)феніл, 4-(диметиламіно)-3-фторфеніл, 1Н-індазол-5-іл,
1-метил-1Н-індазол-5-іл, 2-метил-1Н-індазол-5-іл, 1,3-тіазол-2-іл. Б-етил-1,3-тіазол-2-іл, 5-(метиламінокарбоніл)-1,3-тіазол-2-іл, 1,3-тіазол-5-іл, 2-(метоксикарбоніламіно)-1,3-тіазол-5-іл, 2-ізопропіл-1,3-тіазол-5-іл, 5-(піридин-3-іл)-1,3-тіазол-2-іл, 5-(морфолін-4-ілкарбоніл)-1,3-тіазол-2-іл, 5-амінокарбоніл-1,3-тіазол-2-іл, 5-диметиламінокарбоніл-1,3-тіазол-2-іл, 5-(піролідин-1-ілкарбоніл)-1,3-тіазол-2-іл, Б-аліл-1,3-тіазол-2-іл, 5-пропіл-1,3-тіазол-2-іл,
Б-етиламінокарбоніл-1,3-тіазол-2-іл, 5-феніл-1,3-тіазол-2-іл, Б-метил-1,3-тіазол-2-іл, 5-гідроксиметил-1,3-тіазол-2-іл, 5-(1-гідрокси-1-метилетил)-1,3-тіазол-2-іл, Б-метоксиметил-1,3-тіазол-2-іл, 5-(2-піридил)-1,3-тіазол-2-іл, 2-(піролідин-1-іл)-1,3-тіазол-4-іл, 2-(морфолін-4-іл)-1,3-тіазол-4-іл, 70 2-метил-1,3-тіазол-5-іл, 2-(1-гідрокси-1-метилетил)-1,3-тіазол-5-іл, 2-(піролідин-1-іл)-1,3-тіазол-5-іл, 2-етокси-1,3-тіазол-5-іл, 2-етил-1,3-тіазол-5-іл, 2-(піролідин-1-ілметил)-1,3-тіазол-5-іл, 2-(морфолін-4-іл)-1,3-тіазол-5-іл, 2-метоксиметил-1,3-тіазол-5-іл, 2-ізобутил-1,3-тіазол-5-іл, 2-етиламінокарбоніл-1,3-тіазол-5-іл, 2-(піролідин-1-ілкарбоніл)-1,3-тіазол-5-іл, 2-(морфолін-4-ілкарбоніл)-1,3-гіазол-5-іл, 2-(З-піридил)-1,3-тіазол-5-іл, 2-(2-піридил)-1,3-тіазол-5-іл, 4-метил-1,3-тіазол-2-іл, 1,3-бензотіазол-2-іл, піримідин-5-іл, піримідин-2-іл, піридазин-4-іл, піридазин-3-іл, піразин-2-іл, 2-метоксипіримідин-5-іл, 2-етоксипіримідин-5-іл, 2-(2-фторетокси)піримідин-5-іл, 2-метилпіримідин-5-іл, 2-етилпіримідин-5-іл, 2-ізопропілпіримідин-5-іл, 2-циклопропілпіримідин-5-іл, піримідин-4-іл, 4-(піримідин-5-іл)феніл, 4-(1.3-оксазол-2-іл)феніл, 4-(1нН-імідазол-1-іл)феніл, 4-(морфолін-4-іл)феніл, 5-(піразин-2-іл)піридин-2-іл, 20. 4-(1-метил-1Н-імідазол-5-ілуфеніл, 4-(4,6-диметилпіримідин-5-іл)феніл, б-бромпіридин-З-іл, 5-бромпіридин-2-іл, 4-(«метилсульфоніл)біфеніл-4-іл, 3-(метилсульфоніл)біфеніл-4-іл, 3-(метоксикарбоніл)біфеніл-4-іл, 4-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)феніл, 4-(диметиламіно)біфеніл-4-іл, 4-(піридин-3-іл)феніл, 4-(1Н-піразол-4-іл)феніл, 4-(3,3-біпіридин)-6-іл, 4-(3,4-біпіридин)-6-іл, 5-(3-ацетилфеніл)піридин-2-іл, 5-(З--диметиламіно)феніл|піридин-2-іл, 5-ІЗ-(трифторметил)феніл|піридин-2-іл, с дво З Ій-(метилсульфоніл)феніл|піридин-2-іл, 5-(4-метоксифеніл)піридин-2-іл, 5-(3-метоксифеніл)піридин-2-іл, 5-ІЗ-«амінокарбоніл)феніл|піридин-2-іл, 5-(4-фторфенш)піридин-2-іл, 5-(3,4-дифторфеніл)піридин-2-іл, (8) 5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)піридин-2-іл, 5-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піридин-2-іл, 5-(1Н-піразол-4-іл)піридин-2-іл, 5-(1-бензофуран-2-іл)піридин-2-іл, 5-(1,3-бензодіоксол-5-іл)піридин-2-іл, 5-(2-формілфеніл)піридин-2-іл, 4-(2'і-формілбіфеніл)-4-іл, 5-(1,3-оксазол-2-іл)піридин-2-іл, чн зо 8-(1,3-оксазол-2-іл)піридин-З-іл, 4-(1,3-тіазол-2-іл)феніл, 5-(1,3-тіазол-2-іл)піридин-2-іл, 6-(1,3-тіазол-2-іл)піридин-З-іл, 6-(1Н-імідазол-1-іл)піридин-З-ілі, 5-(1Н-імідазол-1-іл)іпіридин-2-іл, ж б-фенілпіридин-3З-іл, 5-(піримідин-5-іл)піридин-2-іл, 5-(піримідин-2-іл)піридин-2-іл, б 5-(3-амінокарбонілфеніл)піридин-2-іл, 4-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)феніл, 4-(1Н-імідазол-4-іл)фенілі, 5-(2-(гідроксиметил)фенілі|піридин-2-іл, 2'-(гідроксиметил)біфеніл-4-іл, с 9-12-Кдиметиламіно)метил|феніл)піридин-2-іл, 2'-І(диметиламіно)метилібіфеніл-4-іл, 5-фторметилпіразин-2-іл, со 5-дифторметилпіразин-2-іл, 5-метилпіразин-2-іл, 2-метилпіримідин-5-іл, 2-фторметилпіримідин-5-іл, 2-дифторметилпіримідин-5-іл, 2-трифторметилпіримідин-5-іл, 2-циклопропілпіримідин-5-іл, ізотіазол-5-іл,
З-метилізотіазол-б5-іл, З-фторметилізотіазол-б5-іл, 4--диметиламінокарбоніл)феніл, 4-(метиламінокарбоніл)феніл, 4-(морфолін-4-ілкарбоніл)феніл, 4-(піперидин-1-ілкарбоніл)феніл, З-фтор-4-(піролідин-1-ілкарбоніл)феніл, « 5-(піролідин-1-ілкарбоніл)піридин-2-іл, 5-(диметиламінокарбоніл)піридин-2-іл, - с 5-(морфолін-4-ілкарбоніл)піридин-2-іл, хінолін-4-іл, б-метоксипіридин-З-іл, б-(морфолін-4-іл)піридин-З-іл, й 4-(диметиламінометил)феніл, 5-(диметиламінометил)піридин-2-іл, 5-(диметиламінокарбоніл)піридин-2-іл, «» 4-(Ігідрокси(піридин-3-іл)метилі|феніл, 6-Кгідрокси(піридин-3-іл)уметил|піридин-З-іл, 6-(диметиламінокарбоніл)піридин-З-іл, 4-(4-гідроксипіперидин-1-ілкарбоніл)феніл, 4-(4-метоксипіперидин-1-ілкарбоніл)феніл, 5-(4-метоксипіперидин-1-ілкарбоніл)піридин-2-іл,
Го! 6-(4-метоксипіперидин-1-ілкарбоніл)піридин-зЗ-іл, фенокси, бензилокси, 2-тієніл, 5-(метоксиметил)-1,3-тіазол-2-іл, 5-(морфолін-4-ілкарбоніл)-1,3-тіазол-2-іл, 2-ізопропіл-1,3-тіазол-5-іл, де 2-(метоксиметил)-1,3-тіазол-5-іл, 5-(метоксиметил)-1,3-тіазол-2-іл, 4-(піримідин-2-іл)феніл, «се 4-(піримідин-4-іл)феніл і 5-(метоксиметил)піридин-2-іл.
У деяких варіантах здійснення В являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-3 72, - У деяких варіантах здійснення К 1 являє собою феніл, піридил, піримідиніл, піридазиніл або тіазоліл, "і кожний заміщений 0-3 В,
У деяких варіантах здійснення БК " являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-3 ВК "2, алкіл, алкокси, алкоксіалкіл, гідроксіалкіл, моно- або дизаміщений аміноалкіл, амінокарбоніл, моно- або дизаміщений амінокарбоніл, циклічний амінокарбоніл, алкілкарбоніл, форміл, карбонову кислоту, карбамат, моно- або о дизаміщений карбамат, В "?-арил або ВК ":-гетероарил. о У деяких варіантах здійснення ЕК являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-1 ВК "?-арилом або В 15. гетероарилом. во У деяких варіантах здійснення ВК являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений фенілом, піридилом, піримідинілом, оксазолілом, тіазолілом або імідазолілом.
У деяких варіантах здійснення В являє собою гетероарил, заміщений фенілом, піридилом, піримідинілом, оксазолілом, тіазолілом або імідазолілом.
У деяких варіантах здійснення група К може бути вибрана з Н, аміно, моно-або дизаміщеного аміно, ОН, 65 карбоксилу, етерифікованого карбоксилу, карбоксаміду, М(С--Св)монозаміщеного карбоксаміду і М(С.4-Св),
М(С1-Св)дизаміщеного карбоксаміду, ціано, (С4-Св)алкілу, (Со-Св)алкенілу, (Со-Св)алкінілу, (Св-С7)-циклоалкілу,
(Св-С)циклоалкенілу, алкокси, алкоксіалкілу. тіоалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, галогену, арилу або гетероарилу.
У деяких варіантах здійснення В? являє собою Н або ОН.
У деяких варіантах здійснення ВЕ? являє собою ОН.
У деяких варіантах здійснення ЕК являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-1 ВК "?-арилом або В 15 гетероарилом; і КЕ? являє собою ОН.
У деяких варіантах здійснення замісники груп Б З ії Б? можуть бути незалежно вибрані з групи, яка складається з: Н, аміно, Он, (С о4-Св)алкілу, галоген(С.-Св)алкілу, дигалоген(С.-Св)алкілу, тригалоген(С 4-Св)алкілу, (Со-Св)алкенілу, (Со-Св)алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, (С4-Св)алкокси і тід(С.-Св)алкілу.
У деяких варіантах здійснення ВЗ і В" обидва являють собою Н.
У деяких варіантах здійснення замісник ВК З може бути незалежно вибраний з водню, (С.4-Св)алкілу, формілу, і коли Е? являє собою алкіл, азот може знаходитися необов'язково в формі М-оксиду.
У деяких варіантах здійснення З являє собою Н.
У деяких варіантах здійснення замісники Б 9 ії Б", кожний може бути незалежно вибраний з групи, яка складається з Н, С.-Сіралкілу, де вказаний С.4-Сіралкіл необов'язково може бути перерваний киснем, азотом або сіркою, карбоциклу, гетероциклу, алкокси, моно-, ди- або тригалогеналкілу, моно-, ди- або тригалогеналкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, арилалкокси, гетероарилалкокси, арилоксіалкілу, гетероарилоксіалкілу, арилалкоксіалкілу або гетероарилалкоксіалкілу; арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гідроксіалкілу, алкоксіалкілу, циклоалкілоксіалкілу. гетероциклоалкілоксіалкілу, аміноалкілу, моно- або дизаміщеного аміноалкілу, ариламіноалкілу, гетероариламіноалкілу, алкілтіоалкілу, циклоалкілтіосалкілу, гетероциклоалкілтісалкілу, арилтіоалкілу, гетероарилтіоалкілу, алкілсульфонілалкілу, ФЧ циклоалкілсульфонілалкілу, гетероциклоалкілсульфонілалкілу, арилсульфонілалкілу, гетероарилсульфонілалкілу, амінокарбонілу, моно- або дизаміщеного амінокарбонілу, амінокарбонілалкілу, о
МОоно- або дизаміщеного амінокарбонілалкілу, алкілкарбонілалкілу, циклоалкілкарбонілалкілу, гетероциклоалкілкарбонілалкілу, алкілкарбоніламіноалкілу, циклоалкілкарбоніламінсоалкілу, гетероциклоалкілкарбоніламінсалкілу, арилкарбоніламіноалкілу, гетероарилкарбоніламіноалкілу, ча арилсульфоніламіноалкілу і гетероарилсульфоніламіноалкілу. Конкретні приклади замісників 9 і К/ є такими, «- як визначено для К' вище.
У деяких варіантах здійснення КЗ і В" незалежно вибрані з Н, С.-С-ралкілу, гідроксіалкілу і алкоксіалкілу. Ме
У деяких варіантах здійснення один з Б 5 ії БК" являє собою Н і інший являє собою Н, Со /4-С-ралкіл, сі гідроксіалкіл або алкоксіалкіл.
У деяких варіантах здійснення Б і В" обидва являють собою Н. со
У деяких варіантах здійснення замісники 28 їв? незалежно вибрані з групи, яка складається з Н, ОН, аміно, (Сі-Св)алкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, арилу, гетероарилу, (С--Св)алкокси, (Со-Св)алкенілу, (Со-Св)алкінілу, (С4-Св)алкоксіалкілу, моно(С.4-Св)- або ди(Сі-Св)-заміщеного аміно, карбоциклу і гетероциклу. «
Коли 28 ї вЗ циклізовані з утворенням 3-7-членного карбоциклу або гетероциклу, такі групи можуть являти - с собою, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентил, ізоксазоліл, тіазоліл, й дигідрооксазоліл, піридил, піримідил або імідазоліл. "» У деяких варіантах здійснення 28 ЕЕ? обидва являють собою Н.
У деяких варіантах здійснення г дорівнює 0, 1, 2 або 3. В додаткових варіантах здійснення г дорівнює 1.
У деяких варіантах здійснення:
Го | Х являє собою зв'язок, гетероцикл, моно- або полізаміщений гетероцикл, гетероарил, моно- або з полізаміщений гетероарил або (свв, де п-0-3;
У являє собою зв'язок або алкіл-О-алкіл-; (се) 7 являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-3 замісниками В; - 20 В" являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-3 К 72;
В2 являє собою Н або ОН;
Ще ВЗ ї 27 обидва являють собою Н;
В? являє собою водень, алкіл або форміл; 25 В" являють собою Н, С.-С.ралкіл, гідроксіалкіл або алкоксіалкіл; 28 ї Е? обидва являють собою Н; і
Ф) г дорівнює 1.
Го) У деяких варіантах здійснення: -Х-ху- являє собою (СЕЗ) -МН-СО-, -алкіл-О-алкіл-, гетероцикл або гетероарил; 6о 7 являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-3 замісниками В;
В" являє собою арил або гетероарил, колений заміщений 0-3 К72;
В? являє собою Н або ОН;
ВЗ ї Е7 обидва являють собою Н; 65 ВЗ являє собою водень;
ВЗ Її В" обидва являють собою Н;
ВЗ ї 2? обидва являють собою Н; і г дорівнює 1.
У деяких варіантах здійснення: -Х-хХ- являє собою СНО-МН-СО-; 7 являє собою феніл, піридил або піримідиніл, колений заміщений, щонайменше, одним моно-, ди- або тригалогеналкілом;
ВЕ" являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений фенілом, піридилом, піримідинілом, оксазолілом, тіазолілом або імідазолілом; 70 В? являє собою ОН;
ВЗ ї Е7 обидва являють собою Н;
В? являє собою водень;
ВЗ її В обидва є Н; /5 28 ї Е? обидва являють собою Н; і г дорівнює 1.
У деяких варіантах здійснення: -Х-ї- являє собою СН-МН-СО-; 7 являє собою феніл, заміщений, щонайменше, одним моно-, ди- або тригалогеналкілом;
ВЕ" являє собою гетероарил, заміщений піридилом, піримідинілом, оксазолілом, тіазолілом або імідазолілом;
В? являє собою ОН;
ВЗ ї Е7 обидва являють собою Н;
В? являє собою водень;
В" обидва являють собою Н: з. 25 ВЗ ї 2? обидва являють собою Н, і Ге) г дорівнює 1.
У різних місцях опису замісники сполук винаходу розкриті в групах або в рядах. Спеціально мається на увазі, що винахід включає кожну і будь-яку індивідуальну підкомбінацію членів таких груп і рядів. Наприклад, термін "С. валкіл" спеціально призначений для індивідуального розкриття метилу, етилу, С залкілу, Слалкілу, ї-
Свалкілу і Свалкілу. «-
Для сполук винаходу, в яких змінна зустрічається більше одного разу, кожна змінна може бути різною частиною, вибраною з групи Маркуша, що визначає змінну. Наприклад, коли структура описується як така, що Ме, має дві групи К, які одночасно присутні в одній і тій самій сполуці; дві групи К можуть являти собою різні сч частини, вибрані з групи Маркуша, що визначає К.
Додатково береться до уваги, що певні ознаки винаходу, які для ясності описані в контексті окремих со варіантах здійснення, можуть бути також представлені в поєднанні в одному варіанті здійснення. Навпаки, різні ознаки винаходу, які скорочено описані в контексті одного варіанту здійснення, можуть пропонуватися також окремо або в будь-який відповідній підкомбінації. «
Термін "арильні групи" призначений для включення ароматичних карбоциклічних груп, таких як феніл, біфеніліл, інденіл, нафтил, а також ароматичних карбоциклів, конденсованих з гетероциклом, таких як ші с бензотієніл. бензофураніл, індоліл, хінолініл, бензотіазол, бензоксазол, бензімідазол, ізохінолініл,
Із» ізоїндоліл, бензотриазол, індазол і акридиніл.
Термін "гетероарил" призначений для включення моно- і поліциклічних ароматичних кілець, що містять від З до 20, переважно від 4 до 10 атомів в кільці, щонайменше, один з яких являє собою гетероатом, такий як кисень, сірка, фосфор або азот. Приклади таких груп включають фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, триазоліл, со тіазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, ка триазиніл, хінолініл, ізохінолініл, хіноксалиніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензотієніл або бензофурил.
Терміни "циклічний алкіл", "циклоалкіл" і "карбоцикл" використовуються в даному описі взаємозамінно для со позначення неароматичних, циклічних вуглеводнів (моно і поліциклічних), таких як циклічні алкільні, -к 20 алкенільні або алкінільні групи. У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група являє собою С з44, Сз.40,
Сзв, Сз.7, Сзв або Сз.5. У деяких варіантах здійснення циклоалкільні частини, кожна має від З до 14, від З до "і 10 або від З до 7 атомів вуглецю, утворюючих кільце. У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група має 0, 1 або 2 подвійних або потрійних зв'язки. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл і т д.. В даному описі циклоалкіл призначений також для 25 включення місточкових циклічних вуглеводнів, таких як аздамантильні групи і тому подібне.
ГФ! Гетероцикли являють собою неароматичні карбоциклічні кільця (моно або поліциклічні), які мають в кільці один або більше гетероатомів, таких як азот, кисень або сірка. У деяких варіантах здійснення кільце може бути ко трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи або восьми--ленним. У деяких варіантах здійснення гетероцикл містить 1, 2 або З гетероатоми. Гетероцикли можуть бути насиченими або ненасиченими. У деяких варіантах здійснення 60 гетероцикли містять 0, 1 або 2 подвійні або потрійні зв'язки. Утворюючі кільце вуглецеві атоми і гетероатоми можуть також нести оксо або сульфідні замісники (наприклад, СО, С5, 5О, 505, МО і т. д.). Приклади гетероциклів включають тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, морфоліно, тіоморфоліно, азетидиніл, піролідиніл, піперазиніл, піперидиніл, піран, діоксан і тіазолідиніл.
Додатково, коли гетероарильні або гетероциклічні групи являють собою гетероцикли, що містять азот, бо вказаний азот може бути модифікований, щоб знаходитися в формі М-»О (М-оксиди) і такі оксиди призначені для включення в об'єм даного винаходу. У випадку гетероциклів, що містять сірку, оксиди сірки також призначені для включення в об'єм даного винаходу.
Монозаміщений арил відноситься до арильної групи, що має один замісник. Полізаміщений арил відноситься до арилу, що має 2 або більше замісників (таких як 2-4 замісники). Монозаміщений гетероарил відноситься до гетероарильної групи, що має один замісник. Полізаміщений гетероарил відноситься до гетероарилу, що має 2 або більше замісників (таких як 2-4 замісники). Монозаміщений циклоалкіл (або карбоцикл) відноситься до циклоалкільної групи, що має один замісник. Полізаміщений циклоалкіл (або карбоцикл) відноситься до циклоалкілу, що має 2 або більше замісників (таких як 2-4 замісники). Монозаміщений гетероцикл відноситься до /о Гетероциклу, що має один замісник. Полізаміщений гетероцикл відноситься до гетероциклу, що має 2 або більше замісників (таких як 2-4 замісники).
Замісники в арильних групах, арилалкільних групах, гетероарильних групах, гетероарилалкільних групах, карбоциклічних (циклоалкільних) групах і гетероциклічних групах винаходу можуть бути вибрані з групи, яка складається з галогену. алкілу, алкокси, моногалогеналкокси, дигалогеналкокси, тригалогеналкокси, тіоалкілу і /5 Моногалогеналкілу, дигалогеналкілу, тригалогеналкілу, нітро, аміно, карбоксилу, етерифікованого карбоксилу, карбоксаміду, тіокарбоксамідо і ціано. Більш конкретно замісники можуть бути також вибрані з групи, яка складається з трифторметилу, С 4алкілу, галогену, трифторметокси, фторметокси, дифторметокси,
Сівалкокси, С. 5алканоїлу, С. алканоїлокси, С. алкіламіно, ді(С.- валкіл)аміно, С. 5алканоїламіно, нітро, карбокси, карбамоїлу, Сі валкоксикарбонілу, С. втіолу, сульфонамідо, карбамоїлес. валкілу, 20. М-(Сі.валкіл)карбамоїл С. валкілу, М-(С. валкіл)»карбамоїл С. валкілу, гідроксіс валкілу і С. валкоксіс у дзалкілу.
Терміни "гало" або "галоген' самі по собі або як частина іншого замісника означають, якщо не вказане інше, фтор, хлор, бром або йод. Аналогічно, терміни, такі як "галогеналкіл", призначені для включення моногалогеналкілу і полігалогеналкілу. Наприклад, термін галогеналкіл такий як галоген(С .-4-СДалкіл, призначений для включення трифторметилу, 2,2,2-трифторетилу, 4-хлорбутилу, 3-бромпропілу і тому подібне. с
Термін "алкіл", що використовується самостійно, або як частина, що додається в кінці слова, включає структури з лінійним і розгалуженим ланцюгами, такі як первинні алкільні групи, вторинні алкільні групи і (8) третинні алкільні групи. Дані групи можуть містити до 15, переважно до 8 і більш переважно до 4 вуглецевих атомів. У деяких варіантах здійснення алкільна група являє собою С 4.40, Сів, С1-6, Сі1-Б, Сіл або С..3. Приклади алкільних радикалів включають групи, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил. трет-бутил, ізобутил чн зо! втор-бутил. Схоже терміни алкеніл і алкініл відносяться до ненасичених структур з лінійним і розгалуженим ланцюгами, що містять, наприклад, від 2 до 12, переважно від 2 до б вуглецевих атомів. У деяких варіантах я здійснення алкенільна або алкінільна група являє собою Со о240, Сов, Сов, Сов, Сод або Соз. Приклади б алкенільних і алкінільних груп включають вініл, 2-пропеніл, кротил, 2-ізопентеніл, 2-(бутадієніл), 2,4-пентадієніл, 3-(1,4-пентадієніл), етиніл, 1- і З-пропініл. З-бутиніл і більш високі гомологи і ізомери. с "Аралкіл" або "арилалкіл" призначені для позначення алкільної групи, заміщеною арильною групою. со
Прикладом арилалкільної групи є бензил. "Арилалкеніл" відноситься до алкенільної групи, заміщеної арилом. "Арилалкініл" відноситься до алкінільної групи, заміщеною арильною групою. "Гетероарилалкеніл" відноситься до алкенільної групи, заміщеної гетероарилом. "Гетероарилалкініл" відноситься до алкінільної групи, заміщеної гетероарилом. "Гетероциклоалкіл" або "гетероциклічний алкіл" призначені для позначення алкільної групи, « заміщеної гетероциклом. "Цикл сал кіл алкіл" або "гетероциклічний алкілалкіл" призначені для позначення з с алкільної групи, заміщеною циклоалкільною групою. Приклади циклоалкілалкільних груп включають (циклогексил)метил, циклопропілметил і тому подібне. з Терміни "алкокси", "алкіламіно" і "алкілтіо" (або тіосалкокси) використовуються в їх традиційному значенні і відносяться до тих алкільних груп, які приєднані до залишку молекули через атом кисню, аміногрупу або атом сірки, відповідно. Отже, такі терміни, як алкокси і тідсалкіл включають алкільні частини, як указано вище, со приєднані до відповідної функціональної групи.
Інші придатні замісники, які можуть бути використані в багатьох вуглецевих кільцях даного винаходу, такі ко як циклоаліфатичне, ароматичне, неароматичне гетероциклічне кільце або бензильна група, включають, «с наприклад, -ОН, галоген (-Вг, -СІ, -І ії -Є) -ФО(аліфатична група, заміщена аліфатична група, бензил, заміщений бензил, феніл, заміщений феніл, ароматична або заміщена ароматична група), -СМ, -МО», -СООН, -МН», - -МН(аліфатична група, заміщена аліфатична група, бензил, заміщений бензил, феніл, заміщений феніл, «м ароматична або заміщена ароматична група), -М(аліратична група, заміщена аліфатична група, бензил, заміщений бензил, феніл, заміщений феніл, ароматична або заміщена ароматична група)2, -СОО(аліфатична група, заміщена аліфатична група, бензил, заміщений бензил, феніл, заміщений феніл, ароматична або в Заміщена ароматична група), -«СОМН», -«СОМН(аліфатична група, заміщена аліфатична група, бензил, заміщений бензил, феніл, заміщений феніл, ароматична або заміщена ароматична група), -ЗН, -З(аліфатична група,
ГФ) заміщена аліфатична група, бензил, заміщений бензил, феніл, заміщений феніл, ароматична або заміщена
Ф ароматична група) і -МН-С-МН)-МНо. Заміщене неароматичне гетероциклічне кільце, бензильна група або ароматична група можуть також мати аліфатичну або заміщену аліфатичну групу як замісник. Заміщена алкільна бо або аліфатична група може також мати неароматичне гетероциклічне кільце, бензил, заміщений бензил, ароматичну або заміщену ароматичну групу як замісник. Заміщене неароматичне гетероциклічне кільце може також мати 50, -5, -МН або -М(аліфатична, ароматична або заміщена ароматична група) як замісник. Заміщене аліфатичне, заміщене ароматичне, заміщене неароматичне гетероциклічне кільце або заміщена бензильна група можуть мати більше одного замісника. 65 Для двовалентних частин, таких як Х і У, термін "амідний зв'язок" відноситься до МНСОО-; термін "тіамідний зв'язок" відноситься до МНОзЗ-; термін "сульфонамід" відноситься до МНЗО 5-; термін "кетон" відноситься до
ОС-; термін "оксим" відноситься до -С(-М-ОН)- і термін "сечовина" відноситься до МНСОМН-. "Циклічний алкокси" відноситься до -О-(циклоалкілу). "Гетероциклічний алкокси" відноситься до -О-(гетероциклу). "Алкоксіалкіл" відноситься до алкілу, заміщеному алкокси. "Циклічний алкоксіалкіл" відноситься до алкілу, заміщеному -О-(циклоалкілом). "Гетероциклічний алкоксіалкіл" відноситься до алкілу, заміщеному -О-(гетероциклом). "Алкілтісалкіл" відноситься до алкілу, заміщеному тіоалкілом. "Циклічний алкілтіосалкіл" відноситься до алкілу, заміщеному -5-(циклоалкілом). "Гетероциклічний алкілтіоалкіл" відноситься до алкілу, заміщеному 5-(гетероциклом). "Моно- або дизаміщений аміно" відноситься до МН 5, де або один (наприклад, моно), або обидва (наприклад, ди) водні замінені замісником, таким як С 4 валкіл, ОН, /у/0 СбО-(Сідалкіл) і т. д. "Моно- або дизаміщений аміноалкіл" відноситься до алкілу, заміщеному моно або дизаміщеним аміно. "Етерифікований карбоксил" відноситься до СООН, де атом водню замінений замісником, таким як С..валкіл, карбоцикл, гетероцикл, арил або гетероарил. "Карбоксамідо" відноситься до СОМН ». "Моно- або дизаміщений карбоксамід" відноситься до СОМН», де або один (наприклад, моно), або два (наприклад, ди) водні замінені замісником, таким як С валкіл, ОН, СО-(С. далкіл) і т. д. "Карбамат" відноситься до ОСОМН»5 і "моно- або дизаміщений карбамат" відноситься до ОСОМН 5, де або один (наприклад, моно), або обидва (наприклад, ди) водні замінені замісником, таким як С 4валкіл, ОН, СО-(С. далкіл) і т. д. "Сульфонамід" відноситься до -5О0 2МНо і "моно або дизаміщений сульфонамід" відноситься до -5О0 МН», де або один (наприклад, моно), або обидва (наприклад, ди) водні замінені замісником, таким як С. .валкіл, ОН, СО-(С. далкіл) і т.д. "Алкілсульфоніл" відноситься до -50 о-(алкілу). "Циклічний алкілсульфоніл" відноситься до -502-(карбоциклу). "Гетероциклічний сульфоніл" відноситься до -50 »-(гетероциклу). "Арилсульфоніл" відноситься до -5О о5-(арилу). "Гетероарилсульфоніл" відноситься до ЗО о-(гетероарилу). "Алкілкарбоніл" відноситься до СО-(алкілу). "Циклічний алкілкарбоніл" відноситься до СО-(циклоалкілу). "Гетероциклічний алкілкарбоніл" відноситься до -СО-(гетероциклу). "Арилкарбоніл" відноситься до СО-(арилу). "Гетероарилкарбоніл" відноситься до СО-(гетероарилу). "Тіокарбоксамідої відноситься до С5МН 2 "Ариламінокарбоніл" відноситься до СО-МН-(арилу). "Гетероариламінокарбоніл" відноситься /-до
СО-МН-(гетероарилу). "Арилкарбоксамідої відноситься до -СО-МН-(арилу). "Гетероарилкарбоксамідо" (8) відноситься до -СО-МН-(гетероарилу). "Арилуреїдо відноситься до уреїдо, заміщеному арилом. "Гетероарилуреїдо" відноситься до уреїдо, заміщеному гетероарилом. "Арилокси" відноситься до -О-(арилу). "Гетероарилокси" відноситься до -О-(гетероарилу). "Арилалкокси" відноситься до алкокси, заміщеному арилом. чн зо "Гетероарилалкокси" відноситься до алкокси, заміщеному гетероарилом. "Ариламіної відноситься до -МН-(арилу). "Гетероариламіно" відноситься до -МН-(гетероарилу). "Гідроксилалкіл" відноситься до алкілу, ач заміщеному гідроксилом (ОН). "Амінокарбонілалкіл" відноситься до алкілу, заміщеному амінокарбонілом. "Моно- б або дизаміщений амінокарбонілалкіл" відноситься до алкілу, заміщеному моно- або дизамещенним амінокарбонілом. "Алкілкарбонілалкіл" відноситься до алкілу, заміщеному алкілкарбонілом. с "Циклоалкілкарбонілалкіл" відноситься до алкілу, заміщеному -СО-(циклоалкілом). со "Гетероциклоалкілкарбонілалкіл" відноситься до алкілу, заміщеному -СО-(гетероциклом). "Алкілкарбоніламіноалкіл" відноситься до алкілу, заміщеному -МН-СО-(алкілом). "Циклоалкілкарбоніламіносалкіл" відноситься до алкілу, заміщеному -МН-СО-(циклоалкілом). "Гетероциклоалкілкарбоніламіноалкіл" відноситься до алкілу, заміщеному -МН-СО-(гетероциклом). "Арилкарбоніламіноалкіл" відноситься до алкілу, заміщеному « 40. "МН-СО-(арилом). "Гетероарилкарбоніламіноалкіл" відноситься до алкілу, заміщеному -МН-СО-(гетероарилом). з с "Арилсульфоніламіноалкіл" відноситься до алкілу, заміщеному -МН-БО о-с(арилом). "Гетероарилсульфоніламіноалкіл" відноситься до алкілу, заміщеному МН-ЗО»-(гетероарилом). з "Спіроцикл" відноситься до циклоалкільної групи, що має серед утворююче її кільце атомів один спільний атом з іншою циклоалкільною або гетероциклільною групою. "Спірогетероцикл" відноситься до гетероциклічної
Групи, що має серед утворюючих її кільце атомів один спільний атом з іншою циклоалкільною або оо гетероциклільною групою.
Фраза "необов'язково КЗ і 7 можуть бути циклізовані з утворенням сполученої містком біциклічної системи, ко що містить метиленову групу або етиленову групу, або гетероатом, вибраний з групи, яка складається зМ, О і
Ге З" відноситься до того випадку, коли Зі в, що знаходяться у різних атомів, разом утворюють двовалентну місточкову частину, таку як, наприклад, метилен, етилен, МН, 0, 5, метилен-О, метилен-5 або метилен-МН. - Якщо спеціально не вказано, то мається на увазі, що сполуки, представлені вказаною вище формулою, «І включають фармацевтично прийнятні солі, їх проліки, енантіомери, діастереомери, їх рацемічні суміші, кристалічні форми, некристалічні форми, їх аморфні форми і їх сольвати.
Мається на увазі, що термін "фармацевтично прийнятні солі" включає солі активних сполук, які отримують з відносно нетоксичними кислотами або основами, в залежності від конкретних замісників, що містяться в сполуках, що описуються в даному описі. Коли сполуки даного винаходу містять відносно кислі функціональні (Ф, групи, адитивні солі основи можуть бути отримані взаємодією нейтральної форми таких сполук з достатньою
Го) кількістю бажаної основи або в чистому вигляді, або у придатному інертному розчиннику. Приклади фармацевтично прийнятних адитивних солей основи включають сіль натрію, калію, кальцію, амонію, органічного 60 аміну або магнію, або схожу сіль. Коли сполуки даного винаходу містять відносно основні функціональні групи, адитивні солі кислоти можуть бути отримані взаємодією нейтральної форми таких сполук з достатньою кількістю бажаної кислоти або в чистому вигляді, або у придатному інертному розчиннику. Приклади фармацевтично прийнятних адитивних солей кислоти включають солі, які є похідними неорганічних кислот, таких як хлористоводнева, бромистоводнева, азотна, карбонова, фосфорна, частково нейтралізовані фосфорні кислоти, 65 сірчана кислота, частково нейтралізована сірчана, йодистоводнева або фосфориста кислоти і тому подібне, а також солі, що є похідними відносно нетоксичних органічних кислот, подібних до оцтової, пропіонової,
ізомасляної, малеїнової, малонової, бензойної, янтарної, пробкової, фумарової, мигдалевої, фталевої, бензолсульфонової, п-толілсульфонової, лимонної, винної, метансульфонової і тому подібне. Включені також солі амінокислот, такі як аргінат і тому подібне, і солі органічних кислот, подібні до глюкуронової або галактуронової кислот і тому подібне. Деякі конкретні сполуки даного винаходу можуть містити як основні, так і кислі функціональні групи, що дозволяє перетворювати сполуки в адитивні солі або основи, або кислоти.
Перелік відповідних солей міститься в |Кетіпдіоп'з РІагтасецііїса! Зсіепсев, 171 ей. Маск Роибіїзпіпа
Сотрапу, Еазіоп, Ра, 1985, р.1418 і доигпа! ої Рпаптасеціїса! Зсіепсе, 66, 2 (19773), кожна з яких включена в даний опис як посилання у всій своїй повноті. 70 Нейтральні форми сполук даного винаходу можуть бути регенеровані взаємодією солі з основою або кислотою і виділення вихідної сполуки традиційним способом. Вихідна форма сполуки відрізняється від різних сольових форм за певними фізичними властивостями, такими як розчинність в полярних розчинниках, але в будь-якому іншому відношенні солі еквівалентні вихідній формі сполуки для цілей даного винаходу.
Як відмічалося вище, деякі із сполук даного винаходу містять хіральні або асиметричні вуглецеві атоми 7/5 (оптичні центри) або подвійні зв'язки; рацемати, діастереомери, геометричні ізомери і індивідуальні оптичні ізомери, всі призначені для включення в об'єм даного винаходу.
Деякі із сполук формули І або ІЇ можуть знаходитися в несольватованих формах, а також в сольватованих формах, включаючи гідратовані форми. Звичайно сольватовані форми еквівалентні несольватованим формам і розглядаються як такі, що входять в об'єм даного винаходу. Певні сполуки даного винаходу можуть існувати у Множинних кристалічних або аморфних формах. Звичайно всі фізичні форми по суті еквівалентні для застосувань, що розглядаються даним винаходом, і розглядаються як такі, що входять в об'єм даного винаходу.
У доповнення до сольових форм в даному винаході запропоновані сполуки, які можуть знаходитися в формі проліків. Проліками сполук, що описуються в даному описі, є сполуки, які легко зазнають хімічних змін в фізіологічних умовах з утворенням сполук даного винаходу. Крім того, проліки можуть бути перетворені в с ов сполуки даного винаходу з використанням хімічних або біохімічних способів в умовах ех мімо. Наприклад, проліки можуть повільно перетворюватися в сполуки даного винаходу при вміщенні в трансдермальний о пластир-резервуар з використанням відповідного ферменту або хімічного реагенту. Проліки можуть бути отримані шляхом модифікації функціональних груп, що знаходяться в сполуках, таким чином, що модифікації розщеплюються або шляхом звичайної маніпуляції, або іп мімо до вихідних сполук. Проліки включають сполуки в чн зо яких гідроксильні, аміно, сульфгідрильні або карбоксильні групи пов'язані з будь-якою групою так, що коли їх вводять суб'єкту-ссавцеві, вони розщеплюються з утворенням вільної гідроксильної, аміно, сульфгідрильної або ач карбоксильної групи, відповідно. Приклади проліків включають, але не обмежуються ними, ацетатні, форміатні і б бензоатні похідні спиртових або функціональних аміногруп в сполуках винаходу. Отримання і застосування проліків обговорюється в |Т. Нідиспі апа М. е(еМа, "Рго-дгадз аз Моме! Оеїїмегу БЗувіетв, Мої1.14 ої (Ше с
А.С.5. Зутрозвішт Зегіез, і в Віогемегвіріе Сагпієгз іп ЮОгид ОЮезідп, ей. Едмжага В. Коспе, Атегісап со
РНагтасеціїса! Аззосіайоп апа РекКетоп Ргезв, 1987), обидві з яких включені в даний опис як посилання у всій їх повноті.
Сполуки винаходу, включаючи їх солі, гідрати і сольвати, можуть бути отримані з використанням відомих способів органічного синтезу і можуть бути синтезовані відповідно до будь-яких різноманітних можливих шляхів « 70 синтезу. з с Реакції отримання сполук винаходу можна проводити в придатних розчинниках, які можуть бути легко вибрані й фахівцем в галузі органічного синтезу. Придатні розчинники можуть бути по суті інертними до вихідних речовин "» (реагентами), проміжним сполукам або продуктам при температурах, при яких проводять реакції, наприклад, температурах, які можуть варіюватися від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Дану реакцію можна провести в одному розчиннику або в суміші з більш ніж одного розчинника. У
Го! залежності від конкретної стадії реакції можуть бути вибрані відповідні розчинники для конкретної стадії реакції.
