JP5636094B2 - Ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト - Google Patents

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Description

本発明はCCR2（CCケモカイン受容体２）の新規アンタゴニスト並びにCCR2の活性化が原因の役割を果たす症状及び疾患、特に喘息及びCOPDのような肺疾患、神経疾患（特に痛みの疾患の）、免疫関連疾患、特に糖尿病性腎症を含む真性糖尿病、及び心血管疾患、特にアテローム硬化疾患を治療するための薬物を提供するためのそれらの使用に関する。
ケモカインは強力な走化性活性を有する、小さい、炎症促進性サイトカインのファミリーである。ケモカインは多種の細胞により