Отримання сполук винаходу може включати захист і зняття захисту різних хімічних груп. Потреба в захисті і де знятті захисту і вибір відповідних захисних груп можуть бути легко визначені фахівцем в даній галузі. Хімію «се захисних груп можна знайти, (наприклад, в Т.МУ. (згеепе апа Р.О.М. МУців, Ргоїесіме (Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевів, Зга. Ед., УМіеу 5 Бопв, Іпс., Мем Хогк (1999)), яка включена в даний опис як посилання у всій своїй - повноті. "М Реакції можна відстежувати відповідно до будь-якого придатного способу, відомого в даній галузі.
Наприклад, утворення продукту можна відстежувати з використанням засобів спектроскопії, таких як спектроскопія магнітного резонансу (наприклад, "Н або "ЗС), інфрачервона спектроскопія, спектрофотометрія (наприклад, в "УФ-видимій області) або мас-спектрометрія, або з використанням хроматографії, такої як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія.
Ф) Множина 4,4-дизаміщених похідних циклогексанону може бути синтезована з використанням методик,
Го) описаних на схемах 1. Сполуки формули 1-2 можуть бути отримані доданням арилМоХ або АгхХ/Вці до 1,4-циклогександіону 1-1. Альтернативно, сполуки формули 1-2 можуть бути отримані обробкою 60 моноетиленкеталю 1,4-циклогександіону 1-3 арилМаохХ, Агх/Виг і або тетраметилпіперидином гетероарилнН/літієм з подальшим перетворенням кеталю 1-4 в кетон з використанням кислоти, такої як НОСІ, у водному розчині. б5 в п
Схема грил МОХ но ак о от (0. о АгуВШ Аг то 1-1 1-2 ше арилмах но о неСунго а ль нин птн тяжня-ззлжня, "Кв аб 00790 дов Аг о або Аг ТМЕР 1-3 1-4 но о с
Аг (6) 1-4 зо Похідні 4-арилциклогексанону формули 2-3 можуть бути синтезовані відповідно до способів, показаних на схемі 2. Проміжні сполуки 1-4 піддають обробці дегідратуючим агентом, таким як тіонілхлорид/піридин, з ьо подальшим відновленням отриманого олефіну гідруванням з використанням каталізатора, такого як Ра-С або б
РІО». Перетворення кеталю 2-2 обробкою кислотою дає кетони формули 2-3.
Схема 2 с со но о 5ОСІтридин о Ра-С задо РЮ» « -еББеБеБ8НИНИНННнНннНн Аг -- - ----
Аг о о Нгмеон -о с 1-4 2-1 ;» о нсено со Аг --- 2 -5 'х Др о ко о 2-2 2-3 (Се) - 20 Альтернативно, сполуки формули 2-3 можуть бути синтезовані згідно з схемою 3. Відновлення кетону 1-3 з використанням відновлювального агента, такого як боргідрид натрію, дає спирт 3-1, який перетворюють в "і мезилат 3-2 обробкою метансульфонілхлоридом. Заміщення мезилату 3-2 гетероциклом, таким як піразол, імідазол, триазол або тетразол, дає проміжну сполуку 2-2, яку перетворюють в сполуку формули 2-3 обробкою кислотою, такою як НС.
Ф) ко 60 б5
Схема 3 8; МмавналттФ б Мебозсі о ян НО -- 6 ю5ж (3 - 5 -- о о МЕЦВ/СНоСЬ 1-3 3-1 о гетероцикл 8). НС
Ме5о;» пиття АК - я А о о) Мман/дмМтА З 3-2 3.2 2-3
Аг-заміщений піразол, імідазол, триазол або тетразол.
Введення замісника в ароматичне кільце кетонів формули 1-2 або 2-3 може бути здійснене, виходячи з кетальної проміжної сполуки 1-4 або 2-2, із застосуванням способів, описаних на схемах 4-8. Коли ароматичне кільце в 1-4 або 2-2 несе ціаногрупу, кеталь 4-1 піддають гідролізу з використанням основи, такої як гідроксид натрію або калію, з отриманням карбонової кислоти 4-2. Поєднання 4-2 з аміном з використанням агента поєднання, такого як ВОР, дає амід 4-3. Обробка 4-3 кислотою, такою як НОСІ, дає кетони формули 4-4. с
Схема 4 о 2 р.
Ба Ммаон Ба нмв'язмвов ї- шт -- ю: (- - 6 46 - ----»--
МС-АГ о НОСА о - 44 4-2 Ф с со 2 нн і чн у в'ю"Мос-Аг о н/В?Мос-- Аг « - с 4-3 4-4 . є» Коли ароматичне кільце кетального проміжного продукту 1-4 або 2-2 несе галоген, такий як бром або йод, галоген може бути перетворений в замісникові з використанням методик, представлених на схемі 5. Обробка 5-1 бутиллітієм з подальшим гасінням електрофілом, таким як алкілгалогенід, альдегід, кетон, хлорформіат або о карбонат, дає К-заміщений кеталь 5-2 Поєднання Сузукі 5-1 з бороновою кислотою АК ОН)» (Аг-арил або т гетероарил) або поєднання 5-1 з Аг/псСі, який може бути отриманий іп зіи обробкою АгХ (Х-ВГг, І) бутиллітієм з подальшим гасінням хлоридом цинку, або обробкою 5-1 ІРГІМОСІ з подальшим поєднанням з АгХ (Х-Вг, І) в (се) присутності каталізатора, такого як М(СН зЗСОСнН(ОН)СН 5)5-1,2-бісідифенілфосфіно)етан, дає Аг-заміщену - 20 кетальну проміжну сполуку 5-4. Обробка 5-2 і 5-4 кислотою дає їх відповідні кетони 5-3 і 5-5. що
Ф) ко 60 б5
Схема 5 2-- о В и-о- неуно і
Ви електрофіл 2 ну нен ва у ню ва у о 6) 5-1 5-2 5-3 то ХхеВг
АВОНЬРагРиз)а або
АгІВи ап РОСІЯ РР з) або
АР МОСУМСНІСОСНОН)
СНаі)»-1,2- ! бісілифенілфосфіно)стан 2 7
В 0-30 Ннсено К пе До Ав о о сч 5-й 5-8 й (8)
Альтернативно, кетони формули 5-5 можуть бути отримані з використанням методик, представлених на схемі 6. Після перетворення сполуки 5-1 в складний ефір боронової кислоти, отриманий складний ефір боронової кислоти 6-1 поєднують з АгХ (Х-Вг, І) з використанням паладієвого каталізатора, такого як РЯА(РРИ з)4 з ча зо отриманням Аг-заміщеного кеталю 5-4, з якого отримують кетони формули 5-5 обробкою кислотою, такою як НОСІ.
Схема 6 - (2) --9, в сі но о духо а їо но о со х м-К тА М -- Б-Аг З
І - о о в; РОСТтОррпикОде ДМСО в-1 в-! « 79 ХВ н- с ;» но о но
Агрора(врн нСун»о
ДРУРа(РРнзія лан ЖК у сен АгАг (о
Ге! (в; юю 5-4 5-5
Коли група Аг в кетонах формули 1-2 або 2-3 являє собою залишок 2-тіазолу, введення замісника в ікс) положення 5 тіазолу може бути здійснене з використанням послідовності, зображеної на схемі 7. Обробка - 20 тіазолу 7-1 бутиллітієм з подальшим гасінням моноетиленкеталем 1,4-циклогександіону 1-3 дає третинний спирт 7-2. Обробка спирту 7-2 бутиллітієм з подальшим гасінням аніону 7-3 електрофілом, таким як галогеналкіл, що альдегід, кетон, хлорформіат або карбонат, дає кеталь 7-4 із замісником К в положенні 5 тіазолу.
Альтернативно, аніон 7-3 може бути погашений хлоридом цинку, і отриману проміжну сполуку поєднують з АгХ (Х-Вг, І) з використанням паладієвого каталізатора, такого як РасіІ «(РРІз)», з отриманням кеталю 7-6 із 22 залишком Аг в положенні 5 тіазолу. Кеталі 7-4 і 7-6 потім перетворюють у відповідні кетони формули 7-5 і 7-7 о обробкою кислотою, такою як НС. ко 60 б5
Схема 7 ? о ; п-Вш, ТгФ 5 8; п-Вий, ТгФ ге у те, УК пато,
М о вес М о лвеє 7-1 1-3 7- но (в; Кк но 6 З З слектрофіло 8 НО о ша З й | й | й- о
М ів) М в) М 7-3 7-4 7-5
ЕпсСісАгХ (Х-Вг, і)
РаСІХ(РРНЗ)» т. 2-8 НО о НС ОА 5 НО сч х -кХ А ї я й о
М о; М 7-6 1-1
Коли група Аг в кетонах формули 1-2 або 2-3 являє собою залишок 5-тіазолу. введення замісника в - положення 2 тіазолу може бути здійснене з використанням послідовності, зображеної на схемі 7. Літіювання чт захищеного 2-триметилсилілом тіазолу 8-1 з подальшим гасінням 1-3 дає проміжну сполуку 8-2. Після видалення триметилсилільної групи з використанням ТВАБЕ літіювання 8-3 з подальшим гасінням електрофілом, таким як б галогеналкіл, альдегід, кетон, ізоціанат, хлорформіат або карбонат, дає 5-К-заміщене похідне тіазолу 8-4. с
Обробка сполуки 8-4 кислотою, такою як НОСІ, дає кетон формули 8-5.
Схема 8 со 5 О- Ви Ф Мезбі., 25 НО о ТВАЕ ч (Й /-ВІМез х о Х З яя- Й В -т З с М о 78 М--7 о з» вл - 8-2 (ее) З но о а Вч що Ше: но о НС кг но (Те) релектрофіл В 8-3 -4 й - 50 8-5 "і Множина З-амінопіролідинових проміжних сполук може бути отримана, як показано на схемах 6-17.
Поєднання карбонової кислоти формули 9-1 з комерційно доступними похідним піролідину формули 9-2 з використанням агента поєднання, такого як ВОР, дає амід 9-3. Видалення захисної групи Р (Р-Вос, бензил або 29 Ср) з використанням кислоти, такої як ТФО або НС, або гідруванням з використанням паладієвого каталізатора о дає піролідинові проміжні сполуки формули 9-4. ко 60 б5
Схема 9 о ІФ) 95 А АЖ вНК МН агент поєднання ре ра кед нини вн ще 9-1 9-2 3
РхВос, Вп, Сб: « (о;
Н абз Но/Ра-С ХХ 18 пиво ой мих в 2 - 5-4 4-аміно-2-метипіролідинові похідні формули 10-8 можуть бути отримані з використанням послідовності, описаної на схемі 10. Після захисту аміну з використанням Вос і захисту гідроксилу з використанням ТВ5 метилового ефіру транс-4-гідрокси-І - проліну 10-1 складний ефір 10-2 відновлюють до спирту і отриманий спирт перетворюють в тозилат. Видалення тозилатної групи в сполуці 10-3 може бути досягнуте відновленням з використанням триетилборгідриду літію (ГІЕЇЗВН). Отриману проміжну сполуку 10-4 піддають зняттю захисту з використанням кислоти, такої як НСІЇ, для видалення груп Вос і ТВ5. Після поєднання отриманого аміну 10-5 з сч 29 карбоновою кислотою формули 9-1 з використанням агента поєднання, такого як ЕОС, за перетворенням Ге) гідроксилу в мезилат йде заміщення азидом натрію. Отриману азидну групу потім відновлюють до аміну гідруванням з отриманням піролідинових проміжних сполук формули 10-8.
Схема 10 ча но т 1780050 тво та5о Ф
Мн неї ЕЗМ/ТФ М-ВОС 7) ОІБА./ ТФ
М-во сч ------------ 52 ня пи ння но рт 2) ТВЗСІ / ДМФА го 2) р-Т5СІ и ЕвМ ; со
Ме імідазол Ме СС, т5о 10-1 102 10-3 « тво но 7 єОСІСсН,С, но гі ; с е.ВвН/т Ф -вос ЗМ НСІ/дКоКксан Тен неї о; и а
Р. - 7 А ож 1 , ї нах 8. 10-4. Ме 10-56. Ме бо о 1) МС / руг /СНоСІ о
З руг 2522 ! ю но. Дом Мних Ж ж, 00 ниРо
М х7 7": -е6-6-3333737 М хХ й ---33-- Я (Се) Ії. 2) мам. / ДМФА /60 С Й - ;, -х Ме 10-6 Ме 19-7 -ч фі 2 т, ' їй
Ф; ше; о м тю 5 10-в8 бо 4-Амінопіролідинові похідні формули 11-6 можуть бути отримані згідно з схемою 11. Алкілування проміжного продукту 10-2 галогеналкілом (ЕХ) з використанням | НМО5 дає К-заміщену проміжну сполуку 11-1. Після відновлення складного ефіру до спирту з використанням гідриду дізобутилалюмінію (СІВАЇ) спирт перетворюють в тозилат і отриманий тозилат відновлюють з використанням ГІЕБВН з отриманням сполуки 11-2.
Проміжну сполуку 11-2 потім перетворюють в сполуку формули 11-6 способом, аналогічно представленому на 65 схемі 10.
Схема | 1 тв50 твБО
Твос інМо5/ ВХ м-воС 071) 0ІВАЇ То пеня пін пні рр нн нині і меО ре в о 21р-т5СіЕЗМСсНоСІ; ря З) ЕБВН/ ТФ то 10.2 1-1 ОМе ) пев 8) тв5О не но носх т 8
М-ВО ж М-ННС ---3--- аснт поєлнання во Ме в Ме 1-2 з о ї 1) М5СІ; ручосньСь М о н 5 рум: М, ра АК ва- сю стю Сжсюта ВИ, о й Ме 2) Мам /ІДМФА/ВО то ї Ме 11-4 11-5 сч о (8) нем, ' рак
Си 7
Ме - зо Кк 11-66 ч- 4-Амінопіролідинові похідні формули 12-5 можуть бути синтезовані із застосуванням способу, показаного на Ф» схемі 12. Проміжну сполуку 10-2 відновлюють до спирту з використанням відновлювального агента, такого як сч
РІВАЇ, і отриманий спирт алкілують галогеналкілом (КХ) з використанням гідриду натрію з отриманням проміжної сполуки 12-1. З використанням методик, аналогічно представленим на схемі 10, отримують сполуку формули 12-5 з проміжної сполуки 12-1.
Схема 12 « тво, тво : ес "Гн вос 1) рівАї то Чн-вос 4м несулюксан як - в тет ння тен тс С « (« Я тА Ж рай нлАх 5 з» йо 2) ман и ме ко 12.1 шо со 9 Ощ но Я. цу У. ле -н нас в; КОЖ ТТ, (Ге) І агент поєднання . 2) Мама, ДМФА БО 9 шу и /
КО 45.2 МО 123 що це; о
Мі, НОМ. :
Й о вв СЮ, На / РА-СЛЕЮН (не -2
Ї ттннинініниі нини й о - 5 4 12-58 кз во 01т7-4 ко 60 4-Амінопіролідинові похідні формули 13-7 можуть бути отримані згідно з схемою 13. Проміжну сполуку 10-2 відновлюють до спирту з використанням відновлювального агента, такого як ПІВАЇГ, і отриманий спирт окисляють до альдегіду з використанням окислювального агента, такого як при окисленні по Скручу. Додання реактиву бо Грінняра КМаоХ до альдегіду 13-1 супроводжується алкілуванням отриманого спирту галогеналкілом (КХ) з використанням гідриду натрію. Після видалення захисних груп Вос і ТВ5 в сполуці 13-2 або 13-3 з використанням кислоти, такої як НСІ. отриманий амін 13-4 конденсують з карбоновою кислотою формули 9-1. Мезилування по 4-гідроксилу піролідину з подальшою заміною отриманого мезилату азидом натрію і відновленням азидогрупи гідруванням дає сполуку формули 13-7.
Схема 13 тво тв50 то 1) ОІВАГЛТТ ва:
Твоє ) оівАм | днвос вМоВ ---2-И-Я 5 2-к -- 'ЕДЛ- щ А сш ь- т. 21005СЬ,! ДМСО а ко йо
Ме Н 19-2 13-1 тво но Аж вил т вос 4М НС дюксан Тк Не но сх г 8. шу п а - . т агент поєянання йон ток
Кк Кк 13-4 13-2, ен , с ге 13.3 Деякі 2) В'Ман о о. Д з Х н 7, -ї 1) М5СурутСсНЙ ' У. п нн ин й о ач 5, 2) Мамі/ДМФА 50 - ;ї-ов З тов Ф
НО 435 А 136 с со
НОМ, ї
НиРа-СЕюН М7х я птн т о « т - с ток
Кк - :з» 13-7 4-Амінопіролідинові похідні формули 14-6 можуть бути синтезовані з використанням методики, представленої на схемі 14. Після подвійного приєднання реактиву Гріньяра КМаоХ до проміжної сполуки 10-2 отриманий о третинний спирт 14-1 піддають алкілуванню галогеналкілом (К'Х) з отриманням 14-2. Проміжні сполуки 14-1 і т 14-2 потім перетворюють в сполуку формули 14-6 способом, аналогічно представленому на схемі 13. (Се) - що
Ф) ко 60 б5
Схема 14 твБО тво р вос Мав ДТ евос АМ НСкпоксан ----- ---333- ж -- ко 5
Мео в би 170 10-2 ' 14-71, Кен р; кх/кан 14-2, К/залкіл (о) 9); но нобх 0.1 НО р АК 1) МесСіруйснНосіь
Мн неї |! М Х ї тя Су помру члцяця ї агент поєднання т 2) Мамі, ДМФАВО 90 дя ов зок ' 3 144
М 9 ном о 3. я, --ч (Я т ьо се 5 й лов дов о
КО дв КО 148
Синтез 4-амінопіролідинових похідних формули 15-5 представлений на схемі 15. Після дегідрування ча проміжної сполуки 14-14 з подальшим відновленням олефіну гідруванням отриману проміжну сполуку 15-1 перетворюють в сполуку формули 15-5 способом, аналогічно представленому на схемі 10. -
Схема 15 Ф с тв5о0 тво во 1 ос со, Дос ам НСиліоксан. со
Я 2 нУРаСКОН ї
А-в Єва
КОН лат К « - - но Х но Х
І» т лав АКоу 1) МеСуруйсніс!
Чо ЮК тя х я упснесі - ЕрСІСсНьСІ з-я 2) Мама ДМФА БО С тк со в 15.2 в 15-3 ко щі 50 о ня о -ь Ма,, 2, !
З А ра нуУРААСТЮН мех
І ХЕ
«І нн панна нини йнв /-в в 15-4 п 15
Ф) іо) Сполуки формули І можуть бути отримані приєднанням амінопіролідинових похідних формули 16-1 до кетонів формули 16-2 шляхом відновного амінування з використанням відновлювального агента, такого як 60 триацетоборгідрид натрію або гідруванням з подальшою обробкою отриманого повторного аміну 16-3 за допомогою відновного амінування альдегідом, або шляхом алкілування галогеналкілом (КХ). б5
Схема 16 кф чо по (9) 2 | І-5у н ве а нам дл Д 4 18-27 х ее МДж м А К і МОТХТя
М Хо 200 -----3-3-323---.Ц / ВД в, г відновлЛовальний агент х ; 70 вд" в В' в 18-1 185-3 до альлегід/ 3 Р ді о віДНОВЛІОВальний агент Х М ух Д ра м ваш В п Оу а або Б/Х/основа х 4 її ді в 15-4
Альтернативно, сполуки формули | можуть бути отримані з використанням послідовності, представленої на схемі 17. Відновне амінування амінопіролідинових похідних формули 17-1 кетонів формули 16-2 дає вторинний амін 17-2. Після видалення захисної групи Р (Р-Вос, бензил або Сб) з використанням кислоти або за допомогою гідрування з використанням каталізатора, такого як Ра-С, отриманий амін 17-3 конденсують з карбоновою с кислотою формули 9-1 з отриманням сполук формули 17-4. о
Схема 17 3 вп й о
Ко в: і в Це ве --
Нім в де 15-2 х Сер НН" або НиРО-С Ге) щ-Р аа в Я-- и т я Я - відновлювальний агент в? де ди см
Кк й М 17-29 о
РеВос,бп Сб; Й о « т 4 в А жів 3 Ч во о -о с вч ль сі я в! / в! ! М й ;» х ; агент поєднання м г ве Ге Кк в? ро ГИ 17-3 17-4 со Альтернативно, сполуки формули І можуть бути отримані з використанням послідовності, описаної на схемі ке 18. Відновлення циклогексанону 1-2 відновлювальним агентом, таким як алюмогідрид літію, дає цис діол 18-1. «со Після перетворення вторинного спирту в мезилат отриманий мезилат 18-2 замінюють амінопіролідиновим похідним формули 17-1 з отриманням транс 4-аміно-1-циклогексанольного похідного формули 18-3. Видалення - захисної групи з використанням кислоти або за допомогою гідрування з подальшим поєднанням отриманого ще аміну з карбоновою кислотою формули 9-1 дає сполуку формули 18-5.
Ф) ко 60 б5
Схема 18 2 дня М5СІТЕА
Тч 5 ОМ я ою норку МО І он он ОН 182 1-2 18-1 5 ре; до во
НаМ-- ща іч тота МУР жав МА
Кк КУ Н'аю Нр Ки виш що НМ в! пил ни д? 7 уу Ше,
Аг Аг 18-3 і 18-4 он Он
Ге! ще б ; и ях нос о. Ї мох. 02 агент поєднання ню в' о сч » ну ДИ о 18- он
Альтернативно, сполуки формули І можуть бути синтезовані згідно з схемою 19. Заміна мезилату 18-2 азидом натрію дає азидну проміжну сполуку 19-1, яку відновлюють до аміну гідруванням з використанням каталізатора, їв. такого як Ра-С. Заміна мезилату формули 19-3 отриманим аміном 19-2 або відновне амінування 19-2 кетонів ч- формули 19-4 дає сполуку формули 19-5. Ф
Схема 19 сч со
М МН» - кс НА п ення «
Аг 182 Або 8 дго19-2 - с . "» є о
Ач, ро со 75 шу основа м х 7 в" 19-3 НК ря й ж іо) я ди в! о або «с до р но
Ат Хе; - ок, ! Масюдозвн Аг 19-5 х 19-4 "А Е"
Сполуки даного винаходу є модуляторами рецептора МОСР-1, наприклад, антагоністами, і здатні інгібувати
Зв'язування МСОСР-1 з його рецептором. Несподівано виявилося, що сполуки блокують міграцію Т-клітин іп міїго і надають сильну дію на рекрутування клітин запалення на множині моделей запальних захворювань. Отже, (Ф) сполуки формули І є корисними як агенти для лікування запальних захворювань, особливо тих, які асоційовані з з акумуляцією лімфоцитів і/або моноцитів, таких як артрит, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, невропатичний біль, атеросклероз і відторгнення трансплантату. Крім того, ці сполуки можуть бути корисні для бо лікування порушень алергічної гіперчутливості, таких як астма і алергічний риніт, що характеризуються активацією базофілів і рекрутуванням еозинофілів, а також для лікування рестенозу і хронічних або гострих імунних порушень.
Модуляція активності хемокінового рецептора, як це використано в контексті даного винаходу, має на увазі включення антагонізму, агонізму, часткового антагонізму і/або часткового агонізму активності, асоційованої з 65 конкретним хемокіновим рецептором, переважно рецептором ССК2 Термін "композиція", що використовується в даному описі, призначений для включення продукту, який включає описані інгредієнти в описаних кількостях, а також будь-якого продукту, який утворюється прямо або непрямо з поєднання описаних інгредієнтів в описаних кількостях. "Фармацевтично прийнятний" означає, що носій, розріджувач або ексципієнт повинен бути сумісний з іншими інгредієнтами складу і не бути шкідливим для їх реципієнта.
Сполуки формули | даного винаходу і їх композиції корисні для модуляції активності хемокінового рецептора, особливо ССК2 Відповідно, сполуками даного винаходу є сполуки, які інгібують, щонайменше, одну функцію або властивість білка ссавців ССК2, наприклад, білка ССК2 людини. Здатність сполуки інгібувати таку функцію може бути продемонстрована при аналізі зв'язування (наприклад, зв'язування ліганду або зв'язування з промотором), аналізі проведення сигналу (наприклад, активації (С-білка ссавців, індукції швидкого і 7/0 Короткочасного збільшення концентрації вільного кальцію в цитозолі) і/або аналізі клітинної відповіді (наприклад, стимуляції хемотаксису, екзоцитозу або секреції медіаторів запалення лейкоцитами).
Винахід ілюструється наступними прикладами, які жодним чином не призначені для його обмеження.
Приклади
Реактиви і розчинники, що використовуються нижче, можуть бути отримані з комерційних джерел, таких як 7/5 АМіагісн Спетіса! Со. (Мім'акее, Умів., ОА). Результати мас-спектрометрії представлені у вигляді відношення маси до заряду з подальшою вказівкою на вигляд кожного іона (в дужках). У таблицях представлена єдина величина т/е для МАН (або, якщо це відмічене, М-Н) іону, що містить найбільш поширені ізотопи атомів У всіх випадках характер розподілу ізотопів відповідає очікуваній формулі
Приклад 1
Стадія А о
Стадія А о сі 7 но о, ит о й ле ча то СЕ - (3-Трифторметилбензоїламіно)оцтова кислота. б»
До розчину гліцину (15,014г, О0,20моль) в МесМм (400Омл) і 2М Маон (25Омл), що швидко перемішується, сеч при 02 повільно додавали розчин 3-(трифторметил)бензоїлхлориду (41,714г, О0,20моль) в 7бмл Месм протягом
ЗОхв. Каламутний жовтий розчин перемішували при 09С протягом ЗОхв. Реакційну суміш підкисляли з со використанням ЗМ НСЇ до рН-З з подальшим видаленням Месм на роторному випарнику. Отриману суміш потім екстрагували ЕЮАс (400млх3). Об'єднані органічні шари сушили, фільтрували і концентрували з отриманням ясно-жовтої твердої речовини (48,53г), яку розтирали з толуолом (500мл). Після фільтрування твердий продукт « 0 промивали холодним толуолом до знебарвлення фільтрату. Після сушіння у високому вакуумі протягом вихідних -о с днів отримували білий порошковий продукт: 44,60г (9095). МС(МАН )-248,1. "Н ЯМЕ (ДМСО-дв) 5 12,70 (сшир.с, й 1Н), 9,17 (м, 1Н), 8,20 (дд, 2Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 3,97 (д, 2Н). и? Стадія В й Стадія В со о о і Н со АХ вк з 0 воснме З Ї | Ска 0 що трет-бутилІ|(35)-1-(113-«трифторметил)бензоїл|аміно)ацетил)піролідин-3-ілІкарбамат.
До розчину карбонової кислоти (2,7г, 1Тммоль) зі стадії А і трет-бутил-(35)піролідин-3-ілкарбамату (2,0г, 11ммоль) в ДМФА (З0омл), охолодженому на крижаній бані, додавали ВОР (5г, 11ммоль) і потім триетиламін о (Змл, 22ммоль). Суміші давали нагрітися до температури і перемішували протягом ночі. Додавали етилацетат (15О0мл). Отриманий розчин промивали Мансо») і насиченим розчином солі, кожним три рази, сушили над Ма5ОХ ко і концентрували. Хроматографія на силікагелі при елююванні Е(Ас давала 4,4г (9695) бажаного продукту.
МС(М-ВостН)" 316. 60 Стадія С б5
- .
Стадія С
Й о
Хм но ме СЕ 170 і!
М-(2-((35)-3-Амінопіролідин-1-іл|-2-оксоетил)-3-«трифторметил)бензамід.
Вказаний вище продукт (4,2г) розчиняли в суміші 4н НеСі/діоксан (ЗОмл). Після перемішування протягом 1 години при кімнатній температурі розчин концентрували з отриманням 4,0г вказаної в заголовку сполуки. 79 Ме(мен)" 316.
Стадія р ,
Стадія |) й но В о З о сч о 8-Феніл-1,4-діоксаспіро|(4.5)декан-8-ол.
До розчину 1,4-циклогексанонмоноетиленкеталю (8,1г, ХОммоль) в ТГФ (20мл) при 1023 додавали 1М розчин фенілмагнійброміду в ТГФ (7Омл, 7Оммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин перед гасінням насиченим розчином МН СІ. Розчин екстрагували Е(ОАс З рази. Об'єднану органічну фазу промивали насиченим розчином солі, сушили над М950, і концентрували. Хроматографія на силікагелі при елююванні сумішшю 4095 Е(ОАс/гексани давала 9,5г (8195) бажаного продукту. МС(МЕН)" 234. --
Стадія Е б т - т
Стадія г сч со но 7 - с 4-Гідрокси-4-фенілциклогексанон. "» Вказаний вище продукт розчиняли в ТГФ (5Омл). До нього додавали суміш 1095 НСІ/Н 20 (5Омл). Розчин " перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і екстрагували ЕАс три рази. Об'єднані екстракти промивали насиченим розчином солі, сушили над Мо5О, і концентрували з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. МС(М'-Н)" 191. со Стадія Е ко -ачптю її:
Стадія Г (Се) т н о "А . М Д к но ; Сея 8)
Ф) де М-(2-(35)-3-(4-Гідрокси-4-фенілциклогексил)аміно|піролідин-1-ілІ)-2-оксоетил)-3-«трифторметил)бензамід.
До розчину піролідинового проміжного продукту зі стадії С (0,3г, О,85ммоль) і кетону зі стадії Е (0,16г, 60 О,85ммоль) в ТГФ (мл) додавали Ма(ОАс)ВН (0,35г, 2,5ммМоль) і потім триетиламін (0,2мл, 1,5ммоль).
Реакцію проводили при кімнатній температурі протягом ночі і гасили додаванням насиченого розчину Мансо з
Отриманий розчин екстрагували ЕОАс, шар ЕЮОАс сушили над Мо950О0, і концентрували. Розділення на силікагелі при елююванні сумішшю від 1096 до 30965 Меон/ЕЮАс давало цис (швидко рухома пляма) і транс в5 (повільно рухома пляма) ізомери вказаної в заголовку сполуки. МС(МАН)" 490,0.
Приклад 2
Стадія А в я
Стадія А
Я но о « В 0 М о; 8-Піридин-2-іл-1,4-діоксаспіро|(4.5)декан-8-ол.
До розчину 2-бромпіридину (14г, 88,бммоль) в безводному ефірі (З0Омл), охолодженого при 782С, повільно додавали розчин 2,5М н-бутиллітію (Збмл). Після додавання перемішування продовжували при 782 протягом 1 75 години. Потім повільно додавали розчин 1,4-циклогександіонмоноетиленкеталю (15г, 9Убммоль) в безводному ефірі (ЗООмл). Після завершення додавання суміші давали нагрітися до 0 С і перемішування продовжували протягом 1 години. Реакцію гасили доданням водного розчину (10Омл) хлориду амонію (4,5г). Органічну фазу відділяли, і водну фазу екстрагували метиленхлоридом 4 рази. Об'єднані органічні фази сушили над Мо5оО, і концентрували. Кристалізація з Е(Ас давала 7г бажаного продукту. Маточну рідину очищали на силікагелі при елююванні сумішшю 1095 МеОнН/ЕЮАс з отриманням Зг бажаного продукту. МС(МН)" 236,0.
Стадія В тезі
Стадія В с (8) /туЗ
СХ но -М м «-- 4-Гідрокси-4-(піридин-2-іл)циклогексанон. б»
Вказаний вище продукт розчиняли в ТГФ (ЗОмл) і Зн розчині НОСІ у воді (ЗОмл). Суміш перемішували при 502С протягом З годин Після охолоджування до кімнатної температури до розчину додавали МансСо 3 при Се перемішуванні до припинення утворення пухирців Органічну фазу відділяли і водний шар екстрагували ЕЮАс со три рази. Об'єднану органічну фазу сушили над Мо5О, і концентрували Залишок розтирали з ЕЮАс з отриманням 5,5г вказаної в заголовку сполуки МС(МАН)" 192.
Стадія С «
Стадія С - с :» Н 0:
М Ж в но б; СЕЗ со | е- о ко - (Се) - 20 М-(2-(35)-3-(4-Гідрокси-4-піридин-2-ілциклогексил)аміно|піролідин-1-іл)-2-оксоетил)-3-«(трифторметил)бенз амід.
Вказану в заголовку сполуку отримували відновним амінуванням кетону, отриманого вище, похідним піролідину, отриманим на стадії С прикладу 1, з використанням методики, аналогічно описаної для стадії Е, приклад 1. МС(МАН)" 491.
Приклад З о і о -4 м М, Н ік М с бо но М | СЕЗ -х о -М б5 , , , , , , ,
ІМ-(2-(35)-3-(4-Гідрокси-4-піридин-2-ілциклогексилметил)аміно|піролідин-1-іл)-2-оксоетил)-3--трифторметил
)бензамід.
До розчину
М-(2-((35)-3-(4-гідрокси-4-піридин-2-ілциклогексил)аміно|піролідин-1-іл)-2-оксоетил)-3--трифторметил)бензамід
У (49мг, О.Тммоль) і формальдегіду (0,3мл, 3796 водний розчин) в ТГФ (2мл) додавали Ма(ОАс)зВН (ба4мг,
О,Зммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакцію гасили доданням насиченого розчину МанНсСО»з. Отриманий розчин екстрагували ЕЮОАс, шар ЕТАс сушили (Мо5О,)) і концентрували.
Очищення препаративною ВЕРХ давало вказану в заголовку сполуку у вигляді солі ТФО. МС(МАН)" 505.
Приклад 4 70 Стадія А
Стадія А
Вг ах зн р. М Ве 2-Бром-5-бромметилпіридин. 2-Бром-5-метилпіридин (5,00г, 29,ммоль) і М-бромсукцинімід (5,22г, 29,Зммоль) розчиняли в сеч
Чотирихлористому вуглеці (40мл) в атмосфері азоту. Додавали бензоїлпероксид (0,35г, 1,4ммоль) і суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом чотирьох годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, о фільтрували і промивали МансСо»з/НьО. Суміш адсорбували на силікагель і потім хроматографували при елююванні градієнтом від гексану до суміші 1095 етилацетат/гексан. Очищені фракції об'єднували і концентрували з отриманням бажаного монобромованого продукту у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, ча З3,бОг (4990). РХ/МС (МН) т/2-249,8, 251,8,253,8.
Стадія В - (2) - '
Стадія В см со
Ко - - с М Ве ;» " 2-Бром-5-(метоксиметил)піридин. 2-Бром-5-бромметилпіридин, 4 (3,58г, 14,3ммоль) розчиняли в метанолі (20мл) в атмосфері азоту. Додавали метоксид натрію (0,89г, 15,7ммоль, 9595) і суміш перемішували при кімнатній температурі. Через З години, со метанол видаляли на роторному випарнику, і залишок розчиняли в дихлорметані і промивали водою. Органічний т екстракт адсорбували на силікагель і хроматографували. Колонку елюювали градієнтом від гексану до суміші 20906 етилацетат/гексан. Очищені фракції об'єднували і концентрували з отриманням вказаної в заголовку со сполуки у вигляді безбарвного масла, 2,62г (9090). РХ/МО (МН)" т/2-202,0. -к 20 Стадія С ще Стадія С (о; о
Ме кз М о но 4-Гідрокси-4-І(5-(метоксиметил)піридин-2-іл|циклогексанон.
Розчин 2-бром-5-(метоксиметил)піридину (2,61г, 12,9ммоль) розчиняли в безводному ТГФ (40мл) в атмосфері азоту і охолоджували до 782С. По краплях додавали н-бутиллітій (6,20мл, 15,5ммоль, 2,5М в гексані) протягом б 10 хвилин з утворенням чорного розчину. Через 15 хвилин по краплях додавали розчин 1,4-діоксаспіро|4.5|декан-8-ону (2,21г, 14,1ммоль) в ТГФ протягом 2 хвилин, і суміш поступово нагрівали до кімнатної температури протягом З годин. ТШХ (суміш 5095 етилацетат/гексан) і РХ/МС показали повне перетворення. Додавали водну НС! (14мл, 6,0М), суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі і потім нейтралізували МансСоз/Н-о. Суміш екстрагували З рази етилацетатом, об'єднані екстракти адсорбували на силікагелі і хроматографували. Колонку елюювали градієнтом від гексану до суміші 4090 етилацетат/гексан Очищені фракції об'єднували і концентрували з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, 1,00г (3395). РХ/МС (МН) т/2-236,1
Стадія Ю
Стадія І) і АК но б; СЕЗ й о: щ- - М
М-42-((35)-3-4-Гідрокси-4-(5-(метоксиметил)піридин-2-іл|циклогексил)аміно)піролідин-1-іл|-2-оксоетил)-3- (трифторметил)бензамід.
Вказану в заголовку сполуку отримували з кетону зі стадії С з використанням методики, аналогічно описаній «ФМ
В прикладі 1. МС(М-А-Н)" 535. о
Приклад 5
Стадія А
Стадія А пе «-- (2) ді с
Х й Вг со 6-Бром-піридин-3-карбальдепд. « 2,5-Дибромпіридин 9,48г (4О0ммоль) розчиняли в бОмл ТГФ і 150мл безводного ефіру. Після охолоджування -о с розчину до 782С повільно по краплях додавали 1бмл н-бутиллітію (2,5М, 4б0ммоль) за допомогою шприца ц протягом ЗОхв. Після перемішування при 78 С протягом ЗО хвилин додавали М,М-диметилформамід (3,5г, є» 48ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом двох годин і потім гасили доданням 10мл води. Суміш екстрагували двічі Е(ОАс. Об'єднані екстракти сушили і концентрували. Після колонкової флеш-хроматографії з використанням 30-4095 Ас в гексані отримували 2,80г білої твердої речовини (вихід (22) 2890), МС: (МАН) 186,0, 188,0. т Стадія В
Ф Стадія В - що тів о х ко 1-(-6-Бромпіридин-3-іл)-М,М-диметилметанамід. 60 До розчину тетраіїзопропоксиду титану (6б,4г, 22ммоль) і 2,0М диметиламіну в метанолі (22мл, 44ммоль) додавали 6б-бром-піридин-3-карбальдегід (2,10г, 11ммоль) в 20мл метанолу. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 5 годин додавали боргідрид натрію (0,43г, 11ммоль) і суміш перемішували протягом ночі.
Реакцію гасили доданням 1Омл води і екстрагували двічі ЕЮАс. Об'єднані екстракти сушили і концентрували.
Після колонкової флеш-хроматографії з використанням 20-40906 метанолу в Е(ОАс і 0,595 МН ХОН отримували 65 1АБг масла (вихід 4795), МС: (МЕН)? 214,0, 216,0,
Стадія С
Сталя С
АС х г й ще! то -М М о х 8-5-((Диметиламіно)метил|піридин-2-іл)-1,4-діоксаспіро|4,5|)декан-8-ол. /5 1-(6-Бромпіридин-3-іл)-М,М-диметилметанамін (1,15г, 54ммоль) розчиняли в ЗОмл ТГФ і вОмл безводного ефіру. Після охолоджування розчину до 78 9С повільно по краплях додавали за допомогою шприца 2,б0мл н-бутиллітію (2,5М, 6,40ммоль) протягом 1Охв. Після перемішування при 78 «С протягом ЗО хвилин додавали 1,4-циклогександіонмоноетиленкеталь (1,01г, б,4ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури протягом двох годин і потім гасили доданням 1Омл води. Суміш екстрагували двічі Е(6Ас. Об'єднані 2о екстракти сушили і концентрували. Після колонкової флеш-хроматографії з використанням 20-4095 метанолу в
ЕЮОдАс і 0,595 МНАОН отримували 0,85г масла (вихід 5495), МС: (МАН) 293,2.
Стадія Ю
Стадія І сч (8) ш- НО зо - М х - 4-5-(Диметиламіно)метилі|піридин-2-іл)-4-гідроксициклогексанон. Ф 8-5-(Диметиламіно)метил|піридин-2-іл)-1,4-діоксаспіро|(4,5|декан-З-ол. (0.85 і, 2,Уммоль) розчиняли в Га 10мл ТГФ і додавали ТОмл 2н розчину НСІ. Після перемішування протягом двох годин реакційну суміш
У й й г, (с в) нейтралізували до рН-8-9 доданням насиченого водного розчину Мансо з і екстрагували двічі ЕЮАс.
Об'єднані екстракти сушили і концентрували з отриманням 0,37г білої твердої речовини (вихід 5190), МС: (МАН) 249,2.
Стадія Е « за т в є Стадія Г; з
Н о щі М. ра й со І А м но а СЕЗ ко
М. 0 щі 50 | й - р
ІМ-(2-(35)-3-(4-5-(Диметиламіно)метилі|піридин-2-іл)-4-гідроксициклогексил)аміно|піролідин-1-іл)-2-оксое тил)-3-«трифторметил)бензамід.
Вказану в заголовку сполуку отримували з вказаного вище кетону відповідно до методики, описаної в прикладі 1. МЕС(МАН)" 548.
Ф) Наступні сполуки прикладів 6-13 отримували аналогічно попередньому прикладу 5. км Приклад 6 60 б5
М о Ше
М, ТАН.
Ак -шО но м : СЕЗ о
І-(2-((35)-3-14-Гідрокси-4-(4-метилфеніл)циклогексилі|аміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-3--трифторметил)бе нзамід. МС(МАН)" 504.
Приклад 7 ід.
М, 7 н 7 Ж но М СЕЗ
Що о й
І-(2-4(35)-3-К4-Гідрокси-4-піридин-3-ілциклогексил)аміно|піролідин-1-іл)-2-оксоетил)-3--трифторметил)бенз с амід. МС(МН)" 491. Ге)
Приклад 8 нн
Ко в к зо но Ся СЕЗ - че: о Ф ! с з5 Мі со
М-(2-(35)-3-(4-Гідрокси-4-піридин-4-ілциклогексил)аміно|піролідин-1-іл)-2-оксоетил)-3-«(трифторметил)бенз амід. МС(МН)" 491.
Приклад 9 «
Н о з 5 ій АХ, ! :» Ко щі СЕЗ
М щу о тя со і, ко ї-о 50 ІМ-(2-(35)-3-Ц4-Гщрокси-4-(5-метилпіридин-2-іл)уциклогексил|аміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-3--трифторме - тил)бензамід. МС(М-А-Н)" 505. «м Приклад 10 н о | хх
М. ДЛ | ре о но Сх СЕЗ т М, о 60 | НЕ
ІМ-(2-(35)-3-Ц4-Гідрокси-4-(4-метилпіридин-2-іл)уциклогексиліаміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-3--трифторм 62 етил)бензамід. МС(МН)" 505.
Приклад 11
Н а Шш-
М. Ж. Я і нт но (м СЕ
М. о | о
ІМ-(2-(35)-3-Ц4-Гідрокси-4-(б-метилпіридин-2-іл)уциклогексиліаміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-3--трифторм етил)бензамід. МС(М--Н)" 505.
Приклад 12
Н о
ЇМ, Ж м " М но ф; СЕЗ
НЕ
ІМ-(2-((35)-3-Ц4-Гідрокси-4-(б-метоксипіридин-2-іл)циклогексилі|аміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-3--(трифто рметил)бензамід. МС(МАН)" 521. (8)
Приклад 13
Н о
М, н їм зо бери, Ім. но Іл СЕЗ - пе о (22)
Ії сч зом со
ІМ-(2-((35)-3-Ц4-Гідрокси-4-(б-метоксипіридин-3-іл)уциклогексилі|аміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-3--(трифто рметил)бензамід. МС(М-Н)" 521. «
Приклад 14 с 70 Стадія А З «з Стадія А п со М но о
Те з о; -кь 50 8-(1,3-Тіазол-2-іл)-1,4-діоксаспіро|(4.5|декан-8-ол. . Розчин н-бутиллітію (8,їмл 1,6М розчину в гексані, 12,92ммоль) додавали до тіазолу (1,0г, 11,75ммоль) в з ТГФ (1Омл) при -782С при перемішуванні в атмосфері Мо. Після перемішування при -782С протягом 1 години до розчину літійованої сполуки за допомогою шприца додавали розчин 1,4-циклогександіонмоноетиленкеталю (1,84г, 11,/75ммоль) в ТГФ (10мл) і перемішували протягом З годин при -782С. Додавали воду (5мл), реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і екстрагували ЕЮАс (Зх). Об'єднані органічні шари сушили (Ма5О)),
ГФ) фільтрували, концентрували у вакуумі і хроматографували з отриманням 2,531г з 8-(1,3-тіазол-2-іл)-1,4-діоксаспіро(4.5|декан-8-олу з виходом 8995. МС(ЕЇ) (МАН) -242,2.
Стадія В 60 б5
Стадія |З 5. по о
М о 8-(5-Метил-1,3-тіазол-2-іл)-1,4-діоксаспіро|(4.5|декан-8-ол.
Розчин н-бутиллітію (5,7О0мл 1,6М розчину в гексані, 9,12ммоль) додавали до 8-(1,3-тіазол-2-іл)-1,4-діоксаспіро|(4.5|декан-8-олу (1,00г, 4,14ммоль) в ТГФ (10мл) при -782С при перемішуванні в атмосфері Мо. Після перемішування при -782С протягом 1 години до розчину літійованої сполуки за допомогою шприца при -78С додавали метилиодид (0,71мл, 9,12ммоль). Реакційній суміші давали повільно нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Додавали воду і ЕЮАс. Водний шар екстрагували ЕЮАс (3х). Об'єднані органічні шари промивали насиченим МаС1і, сушили (Ма95О)), концентрували і піддавали флеш-хроматографії з використанням суміші 2096 Е(ОАс/гексан з отриманням 0,77г вказаної в заголовку сполуки з виходом 7195. МС(ЕЇ) (МАН) -256,1.
Стадія С " Що
Сладія С с (8)
М - (2) 4-Гідрокси-4-(5-метил-1,3-тіазол-2-іла)циклогексанон.
Розчин 8-(5-Метил-1,3-тіазол-2-іл)-1,4-діоксаспіро|(4.5|декан-8-олу (1,0г, 4,14ммоль) в 20мл суміші ТГФ/Зн се
НС (171) перемішували протягом 1 години при 502С. Після охолоджування до кімнатної температури суміш со обробляли Ма»СО»з до рН8В і екстрагували ЕІЮАс (Зх). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином мас, сушили (Ма5О,) і концентрували з отриманням 0,82г 4-гідрокси-4-(5-метил-1,3-тіазол-2-іл)уциклогексанону з виходом 9995. МС(ЕЇ) (МН) 212,2. «
Стадія Ю ;
Сладія р) - с ;»
НН о й Мих ДК со но ; СЕЗ т 5 о
Я о М -
З-«Трифторметил)-М-(2-((35)-3-Ц4-гідрокси-4-(5-метил-1,3-тіазол-2-іл) "і циклогексилі|аміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|бензамід.
Вказану в заголовку сполуку отримували з кетону зі стадії С з використанням методики, аналогічно описаній в прикладі 1. МС(ЕЇ) (МАН) 511,1. й й й
Наступні сполуки прикладів 15-16 отримували аналогічно прикладу 14.
Ф! Приклад 15 6о М. Ж. М с но м СЕЗ
ОН 5 5
З- б5 М
З-«Трифторметил)-М-12-((35)-3-(14-гідрокси-4-(5-(1-гідрокси-1-метилетил)-1,3-тіазол-2-іл|циклогексил)аміно )піролідин-1-іл|-2-оксоетилібензамід. МС(ЕІ): (МАН) 555,2.
Приклад 16 й о
М. АХ, А но ф; СЕЗ 70 5 о шили і
З-«Трифторметил)-М-12-((35)-3-(4-гідрокси-4-(5-(метоксиметил)-1,3-тіазол-2-іл|циклогексил)аміно)піролідин -1-іл|-2-оксоетил)бензамід. МС(ЕЇ!): (МАН) 541,1.
Приклад 17
Стадія А п що! .
Стадія А но с г р ча о - 2-(8-Гідрокси-1,4-діоксаспіро(4.5|дец-8-ил)-1,3-тіазол-4-карбонова кислота.
Розчин н-бутиллітію (17,мл 1,6М розчину в гексані, 27,35мМмМоль) додавали до Є 8-(1,3-тіазол-2-іл)-1,4-діоксаспіро|4.5|декан-8-олу (3,00г, 12,4Зммоль) в ТГФ (5Омл) при -189С; при перемішуванні со в атмосфері Мо. Після перемішування при -78 «С протягом 1 години до розчину літійованої сполуки додавали сухий лід (10г, 227ммоль) і перемішували протягом 2 годин при -782С. Додавали воду, і розчин нагрівали до кімнатної температури. Суміш потім обробляли Мн НСЇ до рН від З до 4 і екстрагували ЕЮАс (Зх). Об'єднані « органічні шари промивали насиченим розчином Мас1, сушили (М95О0.4), концентрували і хроматографували (від
ЕЮАс до суміші 190 АсОН/ЕОАс) З отриманням 3,23г шщ с 2-(8-гідрокси-1,4-діоксаспіро|4.5|дец-8-ил)-1,3-тіазол-д-карбонової кислоти. МС(ЕЇ) (МАН) -286,0.
Стадія В
І» й ч .
Стадія В со тю м НО о (Се) Н | М - 50 М Ф о ж "А оо 2-(8-Гідрокси-1,4-діоксаспіро(4.5|дец-8-ил)-М-метил-1,3-тіазол-4-карбоксамід.
До розчину 2-(8-гідрокси-1,4-діоксаспіро|4.5)дец-8-ил)-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти (0,30г, 1,05ммоль) і) ії метиламіну (2М в ТГФ, 2мл, 4ммоль) , що перемішується в СН-Сі» (1Омл), додавали ЕБМ (0,5мл, З,бммоль) і ко потім ЕОС (0,242г, 1,262ммоль) і НОВІ (0,193г, 1,2бммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш розбавляли Е(Ас і промивали насиченим Ма2СоО» і насиченим розчином 60 солі. Органічний шар сушили (Мо950)), концентрували і піддавали флеш-хроматографії (суміш 5095
ЕЮдАс/гексани) з отриманням 0,16г вказаної в заголовку сполуки з виходом 5095. МС(ЕЇ) (МАН) -299,0.
Стадія С б5
Стадія С мч НО ува ринв: 1 о 2-(1-Гідрокси-4-оксоциклогексил)-М-метил-1,3-тіазол-4-карбоксамід.
Вказану в заголовку сполуку отримували перетворенням кеталю зі стадії В в кетон з використанням способу, 75 аналогічно описаному для стадії С прикладу 14. МС(ЕЇ) (МАН) -255,0.
Стадія Ю
Стадія
Н о
У: й но (я СЕЗ й І о - чн Х ІІ о 2-(1-Гідрокси-4-(35)|-1--13-«трифторметил)бензоїл|іаміно)ацетил)піролідин-3-ілІаміно)циклогексил)-М-метил -1,3-тіазол-5-карбоксамід. -
Вказану в заголовку сполуку отримували з кетону зі стадії С з використанням способу, описаного в прикладі «- 1. МС(Е)): (МАН) 553.
Наступні сполуки прикладів 18-19 отримували способом, аналогічно прикладу 17. б»
Приклад 18 с 35 . а й : со
КК о но С СЕа іч о ч
Ж ! - с ут Ам з
М-Етил-2-(1-гідрокси-4-1(35)-1-(113-«трифторметил)бензоїл|іаміно)ацетил)піролідин-3-іліІаміно)циклогексил)- 1,3-тіазол-5-карбоксамід. МС(ЕЇ): (МАН)" 5671. со Приклад 19 ко я о (се) М, а ХА КВ но М СЕЗ - що є ч - 9 ". . В -М х М
Со
Ф) т М-42-((35)-3-(14-Гідрокси-4-(5-(піролідин-1-ілкарбоніл)-1,3-тіазол-2-іл|циклогексил)аміно)піролідин-1-іл|- 2-оксоетил)-3-(трифторметил)бензамід. МС(ЕЇ): (МАН) 594,1. 60 Приклад 20
Стадія А б5
- '
Стадія А но о
М 1
А У.
Шо 5 о 8-(1,3-Тіазол-5-іл)-1,4-діоксаспіро|4,5|декан-8-ол. 2-ТМ5-тіазол (2,5г, 15,869ммоль) додавали до розчину н-бутиллітію (11,9мл 1,6М розчини в гексані, 19,07ммоль) в ТГФ (20мл) при -7892С при перемішуванні в атмосфері Мо. Після перемішування при -78 С протягом 0,5 годин до розчину літійованої сполуки додавали розчин 1,4-циклогександіонмоноетиленкеталю (2,48г, 15,89ммоль) в ТГФ (20мл) за допомогою шприца і перемішували протягом 1 години при -782С. Додавали 75 воду (бБмл) і ЕЮАс, реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і екстрагували ЕЮдАс (Зх). Об'єднані органічні шари сушили (Ма5О)), фільтрували і кристалізували з БЕфОАс з отриманням З4г 8-(1,3-тіазол-Б-іл)-1,4-діоксаспіро(4,5|декан-8-олу з виходом 9095. МС(ЕЇ) (МАН) -242,1.
Стадія В 1 Ще
Стадія В но о
АН о І| с тив -о6 о о 4-Гідрокси-4-(2-(морфолін-4-ілкарбоніл)-1,3-тіазол-5-іл|циклогексанон.
Розчин н-бутиллітію (2,90мл 1,6М в гексані, 4,б4ммоль) додавали до ї- 8-(1,3-тіазол-5-іл)-1,4-діоксаспіро|4,5|декан-8-олу (1,00г, 4,1О0ммоль) в ТГФ (20мл) при -782С в атмосфері М». «-
Після перемішування при -78 ОС протягом 1 години до розчину літійованої сполуки додавали 4-морфолінкарбонілхлорид (0,93г, 6,15ммоль) за допомогою шприца і перемішували протягом 2 годин при Ме, -1820. Додавали воду (5мл) і реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли су водою і ЕЮАс. Водний шар екстрагували ЕЮАс (Зх). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, сушили (Ма»зО)) і концентрували з отриманням кетальної проміжної сполуки. Потім проміжну сполуку со обробляли 20мл суміші ТГФ/н НОЇ (1:1) протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційний розчин доводили до рНІО з використанням Ма»СО» і екстрагували Е(Ас (Зх). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, сушили (Ма»зО)4), концентрували і піддавали флеш-хроматографії з використанням суміші 2090 « 20 ЕЮАс/гексани з отриманням З0Омг вказаної в заголовку сполуки. МС(ЕЇ) (МАН) -311,0. З7З
Стадія С с . . Стадія С и? о Н 9 дн со У Ми АК в но М Ста ко М в -й о
Те 2- о М - «І З-««Трифторметил)-М-12-((35)-3-(14-гідрокси-4-(2-(метоксиметил)-1,3-тіазол-5-іл|циклогексил)аміно)піролідин -1-іл|-2-оксоетил)бензамід.
Вказану в заголовку сполуку отримували з кетону зі стадії В з використанням способів, аналогічно описаним в прикладі 14. МС(ЕЇ!): (МАН) 541,1.
Наступні сполуки прикладів 21-23 отримували способом, аналогічно прикладу 20.
Ф) Приклад 21 ко 60 б5
Я о н
М. Х, М но ф; СЕЗ
З о -ь і
М
З-«Трифторметил)-М-(2-((35)-3-Ц4-гідрокси-4-(2-метил-1,3-тіазол-5-іла)циклогексилі|аміно)піролідин-1-іл)-2 -оксоетил|бензамід. МС(ЕЇ!): (МАН) 511,1.
Приклад 22 н Го! а
М " А, М й ' Е но Ся СЕЗ о х
З-«Трифторметил)-М-(2-((35)-3-ЩЦ4-(2-етил-1,3-тіазол-5-іл)-4-гідроксициклогексиліаміно)піролідин-1-іл)-2-о с ксоетил|бензамід. МС(ЕЇ): (МАН) 525,2.
Приклад 23 (о) н о
М. р М ї-
Но (я СЕЗ - с
М со
ІМ-(2-(35)-3-Ц4-Гідрокси-4-(2-ізопропіл-1,3-тіазол-5-іл)уциклогексил|міно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|/|-3-(т рифторметил)бензамід. МС(ЕЇ!): (МАН) 539,2.
Приклад 24
Стадія А « - ї ' с Стадія А ;» м НО о їе о ЖК х ю ми 78 о о Ї - «І 8-(5-Піридин-З-іл-1,3-тіазол-2-іл)-1,4-діоксаспіро|(4.5|декан-8-ол.
Розчин н-бутиллітію (7,вмл 1,6М розчину в гексані, 12,45ммоль) додавали до 8-(1,3-тіазол-5-іл)-1,4-діоксаспіро|4,5|декан-8-олу (1,0г, 4,15ммоль) в ТГФ (20мл) при -782С при перемішуванні в атмосфері Мо Після перемішування при -78 «С протягом 0,5 годин додавали 12,5мл 0,5М розчину 2псСІ 5 (6,2З3ммоль) в ТГФ. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 годин і додавали о суміш З-бромпіридину (0,4Омл, 4,15ммоль) і РаСІХРРНЗз)» (0,11г, О0,1бммоль) в бмл ТГФ за допомогою шприца.
Ккз Після кип'ятіння із зворотним холодильником протягом ночі реакцію гасили ТОмл насиченого розчину МН Асі.
Водний шар екстрагували ЕЮАс (Зх). Об'єднані органічні шари сушили (М950О,). фільтрували, концентрували у 60 вакуумі і хроматографували з отриманням 0,68г вказаної в заголовку сполуки з виходом 5295. МО(ЕЇ) обчислено: (МАН) -319,1; знайдено: 319,1.
Стадія В б5
- .
Сталія В в; ної | Ф; СЕЗ
М х М
ІМ-(2-(35)-(3-Ц4-Гідрокси-4-(5-піридин-3-іл-1,3-тіазол-2-іл)уциклогексил|метил/)піролідин-1-іл)-2-оксоетилі-
З-(трифторметил)бензамід. 75 Вказану в заголовку сполуку отримували з кеталю зі стадії А відповідно до способів, описаних в прикладі 14. МС(Е): (МАН) 574,2.
Приклад 25
Н о;
Ми КМ "7 но ф; СЕЗ 7 мМ, ; о (8)
ІМ-(2-(4(35)-1-І4-Гідрокси-4-(5-піридин-2-іл-1,3-тіазол-2-іл)циклогексил піролідин-3-іліаміно)-2-оксоетиліІ-3--трифторметил)бензамід.
Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до способів, описаних в прикладі 24. МС(ЕІ): (МАН р зо 92142.
Приклад 26 я
Стадія А | б
Стадія А сч со /ж НО В о
І ч
Мем о з с ; з» 8-Піридазин-3-іл-1,4-діоксаспіро|(4.5|декан-8-ол.
До розчину піридазину (17,/7ммоль, 1,28мл) в ТГФ (бОмл) додавали 2,2,6,6-тетраметилпіперидин літію (7їммоль, 10г) при 7800. Реакційну суміш потім перемішували протягом бхв. і додавали со 1,4-діоксаспіро(4.5|декан-8-он (71ммоль, 11г). Реакційну суміш перемішували протягом 5 годин при 789С і в цей момент реакцію гасили з використанням розчину етанолу, хлористоводневої кислоти і ТГФ (ЗОмл, 1:1:1). ко Отриманий розчин екстрагували ЕТАс. Органічні шари об'єднували, сушили над Мо95О, і концентрували. «се Залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного спирту (4495, 1,84г). МЕС(МН)" 2371.
Стадія В - .
Щ Стадія В / їх но з ММ 4-Гідрокси-4-піридазин-3-ілциклогексанон. 60 До продукту стадії А (7,7У9ммоль, 1.84г) в ТГФ (15мл) додавали НСІ (45ммоль, 15мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі і потім гасили з використанням Ма 2СО53. Розчин потім екстрагували Е(ОАс (Зх10Омл). Органічні шари об'єднували, сушили і концентрували у вакуумі з отриманням бажаного кетону (780мгГ, 5295). МС(М'-Н)" 193,1.) 65 Стадія С
Стадія С нн (6;
М, ц ,, М но М СЕЗ 70 У о ми
М-(2-(35)-3-(4-Гідрокси-4-піридазин-3-ілциклогексил)аміно|піролідин-1-ілІ)-2-оксоетил)-3-«трифторметил)бе нзамід.
Вказану в заголовку сполуку отримували з кетону зі стадії В з використанням способу, аналогічно описаному в прикладі 1. МС(МН)" 492,2.
Приклад 27 ні о н й й А м но ; СЕЗ с
М й. о а о -М
М-(2-(35)-3-(4-Гідрокси-4-піразин-2-ілциклогексил)аміно|піролідин-1-іл)-2-оксоетил)-3-"-трифторметил)бенз амід. -
Вказану в заголовку сполуку отримували способом, аналогічно описаному в прикладі 26. МС(М--Н)" 492,2. «-
Приклад 28
Стадія А б»
Стадія А сч со -юх о о
СА ; шкі о пт с ; т 8-Піримідин-2-іл-1,4-діоксаспіро|(4.5|декан-8-ол (Та).
До розчину 2-бромпіримідину (0,20г, 1,258ммоль) в безводному метиленхлориді (3,Омл) по краплях додавали 1,6М н-бутиллітію в гексані (0,8бмл) при -782С. Реакційну суміш перемішували протягом 29хв. при -789С і по бо краплях додавали 1,4-діоксаспіро(4.5|декан-8-он. (0,196г, 1,2бммоль) в СН Сі» (Змл). Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 5О0хв. і гасили водним розчином МН СІ. Після нагрівання до кімнатної ле температури суміш екстрагували СНоСі» три рази. Об'єднані екстракти сушили над Мо5О),, фільтрували і «се концентрували у вакуумі з отриманням 0,50г неочищеного продукту. Очищення колонковою хроматографією на силікагелі при елююванні 0(5095 ЕОАс в гексанах давало 0,159г (5495) бажаного продукту у вигляді світлої - коричнювато-жовтої твердої речовини. МС(МН)" 237,2. «І Стадія В т
Стадія В
Ф) т / Мч но с м 60 о 4-Гідрокси-4-піримідин-2-ілциклогексанон.
До продукту зі стадії А (190ммоль, 44г) в ТГФ (200мл) додавали розчин НС (ЗОО0ммоль, 100мл). Реакційну 65 суміш перемішували протягом 2 днів, потім реакційну суміш промивали діетиловим ефіром. Водний шар потім гасили з використанням Маон (5095) до отримання рН11. Водний шар екстрагували ЕЮАс (6(З0Омл). Органічні шари об'єднували, сушили над Мо50, і концентрували у вакуумі. Реакційну суміш очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного кетону (18г, 4990). МС(МЕН)" 193,1.)
Стадія С
Стадія С н 0 й и й но С СЕЗ
М у ; їх о. -М
М-(2-(35)-3-(4-Гідрокси-4-піримідин-2-ілциклогексил)аміно|піролідин-1-іл)-2-оксоетил)-3--трифторметил)бе нзамід.
Вказану в заголовку сполуку отримували з кетону зі стадії В з використанням способу, аналогічно описаному
В прикладі 1. МС(МН)" 492,2.
Приклад 29
Стадія А - '
Стадія А сч (8) чн «-- б6-Бромнікотинонітріл. (22) б-Хлорнікотинонітрил (13,8г, 100ммоль) нагрівали при 14593 в триброміді фосфору (15О0мл) протягом 32 сч годин. Після охолоджування суміш концентрували у вакуумі. До залишку додавали трибромід фосфору (15О0мл), і суміш нагрівали при 1459 протягом ще 32 годин. Після охолоджування суміш концентрували у вакуумі і со додавали суміш лід-вода (50Омл). Для нейтралізації суміші додавали бікарбонат натрію і продукт екстрагували етилацетатом (З3х250мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі і сушили над сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі і залишок хроматографували (суміш гексани-етилацетат) з « 0 триманням 14,9г (81965) б-бромнікотинонітрилу у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7 с 7,66 (65, 9-11,0Гц, 1Н), 7,80 (дд, 9-31, 11,0Гц, 1Н), 8,67 (д, 9-3,1Гц, 1Н); МС(МАН) т/2-183,0, 185,0.)
Стадія В "з - - " Стадія В щі утво о їй Ме і ши о - «І 6-(8-Гідрокси-1,4-діоксаспіро|(4.5|дец-8-ил)нікотинонітрил.
Розчин 6б-бромнікотинонітрилу (2г, 11ммоль) в 5Омл безводного ТГФ і 15мл безводного гексану в атмосфері аргону охолоджували до -1002С на бані рідкий азот-ЕЬО. По краплях додавали н-бутиллітій (7,5мл, 11ммоль, 1,6М розчин в гексані) так, щоб внутрішня температура не перевищувала 9590. Оранжевий розчин перемішували о протягом ще 1Охв. при температурі від 1002С до -9590 і потім обробляли по краплях протягом 1Охв. розчином 1,4-циклогександіону моноетиленкеталю (1,8г, 11ммоль) в 55мл безводного ТГФ, знову ретельно підтримуючи ко температуру нижче 959С. Реакційну суміш перемішували протягом 1О0хв. при температурі від 1009С до 959С, давали нагрітися до 2029С і виливали в крижану воду (40О0мл). Органічний шар відділлли і водний шар 60 екстрагували два рази ЕБО (200Омл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Мо5О, і упарювали з отриманням 2,8г білої кристалічної речовини. Розтирання з ЕСО давало 1,9г (вихід 6795) білих кристалів: МС: (МАН)" 261.
Стадія С б5 о. ій з
Стадія С й мо о нос І -00-0 6-(8-Гідрокси-1,4-діоксаспіро(4.5|дец-8-ил)нікотинова кислота.
Суміш 6-(8-гідрокси-1,4-діоксаспіро|(4.5|дец-8-ил)нікотинонітрилу (1,9г, 7,ммоль) в Б5Омл 2-метоксіетанолу і БОмл 2,5н Масон нагрівали на паровій бані протягом 15 годин. Розчин охолоджували на крижаній бані, доводили рН до 7-8 з використанням концентрованої НОСІ і упарювали досуха. Додавали воду (375мл), і рН доводили до 2 з використанням НСЇ. Жовтувато-коричневу тверду речовину відфільтровували і промивали водою з отриманням т5 1,92г (6,Оммоль, вихід 9495) 6-(8-гідрокси-1,4-діоксаспіро|4.5|дец-8-ил)нікотинової кислоти: МС: (МАН) 280.
Стадія Ю
Стадія |)
Менм о -к о о 6-(8-Гідрокси-1,4-діоксаспіро(4.5|дец-8-ил)-М-метилнікотинамід. 6-(8-Гідрокси-1,4-діоксаспіро(4.5|дец-8-ил)нікотинову кислоту (56бО0мг, 2ммоль), метиламін (1,2мл, 2,0М - розчин в ТГФ), реактив ВОР (1,07г, 2,4ммоль) і О0,вмл (бммоль) триетиламіну розчиняли в ї5мл ДМФА при - кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Пряма хроматографія на силікагелі (чиста флеш-хроматографія) сумішшю 5095 етилацетат-гексан давала 410мг (70905) (22) бажаного продукту, 6-(8-гідрокси-1,4-діоксаспіро|4.5|дец-8-ил)-М-метилнікотинаміду: МС: (М--Н)" 293. сч
Стадія Е 35 . (ге)
Стадія Е о НО
У - с о й менм - М и? 6-(1-Гідрокси-4-оксоциклогексил)-М-метилнікотинамід. 6-(8-Гідрокси-1,4-діоксаспіро(4.5)|дец-8-ил)-М-метилнікотинамід (41Омг, 1,4ммоль) розчиняли в суміші со розчинників з 7мл ТГФ і мл водного розчину їн НСІ при кімнатній температурі. Реакційну суміш потім перемішували при 602 протягом 1 години. Розчин охолоджували до кімнатної температури, доводили до рН7-8 ко насиченим водним розчином МанНсСО»з. Органічний шар відділяли, і водний шар екстрагували два рази ЕА о (20млх2). Об'єднані органічні екстракти сушили над Мо50, і упарювали з отриманням маслянистого залишку. - 50 Хроматографія на силікагелі (чиста флеш-хроматографія) сумішшю 4095 етилацетат-гексан давала 410мг (90965) ще бажаного продукту, 6-(1-гідрокси-4-оксоциклогексил)"-метилнікотинаміду: МС: (МАН) 249.
Стадія Е
Стадія Е
Ккз те, А. М ча но М СЕЗ бо хх о но
М - о б5 6-(1-Гідрокси-4-4(35)-1-413-(трифторметил)бензоїл|аміно)зацетил)піролідин-3-іліаміно)уциклогексил)-М-метил нікотинамід. 6-(1-Гідрокси-4-оксоциклогексил)-М-метилнікотинамід (10Омг, О 4ммоль) і 126бмг (0О0,4ммоль)
М-(2-((35)-3-амінопіролідин-1-іл|-2-оксоетил)-3--трифторметил)бензаміду розчиняли в 10,О0мл метиленхлориду.
До розчину додавали 17Омг (0,8ммоль) триацетоксиборгідриду натрію. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Пряма хроматографія на силікагелі давала 48мг (2395) кінцевого бажаного продукту (верхня пляма при ТШХ і перший пік при ВЕРХ). МС: (МАН) 547.
Наступні сполуки прикладів 30-31 отримували способом, аналогічно прикладу 29.
Приклад 30 н о н нь АД м но щ; СЕ ех о | | Ї
М М о 6-(1-Гідрокси-4-4(35)-1-413-(трифторметил)бензоїл|аміно)зацетил)піролідин-3-іліаміно)уциклогексил)-М,М-дим етилнікотинамід. МС(МН)" 562.
Приклад 31 с й Н Он
М. КМ о но щ; СЕЗ
ЗУ о -
М - М -- (2) о сч 3о М-42-((35)-3-(14-Гідрокси-4-(5-(піролідин-1-ілкарбоніл)піридин-2-іл|циклогексил)аміно)піролідин-1-іл|-2-окК со соетил)-3-«(трифторметил)бензамід МС(М-Н)" 588.
Приклад 32
Стадія А « - є ю Стадія А З с ;» но о; ді-й З со М о о 8-(5-Бромпіридин-2-іл)-1,4-діоксаспіро|4.5|декан-8-ол. се До розчину 2,5-дибромпіридину (4,10г, 17ммоль) в безводному толуолі (25О0мл) при -782С по краплях - 50 додавали Н-Виїгі (1,6М, 12мл). Після перемішували при 782 протягом 2,5 годин в реакційну суміш додавали розчин 1,4-діоксаспіро|(4.5|декан-8-ону (2,73г, 17ммоль) в метиленхлориді (25мл), отриману суміш перемішували "І протягом ще однієї години і давали повільно нагрітися до кімнатної температури. Реакційну суміш виливали у водний МансСоО» (200мл) і потім екстрагували ЕЮАс (2х5Омл). Органічні екстракти об'єднували, промивали сольовим розчином (2х5О0мл), сушили над Мо5О, і концентрували у вакуумі. Отриману тверду речовину розтирали з ефіром, і тверду речовину виділяли фільтруванням. Ефірний розчин концентрували і тверду о речовину хроматографували на силікагелі, при елююванні сумішшю гексан/етилацетат (від 2 до 1) з отриманням блідо-жовтої твердої речовини. Маса об'єднаних твердих речовин: 4,26 м. РХ-МС: 316,10/314,10 (МАН, о 10095). "Н ЯМР: 5 8,6 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 4,6 (с, 1Н), 4,0 (м, 4Н), 2,2 (м, 4Н), 1,7 (м, 4Н). во Стадія В б5
Стадія В
І
4-(5-Бромпіридин-2-іл)-4-гідроксициклогексанон.
Вказану в заголовку сполуку отримували обробкою кеталю зі стадії А НСЇ у воді відповідно до методики, описаної в стадії В прикладу 2. МС(М-Н)" 271.
Стадія С
Стадія С щ ц он г
М. Ж м те а но щ; СЕЗ й-- о се (8)
М ве
ІМ-(2-((35)-3-І(4-(5-Бромпіридин-2-іл)-4-гідроксициклогексилі|амінопіролідин-1-іл)-2-оксоетилі|-3--трифтормети л)бензамід. ч-: в 1-горлу круглодонну колбу, завантажену ізопропанолом (бмл), додавали б 4-(5-бромпіридин-2-іл)-4-гідроксициклогексанон (497 бмг, 1,85ммоль), гідрохлорид
М-2-(35)-3-амінопіролідин-1-іл|-2-оксоетил-3-(трифторметил)бензаміду (б5імг, 1,8бмоль) і триетиламін. Є (0,85мл, 6,11моль). Отриману суміш перемішували протягом 30 хвилин при 25 9С. Потім додавали со триацетоборгідрид натрію (619мг, 2,78ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Реакційну суміш концентрували і залишок хроматографували на 5іО» при елююванні сумішшю ацетон/метанол (від 10095 до 9095/1095) з отриманням двох фракцій, Е1 (404мг) і 2 (Зб8мг) із загальним виходом 7395. РХ-МС: (МН)! 571,1/569,1 для обох ізомерів. Ізомер 1 "Н ЯМР (СО3ЗО0) 5 8,65 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), « 70 8,03 (дт, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,69 (м, 2Н), 4,23 (дд, 1Н), 4,16 (с, 1Н), 410 (м, 2Н), 3,90 (м, 2Н), 3,70 (м, ЗХ с 2Н), 3,60 (дд, 1Н), 3,52 (м, 2Н), 2,55 (м, 1Н), 2,42 (м, 2Н), 2,22 (м, ЗН), 1,80 (м, 4Н). ц Приклад 33 и?
Н о й М. Х, М со "
НО М СЕЗ чу Ше - 50 М що
М-42-((35)-3-(14-(5-(2-Формілфеніл)піридин-2-іл|-4-гідроксициклогексил)аміно)піролідин-1-іл|-2-оксоетил)-З -«(трифторметил)бензамід. (Ф. Розчин ка ІМ-(2-((35)-3-І4-(5-бромпіридин-2-іл)-4-гідроксициклогексил|амінопіролідин-1-іл)-2-оксоетил/|-3--трифторметил)бе нзаміду (З0,Омг, 0,0527ммоль) і (2-формілфеніл)боронової кислоти (8,6мг, 0,052ммоль) в ДМФА (0,бОмл) і 60 водному карбонаті натрію (2М, 0,198мл) дегазували Мо протягом 5 хвилин. Потім в атмосфері Мо додавали комплекс (|1,1-бісс(ідифенілфосфин)фероцен|дихлорпаладію(І) в дихлорметані (1:11) (2,2мг, 0,002бммоль).
Реакційну суміш дегазували Мо протягом ще 5 хвилин і потім пробірку запаювали. Реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій печі при 1302 протягом 5 хвилин. Після охолоджування реакційну суміш фільтрували через невеликий шар силікагелю і промивали СНУСМ. Отриманий розчин підкисляли ТФО до рН1-2, потім піддавали 65 очищенню препаративною ВЕРХ. Відповідні фракції ліофілізували з отриманням продукту (2Змг, 53905) у вигляді білого порошку. МС: (МАН) 595.
Приклад 34
Й М. Ж ж но го б; щі ех о то М
Біс(трифторацетат)
ІМ-(2-(35)-3-(4-гідрокси-4-(5-(2-(гідроксиметил)феніл|піридин-2-ілциклогексил)аміно|піролідин-1-іл-2-оксоетил) -З-(«трифторметил)бензаміду.
До розчину біс(трифторацетату)
М-2-((35)-3-(4-І5-(2-формілфеніл)піридин-2-іл|-4-Гідроксициклогексиламіно)піролідин-1-іл|-2-оксоетил-3-(трифто рметил)бензаміду (сіль) (3,3мг, О0,004ммоль) в метанолі (О0,5О0мл) при 09С додавали боргідрид натрію (0,455мг, 0,0120ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури, перемішували при кімнатній температурі протягом 60 хвилин і потім при 602С протягом 60 хвилин. Суміш очищали препаративною ВЕРХ з отриманням продукту у вигляді солі ТФО (1,1мг, 3395). РХ-МС: (МАН) 597,2.
Приклад 35 Га!
Стадія А т Е (8)
Стадія А ча но Ф) -
З Ф о сч
М (ге) 8-(4-Йодфеніл)-1,4-діоксаспіро|4.5)|декан-8-ол.
До розчину 1,4-дийодбензолу (16,5г, Хбммоль) в ТГФ (З5Омл) при 789 додавали Н-Вші (2,5М, 24мл) протягом 1 години. Після перемішування ще протягом 30 хвилин, додавали розчин 1,4-діоксасшро|4.5|декан-8-ону (7,8г, ХОммоль) в ТГФ (ЗОмл) і отриману суміш перемішували протягом З годин. « 70 До суміші додавали ТМ5СЇІ (54г, 5бммоль), отриманій суміші давали нагрітися до кімнатної температури і - с перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш нейтралізували до рН 6,0 і й екстрагували етилацетатом (Зх5Омл). Органічні екстракти об'єднували, промившій сольовим розчином "» (2х5Омл), сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок хроматографували на силікагелі при елююванні сумішшю гексан/етилацетат (від 95/5 до 100/0). Відповідні фракції об'єднували з отриманням 8-(4-йодфеніл)-1,4-діоксаспіро(4.5|декан-д-олу (12г, 66,695), по даним РХ-МС: 361,2 (МеНя, 10095), і (се) 118-(4-йодфеніл)-1,4-діоксаспіро(4.5)дец-8-ил|іоксиХтриметил)силану (бг, 27965), по даним РХ-МС: 433,1 (МЕН, 10096). о Стадія В «со Й й Стадія В - що
М но о о ем о 8-(4-Піримідин-2-ілфеніл)-1,4-діоксаспіро|(4.5|декан-8-ол. во До розчину 8-(4-йодфеніл)-1,4-діоксаспіро(4.5|декан-д-олу (450,0мг, 1,249ммоль) в ТГФ (1,О0мл) при кімнатній температурі додавали по краплях ізопропілмагнійхлорид (2,0М в ТГФ, 1,37мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗОхв. В іншу посудину, що містить ацетилацетонат нікелю (20мг, О0,Обммоль) і 1,3-біс(дифенілфосфіно)пропан (2бмг, О0,062ммоль), суспендований в ТГФ (Змл), в атмосфері
Мо додавали 2-бромпіримідин (199мг, 1,25ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі д5 Доти, поки вона не ставала прозорою. Отриману суміш переносили в дегазований розчин Гріньяра, отриманий раніше. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли
ЕЮАс, гасили водою, промивали насиченим розчином солі, сушили над Ма»5О, і концентрували. Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю гексан/Ег(ОАс (2/1) з отриманням бажаної сполуки (27Омг, 6995) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: 313,1, (МАН, 10095). "НЯМР (СОСІз): 5 8,86 (д, 2Н), 8.46 (дд, 2Н), 7,71 (дд, 2Н), 7,24 (т, 1Н), 4,05 (д, 4Н), 2,30 (дт, 2Н), 2,18 (дт, 2Н), 7,90 (м. 2Н), 1,78 (м. 2Н).
Стадія С " з
Стадія С
С ; й В 9 - 4-Гідрокси-4-(4-піримідин-2-ілфеніл)циклогексанон.
Вказану в заголовку сполуку отримували обробкою кеталю зі стадії В з використанням НСЇІ у воді відповідно до методики, описаної для стадії В прикладу 2 МС(М--Н)" 269.
Стадія О ч -
Сталія І) с
Н о о
М Ж жк но Щ; СЕЗ ча о «-- г! -- (2) «ої с со
Біс(трифторацетат)М-(2-((35)-3-І4-Гідрокси-4-(4-піримідин-2-ілфеніл)циклогексил|амінопіролідин-1-іл)-2-окс оетил|-3-"трифторметил)бензаміду (сіль). в 1-горлу круглодону посудину, що містить метиленхлорид (Імл), додавали 4-гідрокси-4-(4-піримідин-2-ілфеніл)циклогексанон (50,Омг, О,18бммоль), гідрохлорид «
М-2-((35)-3-амінопіролідин-1-іл|-2-оксоетил-3--трифторметил)бензаміду (65,5мг, 0,18бммоль) і триетиламін з с (85,7 мкл, 0,615ммоль). Отриману суміш перемішували при 259 протягом ЗО хвилин і частинами додавали й триацетоксиборгідрид натрію (62,4мг, 0,28ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі «» протягом ночі і концентрували. Залишок хроматографували на ЗіО» при елююванні сумішшю ацетон/метанол (від 10095 до 9095/1095) з отриманням двох фракцій, які додатково роздільно очищали РХ-МС, з отриманням Е1 (24,2мг) і Б2 (25,9мг) у вигляді білого порошку із загальним виходом 3495. РХ-МС: 568,2 (МАН, 100905) для обох
Го! ізомерів.
Наступні сполуки прикладів 36-37 отримували аналогічним чином. ко Приклад 36 о н о н шк М, Ж м
Щ те б; СЕ
Ше о
М
Ф) ко бо ІМ-(2-((35)-3-Ц4-Гідрокси-4-(5-фенілпіридин-2-іл)уциклогексиліаміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-3--трифторм етил)бензамід. МС(М--Н)" 567.
Приклад 37 б5
М. А м с но б; Сез ' й о
М -
КУ
У 5
М-42-((35)-3-4-Гідрокси-4-(5-(1,3-тіазол-2-іл)піридин-2-іл)|циклогексил)аміно)піролідин-1-іл|-2-оксоетил) -З-«трифторметил)бензамід. МС(МН)" 574.
Приклад 38
Стадія А
Стадія А й но о - --М о с о 8-(5-Піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-1,4-діоксаспіро|4.5|декан-8-ол.
Розчин 8-(5-бромпіридин-2-іл)-1,4-діоксаспіро(4.5|декан-З-олу (168,5г, 0,536З3моль) в ТГФ (200Омл) дегазували азотом протягом 30 хвилин. До вказаного вище розчину по краплях протягом 7Охв. при кімнатній температурі додавали 2,0М розчин ізопропілмагнійхлориду в ТГФ (563мл). Реакційну суміш (ясно-коричнюватого /- че кольору) перемішували протягом 180 хвилин при 2520. -
В іншу посудину завантажували ТГФ (500мл), який дегазували азотом протягом 1Охв. У нього додавали ацетилацетонат нікелю (6,9г, 0,027моль) і 1,2-біс(дифенілфосфін)етан (11г, 0,027моль) в атмосфері азоту і Ф» через 10 хвилин 2-йодпіримідин (113г, О0,53бмоль). Після перемішування протягом 30 хвилин при 252С отриману сч ясно-зелену суспензію переносили до вказаного вище розчину. Реакційну суміш перемішували при кімнатній
Зо температурі протягом ночі, і ВЕРХ було виявлено, що реакція завершена. РХ-МС: знайдено (МАН) 314,20 для со бажаного продукту. Реакційну суміш безпосередньо використали для наступної реакції.
Стадія В
Стадія В « - с :з» М но паж, р с М М
Го) 4-Гідрокси-4-(5-піримідин-2-шпіридин-2-іл)циклогексанон.
Приблизно половину ТГФ в реакційній суміші зі стадії А видаляли упарюванням при зниженому тиску До о реакційної суміші, що залишилася, додавали 4,00М розчин НСЇ у воді (90Омл). Після перемішування протягом 1 -ь 50 години суміш розбавляли 1000мл води і нейтралізували з використанням твердого Ма 2СО3 до рНВ-9. Велика кількість жовтої твердої речовини випадала в осад. Тверду речовину відфільтровували і промивали "м етилацетатом, що містить 195 водний МН.АОН (приблизно 2000мл) доти, поки бажаний продукт не переставав виявлятися ТШХ. Фільтрат піддавали розподілу, і водний шар екстрагували етилацетатом (1200мл хЗ3).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, сушили над сульфатом магнію і концентрували до половини об'єму. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровували і розчиняли в дихлорметані (бООмл).
ГФ) Отриманий розчин кип'ятили із зворотним холодильником протягом 30 хвилин і фільтрували. Фільтрат охолоджували на крижаній бані. Тверду речовину, що випала в осад, виділяли фільтруванням з отриманням Зог ді чистого продукту. Маточні розчини двох кристалізацій об'єднували і упарювали. Залишок збирали ацетонітрилом во (500мл). Отриманий розчин кип'ятили із зворотним холодильником до повного розчинення твердої речовини.
Після відфільтровування нерозчинних речовин фільтрату давали відстоятися при кімнатній температурі, і тверда речовина випадала в осад. Тверду речовину відфільтровували і суспендували в дихлорметані (7ООмл). Після кип'ятіння із зворотним холодильником розчин фільтрували, упарювали до половини об'єму і охолоджували на крижаній бані. Ясно-коричнювату тверду речовину, що випала в осад, виділяли фільтруванням з отриманням б другої порції твердої речовини (58г). МС(М'АН) 270,2.
Стадія С
Сталія С н о н
М, А м но Ся СЕЗ й-х о
М М з -
ЩІ ати
ІМ-(2-((35)-3-Ц4-Гідрокси-4-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)уциклогексиліаміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|д-3- (трифторметил)бензамід.
До розчину гідрохлориду М-(2-((35)-3-амінопіролідин-1-іл|-2-оксоетил)-3-«трифторметил)бензаміду (22,10Гг, 47,ммоль) і 4-гідрокси-4-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)уциклогексанону (12,7г, 47,ммоль) в ізобутиловому спирті (80,Омл) додавали триетиламін (19,7мл, 141ммоль). Реакційну суміш охолоджували на крижаній бані і перемішували протягом 30 хвилин. До неї частинами додавали триацетоксиборгідрид натрію (11,0г, 51,8мМмоль).
Після перемішування при кімнатній температурі протягом 4 годин розчинник видаляли упарюванням при зниженому тиску. Додавали насичений водний розчин МанНсСоО» і розчин екстрагували етилацетатом (150Х3).
Об'єднані екстракти промивали насиченим розчином солі, сушили (Ма»5О)), фільтрували і концентрували.
Залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю етилацетат (195 водний с розчин МаОН)у/метанол (від 95/5 до 80/20). Відповідні фракції об'єднували і концентрували з отриманням Ге) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білого порошку (17,77г). МС(М'АН) 569.
Наступні сполуки прикладів отримували аналогічним чином.
Приклад 39 ча
Н о
М. Ж, н - но ; СЕЗ Ге. о те о с со т М ном «
М-(2-(35)-3-((4-15-І3--Амінокарбоніл)феніл|піридин-2-іл)-4-гідроксициклогексил)аміно|піролідин-1-іл)-2-ок -о с соетил)-3З-«трифторметил)бензамід. МС(М-А-Н)" 610. ц Приклад 40 и?
НН в. н т ! 15 Мт АХ м Фо со но шх Ї Св. (Се) - М - що
М-(2-(35)-3-((4-15-(2--(Амінокарбоніл)феніл|піридин-2-іл)-4-гідроксициклогексил)аміно|піролідин-1-іл)-2-ок 29 соетил)-3З-«трифторметил)бензамід. МС(М-А-Н)" 610.
Приклад 41
ГФ) р д т я Он й т ри сх бо но ; СЕЗ о Ї Ще: в; сля М б5
М-42-((35)-3-(14-(5-(3-Ацетилфеніл)піридин-2-іл|-4-гідроксициклогексил)аміно)піролідин-1-іл|-2-оксоетил)-3 -«(трифторметил)бензамід. МС(М--Н)" 609.
Приклад 42
М з, М но Сб Байк я о Ше о | | М ноз й нт 3-І6-(1-Гідрокси-4-4(35)-1-(13-(трифторметил)бензоїл|аміно)зацетил)піролідин-3-іліаміно)циклогексил)пірид то ин-3-ілсензойна кислота. МС(М--Н)" 611.
Приклад 43 о
Ми Ж з
Со; а і й: о
М с но 4 о
ІМ-(2-(35)-3-(4-Гідрокси-4-15-ІЗ-(гідроксиметил)феніл|піридин-2-іл)уциклогексил)аміно|піролідин-1-іл)-2-ок ча зо соетил)-З-(трифторметил)бензамід. МОе(МАН)" 597.
Приклад 44 ч- (2)
М в сч пит Кн но І СЕЗ со
Ех в; м'я М « ї - с й «з М и ІМ-(2-((35)-3-Ц4-Гідрокси-4-(5-піримідин-5-ілпіридин-2-іл)уциклогексиліаміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|д-3- (трифторметил)бензамід. МС(М-Н)" 569. со Приклад 45 ко
Н о Н с М. Ж кю - но ; СЕЗ що їх о кл М ! й
ГФ) -
М ко во ІМ-(2-((35)-3-Щ4-(3,3-Біпіридин-6б-іл)-4-гідроксициклогексилі|аміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-3--трифторм етил)бензамід. МС(М--Н)" 568.
Приклад 46 б5 -БО0-
н ОО вн
М т, Ге но Сн СЕЗ ху о
Же 2 м ! о М. я
ІМ-(2-((35)-3-Щ4-(3,4-Біпіридин-6б-іл)-4-гідроксициклогексилі|аміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-3--трифторм етил)бензамід. МС(М--Н) 568.
Приклад 47 о ке К но С СЕ ! ех о; -
М і 7 Ї ем о
ІМ-(2-((35)-3-Ц4-Гідрокси-4-(5-піразин-2-ілпіридин-2-іл)уциклогексиліаміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|д|-3-(т рифторметил)бензамід. М5 (МАН) 569.
Приклад 48 - «- ці 19)
М. А, М т но Ф; СЕЗ сч а со - о «
Їм - с ІМ-(2-((35)-3-Ц4-Гідрокси-4-(4-ізоксазол-4-ілфеніл)циклогексил|аміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-3-(трифто з» рметил)бензамід. МС(МАН)" 557.
Приклад 49 я со Н Х. М їг, де ю но ; СЕЗ ї- о - о б М мі 59 М-42-((35)-3-(4-Гідрокси-4-І4-(1Н-імідазол-1-іл)феніл|циклогексил)аміно)піролідин-1-іл|-2-оксоетил)-3-(тр
ГФ! ифторметил)бензамід. МС(М--Н)" 556.
Приклад 50 ко 60 б5 о ко ДВ но Ся СЕЗ ше я 4-(1-Гідрокси-4-4(35)-1-13-(трифторметил)бензоїл|аміно)зацетил)піролідин-3-іліаміно)циклогексил)біфеніл -2-карбоксамід. МС(М-Н)" 609.
Приклад 51
Н о
М. Х., ! 2 НО Ф Сх СЕЗ о. о с
Фі о
ІМ-(2-((35)-3-14-(2'і-Формілбіфеніл-4-іл)-4-гідроксициклогексилі|аміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетилі|-3-(трифто рметил)бензамід. МС(МАН)" 594. т
Приклад 52 че
Н є, Ф
М, Ж, 4 сч но Ф щ; СЕЗ со но о « - с ;»
М-42-((35)-3-(14-Гідрокси-4-(2-(гідроксиметил)біфеніл-4-іл|циклогексил)іаміно)піролідин-1-іл|-2-оксоетил)- 3З-«трифторметил)бензамід. МС(М-А-Н)" 596. со Приклад 53 ко н о се) М. Н тя А, М - но щ; СЕЗ сн, рай М о 9. т М 60 М-42-((35)-3-(14-(5-(3,5-Диметилізоксазол-4-іл)піридин-2-іл|-4-гідроксициклогексил)аміно)піролідин-1-іл|-2 -оксоетил)-3--трифторметил)бензамід. МС(М-А-Н)" 586.
Приклад 54 б5
Н о
М. ; н . М но М Сеа ее о
М ай
Й в. хо
М-42-((35)-3-(4-Гідрокси-4-(5-(1,3-оксазол-2-іл)піридин-2-іл|циклогексил)аміно)піролідин-1-іл|-2-оксоетил 75. )1-З-(«трифторметил)бензамід. МС(МЖН)" 574.
Приклад 55
Стадія А
Стадія Д - М хх с но СЕЗ о
Оксим 3-(трифторметил)бензальдегіду.
У посудину, що містить З-трифторбензальдегід (1,74г, 1Оммоль) і гідрохлорид гідроксиламіну (0,76г, 11ммоль) в метанолі (25мл), додавали ТЕА (0,65г, 11ммоль). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним - холодильником протягом З годин, нейтралізували до рНб,О і екстрагували етилацетатом (З х2Омл). Органічні -" п екстракти об'єднували, промивали сольовим розчином (20мл), сушили над сульфатом натрію, концентрували у вакуумі з отриманням оксиму (1,9г) у вигляді безбарвного масла. РХ-МС: (МАН) 190,2. б
Стадія В Га 1
Сталія В со « - с М -й - сі оо 3З-«Трифторметил)бензальдегіду оксим.
У суху посудину, що містить 3-(трифторметил)бензальдегіду оксим (1,89г, їОммоль) в метиленхлориді ко (100мл), повільно при 02 додавали М-хлорсукцинімід (1,40г, 10,5бммоль). Реакційну суміш нагрівали до 459 «се протягом 2 годин, виливали на лід, розбавляли Н 20 (20мл) і екстрагували ЕЮАс (100мл). Органічну фазу промивали НО (2х25мл) і сольовим розчином (25мл), сушили над сульфатом натрію, концентрували у вакуумі з - отриманням оксиму (2г, 90965). РХ-МС: (МАНІ 224 4. "МІ Стадія С
Стадія С
Ф) і це: ко 60 Мебес Н З о-М
Метил-3-ІЗ-"трифторметил)феніл|)-4,5-дигідроізоксазол-5-карбоксилат. в5 У посудину, що містить М-гідрокси-3-"-трифторметил)бензолкарбоксимідоїлхлорид (2,0г, 8,9ммоль) і метилакрилат (0,7г, вммоль) в метиленхлориді (10Омл) при 09С в інертній атмосфері додавали ТЕА (0,90Гг,
8,вммоль). Реакційну суміш повільно нагрівали до температури навколишнього середовища, перемішували протягом 20 годин, гасили водою (ЗОмл) і екстрагували метиленхлоридом (2 х5Омл). Органічні екстракти об'єднували, промивали сольовим розчином (50мл), сушили над сульфатом натрію, концентрували у вакуумі і Ххроматографували на силікагелі при елююванні сумішшю метиленхлорид/метанол (від 100/1 до 95/5). Відповідні фракції об'єднували і концентрували у вакуумі з отриманням вказаної в заголовку сполуки (2,3г, 100965): РХ-МС: (МН) 274,2. "Н ЯМР: (СОСІв) 5 8,03 (р, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 5,28 (дд, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 3,71 (дд, 2Н).
Стадія Ю 7 Стадія І) тадія нос І СЕЗ
О0- М 3-ІЗ-"Трифторметил)феніл|)|-4,5-дигідроізоксазол-5--карбонова кислота.
До розчину метил-3-ІЗ-«трифторметил)феніл)-4,5-дигідроізоксазол-5-карбоксилату (2,3г, 8,4ммоль) в ТГФ (1Омл) додавали 2М розчин гідроксиду натрію у воді (ЛОмл) при 09С. Реакційну суміш повільно нагрівали до Се температури навколишнього середовища, перемішували протягом 2 годин, нейтралізували 2н НСЇ до рн? і о екстрагували етилацетатом (2х50мл). Органічні екстракти об'єднували, промивали сольовим розчином (5Омл), сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок хроматографували на силікагелі при елююванні сумішшю метиленхлорид/метанол (від 95/5 до 80/20). Відповідні фракції об'єднували і концентрували у вакуумі з отриманням вказаної в заголовку сполуки (2,18г, 10095) у вигляді білої кристалічної речовини. -
РХ-МС: (М-Н): 258,2. «-
Стадія Е ві о. Ф
Стадія Е с со
Га СЕЗ
ВОСАМ. сх а у 5
Оо-к н- с ; з» трет-бутил|(35)-1-(3-І(З--трифторметил)феніл|)-4,5-дигідроізоксазол-5-ілкарбоніл)піролідин-3-ілікарбамат.
До розчину /3-ІЗ--трифторметил)феніл)|-4,5-дигідроізоксазол-5-карбонової кислоти (259мг, ммоль) і 415 трет-бутилу-(35)піролідин-3-ілкарбамату (18бмг, тїммоль) в ДМФА (0,5мл) і метиленхлориді (бмл) при 0гС с додавали триетиламін (12Омг, 1,2ммоль) і гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокситрис(диметиламіно)фосфонію (442мг, їІммоль). Суміші давали нагрітися до кімнатної іо) температури протягом 1 години і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш «с концентрували у вакуумі і залишок хроматографували на силікагелі при елююванні 1956 МНАОН в етилацетаті з 5р отриманням бажаного проміжного продукту поєднання (41Омг) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (МАН) й - 428,4.
Стадія Є "А д
Стадія Е
Ф) по о СЕЗ во Нм я їй 0-м 65 Гідрохлорид (35)-1-(3-ІЗ-"-трифторметил)феніл/)-4,5-дигідроізоксазол-5-ілкарбоніл)піролідин-3-аміну.
До розчину проміжної сполуки зі стадії Е в метиленхлориді (мл) додавали 4М НСЇ в діоксані (бмл). Після -Б4-
перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин отриманий розчин концентрували у вакуумі з отриманням солі НСІ (З5Омг) аміну у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: (МАН) 364 4.
Стадія С я т т
Стадія С
Н о СЕз
М. но См їч й їх О-к шт 1-Піридин-2-іл-4-((35)-1-(3-ІЗ-«трифторметил)феніл)-4,5-дигідроізоксазол-5-ілкарбоніл)піролідин-3-іліаміно циклогексанол.
До розчину гідрохлориду (35)-1-(3-ІЗ-"-трифторметил)феніл|)-4,5-дигідроізоксазол-5-ілкарбоніл)піролідин-3З-аміну (178мг, 0,489ммоль) (4 4-гідрокси-4-піридин-2-іл-диклогексанону (95,1мг, 0,498ммоль) в метиленхлориді (бмл) додавали триетиламін (50,Змг, О0,498ммоль) і потім Мавн(ОАс)»з (120мг, О,54ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш нейтралізували їн Маон до рн? і екстрагували етилацетатом (2 х25мл).
Органічні екстракти об'єднували, промивали сольовим розчином (20мл), сушили над сульфатом натрію, СМ 259 концентрували у вакуумі і хроматографували на силікагелі при елююванні 195 МНАОН в суміші о етилацетат/метанол (від 95/5 до 80/20). Відповідні фракції об'єднували і концентрували у вакуумі з отриманням двох фракцій бажаних сполук: пік 1 (10Омг) і пік 2 (85мг). Обидві фракції додатково очищали ВЕРХ на колонці
С18 при елююванні сумішшю 195 МН4АОН у воді/ацетонітрил з отриманням піка 1 (б8мг") і піка 2 (б5мг) у вигляді білих твердих речовин. Обидві сполуки мають РХ-МС: (МАН) 503,3. Пік 1 дає два піки в співвідношенні 1 до 1 на - хіральній аналітичній колонці. Пік 2 дає два піки в співвідношенні 1 до 10 на хіральній аналітичній колонці. «-
Наступні сполуки прикладів 56-58 отримували способом, аналогічно прикладу 55.
Приклад 56 (е)
Н о Ста с
М.,, шт (ге) но М
М Кк й ! -ї Оо-к «
М. ЕЕ о с 1-(5-Піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-1(35)-1-(13-ІЗ-«трифторметил)феніл)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл)ікарбоніл )піролідин-3-іл|аміної)циклогексанол. МС(М-Н) 581. со Приклад 57 ко н о СЕа се) М, ! - 7 но М р
М
«І | - о-к р; д- 1-5-(Диметиламіно)метилі|піридин-2-іл)-4-1(35)-1-(13-ІЗ-(трифторметил)феніл|)|-4,5-дигідроізоксазол-5-ілук (Ф) арбоніл)піролідин-3-іл)іаміно)циклогексанол. МС(М-Н)" 560. з Приклад 58 60 б5
Н о
М. но ; й ок СЕЗ ай с 1-І5-(1,3-Оксазол-2-іл)піридин-2-іл|-4-1(35)-1-(13-ІЗ-(трифторметил)феніл)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл)ікарб т оніл)піролідин-3-ілідміно)уциклогексанол. МС(М'-Н) 570,3.
Приклад 59
Стадія А х '
Стадія А с щ-вОоС в) ко в
Ме -
Метил (25,4К)-М-трет-бутоксикарбоніл-4-гідрокси-2-піролідинкарбоксилат. б
Гідрохлорид складного метилового ефіру І-транс-4-гідроксипроліну (25,00г, 138,0ммоль) розчиняли в дихлорметані (ЗООмл) і триетиламіні (58,0мл, 41З3ммоль). Розчин охолоджували до 09С і потім невеликими сч порціями додавали ди-трет-бутилдикарбонат (33,00г, 151,0ммоль). Після перемішування при кімнатній со температурі протягом ночі суміш концентрували до густого білого осаду. Залишок розчиняли в етилацетаті, і органічний шар промивали послідовно МНАСІ/НьО, Мансо»з/ноо і насиченим розчином солі. Органічні екстракти сушили над Мо5О,), фільтрували і концентрували з отриманням 33,0г (9995) бажаного продукту у вигляді « безбарвного масла. РХ/МС (МеМа)" т/2-267,9. "ЯН ЯМР (СОСІв) 5 4,50 (м, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 3,43-3,68 (м, 2Н), 2,30 (м, 1Н), 1,95-2,15 (м, 2Н), 1,42 і 1,45 (с, 9Н). - с Стадія В и ' г» Стадія В в тв5о ко с М-вОС - "І р
ИН ме 1-трет-бутил-2-метил-(25,4К)-4-ЇЧтрет-бутилідиметил)силіл|окси)піролідин-1,2-дикарбоксилат. іФ) Метил (25,4К)-М-трет-бутоксикарбоніл-4-гідрокси-2-піролідинкарбоксилат (22,1г, 82,бммоль) розчиняли в ке безводному ДМФА (100мл) в атмосфері азоту. Додавали імідазол (16,8г, 24в8ммоль) і суміш охолоджували до 02С. Невеликими порціями додавали трет-бутилдиметилсилілхлорид (13,1г, 86,7ммоль) і потім суміші давали 60 нагрітися до кімнатної температури. Після перемішування протягом ночі суміш розбавляли Зб0Омл етилацетату і промивали водою три рази (50О0мл, 200мл, 20Омл). Органічні екстракти останній раз промивали один раз насиченим розчином солі і потім сушили над М950О,, фільтрували і концентрували з отриманням 29,5г (9990) бажаного продукту у вигляді безбарвного масла. РХ/МС (М-ВосяН)" т/2-260,2. "Н ЯМР (СОСІв) 5 4,30-4,47 (м, 2Н), 3,73 і 3,75 (с, ЗН), 3,60 (м, 1Н), 3,28-3,45 (м, 71Н), 2,18 (м, 1Н), 2,03 (м, 1Н), 1,42 і 1,47 (с, 9Н), бо 0,87 (с, 9Н), 0,06 (с, 6Н). -58в-
Стадія С
Шо - " ч
Стадія С
ТС нвос но трет-бутил-(25,4К)-4-ЧТтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилат. 1-трет-бутил-2-метил-(25,4К)-4-Їтрет-бутилідиметил)силілюкси)піролідин-1,2-дикарбоксилат (5,00Гг, 13,91ммоль) розчиняли в безводному ТГФ (5Омл) в атмосфері азоту і охолоджували до -7892С. По краплях протягом 30 хвилин додавали розчин гідриду діззобутилалюмінію (31,0мл, 31,0ммоль, 1,0М в толуолі). Після перемішування протягом десяти хвилин суміш повільно нагрівали до кімнатної температури, коли ТШХ показала завершення перетворення. Суміш розбавляли етилацетатом (200мл) і насиченим водним натрійкалійтартратом (200мл) Суміш енергійно перемішували протягом 30 хвилин до появи двох фаз. Водний шар потім екстрагували два рази етилацетатом і промивали насиченим розчином солі. Органічний шар сушили над Мо5О,, фільтрували «М | концентрували з отриманням 4,91г неочищеного спирту у вигляді блідо-жовтого масла. РХ/МС (М-ВосяеН) "7 о т/2-232,2 "Н ЯМР (СОСІв) 5 4,88 (5, 1Н), 4,27 (ушир.с, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 3.69 (т. 1Н), 3,54 (м, 1Н), 3,42 (д, 1Н), 3,34 (дд, 1Н), 1,96 (м, 1Н), 1,58 (м, 1Н), 1,47 (с, 9Н), 0,87 (с, 9Н), 0,06 (с, 6Н).
Стадія Ю - - - т ГУ 30 .
Стадія Ю - (2)
Нео сч
ІФ со р. шо с й Т5О и? трет-бутил-(25,4К)-4-Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-2-((4-метилфеніл) сульфонілюкси)метил)піролідин-1-карбоксилат. со трет-бутил-(25,4К)-4-Ттрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилат (4,91г, т 14, 8вммоль) розчиняли в дихлорметані (/Омл) в атмосфері азоту. Додавали триетиламін (5,8мл, 41,7ммоль), потім п-толуолсульфонілхлорид (3,18г, 16,7ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом (се) ночі. ТШХ показала перетворення приблизно наполовину. До суміші додавали піридин (3,4мл, 41Тммоль), і суміш - 20 через 20 хвилин ставала темно-оранжевою. Через два дні, суміш розбавляли етилацетатом і органічний шар промивали послідовно МансСо»/Но, МНАСІ/Н»О, водою і насиченим розчином солі. Органічний екстракт сушили над Мао5зоО,, фільтрували і концентрували до червоного масла, яке хроматографували на силікагелі (суміш від 10965 до 2095 етилацетат/гексан). Очищені фракції об'єднували з отриманням тозилату у вигляді жовтого масла, б,32г (9396, 2 стаді). "Н ЯМР (СОСІз) 5 7,77 (д, 2Н), 7,34 (т, 2Н), 4,30 (м, 2Н), 4,10 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 2,45 (с, ЗН), 1,97 (м, 2Н), 1,41 і 1,37 (с, 9Н), 0,85 (с, 9Н), 0,06 (с, 6Н).
ГФ) Стадія Е ко 60 б5
Стадія Г 70 ІФ трет-бутил-(2К,4к)-4-Чтрет-бутилідиметил)силіл|окси)-2-метилпіролідин-1-карбоксилат. трет-бутил-(25,4К)-4-Чтрет-бутилідиметил)силіл|окси)-2-((4-метилфеніл)|сульфоніл|окси)метил)піролідин-1- карбоксилат (6,32г, 13,01ммоль) розчиняли в ТГФ (5Омл) в атмосфері азоту і охолоджували до 02С. По краплях додавали розчин триетилборгідриду літію (супергідрид, 14,Змл, 1,0М в ТГФ) і суміш потім повільно нагрівали до
Кімнатної температури. Через 2 години ТШХ показала перетворення наполовину. Додавали додаткову кількість розчину (12,О0мл) триетилборгідриду літію і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Розбавляли Мансо 3/НьО і екстрагували два рази етилацетатом. Органічний шар промивали МН.СІ/НоО і насиченим розчином солі. Органічні екстракти сушили над Мо950О,, фільтрували і концентрували з отриманням безбарвного масла. Хроматографували на силікагелі при елююванні сумішшю 10905 етилацетат/гексан. Очищені Га фракції об'єднували з отриманням бажаного продукту у вигляді безбарвного масла, 3,74г (9195). РХ/МС (МаМа)" о т/2-338,2. "Н ЯМР (СОСІ5) 5 4,34 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 3,35 (м, 2Н), 1,98 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,47 (с,
ОН), 1,20 (ушир.с, ЗН), 0,87 (с, 9Н), 0,06 (с, 6Н).
Стадія Е ча - . зо Стадія Е - (2) но їй
ІФ с 7. - с Ме ;» " Гідрохлорид (ЗК,5К)-5-Метилпіролідин-З-олу. трет-Бутил-(2кК,4кК)-4-Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-2-метилпіролідин-1-карбоксилат (3,74г, 11,85ммоль) розчиняли в безводному ТГФ (20мл) в атмосфері азоту. Додавали розчин хлористоводневої кислоти (40мл, 4,0М со розчин в 1,4-діоксані) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом чотирьох годин. Розчин т концентрували на роторному випарнику до отримання масла, яке піддавали азеотропній перегонці з толуолом і відкачували у вакуумі з отриманням гідрохлоридної солі у вигляді не зовсім білої твердої речовини, 1,80г со (10096), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (СО35О0) 5 4,54 (шт), - 7 395 (М, 1Н), З.А4 (дд, 1Н), 3.18 (д, 1Н), 2,19 (дд, 1Н), 1,76 (м, 1Н), 1,44 (д, ЗН).
Стадія С що . н
Сталя о (Ф, в; н т но Ж. М
Й в; ста -
Ме 6Е М-2-(2кК,4к)-4-Гідрокси-2-метилпіролідин-1-іл|-2-оксоетил)-3-«-трифторметил)бензамід.
Гідрохлорид (ЗК,5К)-5-Метилпіролідин-З-олу (1,80г, 1Зммоль) розчиняли в дихлорметані (5Омл) і діізопропілетиламіні (2,1мл, 12,0ммоль) в атмосфері азоту. Додавали (З-трифторметилбензоїламіно)оцтову кислоту (2,93г, 11,85ммоль) і потім ЕОС (3,41г, 17,вммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом чотирьох годин. Суміш розбавляли МН /СІ/Н2оО і екстрагували двічі етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали мансо»з/НьО і насиченим розчином солі, сушили над Ма5зО), фільтрували і концентрували з отриманням темно-оранжевого масла. Хроматографія на силікагелі при градієнтному елююванні від етилацетату до суміші 596 метанол/(етилацетат давала парний продукт у вигляді блідо-оранжевої твердої речовини, 3,19г (8195, 2 стаді). РХ/МС (МЕН) т/2-331,1. "Н ЯМР (СОСІз, основний ротамер) 5 8,12 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,16 (д, 1), 7,57 (т, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 4,56 (м, 1Н), 4,34 (м, 1Н), 4,23 (м, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 3,61 (дд, 70...1Н), 8,51 (д, 1Н), 2,71 (д, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 1,81 (м, 1Н), 1,32 (д, ЗН).
Стадія Н
Стадія Н 6;
МзО ХЛ х
М СЕЗ
. є!
Ме
Метансульфонат (ЗК,5К)-5-Метил-1-(113-«(трифторметил)бензоїл|амінозацетил)піролідин-З-ілу. Га
До розчину /М-2-(2К,4К)-4-гідрокси-2-метилпіролідин-1-іл|-2-оксоетил)-3-«трифторметил)бензаміду (1,50Гг, о 4,5а4ммоль) в дихлорметані (ЗОмл) і піридин (1,8Змл, 22,7ммоль) в атмосфері азоту при 09С по краплях додавали метансульфонілхлорид (0,42мл, 5,45ммоль). Після перемішування при 0 9С протягом двох годин реакційній суміші давали повільно нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Суміш розбавляли
Ммансоу/Ноо і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали МН.СІ/НоО і насиченим розчином солі, - сушили над Ма5О,, фільтрували і концентрували з отриманням мезилату у вигляді коричневого масла, 1,87г - (10096). РХ/МС (МАН) т/2-409,0. "Н ЯМР (СОСІЗ, неосновний ротамер) 5 8,12 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,29 (ушир.с, 1Н), 5,33 (м, 1Н), 4,37 (м, 71Н), 4,18 (м, 2Н), 3,86 (д, 1Н), 3,76 (дд, 1Н), б 3,08 (с, ЗН), 2,51 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 1,38 (д, ЗН). сч
Стадія со
Стадія І « - с о; Н г» М ще рі М
Й М СЕа со я (о; "м Ме ре) М-22-(2кК,45)-4-Азидо-2-метилпіролідин-1-іл|-2-оксоетил)-3-«-трифторметил)бензамід. - 20 До розчину неочищеного мезилату (1,87г) в безводному ДМФА (20мл) додавали азид натрію (1,50ОГг, 22,7ммоль). Суміш перемішували при 60-659С протягом п'яти годин, потім при 502С протягом двадцяти годин. "і Додавали етилацетат. Органічний шар відділяли, промивали двічі водою і потім насиченим розчином солі, сушили над МазО,, фільтрували і концентрували до отримання оранжевого масла. Хроматографія на силікагелі ря при елююванні сумішшю 80905 етилацетат/гексан давала азид у вигляді жовтого масла, 1,33г (8296). РХ/МС (МЕН)» туг-356,1. "ЯН ЯМР (СОСІЗ, основний ротамер) 5 8,12 (с, 1Н), 8,00 (т, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,58 (т,
ГФ) 1Н), 7,37 (ушир.с, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 4,17 (м, 2Н), 3,73 (дд, 1Н), 3,50 (д, 1Н), 2,39 (м, 1Н), 1,87 (д, 1Н), 1,43 (д, ЗН).
Стадія У т тадія 60 б5
Стадія нам, ДК ю ; СЕЗ
Ме
М-2-(2кК,45)-4-Аміно-2-метилпіролідин-1-іл|-2-оксоетил)-3-«трифторметил)бензамід.
М-2-(2кК,45)-4-Азидо-2-метилпіролідин-1-іл|-2-оксоетил)-3-«-трифторметил)бензамід (1,33Гг, З,74мМмоль) розчиняли в етанолі (5Омл) і потім до розчину додавали 1095 Ра-С (13Омг). Посудину продували воднем і потім перемішували в атмосфері водню з балону протягом чотирьох годин, коли ТШХ показала повне витрачання вихідної речовини. Реакційну суміш потім продували азотом, фільтрували через целіт на скляному пористому сфрільтрі і промивали метанолом. Фільтрат концентрували з отриманням бажаного аміну у вигляді темно-коричневого масла, 1,21г (9896). РХ/МС (МН) т/2-330,1. "Н ЯМР (СОСІв) 5 8,12 (р, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7.37 (ушир.с, 1Н), 4,16 (м, ЗН), 3,72 (м, 7Н), 3,61 (м, 1Н), 3,15 (м, тн), 2,44 (м, 1Н), 1,70-1.20 (м, ЗН). 1,43 (д, ЗН); УЕ ЯМР (СОСІ») 5 - 63,12 (с). сч
Стадія К о
Стадія К
Н о їм 7 й А кю -- но М СЕЗ
М б» - . о см р Ме со
М-(2-(2К,45)-4-(4-гідрокси-4-піридин-2-ілциклогексил)аміно|-2-метилпіролідин-1-іл)-2-оксоетил)-3-(трифто рметил)бензамід. «
М-2-(2кК,45)-4-Аміно-2-метилпіролідин-1-іл|-2-оксоетил)-3-«(трифторметил)бензамід (200мг, 0,607ммоль) і а-гідрокси-4-піридин-2-іл-диклогексанон (11бмг, 0,607ммоль) розчиняли в 2-пропанолі (1ТОмл). Після - с перемішування протягом 30 хвилин додавали триацетоксиборгідрид натрію (257мг, 1,21ммоль), і суміш "з перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. ТШХ показала повне перетворення в бажані продукти " при співвідношенні двох ізомерів приблизно 1:1. Реакційну суміш хроматографували на силікагелі при градієнтному елююванні від дихлорметану до суміші 1095 метанол/дихлорметан/0,59о гідроксид амонію з отриманням 229мг (7595) у вигляді суміші ізомерів. 'Н ЯМР (СОСІз, суміш ізомерів) 5 8,53 (м, 1Н), 8,13 со (ушир.с, 1Н), 8,02 (д, 71), 7,75 (м, 2Н), 7,58 (т, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,22 (м, 71Н), 4,05-4,38 (м, ЗН), 3,80 з (м, 7Н), 3,56 (м, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 3,19 (м, 1Н), 3,04 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 2,47 (м, 1Н), 2,16 (м, 2Н), 1,40-2,00 (м, 7Н), 1,43 (д, ЗН). РХ-МС (МН): ізомер з більшою БІ т/27-505,2; ізомер з меншою БІ т/27-505,2.) (Се)
Приклад 60 -ї 50 Стадія А ще Стадія А о тв5О м Дуевос 60 Й 7 ме б5 трет-бутил-(25,4К)-4-ЧТтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-2-(метоксиметил)піролідин-1-карбоксилат.
До розчину трет-бутил-(25,4К)-4-ЧТтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилату (1,50Гг, 4,52ммоль) в безводному ДМФА (15мл) в атмосфері азоту додавали йодметан (0,85мл, 13,бммоль). Порціями додавали гідрид натрію (0,22г, 5,42ммоль, 6095 дисперсія в мінеральному маслі), і суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш розбавляли етилацетатом. Органічний шар відділяли, промивали двічі водою і потім насиченим розчином солі, сушили над МазО,, фільтрували і концентрували з отриманням 1,51г (9695) простого метилового ефіру у вигляді жовтого масла. РХ/МС (М-ВосяН)" т/2-246,2. "Н ЯМР (СОСІв) 5 70 4,38 (м, 1Н), 4,05 (м. 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,25-3,45 (м, 2Н), 3,34 (с, ЗН), 1,87-2,06 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 0,87 (с, 9Н), 0,06 (с, 6Н).
Стадія В
Стадія В
Н о їй А, х но Ф; СЕЗ й М. . о 7- "- и
Мео сч 29 М-2-(25,45)-4-К4-Гідрокси-4-піридин-2-ілциклогексил)аміно|-2-(метоксиметил)піролідин-1-іл|-2-оксоетил/)- Ге)
З-(трифторметил)бензамід.
Вказану в заголовку сполуку отримували з проміжного продукту зі стадії А відповідно до методик, описаних в прикладі 59. Ізомер з більшою Б: РХ-МС т/2-535,2 (МН); "Н ЯМР (СОСІ») 5 8,53 (5, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8.03 м 20 (д, 71), 7,77 (м, 71), 7,72 (м, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,21 (м, 71Н), 4,90 (м, 1), 4,12-4,47 (м, 4Н), 3,89 (дд, 1Н), 3,79 (дд, 1Н), 3,54 (м, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 3,03 (м, 71Н), 2.40 (м, 1Н), 2,18 чж- (м, ЗН), 1,90 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 1,60 (м, 2Н), 1,50 (м, 2Н); ЧЕ ЯМР (СОСІ») 5 -63,11 (р). Ізомер з меншою КЕ: о
РХ-МС (МЕН) т/2-535,2; "Н ЯМР (СОСІ5) 5 8,53 (5, 1Н), 8,12 (с, 1Н). 8,02 (д, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,42 (м, 71Н), 7,34 (м, 71Н), 7,21 (м, 71), 4,12-4,48 (м, 4Н), 3,83 (м, 2Н), 3,68 (м, 1Н), с 3,56 (м, 1Н), 3,38 (с, ЗН), 2,72 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 1,60-2,20 (м, 10Н); ""Е ЯМР (СОСІ») 5 - 63,12 (р). с
Приклад 61
М, Ж. Н « " ш с но ; СЕЗ .
І» Ме й о й р / са ЕЮ ко
М-(2-(25,45)-2-("Етоксиметил)-4-(4-гідрокси-4-піридин-2-ілциклогексил)аміно|піролідин-1-іл)-2-оксоетил)-3 о -«(трифторметил)бензамід. - 50 Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до методик, описаних в прикладі 60. Ізомер з більшою -ч ВЖК ОРХ-МС (МЕН) т/2-549,1; "Н ЯМР (СОСІв) 5 8,51 (ш 71Н), 8,10 (м, 1Н), 7,99 (м, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 7,32-7,60 (м, ЗН), 7,18 (м, 7Н), 4,03-4,47 (м, ЗН), 3,22-3,91 (м, 5Н), 3,04 (м, 1Н), 1,70-2,47 (м, 7Н), 1,51 (м, 4Н), 1,21 (м, 4Н). Ізомер з меншою ВК РХ-МС (МН)" т/2-549,1; "Н ЯМР (СОСІ») 5 8,52 (ц, 1Н), 811 (м, 1Н), 8,00 (м, 71), 7,73 (м, 2Н), 7,55 (м, 1Н), 7,39 (м, 2Н), 7,20 (м, 1Н), 4.11-4,48 (м, ЗН), 3,46-3,88 (м, 5Н), 3,21 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 1,55-1,98 (м, ТОН), 1,20 (м, ЗН). (Ф; Приклад 62 з Стадія А 60 б5
- -
Стадія А 70 г
М КА Ме і е ОН трет-бутил-(25,4К)-4-ЧТтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-2-(1-гідрокси-1-метилетил)піролідин-1-карбоксилат.
До розчину 1-трет-Бутил 2-метил (25,4К)-4-Чтрет-бутил(диметил)силіл|іокси)піролідин-1,2-дикарбоксилату (1,00г, 2,78ммоль) в безводному ТГФ (20мл) при 02С по краплях додавали розчин броміду метил магнію (2,Омл, б,Оммоль, З3,0ОМ в ефірі) протягом 5 хвилин. Після перемішування протягом чотирьох годин суміш нагрівали до кімнатної температури, гасили МНАСІ/НЬО і екстрагували двічі етилацетатом. Органічні екстракти сушили над
МаЗО4, фільтрували і концентрували з отриманням 1,00г (10095) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. ІН яЯМР (СОС) 5 5,85 (с, 1Н), 4,25 (с, 1Н), 4,08 (т, 1Н), 3,67 (д, 1Н), 3,18 (д, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,15 (с, ЗН), 1,05 (с, ЗН), 0,87 (с, 9Н), 0,06 (с, 6Н). с
Стадія В й (8)
Стадія В ча н о - ше й (2) но Ф СЕ с м о т Я со й /СМе
Ме он «
М-(2-(25,45)-2-(1-гідрокси-1-метилетил)-4-Ктранс-4-гідрокси-4-піридин-2-ілциклогексил)аміно|піролідин-1- з с іл)-2-оксоетил)-3-«-трифторметил)бензамід.
Вказану в заголовку сполуку отримували з спирту зі стадії А відповідно до методик, описаних в прикладі . и? 59. Ізомер з більшою В РХ-МС (МАН) т/2-549,3; "Н ЯМР (СОСІ5) 5 8,53 (ш 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н). 7,18 (д, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,48 (д, 1), 7,32 (м, 1), 7,22 (м, 1Н), 4,19-4,40 (м, ЗН), 3,98 (дд, 1Н), 349 (м, 2Н), 3,29 (м. 71Н), 3,08 (м, 1Н), 2,10-2,45 (м, 8Н), 1,71 (м, 2Н), 1,24 (с, ЗН), 1,21 (с, (о) ЗН); 19Е ЯМР (СОСІ») 5 - 63,12 (п). Ізомер з меншою ВЕ РХ-МС (МН)" т/2-549,3; "Н ЯМР (СОСІ») 5 8,52 (5, з 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,01 (д, 1), 7,77 (д, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,40 (д, 71), 7,37 (м, 1), 7,22 (м, 7Н), 5,14 (ушир.с, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 4,33 (м, 1Н), 4,20 (м, 71Н), 3,97 (м, 71Н), 3,72 (м, 1Н), 3,40 (м, іс е) 1Н), 2,74 (м, 1Н), 1,70-2,35 (м, 12Н), 1,24 (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН); Е ЯМР (СОСІ») 5 - 63,12 (р). - 20 Приклад 63 що Н о
М Д м ко) н й; /то 60
М-(2-(25,45)-2-П1-гідроксиетіл|-4-К4-гідрокси-4-піридин-2-ілциклогексил)аміно|піролідин-1-іл)-2-оксоетил )-3-«(«трифторметил)бензамід.
Вказану в заголовку сполуку отримували способом, аналогічно описаному в прикладі 62. МС(М--Н)" 535.
Приклад 64 б5
Н о й | р. є
А но Сн Сказ
М
! я т й о о й /
М-2-(25,45)-4-К4-гідрокси-4-піридин-2-ілциклогексил)аміно|-2-(1-метокси-1-метилетил)піролідин-1-іл|-2-0 ксоетил)-3-«трифторметил)бензамід.
Вказану в заголовку сполуку отримували, виходячи Кк! трет-бутил-(25,4К)-4-Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-2-(1-гідрокси-1-метилетил)піролідин-1-карбоксилату відповідно до методик, описаних в прикладі 60. Ізомер з більшою КГ: РХ/МС (МАН) т/2-563,3; ІН ЯМР (СОСІ») 5 8,55 (ц, 1), 8,14 (м, 1Н), 8,04 (м, 1Н), 7,74 (м, 2Н), 7,38-7,63 (м, ЗН), 7,22 (м, 1Н), 5,42-5,80 (ушир.с, 1Н), 4,84 (ушир.с, 1Н), 4,15-4,43 (м, ЗН), 3,96 (м, 71Н), 3,42 (м, 1), 3,22 (м, 4Н), 3,02 (м, 1Н), 1,89-2,34 (м, 6Н), 1,46-1,67 (м, 4Н), 1,22 (м, 6Н). Ізомер з меншою Б: РХ/МС (МН)! т/2-563,3; "Н ЯМР (СОСІ»В) 5 8,53 (ш 1Н), 8,15 (м, 1Н), 8,03 (м, 1Н), 7.74 (м, 2Н), 7,35-7,61 (м, ЗН), 7,22 (м, 1Н), 3,87-4,43 (м, 4Н), 8,50 (м, 1Н), 3,21 (м, 4Н), 2,64 (м, 1Н), 2,27 (м, 1Н), 1,67-1,98 (м, 9Н), 1,22 (м, 6Н).
Приклад 65 н о см
М, Н г, М о но М СЕЗ те и о ї- | ; о «-- (2) с (ге)
М-(2-(25,45)-4-К4-гідрокси-4-піридин-2-ілциклогексил)аміно|-2-(15)-1-метокситил|піролідин-1-іл)-2-оксое тил)-3-«трифторметил)бензамід.
Вказану в заголовку сполуку отримували способом, аналогічно описаному в прикладі 64. МС(М--Н)" 549. «
Приклад 66
Частина А - с і Частина А и? со тво ко
М-ОС (Се) - 50
Ме о що
ОМе 1-трет-бутил-2-метил-(4К)-4-ЇЧтрет-бутилідиметил)силіл|окси)-2-метилпіролідин-1,2-дикарбоксилат.
Ф) До о розчину / 1-трет-бутил-2-метил-(25,4К)-4-ЧТтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)піролідин-1,2-дикарбоксилатц ко (5,11г, 14,2ммоль) в безводному ТГФ (бОмл) при -782С по краплях додавали бістриметилсиліламід літію (17 Омл, 17,0ммоль, 1,0М в ТГФ). Після перемішування протягом ЗО хвилин додавали йодметан (1,77мл, 28,4ммоль). 60 Суміш перемішували при -782С протягом однієї години, нагрівали до 09С протягом однієї години і, нарешті, гасили МанНсСо»з/НьО. Отриману суміш екстрагували двічі етилацетатом. Об'єднані екстракти сушили над
Мазо,, фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на силікагелі при градієнтному елююванні від гексану до суміші 596 етилацетат/гексан з отриманням 2,6бг (5095) суміші ізомерів продукту у вигляді безбарвного масла. РХ/МС (М-Вос-Н)" т/2-274,1. "Н ЯМР (СОСІв) 5 4,38 (м, 1Н), 3,71 (м. 4Н), 3,36 (м, 1Н), бо 1,84-2,35 (м, 2Н), 1,61 (м, ЗН), 1,44 (м, 9Н), 0,88 (м, 9Н), 0,07 (м, 6Н).
Стадія В щ ,
Стадія В ці о
М. нн чт. м но М СЕ ; М о -
ІМ-(2-(45)-4-(4-гідрокси-4-піридин-2-ілциклогексил)аміно)|-2,2-диметилпіролідин-1-іл)-2-оксоетил)-3-(трифт орметил)бензамід.
Вказану в заголовку сполуку отримували Кк! 1-трет-бутил-2-метил-(4К)-4-Чтрет-бутилідиметил)силіл|окси)-2-метилпіролідин-1,2-дикарбоксилату відповідно до методик, описаних в прикладі 59. Ізомер з більшою ВГ РХ/МС (МАН) т/2-519,2; ІН ЯМ (СО5зО0, сіль біс-трифтороцтової кислоти) 5 8,51 (м, 7Н), 8,18 (м, 2Н), 7,63-7,90 (м, 4Н), 7,27 (м. 1Н), 4,15 (дд, 2Н), 3,98 (м, 7Н), 3,55 (м, 1Н), 3,28 (м, 2Н), 2,92 (м, 1Н), 2,38 (м, 2Н), 1,96-2,20 (м, ЗН), 1,50-1,79 (м, 7Н), 1,42 (с, ЗН). Ізомер з меншою Б: РХ/МС (МН) т/2-519,2; "Н ЯМР (СО3О0, сіль біс-трифтороцтової кислоти) 5 8,49 (м, 1Н), 8,21 (м, 1Н), 8,14 (м, 1Н), 7,65-7,90 (м, 4Н), 7,25 (м, 71Н), 4,10 (м, ЗН), 3,72 (м, 1Н), 3,28 с (м, 2Н), 2,73 (м, 1Н), 2,10 (м, ЗН), 1,82 (м, 2Н), 1,73 (м, 4Н)»5 1,58 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН). г)
Приклад 67
Стадія А
Стадія А те «-- но ій с
М-Ср: со хо їх
Ме не с ; з» 1-Бензил-2-Метил-(25,4К)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксилат.
І -транс-4-гідроксипроліну метилового складного ефіру гідрохлорид (9,70г, 54,0ммоль) розчиняли в безводному ТГФ (180мл) і триетиламіні (7,5З3мл, 54,0ммоль). М-(Бензилоксикарбонілокси)сукцинімід (13,5г, 395 54,О0ммоль), розчинений в ТГФ (7Омл), повільно додавали до розчину. Після перемішування при кімнатній со температурі протягом ночі суміш розбавляли етилацетатом і органічний шар промивали послідовно водою і
Го) насиченим розчином солі. Органічні екстракти сушили над Ма»5О), фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на силікагелі (суміш від 3095 до 7095 етилацетат/гексан) з отриманням 12,8г (8595) бажаного ї-о 5ор продукту у вигляді безбарвного масла. РХ/МС (МяН)" т/2-280,0; "Н ЯМР (СОСІв) 5 7,33 (м, 5Н), 5,00-5,25 (м, - 2Н), 4,52 (м, 2Н), 3,69 (м, 2Н), 3,56 і 3,78 (с, ЗН), 2,05-2.40 (м, 2Н).
Стадія В "А д .
Стадія В (Ф) ВпО ко
М-Ор2 60 о
Ме б5
1-Бензил-2-метил-(25,4К)-4-(бензилокси)піролідин-1,2-дикарбоксилат. 1-Бензил-2-метил-(25,4К)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксилат (6,60г, 23,б6ммоль) розчиняли в безводному
ТГФ (100мл) і охолоджували до 02С в атмосфері азоту. Порціями додавали гідрид натрію (1,04г, 26,0ммоль, 6090 дисперсія в мінеральному маслі) і суміш перемішували протягом 15 хвилин. Додавали йодид тетра-н-бутиламонію (0,40г, 1,О0ммоль) і бензилбромід (3,15мл, 26,О0ммоль), суміш перемішували протягом однієї години при 02С і потім однієї години при кімнатній температурі. Суміш розбавляли етилацетатом. Органічний шар промивали водою і потім насиченим розчином солі, сушили над Ма95О,у, фільтрували і концентрували.
Залишок хроматографували на силікагелі (суміш від 2095 до 5090 етилацетат/гексан) з отриманням 4,21г (48905) 70. простого бензилового ефіру. РХ/МС (МАН) т/2-370,2; "НЯМР (СОСІв) 5 7,34 (м, ТОН), 5.13 (м, 2Н), 4,51 (м,
ЗН), 4,20 (м, 1Н), 3,68 (м, 2Н), 3,54 і 3,78 (с, ЗН), 2,45 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н).
Стадія С
Стадія С
Вп
Тс /К Ме
Ме он см о
Бензил-(25,4К)-4-(бензилокси)-2-(1-гідрокси-1-метилетил)піролідин-1-карбоксилат. 1-Бензил-2-метил-(25,4К)-4-(бензилокси)піролідин-1,2-дикарбоксилат (4,21г, 11,4ммоль) розчиняли в безводному ТГФ (20мл) в атмосфері азоту і охолоджували до 09С. По краплях додавали розчин броміду метилмагнію (8,4мл, 25ммоль, З,0М в ефірі). Після перемішування протягом дванадцяти годин при 0 С суміш - нагрівали до кімнатної температури, гасили МНАСІ/НЬО і екстрагували двічі етилацетатом. Органічні екстракти - п промивали насиченим розчином солі, сушили над Ма»зО);, фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на силікагелі (суміш від 2095 до 3090 етилацетат/гексан) з отриманням 2,47г (59965) спирту У б» вигляді в'язкого масла. РХ/МС (МАН) т/2-370,1; "Н ЯМР (СОСІв) 5 7,33 (м, ТОН), 5,55 (ушир.с, 1), 520(с,.. ЄМ 2Н), 4,50 (с, 2Н), 4,19 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н). 3,31 (м, 1Н), 2,27 (м, 1Н), 1,73 (м, 1Н), 1,21 (с, ЗН), 1,13 (с, ЗН). со
Стадія Ю
Стадія ВЗ « - с
І» по
ЩМ-(2 со ко їй - «ч Бензил-(25,4К)-4-(бензилокси)-2-ізопропенілпіролідин-1-карбоксилат.
Бензил-(25,4К)-4-(бензилокси)-2-(1-гідрокси-1-метилетил)піролідин-1-карбоксилат (2,22г, 6б,О1ммоль) розчиняли в толуолі (4Омл) і триетиламіні (10,Омл, 72ммоль) в атмосфері азоту. Суміш охолоджували до -509С і по краплях додавали тіонілхлорид (0,44мл, б,Оммоль). Після перемішування протягом трьох годин при -30 єс суміш гасили доданням води. Отриману суміш екстрагували двічі етилацетатом і органічні екстракти промивали (Ф) насиченим розчином солі, сушили над Ма»5О), фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на т силікагелі (суміш від 1095 до 2095 етилацетат/гексан) з отриманням 1,10г (5295) олефіну у вигляді блідо-жовтого масла. РХ/МС (МЕН) т/2-352,2; "Н ЯМР (СОСІВ) 5 7,35 (ш ТОН), 5,16 (м, 2Н), 4,84 (м, 2Н), 4,52 (м, ЗН), бо 4,16 (м, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 1,69 (м, ЗН)
Стадія Е б5
Стадія г, по 70 ІФ у Ме
Ме (25,4К)-4-(Бензилокси)-2-ізопропілпіролідин.
Бензил-(25,4К)-4-(бензилокси)-2-ізопропенілпіролідин-і-карбоксилат (1,00г, 2,84ммоль) розчиняли в етанолі (40мл) і потім до розчину додавали 595 Ра-С (100мг). Посудину продували воднем і потім струшували в апараті
Пара в атмосфері водню при 5Зфунт/кв дюйм протягом 17 годин. Реакційну суміш потім продували азотом, фільтрували через целіт на скляному пористому фільтрі і промивали метанолом. Фільтрат концентрували і хроматографували на силікагелі (суміш 195 триетиламін/1095 метанол/8995 етилацетат) з отриманням аміну У вигляді блідо-жовтого масла, 0,53г (8595). РХ/МС (МЕН) т/2-220,2; "Н ЯМР (СОСІв) 6 7,33 (ц, 5Н), 4,49 (м, 2Н), 4,12 (м, 1Н), 3,19 (дд, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 1,96 (ушир.с, 1Н), 1,49 (м, 2Н), 1,00 (д, ЗН), 0,91 (д, ЗН). с
Стадія Е (8)
Стадія Е ча
З н -
М СЕЗ сч т, о со я Ме « дю М-2-(25,4К)-4-Бензилокси-2-ізопропілпіролідин-1-іл|-2-оксоетил)-3-«трифторметил)бензамід. З (25,4К)-4-(Бензилокси)-2-ізопропілпіролідин (0,410г, 1,90ммоль) розчиняли в дихлорметані (ЗОмл) в с атмосфері азоту. Додавали (З-трифторметилбензоїламіно)оцтову кислоту (0,462г, 1,р90ммоль) і потім ЕОС :з» (0,394г, 2,0бммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. РХ/МС показала, що реакція ще не була завершена. Додавали ще (З-трифторметилбензоїламіно)доцтову кислоту (0,12г, 048ммоль) і ЕОС 15 (0,30г, 1,бммоль) і перемішування продовжували протягом З годин при кімнатній температурі, потім при кипінні со із зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Суміш хроматографували на силікагелі при елююванні сумішшю 3095 етилацетат/гексан з отриманням 0,66бг (7995) продукту приєднання у вигляді безбарвного масла. іо) РХ/МС (МЕН)! т/2-449,2; "Н ЯМР (СОСІв) 5 8,03 (ш, 1Н), 7,76 (м, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,34 (м, 5Н), 4,52 (м, «се 2Н), 4,03-4,34 (м, АН), 3,65 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 2,54 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 0,92 (д, ЗН), 0,77 (д, ЗН).
Стадія С -- ви 1
Стадія що о о но ХК т нФф; СЕЗ бо , о ит Ме
Ме 65 М-2-К25,4К)-4-гідрокси-2-ізопропілпіролідин-1-іл|-2-оксоетил)-3-«трифторметил)бензамід.
М-42-(25,4К)-4-Бензилокси-2-ізопропілпіролідин-1-іл|-2-оксоетил)-3-«трифторметил)бензамід (0,630Гг,
1,4Оммоль) розчиняли в метанолі (бОмл) і потім до розчину додавали гідроксид паладію (9Омг). Посудину продували воднем і потім перемішували в атмосфері водню з балону. Через три години ТШХ показала повну витрату вихідної речовини. Реакційну суміш потім продували азотом, фільтрували через целіт на скляному пористому фільтрі і промивали метанолом. Фільтрат концентрували з отриманням бажаного спирту у вигляді білої твердої речовини, 0,52г (10095). РХ/МС (МН) т/2-359,2; "Н ЯМР (СОСІв) 6 8,11 (ц, 2Н), 7,53-7,82 (м,
ЗН), 4,04-4,52 (м, АН), 3,63 (м, 1Н), 3,43 (м, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 1,86-2,25 (м, 2Н), 0,89 (д, ЗН), 0,78 (д, ЗН).
Стадія Н о Стадія ЇЇ
Н о
М, Н но 7 в м СЕз ше т о р т
М-(2-(25,45)-4-К4-гідрокси-4-піридин-2-ілциклогексил)аміно|-2-ізопропілпіролідин-1-іл)-2-оксоетил)-3-(тр ифторметил)бензамід.
Вказану в заголовку сполуку отримували з вказаного вище проміжної сполуки відповідно до методик, описаних в прикладі 59. Ізомер з більшою БВЖї РХ/МС (МЕН) т/2-533,3; "Н-ЯМР (СО5О0, сіль біс-трифтороцтової кислоти) 5 8,66 (м, 1Н), 8,20 (м, ЗН), 7,94 (м, 2Н), 7,74 (м, 7Н), 7,59 (м, 1Н), 4,36 (м, с 2Н), 4,06-4,27 (м, 2Н), 4,00 (м, 1Н), 3,63 (м, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 2,63 (м, 71Н), 2,50 (м, 1Н), 2,34 (м, 4Н), о 1,76-2,05 (м, 5Н), 0,96 (д, ЗН), 0,93 (д, ЗН); Ізомер з меншою Б: РХ/МС (МАН) т/2-533,2; ІН ЯМР (СО5О0, сіль біс-трифтороцтової кислоти) 5 8,66 (м, 71Н), 8,24 (м, ЗН), 7,96 (м, 2Н), 7,72 (м, 2Н), 4,00-4,42 (м, 5Н), 3,45 (м, 2Н), 2,65 (м, 1Н), 2,49 (м, 1Н), 2,22 (м, 4Н), 1,95 (м, 5Н), 0,96 (д, ЗН), 0,91 (д, ЗН).
Наступні сполуки прикладів 68-71 отримували способом, аналогічно прикладу 67. -
Приклад 68 «--
Н о Ф
М. ХА п сч но ф; СЕз со
М. 7 а; / « о й о т - с х ; » М-42-(25,45)-4-(14-гідрокси-4-(5-(метоксиметил)піридин-2-іл|циклогексил) аміно)-2-(метоксиметил)піролідин-1-іл|-2-оксоетил)-3--трифторметил)бензамід. МС(М-АН)" 579.
Приклад 69 со Н о й ій АХ кю й. М
Фо но См СЕЗ - з М т о р о х
Ф) ко М-2-(25,45)-4-К4-15-(Диметиламіно)метилі|піридин-2-іл)-4-гідроксициклогексил)аміно|-2-(метоксиметил)пір олідин-1-іл|1-2-оксоетил)-3-(трифторметил)бензамід. МС(МАН)" 592. во Приклад 70 б5 ц Іо;
М. Н но | о СЕ
З
; же 5 (ФІ 70 /-
М-42-(25,45)-4-К4-гідрокси-4-піридин-2-ілциклогексил)аміно|-2-(ізопропоксиметил)піролідин-1-іл|-2-оксоет ил)-3З-«трифторметил)бензамід. МС(МАН)" 563.
Приклад 71 н ". А, М но ; СЕЗ чо " о
М /4 х сч ще М о
М-42-(25,45)-4-Ц4-гідрокси-4-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)циклогексил|аміно)-2-(метоксиметил)піролідин- 1-іл|-2-оксоетил)-3-«-«трифторметил)бензамід. МС(М'АН) 613,3. че
Приклад 72 «-- о Ф їй " ЖД, М їй но (м Сга со хх о щ «
М т «- 8 що й ;» ЗМ
М-(2-(35)-3-((4-гідрокси-4-(5-піразин-2-ілпіридин-2-іл)уциклогексил|(метил)аміно|піролідин-1-іл)-2-оксоети со л)-3З--трифторметил)бензамід. т ІМ-(2-((35)-3-Ц4-гідрокси-4-(5-піразин-2-ілпіридин-2-іл)уциклогексил|аміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-3-(т рифторметил)бензамід (29,Омг, 0,051ммоль) і 37956 водний формальдегід (21мкл, 0,2бммоль) розчиняли в ТГФ (се) (1,О0мл). Суміш упарювали досуха. Потім залишок переносили в ТГФ (мл) і додавали триацетоксиборпдрид - 20 натрію (24мг, 0,11ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі суміш очищали ВЕРХ з отриманням вказаної в заголовку сполуки (5,9мг). МС(М'АН) 583,3. "і Приклад 73 г! "е
М, Ж. 4 ЇЇ її, шт о но щ; СЕЗ ко -- о бо рай
М чо бо ІМ-(2-(35)-3-((4-гідрокси-4-І5-(1,3-оксазол-2-іл)піридин-2-іл|циклогексилуметил)аміно|піролідин-1-іл)-2-о ксоетил)-3-«-трифторметил)бензамід.
М-42-((35)-3-(14-гідрокси-4-І5-(1,3-оксазол-2-іл)піридин-2-іл|циклогексил)аміно)тролідин-1-іл|-2-оксоетил) -3-«трифторметил)бензамід (45мг, О,081іммоль) і 3795 водний формальдегід (ЗОмг, 1,0ммоль) розчиняли в метиленхлориді (5,бмл). Суміш упарювали досуха. Потім залишок переносили в ТГФ (Імл) і додавали триацетоксиборгідрид натрію (З8мг, О,18ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі суміш очищали ВЕРХ з отриманням вказаної в заголовку сполуки (27мг). МС(М'АН) 572,3.
Приклад 74
Стадія А -, , то Стадія А / СЕЗ о) я о
Метил-1-ІЗ-"-трифторметил)феніл|піперидин-4-карбоксилат.
До метил(піперидин-4-карбоксилату) (2,0г, 14ммоль), 1-бром-3-(трифторметил)бензолу (1,5г, 6б,вммоль і трет-бутоксиду калію (0,7б6г, б6,бммоль) в змішаному розчиннику з толуолу (20мл) їі ДМФА (4мл) додавали комплекс |1,1"-бісс(ідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію(І) з дихлорметаном (1:1) (0,3г, О4ммоль) в атмосфері азоту. Суміш нагрівали при 1302С в масляній бані протягом ночі. Після охолоджування до кімнатної температури суміш фільтрували через целіт і розбавляли ЕАс. Отриманий розчин промивали насиченим с
Мансоз. Водний шар екстрагували ЕОАс двічі. Об'єднані органічні шари сушили (Мо95О)), концентрували ій (У піддавали флеш-хроматографії зі сумішшю ЕфАс/гексани (від 2095 до 4095) з отриманням 0,90г продукту
МеТс(мн) 288,2.
Стадія В , - зо Са
Стадія В - (2)
СЕЗ сч зв но со о о « 1-І3-"Трифторметил)феніл|піперидин-4-карбонова кислота. -в етил 1-ІЗ-"«трифторметил)феніл|піперидин-4-карбоксилат (0,9г, Зммоль) обробляли сумішшю гідроксиду с М 1-(З--триф )феніліпі 4 б (0,9г, З ) оброб і 2М гі . натрію у воді (1Омл), ТГФ (1Омл) і метанолу (1Омл) при 5092С протягом 1 години. Після нейтралізації «» концентрованої НСІ (рН-З) розчин концентрували. Отриманий залишок піддавали азеотропній перегонці з бензолом З рази з отриманням вказаної в заголовку сполуки, яку використовували для наступної реакції без очищення. МС(М'АН) 274,1.
Го! Стадія С ю Стадія С (Се) - воснМ ще СЕЗ
М о)
Ф) т трет-бутилІ(35)-1-(11-ІЗ-«(трифторметил)феніл|піперидин-4-іл)ікарбоніл). піролідин-3-ілІкарбамат. трет-бутил-(35)-піролідин-З-ілкарбамат (0,65г, З,бммоль), 1-ІЗ--трифторметил)феніл|піперидин-4-карбонову бо кислоту (0,80г, 2,9ммоль), триетиламін (0,82мл, 5,8МмМоль) і гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокситрис(диметиламіно)фосфонію (1,4г, 3,2ммоль) змішували в безводному метиленхлориді (1Омл). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш розбавляли ЕОАс і промивали насиченим
Мансоз. Водний шар екстрагували Е(ЮАс три рази. Об'єднані органічні шари сушили (Мо950,), концентрували і піддавали флеш-хроматографії (суміш від 2095 ЕЮАс/гексани до 4095 ЕЮдАс/гексани) з отриманням 0,975г 65 бажаного продукту. МС(М'Н) 4421.
Стадія Ю
Стадія
Нм
СЕЗ
М
М о
Біс(трифторацетат) (35)-1-1-І3-"Трифторметил)феніл|піперидин-4-іл)карбоніл)піролідин-3-аміну. трет-бутил (35)-1-(41-ІЗ-«(трифторметил)фенілі|піперидин-4-іл)ікарбоніл)піролідин-3-іл)карбамат (0,975г, 2,21ммоль) обробляли трифтороцтовою кислотою (бмл) і метиленхлоридом (бмл) протягом 1 години при кімнатній температурі. Розчин концентрували з отриманням 1,75г продукту, який використали на наступній стадії без очищення.
Стадія Е
Стадія ГЕ с
Н (8)
М, о но щ; зх М СЕЗ м що М ІІ «- (2) 1-Піридин-2-іл-4--(35)-1-(71-І(З-(трифторметил)феніл|піперидин-4-іл)ікарбоніл)піролідин-3-ілідаміно)циклогек с санол. с
Біс(трифторацетат)(35)-1-(1-ІЗ-"-трифторметил)феніл|піперидин-4-іл)ікарбоніл)піролідин-3-аміну (11Омг,
О,2Оммоль), 4-гідрокси-4-піридин-2-ілциклогексанон (45мг, 0,24ммоль), триетиламін (0,082мл, 0,59ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (8Змг, 0,39ммоль) змішували в метиленхлориді (бмл). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш розбавляли ЕЮАс і промивали насиченим Ма 2СО53. Водний шар екстрагували « ЕЮдс три рази. Об'єднані органічні шари сушили (М95О4), концентрували і очищали на колонці з силікагелем птв) с (від ЕЮДАс до суміші 1956 ЕБМ/Е(Ас і до 5956 ЕБМ/ЕЮАс) з отриманням вказаної в заголовку сполуки. й РХ-МСТС6(МН)-517,2. "» Приклад 75
М о со "7 но ; т с М СЕЗ
Те! Її км ІФ - 50 м й й ще 1-(5-Піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-1(35)-1-(11-ІЗ-"-трифторметил)феніл|піперидин-4-іл)ікарбоніл)піролідин-3 59 -іл|аміно)циклогексанол.
Вказану в заголовку сполуку отримували способом, аналогічно описаному в прикладі 74. МС(М'АН) 595,2.
Ф)
Приклад 76 ко 60 б5
Н о
М, ее ї СЕЗ
М М ее ло М 1-(5-Піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-1(35)-1-(11-ІЗ-«трифторметил)фенілі|піролідин-3-іл)/ікарбоніл)піролідин-3 75 -іл|аміно)циклогексанол.
Вказану в заголовку сполуку отримували способом, аналогічно описаному в прикладі 74. МС(М'Н) 581,2.
Приклад 77
Н о
М, но (м в М СЕЗ с
М р м о че м ча 1-(5-Піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-1(35)-1-(11-ІЗ-"«трифторметил)фенілІ|азетидин-3-іл)ікарбоніл)піролідин-3- «- іл|аміно)циклогексанол.
Вказану в заголовку сполуку отримували способом, аналогічно описаному в прикладі 74. МС(М'АН) 567,2. (о)
Приклад 78
Стадія А с , со
Стадія А « - с нос М-сьг ;» 1-КБензилокси)карбоніл|піперидин-4-карбонова кислота.
До розчину піперидин-4-карбонової кислоти (5г, 4Оммоль) і бензилхлорформіату (7,9г, 4бммоль) в со дихлорметані (100мл) на бані лід-вода додавали триетиламін (8,1мл, 58ммоль). Після перемішування протягом ко ночі розчин промивали концентрованою НСЇ і насиченим розчином солі, сушили над Ма»5О,у і концентрували.
Хроматографія на силікагелі давала вказану в заголовку сполуку (10г) у вигляді масла. МС(М'АН) 264,2. с Стадія В - 50 і І ще Стадія В г
Ф) з Воснме (ФІ, 60 Моб:
Бензил-4-(1(35)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|піролідин-1-іл)іукарбоніл)піперидин-1-карбоксилат.
Суміш 1-(бензилокси)|(карбоніл|піперидин-4-карбонової кислоти (5г, 2Оммоль), трет-бутил-(35)-піролідин-3-ілкарбамату (3,9г, 21ммоль), гексафторфосфату 65 бензотриазол-1-ілокситрисідиметиламіно)фосфонію (9,2г, 21іммоль) і триетиламіну (3,8г, Звммоль) в дихлорметаш (100мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційний розчин промивали водою, сушили над Ма»5О), і концентрували. Залишок хроматографували на силікагелі з отриманням 7,5г продукту. МС(М'АН) 432,2.
Стадія С щі.
Стадія С о воснмн ме трет-бутилІ(35)-1-(піперидин-4-ілкарбошл)піролідин-3-іл|карбамат.
Суміш бензил-4-(1(35)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|піролідин-1-іл)/карбоніл)/піперидин-1-карбоксилату (7,5г, 1/ммоль) і паладію на вугіллі (80Омг, вммоль) в метанолі (10Омл) перемішували в атмосфері водню при фунт/кв. дюйм протягом ночі. Суміш фільтрували через целіт і фільтрат концентрували з отриманням 5,1г продукту у вигляді білої твердої речовини. МС(М'Н) 298,2.
Стадія Ю
Стадія с г; (о) вен ТО
М -
М. СЕз ч- рн б с трет-бутил|(35)-1-(11-Іб-"-«трифторметил)піридин-2-іл|піперидин-4-іл)ікарбоніл)піролідин-3-ілікарбамат.
Зо Розчин 2-хлор-6-«(трифторметил)піридин (1,6г, 9,9ммоль), со трет-бутилу|(35)-1-(піперидин-4-ілкарбоніл)піролідин-З-іл|карбамату (2,97г, 10, О0ммоль) і триетиламіну (4,мл,
ЗОммоль) в ДМФА (5Омл) нагрівали при 1002 протягом 4 годин. Після охолоджування додавали етилацетат.
Отриманий розчин промивали насиченим розчином солі декілька разів, сушили над Ма»зО, і концентрували. «
Залишок хроматографували на силікагелі з отриманням вказаної в заголовку сполуки (1,3г) у вигляді жовтої 70 твердої речовини. МС(М'АН) 443,2. З с Стадія Е и т х
Но Стадія Е со о ко с ном. па па З ср СЕз ч що (35)-1-441-І(6-"Трифторметил)піридин-2-іл|піперидин-4-іл)ікарбоніл)піролідин-3-амін. трет-бутил|(35)-1-(11-Іб-"-«трифторметил)піридин-2-іл|піперидин-4-іл)ікарбоніл)піролідин-3-іл)карбамат
ГФ) (1,3г, 2,9ммоль) розчиняли в 4М розчині НСІ в 1,4-діоксані (ЛОмл). Після перемішування при кімнатній
Ф температурі протягом 1 години розчин концентрували з отриманням бажаного продукту у вигляді солі НОСІ (0,6бг).
Ме(мМн) 343,1. во Стадія Е б5
Стадія Е
Н в)
М, но ф;
Ше М М. СЕЗ п
Кк. -й
Їм 1-"5-Піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-1(35)-1-(11-І(6--трифторметил)піридин-2-іл|піперидин-4-іл)карбоніл)піро лідин-3-іліаміно)циклогексанол.
Розчин (35)-1-441-(6-«трифторметил)піридин-2-іл|піперидин-4-ілу карбоніл)піролідин-3-аміну (4Омг,
О,Тммоль), 4-гідрокси-4-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)уциклогексанону (47мг, 0,18ммоль), триацетоксиборгідриду натрію (5Омг, 0,2З3ммоль) і триетиламіну (З5мг, О,35ммоль) в дихлорметані (1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш пропускали через рихлий шар силікагелю. Фільтрат концентрували і очищали ВЕРХ з отриманням цис- і транс-ізомерів. МС(М'ЯАН) 596,2 для обох ізомерів.
Наступні сполуки прикладів отримували способом, аналогічно прикладу 78.
Приклад 79
Н о см
М, о 6) -Щ - ж ІЗ КО Ф 1-Піридин-2-іл-4--(35)-1-(71-(6-(трифторметил)піридин-2-іл|Іпіперидин-4-іл)ікарбоніл)піролідин-3-іліаміно)ц
Зо иклогексанол. МС(М'-Н) 518,2. со
Приклад 80
Н о
М, « 20 но ; з . » АВ Ї и М. М. М
Є со 1-(6-Піримідин-2-ілпіридин-3-іл)-4-1(35)-1-(11-Іб-"-«трифторметил)піримідин-4-іл|Іпіперидин-4-іл)карбоніл)пі кз ролідин-3-іл|іаміно)уциклогексанол. МС(М-Н) 597,3.
Приклад 81 «с р д Н са М, о
Ех С м СЕз ї ни
М ам (Ф, М. 2 М 1-Піридин-2-іл-4--(35)-1-(71-(6-(трифторметил)піримідин-4-іл|піперидин-4-іл)ікарбоніл)піролідин-3-ілІаміно бо )Циклогексанол. МС(М'НН) 519,2.
Приклад 82 б5
Н о
М. осі -у М У СЕЗ 2 м М. я 1-Піридин-2-іл-4--(35)-1-(71-(4-(трифторметил)піридин-2-іл|Іпіперидин-4-іл)ікарбоніл)піролідин-3-іліаміно)ц иклогексанол. МС(М'АН) 518,2.
Приклад 83 чі о но (ж -ЗзУ М р СЕЗ
М | АМ - М.
Її м с 1-"5-Піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-1(35)-1-(11-І(4--трифторметил)піридин-2-іл|піперидин-4-іл)карбоніл)піро о лідин-3-іл|Іаміно)циклогексанол. МС(М АН) 596,2.
Приклад 84
Н
М, о ї- ! У осо ; й М ж Ста б» м | сч
М. М. 2 со хо 1-І5-(1,3-Оксазол-2-іл)піридин-2-іл|-4-4(35)-1-(11-І4-(трифторметил)піридин-2-іл|Іпіперидин-4-іл)карбоніл) « піролідин-3-іл|іаміно)уциклогексанол. МС(М'-Н) 584,2.
Приклад 85 т - н ;» М. 9 . СоШеде со ще М дз СЕЗ ко
М сах Мі се ч-к г, С
М що 1-(5-Піразин-2-ілпіридин-2-іл)-4-1(35)-1-71-(4--трифторметил)піридин-2-іл|Іпіперидин-4-іл)карбоніл)піролі дин-3-ілідміно)уциклогексанол. МС(М'АН) 596,2. 29 Приклад 86 о Н о хе) М Ї ! щодо
М
Ше ке СЕ, дм М. - б5
1--5-Метилпіридин-2-іл)-4-1(35)-1-(11-(4-(трифторметил)піридин-2-іл|Іпіперидин-4-іл)ікарбоніл)піролідин-3-ї л|іаміно)циклогексанол. МС(М'АН) 532,2.
Приклад 87 н о
М, г. 70 ; мч
У М. | ре
М
1-(3,3'-Біпіридин-6б-іл)-4-4(35)-1-(41-І(4-«(трифторметил)піридин-2-іл|Іпіперидин-4-іл)карбоніл)піролідин-3-і Лліаміно)циклогексанол. МС(М'Н) 595,3.
Приклад 88
Н о:
М, й Се; » те Моутьр ст о к- р М.
І -
М. ий - 1-(3,4-Біпіридин-6б-іл)-4-4(35)-1-(41-І(4-«(трифторметил)піридин-2-іл|Іпіперидин-4-іл)карбоніл)піролідин-3-і (о) л|іаміно)циклогексанол. МС(М'АН) 595,3. сч
Приклад 89 н (ге) о
М, і но Ф; « ех М -- СЕЗ - - ще з о са М. 22 : со 1--5-Метоксипіридин-2-іл)-4-1(35)-1-(11-(4--трифторметил)піридин-2-іл|Іпіперидин-4-іл)ікарбоніл)піролідин-3 ко -іл|аміно)циклогексанол. МС(М'АН) 548,2.
Приклад 90 (Се) н ЕФ що М, см но Ф; ж М с СЕЗ
У Ії Ї (Ф) ре: хх М. ко 1-(5-"Метоксиметил)піридин-2-ілІ|-4-1(35)-1-(11-І4-(трифторметил)піридин-2-іл|піперидин-4-іл)карбоніл)піро 60 лідин-3-ілідвміноїуциклогексанол. МС(М--Н) 562,2.
Приклад 91 б5
Н
М, 9
Ос ом дм М. в; 6-(1-гідрокси-4-1(35)-1-(11-І4-(трифторметил)піридин-2-іл|піперидин-4-іл)ікарбоніл)піролідин-3-іліаміно)ци клогексил)нікотинамід. МС(М'АН) 561,3.
Приклад 92
Ні
М, ? ї Се;
Ше М У СЕ.
Н
М р, сх М. сч о о 6-(1-гідрокси-4-1(35)-1-(11-І4-(трифторметил)піридин-2-іл|піперидин-4-іл)ікарбоніл)піролідин-3-іліаміно)ци клогексил)-М-метилнікотинамід. МС(М'-Н) 575,3.
Приклад 93 - «- н
М. ІЙ Ге) но ; сч ! ех Шк СЕЗ с ще їх - с 1-(5-Піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-1(35)-1-(11-І4--трифторметил)піримідин-2-іл|Іпіперидин-4-іл)карбоніл)пі ч ролідин-3-іл|іаміно)уциклогексанол. МС(М-Н) 597 4. и?
Приклад 94 чЧ 9 ю по ооо ко ! ех М (се) СЕЗ
М М
-йй -х "і ЩІ 1-(5-Піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-1(35)-1-(11-І6-"-«трифторметил)піридин-2-іл|піролідин-3-іл)/карбоніл)піро 25 лідин-3-іліаміно)циклогексанол. МС(М'-Н) 582,2. о Приклад 95 ко 60 б5 ц о
М, о ою усе н
М-«Кк / З ех М
М лм - їв 1-(5-Піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-1(35)-1-(11-І5-«(трифторметил)піридин-2-іл|піролідин-3-іл)/карбоніл)піро 79 лідин-3-іліаміно)циклогексанол. МС(М'-Н) 582,3.
Приклад 96
Н о
М, М " що о ооо й М
СЕ
М | М З се - (о) - М 1-(5-Піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-1(35)-1-(41-(4-«"трифторметил)піримідин-2-ілі ча піролідин-3-іл)карбоніл)піролідин-3-ілІаміно)циклогексанол. МС(М'АН) 583,3.
Приклад 97 --
Н о М й
М, жк | сч з но б; М" се, со
Шш- ще « - :» и 1-(5-Піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-1(35)-1-(((3К)-1-(4--трифторметил)піридин-2-іл|Іпіперидин-3-іл)укарбоніл оо )піролідин-3-ілідаміно)уциклогексанол. МС(М'-Н) 596,4.
Приклад 98 ко с М о МУ - 70 7, АХ с що йо б; КИ Стз 7» 5
М р М
ГФ) оч з ЩІ щ 1-(5-Піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-1(35)-1-(4(35)-1-(4-«(трифторметил)піридин-2-ілі піперидин-3-іл)карбоніл)піролідин-3-іліаміно)уциклогексанол. МС(МА-Н) 596,4.
Приклад 99 б5
Н о
М. А оо
СЕ
Ше М хх З
М М М. 22 «Ех
М
1-(5-Піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-1(35)-1-(11-І4--трифторметил)піридин-2-іліІазетидин-3-іл)ікарбоніл)пірол ідин-3-ілідміно)уциклогексанол. МС(М-Н) 568,1.
Приклад 100
Стадія А тах її
Стадія А 6)
Аж М- по ее о
Ста
Етил-1-І4-(трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-імідазол-4-карбоксилат.
До розчину метил-1Н-імідазол-4-карбоксилату (417мг, З, Зммоль) в ДМФА (10мл) додавали гідрид натрію г. (130мг, З,Зммоль). Після перемішування протягом 1 години при кімнатній температурі додавали «- 2-хлор-4-(трифторметил)піридин (500мг, 2,8ммоль). Суміш перемішували при 8092 протягом ночі. Після охолоджування до кімнатної температури додавали етилацетат. Розчин промивали насиченим розчином солі б» декілька разів, сушили (М950,) і концентрували. Хроматографія на силікагелі при елююванні сумішшю Га
ЕЮОАс/гексани (1:1) давала вказану в заголовку сполуку (120мг). МЕС(М'Н) 2721. 3о Стадія В со
Стадія В « о - с з нот Ме п М Х й
Мел со СЕЗ іо) 1--4-"Трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-імідазол-4-карбонова кислота. «с До розчину метил-1-І4-(трифторметил)піридин-2-іл|І-1Н-імідазол-4-карбоксилату (120мг, 044ммоль) в метанолі (2,5мл) додавали 5М розчин гідроксиду натрію у воді (2,5мл), і суміш перемішували при кімнатній - температурі протягом 1 години. «м Після видалення метанолу у вакуумі отриманий розчин підкисляли концентрованою НС (рН.-5) і концентрували. Залишок переносили в ацетон і нерозчинні речовини відфільтровували. Фільтрат упарювали з отриманням вказаної в заголовку сполуки (120мг). МЕС(М'-Н) 258,2. 5Б Стадія С о Стадія С ко о 6о нН-- й воснне У М-К и
М-и
СЕЗ б5 трет-бутилІ(35)-1-(11-І4-(трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-імідазол-4-іл)карбоніл)піролідин-3-іл|карбамат.
До розчину /1-(4-(трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти (120мг, 047ммоль) і трет-бутилу-(35)-піролідин-З-ілкарбамату (87мг, 0,47ммоль) в ДМФА (Змл) додавали гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокситрис(диметиламіно)фосфонію (210мг, 0,47ммоль) і потім триетиламін (0,20мл, 1,4ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і очищали ВЕРХ з отриманням вказаної в заголовку сполуки. МС(М'АН) 426,3.
Стадія Ю
Стадія І) о;
Ах М рій : схо
Ме
Сг 1-44(35)-1-І(4-"Трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-імідазол-4-іл)карбоніл)піролідин-3-амін.
До розчину трет-бутилІ(35)-1-(11-І4-(трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-імідазол-4-іл)ікарбоніл)піролідин-3-іл)карбамату (120мг, О0,28ммоль) в метанолі (2мл) додавали 4,0М розчин НСЇ в 1,4-діоксані (З,Омл). Після перемішування протягом 0,5 години розчин концентрували у вакуумі з отриманням вказаної в заголовку сполуки. МС(МЕН) 326,2... су
Стадія Е шк Ф)
Стадія Е н о їм
М, - - но (ж Ян (2) ех М-
СЕ с
М | о З -е (ге) щ 1-(6-Піримідин-2-ілпіридин-3-іл)-4-1(35)-1-(11-(4-"-трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-імідазол-4-іл)ікарбоніл)п « іролідин-З-іл|аміно)циклогексанол. -в с До розчину / (35)-1-(1-(4-(трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-імідазол-4-іл)укарбоніл)піролідин-З-аміна (5Омг,
О,15бммоль) і 4-гідрокси-4-(б-піримідин-2-іл) піридин-З-іл)уциклогексанону (41мг, О,15ммоль) в метиленхлориді :з» (Змл) додавали триацетоксиборгідрид натрію (Збмг, 0,17ммоль) і потім триетиламін (0,08бмл, 0,61ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин додавали ЕІЮдАс (50мл). Розчин промивали розчином Мансо» і водою, сушили (МозО,) і концентрували. Очищення ВЕРХ давало два ізомери. МЕС(М'Н) 579,3 для со обох ізомерів.
Приклад 101 ко Стадія А «о .
Стадія А - що (5, о
Й ро
НЕ о СЕЗ ко 1-Оксид 2-метил-4-«"Трифторметил)піридин. 60 До розчину 2-метил-4--трифторметил)піридин (3,9г, 24ммоль) в метиленхлориді (5Омл) додавали м-хлорнадбензойну кислоту (7,0г, ЗІммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі розчин промивали 5Омл їн МаонН. Водну фазу повторно екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні фази сушили над Ма»зоО), і концентрували у вакуумі з отриманням вказаної в заголовку сполуки. МС(М'АН) 178,1.
Стадія В б5
Стадія В
Ме: і
АсО ме
СЕЗ
І4-«Трифторметил)піридин-2-іл|метилацетат. 1-Оксид 2-Метил-4--трифторметил)піридин (4,0г, 22ммоль) додавали до оцтового ангідриду (12мл) при 12020. Суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 1 години. Обережно додавали 1Омл етанолу.
Нагрівання із зворотним холодильником продовжували протягом 10хв. Суміш виливали на лід, нейтралізували
Мансо» і екстрагували ЕБО. Органічний шар сушили (М950,) і концентрували. Хроматографія на силікагелі (суміш 5:2 гексани/ЕЮдАс) давала продукт (3,4г) у вигляді коричневого масла. МС(М'АН) 220,1.
Стадія С ю Сладія С
МО сч
СЕЗ
І4-«Трифторметил)піридин-2-іл|метанол. че
До розчину |4-(трифторметил)піридин-2-іл|метилацетату (1,0г, З3,2ммоль) в метанолі (1Омл) додавали 1,0М розчин гідроксиду натрію у воді (1Омл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі розчин - розбавляли 20мл води і екстрагували ЕЮАс двічі. Об'єднані органічні шари сушили (МоЗО)) і концентрувалиу ФУ вакуумі. Хроматографія на силікагелі при елююванні сумішшю гексани/Е(ЮдАс (1:1) давала вказану в заголовку сполуку (0,34г) у вигляді прозорого масла. МС(М'АН) 178,1. с
Стадія Ю со
Стадія І - с о М . » п ноя СЕЗ со
Го) (4-«Трифторметил)піридин-2-іл|метоксиюцтова кислота.
До розчину |4-(«трифторметил)піридин-2-ілїметанолу (34Омг, 1,9ммоль) в ДМФА (1Омл) додавали гідрид о натрію (15Омг, З3,8ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 5Бхв. додавали -ь 50 1,1-диметилетилбромацетат (0,28мл, 1,9ммоль). Перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали воду (2Омл) і отриманий розчин екстрагували Е(ОАс. Водний шар нейтралізували
Ще до рН-5 з використанням НСІ і екстрагували ЕЮАс двічі. Об'єднані органічні шари сушили (Мо5О у) і концентрували у вакуумі з отриманням вказаної в заголовку сполуки, яке використали для наступної реакції без очищення. МС(М'-Н) 292,2. 99 Стадія Е
Ф) . м Стадія Е 60 о х й: вон З б5 трет-бутилІ|(35)-1-(14-«(трифторметил)піридин-2-іл|метокси)ацетил)піролідин-3-ілікарбамат.
До розчину (4-«(трифторметил)піридин-2-іл|Іметокси оцтової кислоти (45Омг, 1,9ммоль) і трет-бутилу-(35)-піролідин-З-ілкарбамату (3бОмг, 1,9ммоль) в ДМФА (1Омл) додавали гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокситрис(диметиламіно)фосфонію (88Омг, 2,О0ммоль) і потім триетиламін (0,80мл, 5,7ммоль).
Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі додавали етилацетат. Розчин промивали Ін Ммасон і водою. Очищення на колонці силікагелю при елююванні Е(ЮАс давало вказану в заголовку сполуку (ЗО0Омг) у вигляді прозорого масла. МС(М'-Н) 404.3.
Стадія Е о й й:
Не. З 1-44-«Трифторметил)піридин-2-іл|метокси)ацетил)піролідин-3-амін.
До розчину трет-бутилІ|(35)-1-(14-«трифторметил)піридин-2-іл|метоксизацетил)піролідин-3-іл)карбамату (З0Омг, 0,74ммоль) в метанолі (Змл) додавали 4,0М розчин НС в 1,4-діоксані (бмл). Після перемішування протягом 0,5 години при кімнатній температурі розчин концентрували у вакуумі з отриманням вказаної в заголовку сполуки. МС(М'-Н) 304.2.
Стадія С , с 2 Стадія (8)
Н в! М ік ДА о | й й п но о; Се - що (22 сч
М 2 ч- (ге) їв 1-(5-Піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-41(35)-1-444-(трифторметил)піридин-2-іл|метокси)ацетил)піролідин-3З-ілі аміно)циклогексанол. - с До розчину (35)-1-414-«(трифторметил)піридин-2-іл|Іметокси)ацетил)піролідин-3-аміну (47мг, 0,15ммоль) і "» 4-гідрокси-4-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)уциклогексанону (41мг, 0,1бммоль) в метанолі (2мл) і ізопропанолі " (2мл) додавали триацетоксиборгідрид натрію (Збмг, 0,17ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі додавали ЕфОАс. Розчин промивали розчином МанНсо з і водою, сушили (Мо5Оз4) і концентрували. Очищення ВЕРХ давало два ізомери вказаної в заголовку сполуки. МС(М'Н) 557,2 для обох со ізомерів. т Приклад 102 о Н - 50 М о з "), А о но Ф; СЕЗ | ее (Ф, М М ко о 60 т М 1-(5-Піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-1(35)-1-444-(трифторметил)2-феніл|метокси)ацетил)піролідин-3-іл|аміно )циклогексанол. 65 Вказану в заголовку сполуку отримували способом, аналогічно описаному в прикладі 101. МС(М-А-Н) 556,3.
Фармацевтичне застосування сполук винаходу
Здатність нових сполук винаходу надавати антагоністичну дію функції ССК2 може бути визначена з використанням відповідного скринінга (наприклад, високопродуктивного тесту). Наприклад, агент може бути тестований в тесті позаклітинного закислення, тесті притоку кальцію, тесті зв'язування ліганду або тесті Хемотаксису Ідив., наприклад, НеззеїІдеззег еї аї., 9 Віої. Спет. 273(25): 15687-15692 (1998); МО 00/05265 і
МО 98/021511.
У тесті, що застосовується на практиці, використаний білок ССК2, який може бути виділений або отриманий рекомбінантним способом, володіє, щонайменше, однією властивістю, активністю або функціональною особливістю білка ССК2 ссавця. Специфічна властивість може бути здатністю до зв'язування (наприклад, 7/0 ліганду або інгібітору), сигнальною активністю (наприклад, активацією (з-білка ссавця, індукцією швидкого і скороминущого збільшення концентрації вільного кальцію цитозолю |Са "|і, функцією клітинної відповіді (наприклад, стимуляції хемотаксису або вивільнення медіатора запалення лейкоцитами) і тому подібним.
В одному варіанті здійснення композицію, що містить білок ССК2 або його варіант, зберігають в умовах, придатних для зв'язування. Рецептор ССК2 вводять в контакт із сполукою, що тестується і визначають або 75 вимірюють зв'язування.
В альтернативних варіантах здійснення аналіз являє собою тест на основі клітин, і використовують клітини, які стабільно або скороминуще трансфіковані вектором або експресійною касетою, що містить послідовність нуклеїнової кислоти, яка кодує рецептор ССК2О. Клітини утримують в умовах, відповідних для експресії рецептора, і вводять в контакт з агентом в умовах, придатних для того, щоб сталося зв'язування.
Зв'язування може бути визначене з використанням стандартних способів. Наприклад, міра зв'язування може бути визначена по відношенню до відповідного контролю. Крім того, замість цільних клітин може бути використана фракція клітин, така як мембранна фракція, що містить рецептор.
Визначення зв'язування або утворення комплексу може бути зроблене прямо або непрямо. Наприклад, агент може бути помічений відповідною міткою (наприклад, флуоресцентною міткою, ізотопною міткою, ферментною су Міткою і подібним), і зв'язування може бути визначене шляхом виявлення мітки. Специфічне і/або конкурентне зв'язування може бути оцінене дослідженням конкуренції або витіснення з використанням неміченого агента або о ліганду як конкурента.
Антагоністична активність тестованих сполук у відношенні ССК2 (наприклад, З-циклоалкіламінопіролідинових сполук формули І або ІЇ винаходу) може бути представлена у вигляді концентрації інгібітору, необхідної для ча 5Оо інгібування (величини ІС 5о) специфічного зв'язування в тестах зв'язування рецептором з використанням 71252І-міченого МОР-1 як ліганду і одноядерних клітин периферичної крові (РВМС), отриманій з - нормальної цільної крові людини центрифугуванням в градієнті густини. Специфічне зв'язування переважно Ге») визначають як сумарне зв'язування (наприклад, сумарна кількість імп/хв. на фільтрах) мінус неспецифічне зв'язування. Неспецифічне зв'язування визначають як кількість імп/хв., що все ще визначається в присутності ся надлишку неміченого конкурента (наприклад, МСР-1). (со)
Описані вище РВМС людини можуть бути використані у відповідному тесті зв'язування. Наприклад, від 200000 до 500000 клітин можна інкубувати з 0,1-0,2нМ 725|-міченого МСР-1 в присутності або за відсутності неміченого конкурента (ТОнМ МСР-1) або різних концентрацій сполук, що тестуються. 729І-мічений МСР-1 може « бути отриманий відповідними способами або придбаний у постачальників (Регкіп ЕІтег, Возіоп МА). Реакції 70 зв'язування можна провести в 50-250мкл буферу зв'язування, що складається з 1М НЕРЕЗ рН 2 і 0,195 ВЗА З с (бичачого сироваткового альбуміну), протягом ЗО хв. при кімнатній температурі. Реакції зв'язування можна
Із» зупиняти збором мембран з використанням швидкого фільтрування через скловолоконні фільтри (Регкіп ЕІтег), які можуть бути заздалегідь змочені в 0,395 поліетиленіміні або забуференому фосфатом сольовому розчині (РВ5). Фільтри можна промивати приблизно бО0Омкл буферу зв'язування, що містить 0,5М Масі або РВ5, потім сушити, і кількість пов'язаної радіоактивності може бути визначена вимірюванням на гамма-лічильнику (Регкіп со ЕІтег). ка Здатність сполук надавати антагоністичну дію функції ССК2 може бути також визначена в тесті хемотаксису лейкоцитів з використанням відповідних клітин. Відповідні клітини включають, наприклад, лінії клітин, со рекомбінантні клітини або виділені клітини, які експресують ССК2 і схильні лігандами, що індукується ССК2 -к 20 (наприклад, МОР-1) хемотаксису. У тесті, що застосовується, використовують одноядерні клітини периферичної крові людини в модифікованій камері Бойдена (Мешйго Ргобе). 500000 клітин в безсироватковому середовищі "і ОМЕМ (Іп Мікгодеп) інкубують в присутності або за відсутності інгібіторів і нагрівають до 372С. Камеру для хемотаксису (Мешго Ргобе) також заздалегідь нагрівають. На дно камери додають 40Омкл нагрітого Л108М МОСР-1 у всю ямку, виключаючи негативний контроль, де міститься додана ОМЕМ. Вгору вміщують 8-мікронний 59 мембранний фільтр (Мецшго Ргобе) і камеру закривають кришкою. Потім через отвори в кришці камери, які зв'язані
Ф! з ямками камери нижче мембранного фільтра, додають клітини. Камеру цілком інкубують при 372С, 5956 СО0»5 протягом 30 хвилин. Клітини потім відсмоктують, кришку камери відкривають і фільтр обережно видаляють. о Верхню частину фільтра промивають З рази РВ5, а низ залишають незайманим. Фільтр сушать на повітрі і забарвлюють барвником УУгідйї Сеїтза (Зідта). Фільтри підраховують з використанням мікроскопії. Ямка бо негативного контролю служить як фон і віднімається з всіх величин. Антагоністична ефективність може бути визначена шляхом порівняння кількості клітин, які мігрували на дно камери в ямках, що містять антагоніст, з кількістю клітин, які мігрували на дно камери в контрольних ямках МСР-1.
При застосуванні протоколу тестування зв'язування сполуки даного винаходу володіють ІС 50 в діапазоні приблизно від 0,01 до приблизно 500 (НМ). У тестах по хемотаксису сполуки винаходу володіють ІСво в 65 діапазоні приблизно від 1 до приблизно 3000 (НМ).
Спосіб модуляції активності хемокінового рецептора, що включає контактування вказаного хемокінового рецептора із сполукою, що заявляється. Хемокінові рецептори, з якими сполуки даного винаходу зв'язуються або модулюють, включають будь-який рецептор хемокінів. У деяких варіантах здійснення рецептор хемокінів відноситься до сімейства СС хемокінових рецепторів, включаючи, наприклад, ССКІ, ССК2, ССКЗ, ССК4, СС, сСкв, СС? і ССКВ. У деяких варіантах здійснення рецептор хемокінів являє собою ССК2. У деяких варіантах здійснення рецептор хемокінів являє собою ССК5. У деяких варіантах здійснення рецептор хемокінів зв'язує і/або модулює і ССК2, і СС.
Термін "контактування", що використовується в даному описі, відноситься до зведення разом вказаних частин 7/0 В системі іп йо або системі іп мімо. Наприклад, "контактування" рецептора хемокінів із сполукою винаходу включає введення сполуки даного винаходу індивідууму або хворому, такому як людина, що має рецептор хемокінів, а також, наприклад, внесення сполуки винаходу в зразок, що містить клітинний або очищений препарат, що містить рецептор хемокінів.
Сполуки винаходу можуть бути селективними. "Селективна" означає, що сполука зв'язується з або інгібує /5 рецептор хемокінів з великою спорідненістю або ефективністю, відповідно, в порівнянні з, щонайменше, одним іншим рецептором або переважно в порівнянні з іншими рецепторами хемокінів того ж класу (наприклад, всіма іншими рецепторами класу СС). У деяких варіантах здійснення сполуки винаходу володіють селективністю зв'язування або інгібування у відношенні ССК2 або ССЕ5 в порівнянні з будь-яким іншим рецептором хемокінів.
Селективність може бути, щонайменше, приблизно 10-кратною, щонайменше, приблизно 20-кратною, 2о щонайменше, приблизно 50-кратною, щонайменше, приблизно 100-кратною, щонайменше, приблизно 200-кратною, щонайменше, приблизно 500-кратною або, щонайменше, приблизно 1000-кратною. Спорідненість зв'язування і інгібуюча ефективність можуть бути виміряні відповідно до традиційних для даної галузі способів, таких як тести, представлені в даному описі.
У даному винаході додатково запропоновані способи лікування пов'язаного з рецепторами хемокінів с ов Захворювання або порушення в індивідуума (наприклад, хворого) шляхом введення потребуючому такого лікування індивідууму терапевтично ефективної кількості або дози сполуки даного винаходу або Її (8) фармацевтичної композиції. Пов'язане з рецептором хемокінів захворювання може включати будь-яке захворювання, порушення або стан, який прямо або непрямо пов'язаний з експресією або активністю рецептора хемокінів. Пов'язане з рецептором хемокінів захворювання може також включати будь-яке захворювання, ча зо порушення або стан, який може бути відвернене, полегшене або вилікувано шляхом модуляції активності рецептора хемокінів. Пов'язане з рецептором хемокінів захворювання може додатково включати будь-яке ч- захворювання, порушення або стан, який відрізняється зв'язуванням інфекційного агента, такого як вірус або б вірусний білок, з рецептором хемокінів. У деяких варіантах здійснення пов'язаним з рецептором хемокінів захворюванням є таке, як інфекція ВІЛ. с
Терміни "індивідуум" або "хворий", що використовуються в даному описі, взаємозамінні і відносяться до со будь-якої тварини, включаючи ссавців, переважно мишей, щурів, інших гризунів, кроликів, собак, кішок, свиней, великої рогатої худоби, овець, коней або приматів, і найбільш переважно людини. Сполуки винаходу можна вводити ссавцеві, такому як людина, а також іншим ссавцям, тваринам, потребуючим ветеринарного лікування, наприклад, домашнім тваринам (наприклад, собакам, кішкам і тому подібним), сільськогосподарським тваринам « (наприклад, коровам, вівцям, свиням, коням і тому подібним) і лабораторним тваринам (наприклад, щурам, з с мишам, морським свинкам і тому подібним). Ссавцем, що підлягає лікуванню способами винаходу, є ссавець, самець або самиця, для якого бажана модуляція активності рецептора хемокінів. Термін модуляція має на увазі з включення антагонізму (наприклад, інгібування), агонзіму, часткового антагонізму і/або часткового агонізму. У деяких варіантах здійснення сполуки даного винаходу є антагоністами (наприклад, інгібіторами) рецепторів Хемокінів. со У даному описі термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, що розглядається, яка повинна викликати біологічну або медичну відповідь тканини, системи, тварини або людини, яка відстежується ко дослідником, ветеринаром, лікуючим лікарем або іншим клиніцистом. «с Сполуки винаходу вводять в терапевтично ефективних кількостях для лікування захворювання, наприклад, бор такого як ревматоїдний артрит. Терапевтично ефективною кількістю сполуки є така кількість, яка викликає -й інгібування одного або більше процесів, що опосередковуються зв'язуванням хемокіну з рецептором, таким як «м сек, у суб'єкта із захворюванням, пов'язаним з порушеними рекрутуванням і/або активацією лейкоцитів. Типові приклади таких процесів включають міграцію лейкоцитів, активацію інтегринів, тимчасове збільшення внутрішньоклітинного вільного кальцію ІСа2 і і вивільнення гранул прозапальних посередників. Альтернативно, терапевтично ефективною кількістю сполуки є така кількість, яка необхідна для досягнення бажаної терапевтичної і/або профілактичної дії, така кількість, яка приводить до профілактики захворювання з (Ф) симптомами, пов'язаними із захворюванням, асоційованим з порушеними рекрутуванням і/або активацією з лейкоцитів.
Додаткові захворювання або стану людини або інших видів, які можна лікувати інгібіторами або бо Ммодуляторами функції рецепторів хемокінів винаходу, включають, але не обмежуються ними: запальні або алергічні захворювання і стани, включаючи респіраторні алергічні захворювання, такі як астма, алергічний риніт, захворювання гіперчутливості легенів, пневмоніт гіперчутливості, еозинофільний целюліт (наприклад, синдром Вела), еозинофільні пневмонії (наприклад, синдром Лефлера, хронічна еозинофільна пневмонія), еозинофільний фасцит (наприклад, синдром Шульмана), гіперчутливість відставленого типу, захворювання 65 інтерстицію легенів (І.О) (наприклад, ідіопатичний фіброз легенів або І.О, асоційований з ревматоїдним артритом, системний червоний вовчак, анкілозуючий спондилоартрит, системний склероз, синдром Шегрена,
поліміозит або дерматоміозит); системна анафілаксія або відповіді гіперчутливості, лікарські алергії (наприклад, на пеніцилін, цефалоспорини), синдром еозинофілії-міалгії через споживання забрудненого триптофану, алергію на укуси комах; аутоімунні захворювання, такі як ревматоїдний артрит, псоріазний артрит, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, міастенічний бульбарний параліч, юнацький діабет; гломерулонефрит, аутоїмунний тиреоїдит, хвороба Бехчета; відторгнення трансплантату (наприклад, при трансплантації), включаючи відторгнення алотрансплантату, або хворобу "трансплантат проти хазяїна"; запальні захворювання кишечника, такі як хвороба Крона і виразковий коліт; спондилоартропатії; склеродерма; псоріаз (включаючи псоріаз, опосередкований Т-клітинами) і запальні дерматози, такі як дерматит, екзема, атопічний 7/0 дерматит, алергічний контактний дерматит, кропивниця; васкуліт (наприклад, некротизуючий, шкірний, і васкуліт гіперчутливості); еезинофільний міозит, еоезинофільний фасцит; види раку з лейкоцитарною інфільтрацією шкіри або органів. Можна лікувати інші захворювання або стани, при яких небажані запальні відповіді підлягають придушенню, включаючи, але, не обмежуючись ними, пошкодження при реперфузії, атеросклероз, рестеноз, деякі гематологічні злоякісні захворювання, індукована цитокінами токсичність (наприклад, септичний шок, ендотоксичний шок), поліміозит, дерматоміозит.
У деяких варіантах здійснення пов'язані з рецепторами хемокінів захворювання, порушення або стани включають запалення і запальні захворювання, імунні порушення, рак і вірусні інфекції. Приклад запальних захворювань включає захворювання, що мають запальний компонент, такі як астма, алергічний риніт, рестеноз, атеросклероз, розсіяний склероз, хвороба Крона, виразковий коліт, захворювання гіперчутливості легенів, невропатичний біль, пневмоніт гіперчутливості, еозинофільні пневмонії, гіперчутливість відставленого типу, астму, захворювання інтерстицію легенів (ІІ О) (наприклад, ідіопатичний фіброз легенів, або І О, асоційоване з ревматоїдним артритом, системний Червоний вовчак, анкілозуючий спондилоартрит, системний склероз, синдром Шегрена, поліміозит або дерматоміозит), очні захворювання (наприклад, нейродегенерацію сітківки, хороїдальна неоваскуляризація і т. д.), ожиріння і тому подібне. Приклад імунних захворювань включає с ревматоїдний артрит, псоріазний артрит, системний червоний вовчак, міастенічний бульбарний параліч, діабет (наприклад, юнацький діабет), резистентність до інсуліну; гломерулонефрит, аутоїмунний тиреоїдит, (8) відторгнення трансплантованого органу, включаючи відторгання алотрансплантату, і хворобу "трансплантат проти хазяїна". Приклад видів раку включає такі як рак молочної залози, рак яєчників, множинна мієлома і тому подібне, які відрізняються інфільтрацією макрофагів (наприклад, асоційованих з пухлиною макрофагів, ТАМ) в чн
Зо пухлини або пошкоджені тканини. Приклад вірусних інфекцій включає ВІЛ інфекцію.
Для лікування асоційованих з рецепторами хемокінів захворювань, порушень або станів в поєднанні із ач сполуками даного винаходу можуть бути застосовані один або більше додаткових фармацевтичних агентів, б таких як, наприклад, антитіла, протизапальні агенти, імунодепресанти, химиотерапевтические агенти. Агенти можуть бути комбіновані з даними сполуками в єдиній одиниці лікарської форми або агенти можуть бути введені СМ
Зв одночасно або послідовно у вигляді роздільних одиниць лікарських форм. со
Для лікування асоційованих з рецепторами хемокінів захворювань, порушень або станів в поєднанні із сполуками даного винаходу можуть бути застосовані один або більш додаткових фармацевтичних агентів, таких як, наприклад, противірусні агенти, антитіла, протизапальні агенти і/або імунодепресанти. Агенти можуть бути комбіновані з даними сполуками в єдиній одиниці лікарської форми або агенти можуть бути введені одночасно « або послідовно у вигляді роздільних одиниць лікарських форм. з с Відповідні противірусні агенти, передбачувані для застосування в поєднанні із сполуками даного винаходу, можуть включати нуклеозидні і нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (МКТІ), ненуклеозидні інгібітори з зворотної транскриптази (ММКТІ), інгібітори протеаз і інші противірусні ліки.
Приклад відповідних МКТІ включає зидовудин (А2Т); диданозин (аа); зальцитабін (аасС); ставудин (а47Т); ламівудин (ЗТС); абакавір, (1592089); адефовіра дипивоксил |М5(РОМ)-РМЕАЇ; лобукавір (ВМ5-180194); оо ВСН-10652; емитрицитабін (|(-)-ЕТСІ; бета-І-РО4 (який також називається бета-І-04С і названий бета-І -2',3'-диклеокси-5-фтор-цитиденом), САРО, ((-)-бета-О-2,6,-діамінопуриндіоксолан) і лоденозин (ГааА). ко Типові придатні ММАКТІ включають невирапин (ВІ-КО-587); делавірадин (ВНАР, 0О-90152); ефавіренз «с (ОМР-266); РМИ-142721; Ас-1549; МкКо-442 5ор 0 (етоксиметил)-5-(1-метилетил)-6-(фенілметил)-(2,4-(1Н,ЗН)-піримідиндюн) і (7)-каланолід А (МЗО-675451) і В. - Типові придатні інгібітори протеаз включають саквінавір (Ко 31-8959); ритонавір (АВТ-538), індинавір «м (МІМ-639); нелфнавір (АС-1343); ампренавір (141МУ94); лазинавір, (8ВМ5-234475); ОМР-450, ВМ5-2322623;
АВТ-378 і АО-1 549,
Інші противірусні агенти включають пдроксисечовину, рибавірин, 1-2, І/-12, пентафузид і Мізвит Рго|есі вв Мо.11607.
У деяких варіантах здійснення передбачувані для застосування протизапальні або анальгетичні агенти в
ГФ) поєднанні із сполуками даного винаходу можуть включати, наприклад, опіатний агоніст, інгібітор ліпоксигенази, т такий як інгібітор Б5-ліпоксигенази, інгібітор циклоксигенази, такий як інгібітор циклоксигенази-2, інгібітор інтерлейкіну, такий як інгібітор інтерлейкіну-1ї1, антагоніст МММА, інгібітор нітроксиду або інгібітор синтезу бо Нітроксиду, нестероїдний протизапальний агент або переважний цитокін протизапальний агент, наприклад, такий як ацетамінофен, аспірин, кодієн, фентаніл, ібупрофен, індометацин, кеторолак, морфін, напроксен, фенацетин, піроксикам, стероїдний анальгетік, суфентаніл, сунліндак, тенідап і тому подібне. Аналогічним чином дані сполуки можна вводити із знеболюючим засобом; підсилювачем, таким як кофеїн, антагоніст Н2, симетикон, гідроксид алюмінію або магнію; протинабряковим засобом, таким як фенілефрин, фенілпропаноламін, 65 псевдофедрин, оксиметазолін, ефінфрин, нафазолін, ксилометазолін, пролілгекседфин або ліво-дезоксиефедрин; протикашлевим засобом, таким як кодеїн, гідрокодон, караніфен, карбетапентан або декстраметорфан; діуретиком і седативним або неседативним антигістаміном.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичні агенти, передбачувані для застосування в поєднанні із сполуками даного винаходу, можуть включати (а) антагоністи МІ А-4, такі як описано в патентах І(ІСША 5510332,
МО95/15973, УУО96/01644, МУО96/06108, УУО96/20216, УУО96/229661, УУО96/31206, УУО96/4078,. УУО97/030941,
МО097/022897, МО98/426567, ММО98/53814, У/О98/53817, МУО98/538185, УУО98/54207 і М/О98/58902; (Б) стероїди, такі як беклорнетазон, метилпі-еднізолон, бетарнетазон, преднізон, дексаметазон і гідрокортізон; (с) імуносупресори, такі як циклоспорин, такролімус, рапарніцин і інші імуносупресори типу ЕКБОб; (а) антигістаміни (антагоністи Ні-гістаміна), такі як бромфенірамін, хлорфенірамін, дексхлорфенірамін, 70 трипролідин, клемастин, дифенгідрамін, дифенілпіралін, трипеленамін, гідроксизин, метдилазин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептадин, антазоїн, фенірамін піриларнін, астернізол, терфенадин, лоратадин, цетиризин, фексофенадин, десеарбоетоксилоратадин і тому подібне; (е) нестероїдні протиастматичні агенти, такі як тербуталін, метапротеренол, фенотерол, ізоетаїїн, альбутерол, бітолтерол, пірбутерол, теофілін, кромолін натрію, атропін, іпратропіум бромід, антагоністи лейкотрієнів (наприклад, зафірлукаст, монтелукаст, /5 пронлукаст, іралукаст, побілукаст, ЗКВ-106203), інгібітори біосинтезу лейкотрієнів (наприклад, зилеутон,
ВАУ-1005); (Ї) нестероїдні протизапальні агенти (М5А!ІЮ), такі як похідні пропіонової кислоти (наприклад, альмінопрофен, беноксапрофен, буклоксидна кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбіпрофен, ібупрофен, індопрофен, кетопрофен, міропрофен, напроксен, оксапрозин, пірпрофен, пранопрофен, супрофен, тіапрофенова кислота і тіоксапрофен), похідні оцтової кислоти (наприклад, індометацин, ацернетацин, алклофенак, кліданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозинова кислота, фентіазак, фурофенак, ібуфенак, ізоксепак, окспінак, суліндак, тіопінак толметин, зидометацин і зомепірак), похідні фенарнової кислоти (флуфенарна кислота, меклофенамова кислота, рнефенамова кислота, нифлумінова кислота і толфенарна кислота), похідні біфеніларбоксилової кислоти (дифлунізал і флуфенізал), оксикарни (ізоксикарн, піроксикам, судоксикам і теноксикан), саліцилати (ацетилсаліцилова кислота, сульфазалазин) і с ов Піразолони (апазон, безпіперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенілбутазон); (д) інгібітори циклоксигенази-2 (СОХ-2); (п) інгібітори фосфодіестерази типу ІМ (РОБ-М); (ї) інші антагоністи рецепторів (8) хемокінів, особливо СХСМК-4, ССКІ, ССК2, ССЗ і СС; (|) агенти, що знижують холестерин, такі як інгібітори
НМО-СоА редуктази (ловастатин, сиривастатин і правастатин, флувастатин, аторвастатин і інші статини), секвестранти (холестирамін і колестипол), нікотинова кислота, похідні фенофібринової кислоти (гемфіброзил, чн зо клофібрат, фенофібрат і бензафібрат) і пробукол; (К) протидіабетичні агенти, такі як інсулін, похідні сульфонілсечовини, бігуаніди (метформін), інгібітори О.-глюкозидази (акарбоза) і орлитазони (троглітазон і ж піоглітазон); (І) препарати інтерферона-бета (інтерферон-бета-іо., інтерферон-бета-1Р); (т) інші сполуки, б такі як аміносаліцилові кислоти, антиметаболіти, такі як азатіоприн і б-меркаптопурин, і цитотоксичні агенти хіміотерапії раку. Масове співвідношення сполуки даного винаходу до другого активному інгредієнту може с варіюватися і звичайно залежить від ефективної дози кожного інгредієнту. со
У хворих ревматоїдним артритом (КА), що піддаються інтенсивному лікуванню модифікуючими захворювання агентами (метотрексатом, протималярійними агентами, золотом, пеніциламіном, сульфасалазином, дапсоном, лефлунамідом або біологічними агентами), може бути досягнута різна міра контролю захворювання, включаючи повну ремісію. Ці клінічні відповіді пов'язані з поліпшенням стандартизованих показників активності « захворювання, особливо з критеріями АСК, які включають: біль, функцію, кількість хворобливих суглобів, з с кількість опухлих суглобів, загальну оцінку хворого, загальну лікарську оцінку, лабораторні показники запалення (СКР і ЕБК) і радіологічну оцінку структурного пошкодження суглоба. Існуючі модифікуючі з захворювання ліки (ОМАКО) вимагають тривалого введення для підтримки оптимальної позитивної дії. Хронічне введення цих агентів пов'язане зі значною токсичністю і з порушенням захисної функції хазяїна. Крім того,
Хворі часто стають нечутливими до даної терапії, ії для них потрібна альтернативна схема лікування. З цих со причин нова, ефективна терапія, яка дозволяє видалити стандартні ОМАКО, мала 6 значну клінічну перевагу.
Хворі зі значною відповіддю на терапію проти ТМЕ (інфліксимаб, етанерцепт, адалімумаб), терапію проти ко І--Ї (кінарет) або інші протиревматичні ліки, що модифікують захворювання (ОМАКО), включаючи, але, не «с обмежуючись ними, метотрексат. циклоспорин, солі золота, протималярійні агенти, пеніциламін або лефлунамід, 5р У яких досягалася клінічна ремісія захворювання, можна лікувати речовиною, яка інгібує експресію і/або -- активність ССК2, включаючи, наприклад, нуклеїнові кислоти (наприклад, молекули антисмислових або сиРНК), «м білки, наприклад, антитіла проти ССК2), низькомолекулярні інгібітори (наприклад, сполуки, розкриті в даному описі, і інші інгібітори рецепторів хемокінів, відомих в даній галузі).
У деяких варіантах здійснення речовина, яка інгібує експресію і/або активність ССК2, являє собою низькомолекулярний інгібітор ССК2 (або антагоніст). Антагоніст ССК2 може бути складений для перорального введення 4.4. або б.і.а в дозі, що не перевищує приблизне 500 мг в день. Хворим можна відміняти або вводити
ГФ) знижену дозу їх поточного лікування і їх можна підтримувати лікуванням антагоністом ССК2. Лікування хворих
Ф поєднанням антагоніста ССК2 і їх поточної терапії можна проводити протягом, наприклад, від приблизно одного до приблизно двох днів перед припиненням або зниженням дози ОМАКО і продовженням введення антагоніста во ССР.
Переваги заміни традиційних ОМАКО антагоністами ССК2 багаточисельні. Традиційні ОМАКО володіють серйозними кумулятивними обмежуючими дозу побічними ефектами, причому найбільш загальний полягає в пошкодженні печінки, а також в імуносупресорній активності Можна чекати, що антагонізм ССК2 характеризується поліпшеним профілем довготривалої безпеки і не повинен володіти схожими 65 імуносупресорними властивостями, пов'язаними з традиційними ЮМАКО. Крім того, період напівжиття біологічних агентів складає звичайно дні або тижні, що є проблемою, коли справа торкається несприятливих реакцій. Період напівжиття перорально біодоступного антагоніста ССК2, як очікується, складає години, так що ризик тривалого впливу лікарського засобу після несприятливої дії є надто малим і порівнянним з біологічними агентами. Крім того, біологічні агенти (інфліксимаб, етанерцепт, адалімумаб, кінарет), що застосовуються в цей час, звичайно вводять або в/в, або п/ш в залежності від призначення лікаря або введення самим хворим. Це веде до можливості реакції інфузії або реакцій в місці ін'єкції. Цього можна уникнути при застосуванні антагоніста ССК2, що вводиться перорально.
Сполуки винаходу можна вводити в пероральних одиничних дозованих формах, таких як таблетки, капсули (кожна з яких включає склади з безперервним вивільненням або вивільненням в певний час), пілюлі, порошки, /о гранули, еліксири, настойки, суспензії, сиропи і емульсії. їх також можна вводити у внутрішньовенній (болюсній або для інфузії), внутрішньочеревинній, підшкірній або внутрішньом'язовій формах, причому всі дозовані форми, що використовуються, добре відомі фахівцям в галузі фармацевтики. їх можна вводити окремо, але звичайно їх потрібно вводити з фармацевтичним носієм, вибраним на основі вибраного шляху введення і стандартної фармацевтичної практики.
Режим дозування для сполук даного винаходу повинен, зрозуміло, варіювати в залежності від відомих чинників, таких як фармакодинамічні особливості конкретного агента і способу і шляху його введення; метаболічна стабільність, швидкість виведення, поєднання з іншими лікарськими засобами і тривалість дії даної сполуки, вид, вік, стать, стан здоров'я, медичний стан і маса реципієнта; природа і вираженість симптомів; тип паралельного лікування; частота лікування; конкретний шлях введення, функції нирок і печінки хворого і бажаний ефект. Лікар або ветеринар можуть визначити і призначити ефективну кількість ліків, необхідну для профілактики, протидії або зупинок розвитку конкретного захворювання, для якого потрібне лікування.
Звичайно щоденна пероральна доза кожного активного інгредієнта при застосуванні по вказаному свідченні, варіює між приблизно від 0,0001 до 100Омг/кг маси тіла, переважно між приблизно від 0,001 до 10Омг/кг маси тіла на день, і найбільш переважно між приблизно від 0,1 до 20мг/кг/день. Для внутрішньовенного введення с найбільш переважні дози звичайно варіюють приблизно від 0,1 до приблизно 1Омг/кг/хвилина при інфузії з постійною швидкістю. Для перорального введення композиції переважно пропонуються в формі таблеток, що (8) містять від 1,0 до 1000 міліграм активного інгредієнта, зокрема 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 їі 1000,0 міліграм активного інгредієнта для симптоматичного доведення дози для підлягаючого лікуванню хворого. Сполуки можна вводити ча зо В режимі від 1 до 4 разів на день, переважно один раз або двічі на день.
Сполуки даного винаходу можна також вводити в інтраназальній формі за допомогою місцевого застосування ж" відповідних інтраназальних носіїв або черезшкірним шляхом, наприклад, з використанням черезшкірних б пластирів При введенні в формі черезшкірної системи доставки введення дози може бути безперервним на відміну від переривчастого режиму введення дози с
Сполуки винаходу звичайно вводять в суміші з придатними фармацевтичними розріджувачами, со ексципієнтами або носіями (що спільно позначаються в даному описі як фармацевтичні носії), належним чином вибраними відповідно до передбачуваної форми введення, тобто пероральними таблетками, капсулами, еліксирами, сиропами і тому подібне, і сумісними з традиційною фармацевтичною практикою.
Наприклад, для перорального введення в формі таблетки або капсули активний компонент лікарського « о засобу може бути поєднаний з пероральним нетоксичним, фармацевтично прийнятним, інертним носієм, таким - с як лактоза, крохмаль, сахароза, глюкоза, метилцелюлоза, стеарат магнію, дикальційфосфат, сульфат кальцію, манить, сорбіт і тому подібне. Для перорального введення в рідкій формі компоненти перорального лікарського з засобу можуть бути поєднані з будь-яким пероральним нетоксичним, фармацевтично прийнятним інертним носієм, таким як етанол, гліцерин, вода і тому подібне. Крім того, при бажанні або необхідності в суміш
Можуть бути включені відповідні зв'язуючі, змащувальні, розпушуючі агенти і барвники. Придатні зв'язуючі оо агенти включають крохмаль, желатин, природний цукор, такий як глюкоза або В-лактоза, підсолоджувачі кукурудзи, природні і синтетичні камеді, такі як аравійська камедь, трагакант або альгінат натрію, ко карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь, воску і тому подібне. Змащувальні агенти, що використовуються в «с даних одиничних дозованих формах, включають олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, 5ор ацетат натрію, хлорид натрію і тому подібне. Розпушуючі агенти включають, але не обмежуються ними, -й крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь і тому подібне. «м Сполуки даного винаходу можуть бути також дані хворому в формі ліпосомних систем доставки, таких як малі одношарові везикули, великі одношарові везикули і багатошарові везикули. Ліпосоми можуть бути утворені з множини фосфоліпідів, таких як холестерин, стеариламін або фосфатидилхоліни.
Сполуки даного винаходу можуть бути також пожднані з розчинними полімерами як носії лікарського засобу, що направляються. Такі полімери можуть включати полівінілліролидон, співполімер пірану,
ГФ) полігідроксипропілметакриламідфенол, полігідроксіетиласпартамідфенол або поліетиленоксидполілізин,
Ф заміщений залишками пальмітоїлу. Більш того, сполуки даного винаходу можуть бути поєднані з класичними біодеградованими полімерами, придатними для досягнення вивільнення лікарського засобу, що контролюється, бо наприклад, полімолочною кислотою, полігліколевою кислотою, співполімерами полімолочної і полігліколевої кислот, поліепсилон капролактоном, полігідроксимасляною кислотою, поліортоефірами, поліацеталями, полідигідропіранами і поперечно зшитими або амфіпатичними блоМ-співполімерами гідрогелів.
Дозовані форми сполук винаходу, придатні для введення, можуть містити приблизно від 0,1 міліграм до приблизно 100 міліграм активного інгредієнта на одиницю дози. У цих фармацевтичних композиціях активний 65 інгредієнт звичайно знаходиться в кількості приблизно 0,5-9595 по масі на основі загальної маси композиції.
Желатинові капсули також можуть бути використані як дозовані форми і можуть містити активний інгредієнт і порошкові носії, такі як лактоза, крохмаль, похідні целюлози, стеарат магнію, стеаринова кислота і тому подібне. Схожі розріджувачі можуть бути використані для виготовлення щільних таблеток. Як таблетки, так і капсули можна виготовляти у вигляді продуктів з безперервним вивільненням для забезпечення постійного вивільнення лікарського засобу протягом декількох годин. Щільні таблетки можуть бути покриті цукром або плівкою для маскування будь-якого неприємного смаку і захисту таблетки від впливу атмосфери або покриттям для кишечнику для виборчого руйнування в шлунково-кишковому тракті.
Коли застосовуються рідкі дозовані форми для перорального введення, вони можуть містити барвники і віддушки для підвищення прийнятності для хворого. 70 Звичайно придатними носіями для парентеральних носіїв є вода, відповідне масло, сольовий розчин, водна декстроза (глюкоза) і близькі розчини цукру і гліколів, такі як пропіленгліколь або поліетиленгліколі.
Розчини для парентерального введення переважно містять водорозчинну сіль активного інгредієнта, відповідні стабілізуючі агенти і за необхідності буферуючі речовини. Придатними стабілізуючими агентами є антиоксиданти, такі як бісульфіт натрію, сульфіт натрію або аскорбінова кислота, роздільно або в поєднанні. /5 Застосовні також лимонна кислота і її солі Її ЕОТА натрію. Крім того, парентеральні розчини можуть містити деякі консерванти, такі як бензалконію хлорид, метил- або пропіл-парабен і хлорбутанол. Відповідні фармацевтичні носії описані в Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! Зсіепсез, Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, стандартному посилальний тексті в галузі фармакології.
Фармацевтичні композиції винаходу можуть також знаходитися в формі емульсій масла у воді. Масляна фаза го Може бути рослинною олією, наприклад, оливковою олією або арахісовою олією, або мінеральним маслом, наприклад, рідким парафіном, або їх сумішами. Відповідні емульгуючі агенти можуть бути природними камедями, наприклад, аравійською камеддю або камеддю трагаканту, природними фосфатидами, наприклад, з соєвих бобів, лецитином або складними ефірами або частковими складними ефірами, що отримується з жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад, сорбітмоноолеатом, і продуктами конденсації вказаних часткових ефірів с об З етиленоксидом, наприклад, поліоксіетиленсорбітмоноолеатом. Емульсії також можуть містити підсолоджувачі і віддушки. (о)
Сполуки даного винаходу можна також вводити в формі супозиторіїв для ректального введення лікарського засобу. Ці композиції можуть бути отримані змішуванням лікарського засобу з відповідним неподразнюючим ексципієнтом, який є твердим при звичайних температурах і плавитися в прямій кишці з вивільненням ча зо лікарського засобу. Такими речовинами є олія какао і поліетиленгліколі.
Для місцевого застосування можуть бути використані креми, мазі, гелі розчини або суспензії і т. д., що ач містять сполуки даного винаходу. Термін "місцеве нанесення", що використовується в даному описі, має на увазі б також включення застосування розчинів для полоскання порожнини рота і полоскання.
Фармацевтичні композиції і способи даного винаходу можуть додатково включати інші терапевтично активні ЄМ зв сполуки, які звичайно застосовують для лікування вказаних вище патологічних станів. со
Типові корисні фармацевтичні дозовані форми для введення сполук даного винаходу можуть бути ілюстровані таким чином:
Капсули
Велика кількість капсульних одиниць може бути отримана шляхом заповнення двохсекційних твердих « Желатинових капсул 50 міліграм порошкоподібним активним інгредієнтом, 100 міліграм лактози, 25 міліграм з с целюлози і З міліграм стеарату магнію.
М'які желатинові капсули з Суміш активного інгредієнта в олії, що переварюється, такій як соєва олія, бавовняна олія або оливкова олія, може бути отримана і введена за допомогою позитивного витісняючого насоса в желатин з утворенням М'яких желатинових капсул, що містять 75 міліграм активного інгредієнта. Капсули повинні бути промиті і оо висушені.
Таблетки ко Таблетки можуть бути отримані традиційними способами, так що одинична доза становить 75 міліграм «с активного інгредієнта, 0,15 міліграм колоїдного діоксиду кремнію, 4 міліграм стеарату магнію, 250 міліграм 5о Мікрокристалічної целюлози, 9 міліграм крохмалю і 75 міліграм лактози. Для підвищення апетитності або - сповільнення всмоктування можуть бути використані відповідні покриття, добре відомі фахівцеві в даній галузі. «м Склади для ін'єкцій
Парентеральна композиція, придатна для введення шляхом ін'єкції, може бути отримана перемішуванням 190 по масі активного інгредієнта в 895 по об'єму пропіленгліколі і воді. Розчин може бути зроблений ізотонічним з дв Використанням хлориду натрію і стерилізований.
Суспензія
ГФ) Водну суспензію для перорального введення можна отримати так, що кожні бмл містять 75мг
Ф тонкоподрібненого активного інгредієнта, 150мг карбоксиметилцелюлози натрію, З,75мг бензоату натрію, 0,75г розчину сорбіту, О.5.Р., і 0,015мл ваніліну. во Приклад А
У даному прикладі описана методика оцінки ефективності антагоністів ССкК2 відносно лікування ревматоїдного артриту.
На тваринній моделі ревматоїдний артрит може бути індукований у гризунів шляхом введення ним колагену типу ІІ у вибраних ад'ювантах. Трьом серіям груп гризунів, що складаються з 15 генетично сприйнятливих мишей 65 або щурів на групу, вводять підшкірно або внутрішньошкірно колаген типу ІІЇ, емульгований в повному ад'юванті
Фрейнда, на 0 і 21 дні. Одні серії гризунів додатково отримують забуферений фізіологічний розчин (РВЗ) і 0,595 твін в/ч при початковій сенситизації і потім при різних схемах дозованого введення. Другі серії складаються з груп гризунів, одержуючих різні дози антагоніста(тів) ССК2, що вводяться внутрішньочеревинно, внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньом'язово, перорально або будь-яким іншим способом введення при початковій сенситизації і потім при різних схемах дозованого введення. Треті серії гризунів, що служать позитивним контролем, складаються з груп, яким вводили або ІІ -10 миші, в/ч, або антитіла проти ТМЕ, в/ч, при початковій сенситизації і потім при різних схемах дозованого введення.
Тварин досліджують на З до 8 тижня на предмет розвитку пухлини суглобів або лап і оцінюють градацію тяжкості захворювання по стандартній шкалі. Тяжкість захворювання підтверджується гістологічним аналізом 7/0 суглобів.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до радіоактивно мічених сполук винаходу, які могли б бути корисними не тільки для радіовізуалізації але також в тестах, як іп мійго, так і іп мімо, для локалізації і кількісної оцінки рецептора хемокінів в зразках тканини, включаючи людину, і для ідентифікації лігандів рецепторів хемокінів з використанням інгібування зв'язування радіоактивно міченої сполуки. Відповідно, в даний винахід включені тести по визначенню рецепторів хемокінів, які містять радіоактивно мічені сполуки.
Даний винахід додатково включає мічені ізотопами сполуки винаходу. "Мічена ізотопами" або "радіоактивна мічене" сполука являє собою сполуку винаходу, в якій один або більше атомів замінені або заміщені атомом, що володіє атомною масою або масовим числом, відмінним від атомної маси або масового числа, що звичайно зустрічається в природі (тобто існуючого в природі). Відповідні радіонукліди, які можуть бути включені в сполуки даного винаходу, включають, але не обмежуються ними, "Н (що також позначається як О для дейтерію), зн (що також означається як т для тритію), "пе, 136, 146, 13, 15, 150, о, 180, 18, 3585, Зб, 82вг, 75Вг, 76ву, 7Ву, 123), 124), 125) і 1911,
Радіонуклід, який включається в дані радіоактивно мічені сполуки, буде залежати від конкретного застосування вказаної радіоактивно міченої сполуки. Наприклад, для мічення рецепторів хемокінів іп мйго і конкурентного с аналізу звичайно найбільш підходять сполуки, які включають ЗН, С, 82Вг, 125, 131), 3585, Для застосування при о радіовізуалізації звичайно повинні найбільш підходити "С, 8Е, 125), 129), 124), 191), 75Вг, "6Вуг або ""Вг.
Зрозуміло, що "радіоактивно мічена" або "мічена" сполука являє собою сполуку, яка володіє, щонайменше, одним включеним радіонуклідом. У деяких варіантах здійснення радіонуклід вибраний з групи, яка зо складається з ЗН, 140 25), 355 | 82Ву, Ше
Способи синтезу для включення радіоізотоп в органічні сполуки застосовні для сполук винаходу і добре че: відомі в даній галузі.
Радіоактивно мічена сполука винаходу може бути використана в тесті скринінга для ідентифікаціїйоцінки б сполук. У загальному вигляді, наново синтезована або ідентифікована сполука (тобто сполука, що тестується) Га може бути оцінена по її здатності знижувати зв'язування радіоактивно міченої сполуки винаходу з рецептором хемокінів. Відповідно, здатність сполуки, що тестується, конкурувати з радіоактивно міченою сполукою за со зв'язування з рецептором хемокінів прямо корелює з її зв'язуючою спорідненістю.
Даний винахід також включає фармацевтичні набори, корисні, наприклад, для лікування або профілактики захворювань, пов'язаних з хемокінами, які містять один або більше контейнерів, що включають фармацевтичну « композицію, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І. Такі набори можуть додатково то включати, якщо це бажане, один або більше різних традиційних компонентів фармацевтичних наборів, таких як, З с наприклад, контейнери з одним або більш фармацевтично прийнятними носіями, додаткові контейнери і т. д., як :з» це цілююм очевидне фахівцям в даній галузі. У набір можуть бути також включені інструкції або у вигляді вкладиша, або у вигляді наклейки, вказуючі кількість компонентів для введення, інструкцію по введенню і/або інструкції по змішуванню компонентів. но Всі публікації, патенти і патентні заявки, включаючи всі цитовані там посилання, і бібліографічні со посилання включені в даний опис як посилання у всій їх повноті для всіх цілей. ке У той час як багато які форми розкритого винаходу складають дані переважні варіанти здійснення, можливі багато які інші і додаткові подробиці переважних варіантів здійснення, і інші можливі варіанти здійснення не і-й треба тлумачити як обмеження. Зрозуміло, що терміни, які використовуються в даному описі є тільки описовими, - 50 а не обмежувальними, і що різні багато які еквівалентні зміни можуть бути зроблені, не відходячи від суті і -ч об'єму заявленого винаходу.

Claims (57)

  1. Формула винаходу
    Ф! 1. Сполука формули І: о ко ее Ж че 6о ез що 2 т 2 М в Жо- вв Тв т проліки або їх фармацевтично прийнятна сіль, де:
    Х вибраний з групи, яка складається із зв'язку, арилу, моно- або полізаміщеного арилу, гетероциклу, моно- або полізаміщеного гетероциклу, гетероарилу, моно- або полізаміщеного гетероарилу, карбоциклу, моно- або полізаміщеного карбоциклу і (СВК), де п-:0-5;
    М являє собою зв'язок або вибраний з групи, яка складається з кисню, сірки, азоту, амідного зв'язку, тіоамідного зв'язку, сульфонаміду, кетону, -СНОН-, -СНоО-алкілу-, -алкіл-О-алкілу, оксиму і сечовини;
    7 вибраний з групи, яка складається з карбоциклу, арилу, гетероциклу і гетероарилу, кожний має 0-3 замісники ВО, де 79 незалежно вибраний з групи, яка складається з: галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу,
    70 алкокси, циклічного алкокси, гетероциклічного алкокси, алкоксіалкілу, циклічного алкоксіалкілу, гетероциклічного алкоксіалкілу, алкілтіоалкілу, циклічного алкілтісалкілу, гетероциклічного алкілтіоалкілу, тіоалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, моно-, ди- або тригалогеналкокси, нітро, аміно, моно- або дизаміщеного аміно, моно- або дизаміщеного аміноалкілу, карбоксилу, етерифікованого карбоксилу, карбоксамідо, моно- або дизаміщеного карбоксамідо, карбамату, моно- або дизаміщеного карбамату,
    75 сульфонаміду, моно- або дизаміщеного сульфонаміду, алкілсульфонілу, циклічного алкілсульфонілу, гетероциклічного алкілсульфонілу, арилсульфонілу, гетероарилсульфонілу, алкілкарбонілу, циклічного алкілкарбонілу, гетероциклічного алкілкарбонілу, арилкарбонілу, гетероарилкарбонілу, тіокарбоксамідо, ціано, К са. карбоциклу, В"ба-гетероциклу, В ба. арилу і В'Са-гетероарилу, де Б/ба являє собою Н, галоген, ОН, аміно, моно- або дизаміщений аміно, моно-, ди- або тригалогеналкіл, алкокси, моно-, ди- або тригалогеналкокси, карбоксамід, сульфонамід, карбамат, сечовину або ціано;
    В незалежно вибраний з групи, яка складається з: карбоциклу, гетероциклу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, арилалкенілу, гетероарилалкенілу, арилалкінілу, гетероарилалкінілу, ариламінокарбонілу, гетероариламінокарбонілу, арилкарбоксамідо, гетероарилкарбоксамідо, арилуреїдо, гетероарилуреїдо, арилокси, гетероарилокси, арилалкокси, гетероарилалкокси, ариламіно і гетероариламіно, де с вказаний карбоцикл, гетероцикл, арил або гетероарил заміщений 0-3 К"2, де К"2 незалежно вибраний з групи, Ге) яка складається з: галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, циклічного алкокси, гетероциклічного алкокси, алкоксіалкілу, циклічного алкоксіалкілу, гетероциклічного алкоксіалкілу, алкілтіоалкілу, циклічного алкілтіоалкілу, гетероциклічного алкілтіоалкілу, гідроксіалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, моно-, ди- або галогеналкокси, нітро, аміно, моно- або дизаміщеного аміно, моно- або дизаміщеного амінсалкілу, ї-
    амінокарбонілу, моно- або дизаміщеного амінокарбонілу, циклічного амінокарбонілу, аміносульфонілу, моно- або -/-« мч дизаміщеного аміносульфонілу, алкілкарбонілу, циклічного алкілкарбонілу, гетероциклічного алкілкарбонілу, арилкарбонілу, гетероарилкарбонілу, формілу, алкілсульфонілу, циклічного алкілсульфонілу, гетероциклічного б» алкілсульфонілу, арилсульфонілу, гетероарилсульфонілу, карбонової кислоти, етерифікованої карбонової су кислоти, алкілкарбоніламіно, циклічного алкілкарбоніламіно, гетероциклічного алкілкарбоніламіно,
    Зо арилкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, ціано, арилалкілу, гетероарилалкілу, арилоксіалкілу, со гетероарилоксіалкілу, арилтіоалкілу, гетероарилтіоалкілу, карбамату, моно- або дизаміщеного карбамату,
    В"? карбоциклу, В "?-гетероциклу, В'"-арилу і Е'З-гетероарилу, де КР являє собою Н, галоген, ОН, аміно, моно- або дизаміщений аміно, моно-, ди- або тригалогеналкіл, алкокси, моно-, ди- або тригалогеналкокси, « гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, аміноалкіл, моно- або дизаміщений аміноалкіл, карбоксамід, сульфонамід,
    то карбамат, сечовину або ціано; не)
    с В2 незалежно вибраний з групи, яка складається з: Н, аміно, моно- або дизаміщеного аміно, ОН, карбоксилу, з етерифікованого карбоксилу, карбоксаміду, М-монозаміщеного карбоксаміду і М,М-дизаміщеного карбоксаміду, ціано, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, алкокси, тіоалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, галогену, арилу і гетероарилу;
    оо необов'язково КВ і 22 можуть бути сполучені один з одним з утворенням спіроциклу; ВЗ ї в! незалежно вибрані з групи, яка складається з: Н, аміно, ОН, алкілу, галогеналкілу, і дигалогеналкілу, тригалогеналкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, «о алкокси і тіоалкілу; - 50 необов'язково КЗ і Е7 можуть займати множинні положення в циклоалкільному кільці; необов'язково БК 7 і КЗ можуть бути циклізовані з утворенням карбоциклу або гетероциклу, що має 0-3 "і замісники К?, де КУ вибраний з групи, яка складається з галогену, алкілу, алкокси, тіоалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, моно-, ди- або тригалогеналкокси, нітро, аміно, карбоксилу, етерифікованого карбоксилу, карбоксамідо, тіокарбоксамідо, ціано, необов'язково моно-, ди- або полізаміщеного арилу або моно-, ди- або
    99 полізаміщеного гетероциклу, де вказаний заміщений арил і заміщений гетероцикл заміщені 0-3 Б, де Б?
    Ге) вибраний з групи, яка складається з галогену, алкілу, алкокси, тіоалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, моно-, ди- або тригалогеналкокси, нітро, аміно, карбоксилу, етерифікованого карбоксилу, карбоксамідо, ле тіокарбоксамідо і ціано;
    необов'язково Б З і БК? можуть бути циклізовані з утворенням місточкової біциклічної системи, що має бо метиленову або етиленову групу або гетероатом, вибраний з групи, яка складаєтьсяз М, О і 5;
    необов'язково КЗ і Е7 можуть бути циклізовані з утворенням спіроциклу;
    В? незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, алкілу і формілу; і коли Б З являє собою алкіл, азот необов'язково може бути в формі М-оксиду;
    65 25 ї В7, кожний незалежно вибраний з групи, яка складається з Н; С 4-С-ралкілу, де вказаний С.4-Сіралкіл може бути необов'язково перерваний киснем, азотом або сіркою; карбоциклу; гетероциклу; алкокси;
    циклоалкокси; гетероциклоалкокси; моно-, ди- або тригалогеналкілу; моно-, ди- або тригалогеналкокси; арилокси; гетероарилокси; арилалкокси; гетероарилалкокси; арилоксіалкілу; гетероарилоксіалкілу; арилалкоксіалкілу; гетероарилалкоксіалкілу: арилу; гетероарилу; арилалкілу; гетероарилалкілу; гідроксіалкілу; алкоксіалкілу; циклоалкілоксіалкілу; гетероциклоалкілоксіалкілу; аміноалкілу; моно- або дизаміщеного аміноалкілу; ариламіноалкілу; гетероариламіноалкілу; алкілтіоалкілу; циклоалкілтіоалкілу; гетероциклоалкілтіоалкілу; арилтіоалкілу; гетероарилтіоалкілу; алкілсульфонілалкілу; циклоалкілсульфонілалкілу; гетероциклоалкілсульфонілалкілу; арилсульфонілалкілу; гетероарилсульфонілалкілу; амінокарбонілу; моно- або дизаміщеного амінокарбонілу; амінокарбонілалкілу; 7/0 Моно- або дизаміщеного амінокарбонілалкілу; алкілкарбонілалкілу; циклоалкілкарбонілалкілу; гетероциклоалкілкарбонілалкілу; алкілкарбоніламіноалкілу; циклоалкілкарбоніламіноалкілу; гетероциклоалкілкарбоніламінсалкілу; арилкарбоніламіноалкілу; гетероарилкарбоніламіноалкілу; арилсульфоніламіноалкілу і гетероарилсульфоніламіноалкілу; необов'язково, К5 ії Е" можуть бути циклізовані з утворенням карбоциклу або гетероциклу, або спіроциклу, 75 або спірогетероциклу; ВЗ ї 2? незалежно вибрані з групи, яка складається з Н, ОН, аміно, алкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, арилу, гетероарилу, алкокси, алкенілу, алкінілу, алкоксіалкілу, моно- або дизаміщеного аміно, карбоциклу і гетероциклу; необов'язково З і Е? можуть бути циклізовані з утворенням 3-7--ленного карбоциклу або гетероциклу; і г-0-3.
  2. 2. Сполука формули ІІ: о ЇЇ Б тичних сч ж що "ж вг і9) я в! ро че в - проліки або їх фармацевтично прийнятна сіль, де: б Х вибраний з групи, яка складається із зв'язку, арилу, моно- або полізаміщеного арилу, гетероциклу, моно- або полізаміщеного гетероциклу, гетероарилу, моно- або полізаміщеного гетероарилу, карбоциклу, моно- або ЄМ Зв полізаміщеного карбоциклу і (СВК), де п-:0-5; со М являє собою зв'язок або вибраний з групи, яка складається з кисню, сірки, азоту, амідного зв'язку, тіоамідного зв'язку, сульфонаміду, кетону, -СНОН-, -СНоО-алкілу-, -алкіл-О-алкілу-, оксиму і сечовини; 7 вибраний з групи, яка складається з карбоциклу, арилу, гетероциклу і гетероарилу, кожний має 0-3 замісники ВО, де 79 незалежно вибраний з групи, яка складається з: галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, « алкокси, циклічного алкокси, гетероциклічного алкокси, алкоксіалкілу, циклічного алкоксіалкілу, пев) с гетероциклічного алкоксіалкілу, алкілтіоалкілу, циклічного алкілтісалкілу, гетероциклічного алкілтіоалкілу, ц тіоалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, моно-, ди- або тригалогеналкокси, нітро, аміно, моно- або ,» дизаміщеного аміно, моно- або дизаміщеного аміноалкілу, карбоксилу, етерифікованого карбоксилу, карбоксамідо, моно- або дизаміщеного карбоксамідо, карбамату, моно- або дизаміщеного карбамату, сульфонаміду, моно- або дизаміщеного сульфонаміду, алкілсульфонілу, циклічного алкілсульфонілу, (о е| гетероциклічного алкілсульфонілу, арилсульфонілу, гетероарилсульфонілу, алкілкарбонілу, циклічного алкілкарбонілу, гетероциклічного алкілкарбонілу, арилкарбонілу, гетероарилкарбонілу, тіокарбоксамідо, го ціано, К 10. карбоциклу, В да -гетероциклу, В'Са.арилу і В'"ба гетероарилу, де Ва являє собою Н, галоген, ОН, (се) аміно, моно- або дизаміщений аміно, моно-, ди- або тригалогеналкіл, алкокси, моно-, ди- або - 20 тригалогеналкокси, карбоксамід, сульфонамід, карбамат, сечовину або ціано; В незалежно вибраний з групи, яка складається з: карбоциклу, гетероциклу, арилу, гетероарилу, "і арилалкілу, гетероарилалкілу, арилалкенілу, гетероарилалкенілу, арилалкінілу, гетероарилалкінілу, ариламінокарбонілу, гетероариламінокарбонілу, арилкарбоксамідо, гетероарилкарбоксамідо, арилуреїдо, гетероарилуреїдо, арилокси, гетероарилокси, арилалкокси, гетероарилалкокси, ариламіно і гетероариламіно, де 22 вказаний карбоцикл, гетероцикл, арил або гетероарил заміщений 0-3 замісниками К"?, де БК'Я незалежно Ге) вибраний з групи, яка складається з: галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, циклічного алкокси, гетероциклічного алкокси, алкоксіалкілу, циклічного алкоксіалкілу, гетероциклічного алкоксіалкілу, ко алкілтіоалкілу, циклічного алкілтіоалкілу, гетероциклічного алкілтіоалкілу, гідроксіалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, моно-, ди- або тригалогеналкокси, нітро, аміно, моно- або дизаміщеного аміно, моно- або 60 дизаміщеного амінсалкілу, амінокарбонілу, моно- або дизаміщеного амінокарбонілу, циклічного амінокарбонілу, гетероциклічного амінокарбонілу, аміносульфонілу, моно- або дизаміщеного аміносульфонілу, алкілкарбонілу, циклічного алкілкарбонілу, гетероциклічного алкілкарбонілу, арилкарбонілу, гетероарилкарбонілу, формілу, алкілсульфонілу, циклічного алкілсульфонілу, гетероциклічного алкілсульфонілу, арилсульфонілу, гетероарилсульфонілу, карбонової кислоти, етерифікованої карбонової кислоти, алкілкарбоніламіно, циклічного бо алкілкарбоніламіно, гетероциклічного алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, ціано,
    арилалкілу, гетероарилалкілу, арилоксіалкілу, гетероарилоксіалкілу, арилтіоалкілу, гетероарилтіоалкілу, карбамату, моно- або дизаміщеного карбамату, К"?-карбоциклу, К2-гетероциклу, Б "?-арилу і К"?-гетероарилу, де В"? являє собою Н, галоген, ОН, аміно, моно- або дизаміщений аміно, моно-, ди- або тригалогеналкіл, алкокси, моно-, ди- або тригалогеналкокси, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, аміноалкіл, моно- або дизаміщений аміноалкіл, карбоксамід, сульфонамід, карбамат, сечовину або ціано; В2 незалежно вибраний з групи, яка складається з: Н, аміно, моно- або дизаміщеного аміно, ОН, карбоксилу, етерифікованого карбоксилу, карбоксаміду, М-монозаміщеного карбоксаміду, М,М-дизаміщеного карбоксаміду, ціано, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, алкокси, тіоалкілу, моно-, ди- або 70 тригалогеналкілу, галогену, арилу і гетероарилу; необов'язково ВК і КЕ? можуть бути сполучені один з одним з утворенням спіроциклу; ВЗ ї В? незалежно вибрані з групи, яка складається з: Н, аміно, ОН, алкілу, галогеналкілу, дигалогеналкілу, тригалогеналкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, алкокси і тіоалкілу; т необов'язково КЗ і Е7 можуть займати множинні положення в циклоалкільному кільці; необов'язково ВК" і ВЗ можуть бути циклізовані з утворенням карбоциклу або гетероциклу, кожний має 0-3 замісники К?, де КУ вибраний з групи, яка складається з галогену, алкілу, алкокси, тіоалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, моно-, ди- або тригалогеналкокси, нітро, аміно, карбоксилу, етерифікованого карбоксилу, 20 карбоксамідо, тіокарбоксамідо, ціано, необов'язково моно-, ди- або полізаміщеного арилу або моно-, ди- або полізаміщеного гетероциклу, де вказаний заміщений арил і заміщений гетероцикл заміщені 0-
  3. 3 Б, де Б? вибраний з групи, яка складається з галогену, алкілу, алкокси, тіоалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, моно-, ди- або тригалогеналкокси, нітро, аміно, карбоксилу, етерифікованого карбоксилу, карбоксамідо, тіокарбоксамідо і ціано; сеч 25 необов'язково КЗ ії БК? можуть бути циклізовані з утворенням місточкової біциклічної системи, що має метиленову або етиленову групу або гетероатом, вибраний з групи, яка складаєтьсяз М, О і 5; о необов'язково КЗ і Е7 можуть бути циклізовані з утворенням спіроциклу; В? незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, алкілу і формілу; і коли Б З являє собою алкіл, азот необов'язково знаходиться в формі М-оксиду; - 30 25 ї В7, кожний незалежно вибраний з групи, яка складається з Н; С 4-С-ралкілу, де вказаний С.4-Сіралкіл «- може бути необов'язково перерваний киснем, азотом або сіркою; карбоциклу; гетероциклу; алкокси; циклоалкокси; гетероциклоалкокси; моно-, ди- або тригалогеналкілу; моно-, ди- або тригалогеналкокси; іо арилокси; гетероарилокси; арилалкокси; гетероарилалкокси; арилоксіалкілу; гетероарилоксіалкілу; су арилалкоксіалкілу; гетероарилалкоксіалкілу; арилу; гетероарилу; арилалкілу; гетероарилалкілу; гідроксіалкілу; Зо алкоксіалкілу; циклоалкілоксіалкілу; гетероциклоалкілоксіалкілу; аміноалкілу; моно- або дизаміщеного со аміноалкілу; ариламіноалкілу; гетероариламіноалкілу; алкілтіоалкілу; циклоалкілтіоалкілу; гетероциклоалкілтіоалкілу; арилтіоалкілу; гетероарилтіоалкілу; алкілсульфонілалкілу; циклоалкілсульфонілалкілу; гетероциклоалкілсульфонілалкілу; арилсульфонілалкілу; « гетероарилсульфонілалкілу; амінокарбонілу; моно- або дизаміщеного амінокарбонілу; амінокарбонілалкілу; 40 моно- або дизаміщеного амінокарбонілалкілу; алкілкарбонілалкілу; циклоалкілкарбонілалкілу; о, с гетероциклоалкілкарбонілалкілу; алкілкарбоніламіноалкілу; циклоалкілкарбоніламіноалкілу; : » гетероциклоалкілкарбоніламінсалкілу; арилкарбоніламіноалкілу; гетероарилкарбоніламіноалкілу; арилсульфоніламіноалкілу і гетероарилсульфоніламіноалкілу; необов'язково, К5 ії Е" можуть бути циклізовані з утворенням карбоциклу або гетероциклу, або спіроциклу, або спірогетероциклу; бо 28 ї Е9 незалежно вибрані з групи, яка складається з Н, ОН, аміно, алкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, іо) арилу, гетероарилу, алкокси, алкенілу, алкінілу, алкоксіалкілу, моно- або дизаміщеного аміно, карбоциклу і «со гетероциклу; і необов'язково ЕЗ і Е? можуть бути циклізовані з утворенням 3-7-ч-ленного карбоциклу або гетероциклу.
    - З. Сполука за п. 1 або 2, де Х являє собою зв'язок, гетероцикл, моно- або полізаміщений гетероцикл, "М гетероарил, моно- або полізаміщений гетероарил, або (СЕРЕ), де п-0-3.
  4. 4. Сполука за п. 1 або 2, де Х являє собою гетероцикл, моно- або полізаміщений гетероцикл, гетероарил або моно- або полізаміщений гетероарил.
  5. 5. Сполука за п. 1 або 2, де Х являє собою (СКЗЕУ),, де п-0-3.
  6. 6. Сполука за п. 1 або 2, де Х являє собою СН». Ф)
  7. 7. Сполука за п. 1 або 2, де У являє собою зв'язок або алкіл-О-алкіл-. Ккз
  8. 8. Сполука за п. 1 або 2, де Х-у- являє собою -(СВЗ29)-МН-СО-, -алкіл-О-алкіл-, гетероцикл або гетероарил.
  9. 9. Сполука за п. 1 або 2, де Х-уУ- являє собою -СН 5-МН-СО-, -СН.-О-СН», азетидин, піролідин, піперидин, 60 імідазол або 4,5-дигідроізоксазол.
  10. 10. Сполука за п. 1 або 2, де Х-Х- являє собою СНО-МН-СО-.
  11. 11. Сполука за п. 1 або 2, де 7 являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-3 замісниками Б79,
  12. 12. Сполука за п. 1 або 2, де 7 являє собою б--ленний арил або б--ленний гетероарил, кожний заміщений 0-3 замісниками В 79, бо
  13. 13. Сполука за п. 1 або 2, де 7 являє собою феніл, піридил або піримідиніл, кожний заміщений 0-3 замісниками ВУ,
  14. 14. Сполука за п. 1 або 2, де 7 являє собою феніл, піридил або піримідиніл, кожний заміщений щонайменше одним моно-, ди- або тригалогеналкілом.
  15. 15. Сполука за п. 1 або 2, де 7 являє собою: Су СЕЗ я щи де сг а. я ПІ що СЕЗ або . бу СЕ, Ки СЕЗ що Що 18 дО М и М
  16. 16. Сполука за п. 1 або 2, де 7 являє собою: Се
  17. 17. Сполука за п. 1 або 2, де В! являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-3 ВК 72,
  18. 18. Сполука за п. 1 або 2, де ВЕ" являє собою феніл, піридил, піримідиніл, піридазиніл або тіазоліл, кожний заміщений 0-3 В 72, с
  19. 19, Сполука за п. 1 або 2, де Б' являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-3 В "2, алкілом, Ге) алкокси, алкоксіалкілом, гідроксіалкілом, моно- або дизаміщеним аміноалкілом, амінокарбонілом, моно- або дизаміщеним амінокарбонілом, циклічним амінокарбонілом, алкілкарбонілом, формілом, карбоновою кислотою, карбаматом, моно- або дизаміщеним карбаматом, КЕ "?-арилом або ВК "?-гетероарилом. зо
  20. 20. Сполука за п. 1 або 2, де КЕ" являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-1 БК "б-арилом або т В" -гетероарилом. -
  21. 21. Сполука за п. 1 або 2, де В' являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений фенілом, піридилом, б піримідинілом, оксазолілом, тіазолілом або імідазолілом.
  22. 22. Сполука за п. 1 або 2, де ВЕ" являє собою гетероарил, заміщений фенілом, піридилом, піримідинілом, с оксазолілом, тіазолілом або імідазолілом. со
  23. 23. Сполука за п. 1 або 2, де В? являє собою Н або ОН.
  24. 24. Сполука за п. 1 або 2, де КЕ? являє собою ОН.
  25. 25. Сполука за п. 1 або 2, де В' являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-1 Б б-арилом або « В 5-гетероарилом; і КЕ? являє собою ОН. 70
  26. 26. Сполука за п. 1 або 2, де КЗ і В" обидва являють собою Н. З с
  27. 27. Сполука за п. 1 або 2, де ВЕ? являє собою Н. з
  28. 28. Сполука за п. 1 або 2, де КЗ 2" незалежно вибрані з Н, С.-С.оалкілу, гідроксіалкілу і алкоксіалкілу.
  29. 29. Сполука за п. 1 або 2, де один з К9 ії БК" являє собою Н і інший являє собою Н, Со /4-Сралкіл, Ггідроксіалкіл або алкоксіалкіл. (се) 30.
  30. Сполука за п. 1 або 2, де КЗ і В" обидва являють собою Н. з З1.
  31. Сполука за п. 1, де г дорівнює 1.
  32. 32. Сполука за п. 1, де: се Х являє собою зв'язок, гетероцикл, моно- або полізаміщений гетероцикл, гетероарил, моно- або - 50 полізаміщений гетероарил або (СЕЗРУ),, де п--0-3; У являє собою зв'язок або алкіл-О-алкіл-; "і 7 являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-3 замісниками В; В" являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-3 К 72; В? являє собою Н або ОН; ВЗ ї Е7 обидва являють собою Н; ГФ) В? являє собою водень, алкіл або форміл; з ВЗ В являють собою Н, С.-С.ралкіл, гідроксіалкіл або алкоксіалкіл; ВЗ ї 2? обидва являють собою Н; і 60 г дорівнює 1.
  33. 33. Сполука за п. 1, де: -Х-х- являє собою (СВКЗЕУ)-МН-СО-, -алкіл-О-алкіл-, гетероцикл або гетероарил; 7 являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-3 замісниками Б710; В" являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-3 72; бо В2 являє собою Н або ОН;
    ВЗ і 27 обидва являють собою Н; 2? являє собою водень; 25 ї В" обидва являють собою Н; 28 ї Е? обидва являють собою Н; і г дорівнює 1.
  34. 34. Сполука за п. 1, де: -Х-хХ- являє собою СНО-МН-СО-; 7 являє собою феніл, піридил або піримідиніл, кожний заміщений щонайменше одним моно-, ди- або 70 тригалогеналкілом; ВЕ" являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений фенілом, піридилом, піримідинілом, оксазолілом, тіазолілом або імідазолілом; В? являє собою ОН; /5 ВЗ ї Е7 обидва являють собою Н; ВЗ являє собою водень; 25 ї В" обидва являють собою Н; 28 ї Е? обидва являють собою Н; і г дорівнює 1.
  35. 35. Сполука за п. 1, де: -Х-хХ- являє собою СНО-МН-СО-; 7 являє собою феніл, заміщений щонайменше одним моно-, ди- або тригалогеналкілом; В" являє собою гетероарил, заміщений піридилом, піримідинілом, оксазолілом, тіазолілом або імідазолілом; В? являє собою ОН; з. ВЗ ї 27 обидва являють собою Н; Ге) 2? являє собою водень; 25 ї В" обидва являють собою Н; 28 ї Е? обидва являють собою Н; і ча зо г дорівнює 1.
  36. 36. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка складається з: ач М-(2-(35)-3-(4-гідрокси-4-фенілциклогексил)аміно|піролідин-1-іл)-2-оксоетил)-3-«-трифторметил)бензаміду, б М-(2-(35)-3-((4-гідрокси-4-піридин-2-ілциклогексил)аміно|піролідин-1-іл)-2-оксоетил)-3-«трифторметил)бенз аміду, се ІМ-(2-((35)-3-(4-гідрокси-4-піридин-2-ілциклогексилметил)аміно|піролідин-1-іл)-2-оксоетил)-3--трифторметил со )бензаміду, М-42-((35)-3-(14-гідрокси-4-І5-(метоксиметил)піридин-2-іл|циклогексил)аміно)піролідин-1-іл|-2-оксоетил)-3- (трифторметил)бензаміду, М-(2-35)-3-((4-5-(диметиламіно)метилі|піридин-2-іл)-4-гідроксициклогексил)аміно|піролідин-1-іл)-2-оксое « тил)-3-«-трифторметил)бензаміду, з с ІМ-(2-((35)-3-Ц4-гідрокси-4-(4-метилфеніл)циклогексилі|аміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил/|-3--трифторметил)бе нзаміду, ; т М-(2-(35)-3-((4-гідрокси-4-піридин-3-ілциклогексил)аміно|піролідин-1-іл)-2-оксоетил)-3-«трифторметил)бенз аміду, М-(2-(35)-3-((4-гідрокси-4-піридин-4-ілциклогексил)аміно|піролідин-1-іл)-2-оксоетил)-3-«трифторметил)бенз со аміду, ІМ-(2-((35)-3-Ц4-гідрокси-4-(5-метилпіридин-2-іл)уциклогексилі|аміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-3-«трифторм ко етил)бензаміду, «с ІМ-(2-((35)-3-Ц4-гідрокси-4-(4-метилпіридин-2-іл)уциклогексилі|аміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-3-«трифторм етил)бензаміду, - ІМ-(2-((35)-3-Ц4-гідрокси-4-(б-метилпіридин-2-іл)уциклогексилі|аміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-3-«трифторм «м етил)бензаміду, ІМ-(2-((35)-3-Ц4-гідрокси-4-(б6-метоксипіридин-2-іл)уциклогексил|аміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-3-(трифто рметил)бензаміду, ІМ-(2-((35)-3-Ц4-гідрокси-4-(б6-метоксипіридин-3-іл)уциклогексил|аміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-3-(трифто рметил)бензаміду, ГФ) З-(трифторметил)-ІМ-(2-((35)-3-ЦЧ4-гідрокси-4-(5-метил-1,3-тіазол-2-іл)уциклогексилі|аміно)піролідин-1-іл)-2- Ф оксоетилі|бензаміду, З-(трифторметил)-ІМ-12-((35)-3-(14-гідрокси-4-І5-(1-гідрокси-1-метилетил)-1,3-тіазол-2-іл|цпииклогексил)аміно во )піролідин-1-іл|-2-оксоетил)бензаміду, З-(трифторметил)-ІМ-12-((35)-3-(14-гідрокси-4-І5-(метоксиметил)-1,3-тіазол-2-іл|циклогексил)аміно)піролідин -1-іл|-2-оксоетил)бензаміду, 2-(1-гідрокси-4-11(35)-1-13-(трифторметил)бензоїл|амінозацетил)піролідин-3-іліаміно)циклогексил)-М-метил -1,3-тіазол-5-карбоксаміду, 65 М-етил-2-(1-гідрокси-4-1(35)-1-(113-«трифторметил)бензоїл|іаміно)ацетил)піролідин-3-іліІаміно)циклогексил)- 1,3-тіазол-5-карбоксаміду,
  37. ІМ-42-((35)-3-(14-гідрокси-4-І5-(піролідин-1-ілкарбоніл)-1,3-тіазол-2-іл|Іциклогексил)аміно)піролідин-1-ілц|- 2-оксоетил)-3-«трифторметил)бензаміду, З-(трифторметил)-ІМ-12-((35)-3-(14-гідрокси-4-(2-(метоксиметил)-1,3-тіазол-5-іл|Гциклогексил)аміно)піролідин -1-іл|-2-оксоетил)бензаміду, З-(трифторметил)-ІМ-(2-((35)-3-ЦЧ4-гідрокси-4-(2-метил-1,3-тіазол-5-іл)уциклогексилі|аміно)піролідин-1-іл)-2- оксоетилі|бензаміду, З-(трифторметил)-ІМ-(2-((35)-3-14-(2-етил-1,3-тіазол-5-іл)-4-гідроксициклогексилі|аміно)піролідин-1-іл)-2-о ксоетилі|бензаміду, 70 ІМ-(2-((35)-3-Ц4-гідрокси-4-(2-ізопропіл-1,3-тіазол-5-іл)уциклогексил|аміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|/|-3-( трифторметил)бензаміду, ІМ-(2-(35)-(3-Ц4-гідрокси-4-(5-піридин-З-іл-1,3-тіазол-2-іл)уциклогексил|метил)піролідин-1-іл)-2-оксоетилі|- З-(трифторметил)бензаміду, ІМ-(2-(4(35)-1-І(І4-гідрокси-4-(5-піридин-2-іл-1,3-тіазол-2-іл)уциклогексилі|піролідин-3-іл)аміно)-2-оксоетилі- З-(трифторметил)бензаміду, М-(2-(35)-3-((4-гідрокси-4-піридазин-3-ілциклогексил)аміно|піролідин-1-іл)-2-оксоетил)-3-«-трифторметил)бе нзаміду, М-(2-(35)-3-(4-гідрокси-4-піразин-2-ілциклогексил)аміно|піролідин-1-іл)-2-оксоетил)-3-«-трифторметил)бенз аміду, М-(2-(35)-3-(4-гідрокси-4-піримідин-2-ілциклогексил)аміно|піролідин-1-іл)-2-оксоетил)-3-«трифторметил)бе нзаміду, 6-(1-гідрокси-4-1(35)-1-(113-«трифторметил)бензоїл|іаміно)зацетил)піролідин-3-ілІаміно)циклогексил)-М-метил нікотинаміду, 6-(1-гідрокси-4-1(35)-1-(113-«трифторметил)бензоїл|іаміно)зацетил)піролідин-3-ілІаміно)циклогексил)-М,М-дим с етилнікотинаміду, ІМ-42-((35)-3-(14-гідрокси-4-(5-(піролідин-1-ілкарбоніл)піридин-2-іл|циклогексил)іаміно)піролідин-1-іл|-2-ок (8) соетил)-3-(трифторметил)бензаміду, ІМ-(2-((35)-3-І(4-(5-бромпіридин-2-іл)-4-гідроксициклогексил|амінопіролідин-1-іл)-2-оксоетил/|-3--трифтормети л)бензаміду, ча зо М-42-((35)-3-(14-5-(2-формілфеніл)піридин-2-іл|-4-гідроксициклогексил)аміно)піролідин-1-іл|-2-оксоетил)-З -«(трифторметил)бензаміду, ач біс(трифторацетат) б ІМ-(2-(35)-3-(4-гідрокси-4-(5-(2-(гідроксиметил)феніл|піридин-2-ілциклогексил)аміно|піролідин-1-іл-2-оксоетил) -З-(«трифторметил)бензаміду, с біс(трифторацетат) со ІМ-(2-((35)-3-І(4-гідрокси-4-(4-піримідин-2-ілфеніл)циклогексилі|амінопіролідин-1-іл)-2-оксоетил|-3--трифторметил )бензаміду, ІМ-(2-((35)-3-Ц4-гідрокси-4-(5-фенілпіридин-2-іл)уциклогексил|аміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-3-«трифторм етил)бензаміду, « М-42-((35)-3-(14-гідрокси-4-(5-(1,3-тіазол-2-іл)піридин-2-іл|циклогексил)аміно)піролідин-1-іл|-2-оксоетил) з с -З-(«трифторметил)бензаміду, ІМ-(2-((35)-3-Ц4-гідрокси-4-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)уциклогексиліаміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил/д-3- ; т (трифторметил)бензаміду, М-(2-(35)-3-(4-15-І(І3З--«амінокарбоніл)феніл|піридин-2-іл)-4-гідроксициклогексил)аміно|піролідин-1-іл)-2-окК соетил)-3-(трифторметил)бензаміду, со М-(2-(35)-3-(4-15-(2-(амінокарбоніл)феніл|піридин-2-іл)-4-гідроксициклогексил)аміно|піролідин-1-іл)-2-окК соетил)-3-(трифторметил)бензаміду, ко М-42-((35)-3-(14-(5-(3-ацетилфеніл)піридин-2-іл|-4-гідроксициклогексил)аміно)піролідин-1-іл|-2-оксоетил)-3 «с -«(трифторметил)бензаміду, 3-І6-(1-гідрокси-4-1(35)-1-(113-«трифторметил)бензоїл|іаміно)ацетил)піролідин-3-ілІаміно)циклогексил)пірид -- ин-3-іл|бензойної кислоти, «м ІМ-(2-(35)-3-((4-гідрокси-4-15-ІЗ-(гідроксиметил)феніл|піридин-2-іл)уциклогексил)аміно|піролідин-1-іл)-2-ок соетил)-3-(трифторметил)бензаміду, ІМ-(2-((35)-3-Ц4-гідрокси-4-(5-піримідин-5-ілпіридин-2-іл)уциклогексиліаміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил/д-3- (трифторметил)бензаміду, ІМ-(2-((35)-3-14-(3,3'-біпіридин-6-іл)-4-гідроксициклогексилі|аміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетилі|-3--трифторм ГФ) етил)бензаміду, Ф ІМ-(2-((35)-3-14-(3,4-біпіридин-6-іл)-4-гідроксициклогексилі|аміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетилі|-3--трифторм етил)бензаміду, во ІМ-(2-((35)-3-Ц4-гідрокси-4-(5-піразин-2-ілпіридин-2-іл)уциклогексил|аміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил|-3-(т рифторметил)бензаміду, ІМ-(2-((35)-3-Ц4-гідрокси-4-(4-ізоксазол-4-ілфеніл)циклогексилі|аміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил/|-3-«(трифто рметил)бензаміду, М-42-((35)-3-(14-гідрокси-4-І4-(1Н-імідазол-1-ілуфеніл|циклогексил)аміно)піролідин-1-іл|-2-оксоетил)-3-(тр 65 ифторметил)бензаміду, 4-(1-гідрокси-4-1(35)-1-(113-«трифторметил)бензоїл|іаміно)зацетил)піролідин-3-ілІаміно)циклогексил)біфеніл
  38. -2-карбоксаміду, ІМ-(2-((35)-3-14-(2'-формілбіфеніл-4-іл)-4-гідроксициклогексиліаміно)піролідин-1-іл)-2-оксоетил/|-3-(трифто рметил)бензаміду, ІМ-42-((35)-3-(14-гідрокси-4-(2'-(гідроксиметил)біфеніл-4-іл|циклогексил)аміно)піролідин-1-іл|-2-оксоетил)- З-(трифторметил)бензаміду, М-42-((35)-3-(14-(5-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)піридин-2-іл|-4-гідроксициклогексил)аміно)піролідин-1-іл|-2 -оксоетил)-3-«трифторметил) бензаміду, М-42-((35)-3-(14-гідрокси-4-І5-(1,3-оксазол-2-іл)піридин-2-іл|циклогексил)аміно)піролідин-1-іл|-2-оксоетил 70 1-3-«(«трифторметил)бензаміду, 1-піридин-2-іл-4-((35)-1-(3-ІЗ-"-трифторметил)феніл|)|-4,5-дигідроізоксазол-5-ілкарбоніл)піролідин-3-іл|іаміно циклогексанолу, 1-І5-(1,3-оксазол-2-іл)піридин-2-ілІ-4-4(35)-1-(13-І(З-"трифторметил)феніл|)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл)карб оніл)піролідин-3-ілідаміно)циклогексанолу, 1-5-(диметиламіно)метил|піридин-2-іл)-4-1(35)-1-(13-І(З-"трифторметил)феніл)|-4,5-дигідроізоксазол-5-ілук арбоніл)піролідин-3-ілідаміно)циклогексанолу, 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-4(35)-1-(13-І(З-"-трифторметил)феніл|)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл)карбоніл )піролідин-3-іліаміно)циклогексанолу, М-(2-(2К,45)-4-(4-гідрокси-4-піридин-2-ілциклогексил)аміно|-2-метилпіролідин-1-іл)-2-оксоетил)-3-(трифто рметил)бензаміду, М-42-(25,45)-4-К4-гідрокси-4-піридин-2-ілциклогексил)аміно|-2-(метоксиметил)піролідин-1-іл|-2-оксоетил)- З-(трифторметил)бензаміду, М-(2-(25,45)-2-(етоксиметил)-4-(4-гідрокси-4-піридин-2-ілциклогексил)аміно|піролідин-1-іл)-2-оксоетил)-3 -«(трифторметил)бензаміду, с М-(2-(25,45)-2-(1-гідрокси-1-метилетил)-4-Ктранс-4-гідрокси-4-піридин-2-ілциклогексил)аміно|піролідин-1- іл)-2-оксоетил)-3-«-трифторметил)бензаміду, (8) М-(2-(25,45)-2-П1-гідроксіетил|-4-К4-гідрокси-4-піридин-2-ілциклогексил)аміно|піролідин-1-іл)-2-оксоетил )-3-«(«трифторметил)бензаміду, М-2-(25,45)-4-К4-гідрокси-4-піридин-2-ілциклогексил)аміно|-2-(1-метокси-1-метилетил)піролідин-1-іл|-2-0 чн зо ксоетил)-3-«-«трифторметил)бензаміду, М-(2-(25,45)-4-К4-гідрокси-4-піридин-2-ілциклогексил)аміно|-2-((15)-1-метоксіетил|піролідин-1-іл)-2-оксо ач етил)-3-"-трифторметил)бензаміду, б ІМ-(2-(45)-4-(4-гідрокси-4-піридин-2-ілциклогексил)аміно)|-2,2-диметилпіролідин-1-іл)-2-оксоетил)-3-(трифт орметил)бензаміду, с М-(2-(25,45)-4-К4-гідрокси-4-піридин-2-ілциклогексил)аміно|-2-ізопропілпіролідин-1-іл)-2-оксоетил)-3-(тр со ифторметил)бензаміду, М-42-(25,45)-4-(4-гідрокси-4-(5-(метоксиметил)піридин-2-іл|циклогексил)аміно)-2-(метоксиметил)піролідин- 1-іл|-2-оксоетил)-3-«-(трифторметил)бензаміду, М-2-(25,45)-4-(4-15-(диметиламіно)метил|піридин-2-іл)-4-гідроксициклогексил)аміно|-2-(метоксиметил)пір « олідин-1-іл|-2-оксоетил)-3-«-(трифторметил)бензаміду і з с М-42-(25,45)-4-К4-гідрокси-4-піридин-2-ілциклогексил)аміно|-2-(ізопропоксиметил)піролідин-1-іл|-2-оксоет ил)-3-(трифторметил)бензаміду. з 37. Сполука за п. 1, вибрана з: М-42-(25,45)-4-Ц4-гідрокси-4-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)циклогексил|аміно)-2-(метоксиметил)піролідин- 1-іл|-2-оксоетил)-3-«-(трифторметил)бензаміду; со М-(2-(35)-3-((4-гідрокси-4-(5-піразин-2-ілпіридин-2-іл)уциклогексил|(метил)аміно|піролідин-1-іл)-2-оксоети л)-3--трифторметил)бензаміду; ко ІМ-(2-(35)-3-((4-гідрокси-4-І5-(1,3-оксазол-2-іл)піридин-2-іл|циклогексилуметил)аміно|піролідин-1-іл)-2-о «с ксоетил)-3-«трифторметил)бензаміду; 1-піридин-2-іл-4-1(35)-1-(11-ІЗ-«(трифторметил)феніл|піперидин-4-іл)ікарбоніл)піролідин-3-ілІаміно)циклогек -- санолу; «м 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-4(35)-1-(1-ІЗ-"-трифторметил)феніл|піперидин-4-іл)ікарбоніл)піролідин-3 -іл|аміно)циклогексанолу; 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-4(35)-1-(41-ІЗ-"-трифторметил)феніл|піролідин-З-ілікарбоніл)піролідин-3 дв іл|аміно)циклогексанолу; 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-4-(35)-1-41-ІЗ-"-трифторметил)фенілІ|азетидин-3-іл)ікарбоніл)піролідин-3- ГФ) іл|аміно)циклогексанолу; Ф 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-4(35)-1-41-(6-«трифторметил)піридин-2-іл|Іпіперидин-4-іл)карбоніл)піро лідин-3-іліаміно)циклогексанолу; во 1-піридин-2-іл-4-1(35)-1-(11-Іб-"-трифторметил)піридин-2-іл|піперидин-4-іл)ікарбоніл)піролідин-3-іліаміно)ц иклогексанолу; 1-(6-піримідин-2-ілпіридин-3-іл)-4-4(35)-1-(1-І(6-«трифторметил)піримідин-4-іл|Іпіперидин-4-іл)ікарбоніл) пі ролідин-3-іл|іаміно)циклогексанолу; 1-піридин-2-іл-4-1(35)-1-(11-Іб--трифторметил)піримідин-4-іл|Іпіперидин-4-іл)карбоніл)піролідин-3-іліаміно 65 / )циклогексанолу; 1-піридин-2-іл-4-1(35)-1-(11-І4-(трифторметил)піридин-2-іл|піперидин-4-іл)ікарбоніл)піролідин-3-іліаміно)ц иклогексанолу; 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-4(35)-1-(41-І(4-(трифторметил)піридин-2-іл|Іпіперидин-4-іл)карбоніл)піро лідин-3-іліаміно)циклогексанолу; 1-І5-(1,3-оксазол-2-іл)піридин-2-ілІ-4-4(35)-1-(41-І(4-(трифторметил)піридин-2-іл|Іпіперидин-4-іл)карбоніл) піролідин-3-іл|іаміно)циклогексанолу; 1-(5-піразин-2-ілпіридин-2-іл)-4-4(35)-1-(11-І(4-(трифторметил)піридин-2-іл|Іпіперидин-4-іл)карбоніл)піролі дин-3-іл|іаміно)циклогексанолу; 1-(5-метилпіридин-2-іл)-4-1(35)-1-(11-І(4--трифторметил)піридин-2-іл|піперидин-4-іл)ікарбоніл)піролідин-3-ї 7/0 ліаміно)циклогексанолу; 1-(3,3'-біпіридин-6б-іл)-4-1(35)-1-31-І(4-"трифторметил)піридин-2-іл|Іпіперидин-4-іл)карбоніл)піролідин-3-і л|іаміно)циклогексанолу; 1-(3,4-біпіридин-6б-іл)-4-1(35)-1-31-І(4-"трифторметил)піридин-2-іл|Іпіперидин-4-іл)карбоніл)піролідин-3-і л|іаміно)циклогексанолу; 1-(5-метоксипіридин-2-іл)-4--4(35)-1-41-І(4-"трифторметил)піридин-2-іл|Іпіперидин-4-іл)карбоніл)піролідин-3 -іл|аміно)циклогексанолу; 1-(5-«метоксиметил)піридин-2-іл|-4-4(35)-1-(11-(4-"трифторметил)піридин-2-іл|піперидин-4-іл)карбоніл)піро лідин-3-іліаміно)циклогексанолу; 6-(1-гідрокси-4-1(35)-1-(11-І4-(трифторметил)піридин-2-іл|піперидин-4-іл)ікарбоніл)піролідин-3-іліаміно)ци клогексил)нікотинаміду; 6-(1-гідрокси-4-1(35)-1-(11-І4-(трифторметил)піридин-2-іл|піперидин-4-іл)ікарбоніл)піролідин-3-іліаміно)ци клогексил)-М-метилнікотинаміду; 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-4(35)-1-(1-(4-«трифторметил)піримідин-2-іл|Іпіперидин-4-іл)ікарбоніл) пі ролідин-3-іл|іаміно)циклогексанолу; с 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-4(35)-1-41-(6-«(трифторметил)піридин-2-іл|Іпіролідин-З3-іл)ікарбоніл)піро лідин-3-іліаміно)циклогексанолу; (8) 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-4(35)-1-41-(5-«(трифторметил)піридин-2-іл|Іпіролідин-З3-іл)ікарбоніл)піро лідин-3-іліаміно)циклогексанолу; 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-4-(35)-1-(41-І(4-(трифторметил)піримідин-2-іл|піролідин-3-іл)укарбоніл)пі чн зо ролідин-З-іл)аміно)циклогексанолу; 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-4(35)-1-4(3К)-1-І(4-(трифторметил)піридин-2-іл|Іпіперидин-З-іл)ікарбоніл ач )піролідин-3-іліаміно)циклогексанолу; б 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-4(35)-1-5(35)-1-(4--трифторметил)піридин-2-іл|Іпіперидин-3-іл)укарбоніл )піролідин-3-іліаміно)циклогексанолу; с 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-4(35)-1-(41-І(4-(трифторметил)піридин-2-ілІазетидин-3-іл)ікарбоніл)пірол со ідин-3-іл)аміно)циклогексанолу; 1-(6-піримідин-2-ілпіридин-3-іл)-4-4((35)-1-(11-(4-"трифторметил)піридин-2-іл|-1Н-імідазол-4-іл)ікарбоніл)п іролідин-3-іл|Ііаміно)циклогексанолу; 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-1((35)-І-414-"«трифторметил)піридин-2-іл|метоксі)зацетил)піролідин-3-ілі « аміно)циклогексанолу і з с 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4--1(35)-1-414-«трифторметил)2-феніл|метоксі)зацетил)піролідин-3-іл|Ііаміно )Циклогексанолу. з 38. Композиція, що містить сполуку за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій.
  39. 39. Спосіб лікування запалення, ревматоїдного артриту, атеросклерозу, невропатичного болю, вовчака, системного червоного вовчака, рестенозу, імунних порушень і відторгнення трансплантата у потребуючого цього со ссавця, що включає введення такому ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1.
  40. 40. Спосіб модуляції активності рецепторів хемокінів у ссавця, що включає введення ефективної кількості ко сполуки за п. 1. «с
  41. 41. Спосіб лікування стану або захворювання, що опосередковується ССК2, у суб'єкта, де вказаний спосіб 5р Включає введення потребуючому такого лікування суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. -
  42. 42. Спосіб лікування стану або захворювання, що опосередковується ССК5, у суб'єкта, де вказаний спосіб «м включає введення потребуючому такого лікування суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1.
  43. 43. Спосіб модуляції активності рецептора хемокінів, що включає контактування вказаного рецептора хемокінів із сполукою за п. 1. 5Б
  44. 44. Спосіб за п. 43, де вказаний рецептор хемокінів являє собою ССК2 або ССН5.
  45. 45. Спосіб за п. 43, де вказана модуляція являє собою інгібування. ГФ)
  46. 46. Спосіб лікування захворювання, пов'язаного з експресією або активністю рецептора хемокінів у хворого, Ф що включає введення вказаному хворому терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1.
  47. 47. Спосіб за п. 46, де вказаний рецептор хемокінів являє собою ССК2 або ССН5. во
  48. 48. Спосіб за п. 46, де вказане захворювання являє собою запальне захворювання.
  49. 49. Спосіб за п. 46, де вказане захворювання являє собою імунне захворювання.
  50. 50. Спосіб за п. 46, де вказане захворювання являє собою ревматоїдний артрит, атеросклероз, вовчак, множинний склероз, невропатичний біль, відторгнення трансплантата, діабет або ожиріння.
  51. 51. Спосіб за п. 46, де вказане захворювання являє собою рак. 65
  52. 52. Спосіб за п. 51, де вказаний рак характеризується макрофагами, асоційованими з пухлиною.
  53. 53. Спосіб за п. 51, де вказаний рак являє собою рак молочної залози, рак яєчників або множинну мієлому.
  54. 54. Спосіб за п. 46, де вказане захворювання являє собою вірусну інфекцію.
  55. 55. Спосіб за п. 54, де вказана вірусна інфекція являє собою ВІЛ-інфекцію.
  56. 56. Спосіб лікування ВІЛ-інфекції у хворого, що включає введення вказаному хворому терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1.
  57. 57. Спосіб за п. 56, що додатково включає одночасне або послідовне введення щонайменше одного противірусного агента. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 7/0 Мікросхем", 2008, М 10, 26.05.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с 7 о че «-- (22) с Зо со -
    с . и? со ко (Се) - що ко 60 б5
UAA200606755A 2003-12-18 2004-12-16 3-cycloalkylaminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptor UA82917C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53127003P 2003-12-18 2003-12-18
PCT/US2004/042321 WO2005060665A2 (en) 2003-12-18 2004-12-16 3-cycloalkylaminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA82917C2 true UA82917C2 (en) 2008-05-26

Family

ID=34710216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200606755A UA82917C2 (en) 2003-12-18 2004-12-16 3-cycloalkylaminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptor

Country Status (28)

Country Link
US (5) US7576089B2 (uk)
EP (1) EP1696919B1 (uk)
JP (1) JP4740151B2 (uk)
KR (2) KR100859027B1 (uk)
CN (2) CN102344398B (uk)
AP (1) AP2439A (uk)
AU (1) AU2004305079B2 (uk)
BR (1) BRPI0417605B8 (uk)
CA (1) CA2550596C (uk)
CR (1) CR8455A (uk)
DK (1) DK1696919T3 (uk)
EA (1) EA013631B1 (uk)
EC (1) ECSP066615A (uk)
ES (1) ES2439894T3 (uk)
GE (1) GEP20084505B (uk)
HK (1) HK1166321A1 (uk)
IL (1) IL175953A (uk)
IS (1) IS2956B (uk)
MA (1) MA28391B1 (uk)
MX (1) MXPA06007000A (uk)
NI (1) NI200600136A (uk)
NO (1) NO336486B1 (uk)
NZ (1) NZ547316A (uk)
OA (1) OA13338A (uk)
TN (1) TNSN06188A1 (uk)
UA (1) UA82917C2 (uk)
WO (1) WO2005060665A2 (uk)
ZA (1) ZA200604875B (uk)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA010027B1 (ru) 2002-11-27 2008-06-30 Инсайт Корпорейшн Производные 3-аминопирролидина в качестве модуляторов рецепторов хемокинов
GEP20094680B (en) 2004-04-13 2009-05-10 Incyte Corp Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
JP2007537264A (ja) 2004-05-11 2007-12-20 インサイト コーポレイション ケモカインレセプタのモジュレータとしての３−（４−ヘテロアリールシクロヘキシルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド
TW200608966A (en) 2004-06-28 2006-03-16 Incyte Corp 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
TWI366458B (en) 2004-06-28 2012-06-21 Incyte Corp 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
AU2005268545A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Pfizer Products Inc. Treatment of CCR2 mediated diseases or disorders
US20080187508A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-07 Boys Town National Research Hospital Treatment of Golmerular Basement Membrane Disease Involving Matrix Metalloproteinase-12
EP1807085B1 (en) * 2004-09-20 2013-08-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP5043668B2 (ja) 2004-09-20 2012-10-10 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
US7919496B2 (en) 2004-09-20 2011-04-05 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
BRPI0515489A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores de estearoil-coa desaturase
CA2580857A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP5094398B2 (ja) 2004-09-20 2012-12-12 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのメディエータとしてのそれらの使用
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
US8937184B2 (en) * 2005-02-16 2015-01-20 Abbvie B.V. 1H-imidazole derivatives as cannabinoid CB2 receptor modulators
WO2007130075A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
US8067457B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
WO2007053499A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
WO2007143600A2 (en) 2006-06-05 2007-12-13 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases
US20100210633A1 (en) * 2006-10-12 2010-08-19 Epix Delaware, Inc. Carboxamide compounds and their use
CN101534824A (zh) 2006-11-17 2009-09-16 艾博特公司 作为化学活素受体拮抗剂的氨基吡咯烷
AR065369A1 (es) * 2007-02-19 2009-06-03 Novartis Ag Derivados de ciclohexil - amida del acido aril- carboxilico
JP5603770B2 (ja) * 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
US7977358B2 (en) * 2007-07-26 2011-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazol derivatives
WO2009042193A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-02 Abbott Laboratories Octahydropentalene compounds as chemokine receptor antagonists
KR101357966B1 (ko) * 2008-06-18 2014-02-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 헤테로아릴 카복스아마이드 유도체
WO2010003240A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Gmcsf and truncated ccl2 conjugates and methods and uses thereof
RS52810B9 (sr) * 2008-11-26 2019-06-28 Pfizer 3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori hemokinskih receptora
CN102317278B (zh) 2008-12-10 2016-01-06 詹森药业有限公司 Ccr2的4-氮杂环丁烷基-1-杂芳基-环己醇拮抗剂
PE20120061A1 (es) 2008-12-19 2012-02-19 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina como antagonistas del receptor ccr2
NZ595432A (en) 2009-04-17 2013-12-20 Janssen Pharmaceutica Nv 4-azetidinyl-1-phenyl-cyclohexane antagonists of ccr2
KR101151415B1 (ko) * 2009-07-10 2012-06-01 양지화학 주식회사 Ｃｃｒ２ 길항제로서의 피페라지닐에틸 3-아미노피롤리딘 유도체
BR112012015873B1 (pt) 2009-12-17 2021-06-01 Centrexion Therapeutics Corporation Antagonistas de receptores ccr2
US8877745B2 (en) 2010-05-12 2014-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
WO2011141477A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
JP5647339B2 (ja) 2010-05-17 2014-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２アンタゴニスト及びこれらの使用
JP5636094B2 (ja) 2010-05-25 2014-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト
WO2011151251A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 antagonists
US8518969B2 (en) 2010-06-17 2013-08-27 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclohexyl-azetidinyl antagonists of CCR2
ES2603032T3 (es) 2010-07-15 2017-02-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Compuestos de 3-piridil-heteroarilcarboxamida como pesticidas
MX345146B (es) 2010-12-01 2017-01-17 Janssen Pharmaceutica Nv Ciclohexilamino-4-piperidinil-acetamida sustituida en 4 antagonista de ccr2.
WO2012114223A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Pfizer Limited A method of treating liver fibrosis
WO2013010839A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel and selective ccr2 antagonists
BR112017028492B1 (pt) 2015-07-02 2023-12-26 Centrexion Therapeutics Corporation Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetra-hidro-piran-4- ilamino)piperidin-1-il) (5- metil-6-(((2r, 6s)-6-(p-tolil) tetra-hidro-2h-piran-2-il)metilamino)pirimidin-4-il) metanona, seu uso e seu método de preparação, e composição farmacêutica
US11161539B2 (en) * 2016-08-01 2021-11-02 All Day Designs Ltd. Transportation apparatus
US11198699B2 (en) 2019-04-02 2021-12-14 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting PRMT5

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3882145A (en) * 1972-12-22 1975-05-06 Ppg Industries Inc Halogenated N-substituted thiocarboxy maleimides
HU175454B (hu) * 1977-07-25 1980-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh predel'nykh i chastichno predel'nykh n-acil-pirrol-2,5-dionov
DE4029054A1 (de) * 1990-09-13 1992-03-19 Bayer Ag N-acylpyrrolidin-derivate
US5770573A (en) 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
WO1997044329A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Teijin Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
US6166037A (en) * 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
ID24475A (id) 1997-11-18 2000-07-20 Teijin Limeted Cs Turunan-turunan amina siklik dan penggunaannya sebagai obat
US6288083B1 (en) * 1998-09-04 2001-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6303593B1 (en) * 1999-03-02 2001-10-16 Merck & Co., Inc. 3-thienyl and 3-furanyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000051610A1 (en) * 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000069815A1 (en) 1999-05-13 2000-11-23 Teijin Limited Ureido-substituted cyclic amine derivatives and their use as drug
DK1179341T3 (da) 1999-05-18 2006-03-27 Teijin Ltd Lægemidler eller forebyggende midler mod sygdomme der er associeret med chemokiner
WO2000076514A1 (en) * 1999-06-11 2000-12-21 Merck & Co., Inc. Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
EP1201239A4 (en) 1999-08-04 2004-12-08 Teijin Ltd CYCLIC AMINES AS CCR3 ANTAGONISTS
US6410566B1 (en) 2000-05-16 2002-06-25 Teijin Limited Cyclic amine derivatives and their use as drugs
JP4029960B2 (ja) * 2001-10-05 2008-01-09 独立行政法人理化学研究所 アブシジン酸生合成阻害剤
ES2306867T3 (es) 2002-04-29 2008-11-16 MERCK & CO., INC. Moduladores de la actividad receptora de quimiocinas de tetrahidro-piranil-ciclopentil-tetrahidropiridopiridina.
US7166614B2 (en) * 2002-04-29 2007-01-23 Merck & Co., Inc. Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydroisoquinoline modulators of chemokine receptor activity
JO2479B1 (en) 2002-04-29 2009-01-20 ميرك شارب اند دوم ليمتد Rates for the activity of the chemokine receptor of tetrahydrobranyl cycloneptil tetrahydrobredo predine
US7514431B2 (en) 2002-10-30 2009-04-07 Merck & Co., Inc. Piperidinyl cyclopentyl aryl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
CA2502178A1 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Heteroarylpiperidine modulators of chemokine receptor activity
JP2006511500A (ja) 2002-10-30 2006-04-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド γ−アミノアミド系のケモカイン受容体活性調節剤
WO2004042351A2 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Piperidinyl-alpha-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
WO2004041161A2 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Tetrahydropyranyl cyclopentyl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
EA010027B1 (ru) * 2002-11-27 2008-06-30 Инсайт Корпорейшн Производные 3-аминопирролидина в качестве модуляторов рецепторов хемокинов
AR045875A1 (es) 2003-10-27 2005-11-16 Merck & Co Inc Procedimiento para la preparacion del antagonista ccr-2
ATE517622T1 (de) 2003-10-27 2011-08-15 Merck Sharp & Dohme Salz eines tetrahydropyranylcyclopentyltetrahydropyridopyr diderivats als ccr-2 antagonisten
KR100661118B1 (ko) * 2003-11-12 2006-12-26 주식회사 엘지생명과학 멜라노코틴 수용체의 항진제
JP2007519633A (ja) 2004-01-02 2007-07-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アルキルアミノ、アリールアミノおよびスルホンアミドシクロペンチルアミド系のケモカイン受容体活性調節剤
EP1732552A4 (en) 2004-01-20 2007-12-19 Merck & Co Inc 2,6-DISUBSTITUTED PIPERIDINES, MODULATORS OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
JP2007519734A (ja) 2004-01-28 2007-07-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アミノシクロペンチルピリドピラジノン系ケモカイン受容体活性調節剤
US20070299104A1 (en) 2004-04-26 2007-12-27 Merck & Co., Inc. Tetrahydropyranyl Cyclopentyl 1-Substituted and 1,1-Disubstituted Tetrahydroisoquinoline Modulators of Chemokine Receptor Activity
PA8653301A1 (es) * 2004-11-22 2006-11-09 Incyte Corp Incyte Corp Sales de la n-[2-({(3r)-1-[trans-4-hidroxi-4-(6-metoxipiridin-3-il) ciclohexil)pirrolidin

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005060665A3 (en) 2005-12-15
CA2550596C (en) 2011-03-15
NO336486B1 (no) 2015-09-07
KR20080052683A (ko) 2008-06-11
CN1893945A (zh) 2007-01-10
NI200600136A (es) 2008-04-24
US20150231114A1 (en) 2015-08-20
NO20063255L (no) 2006-09-14
EP1696919A2 (en) 2006-09-06
CA2550596A1 (en) 2005-07-07
EA013631B1 (ru) 2010-06-30
CN102344398A (zh) 2012-02-08
OA13338A (en) 2007-04-13
CR8455A (es) 2007-03-02
ECSP066615A (es) 2006-10-25
EP1696919A4 (en) 2009-07-01
DK1696919T3 (da) 2013-12-09
NZ547316A (en) 2011-01-28
US20050192302A1 (en) 2005-09-01
US20090286792A1 (en) 2009-11-19
AP2006003629A0 (en) 2006-06-30
JP2007514751A (ja) 2007-06-07
HK1166321A1 (en) 2012-10-26
ES2439894T3 (es) 2014-01-27
GEP20084505B (en) 2008-10-10
US20170050942A1 (en) 2017-02-23
BRPI0417605A (pt) 2007-03-27
KR20070008536A (ko) 2007-01-17
BRPI0417605B1 (pt) 2020-05-12
KR100859027B1 (ko) 2008-09-17
AU2004305079A1 (en) 2005-07-07
TNSN06188A1 (fr) 2007-11-15
JP4740151B2 (ja) 2011-08-03
IS2956B (is) 2016-12-15
CN102344398B (zh) 2015-02-25
IS8466A (is) 2006-05-15
US20140155377A1 (en) 2014-06-05
MXPA06007000A (es) 2006-08-31
EP1696919B1 (en) 2013-10-02
WO2005060665A2 (en) 2005-07-07
EA200600991A1 (ru) 2006-10-27
AU2004305079B2 (en) 2011-05-12
IL175953A (en) 2015-09-24
ZA200604875B (en) 2007-11-28
AP2439A (en) 2012-08-31
MA28391B1 (fr) 2007-01-02
BRPI0417605B8 (pt) 2021-05-25
US8697870B2 (en) 2014-04-15
WO2005060665A8 (en) 2006-05-04
US7576089B2 (en) 2009-08-18
IL175953A0 (en) 2006-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA82917C2 (en) 3-cycloalkylaminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptor
CA2571397C (en) 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
TWI744301B (zh) 做為apj促效劑之6-羥基-4-側氧-1,4-二氫嘧啶-5-甲醯胺
EP1763351B9 (en) 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
SE529361C2 (sv) 3-aminopyrrolidinderivat som modulatorer av kemokinreceptorer
CA2562235C (en) Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
CA2634636A1 (en) 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
AU2014298955A1 (en) Oxoquinazolinyl-butanamide derivatives
CN114828959B (zh) 3-(5-甲氧基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
KR101374412B1 (ko) 케모카인 수용체 조절제로서의 3-아미노시클로펜탄카르복스아미드
WO2012114223A1 (en) A method of treating liver fibrosis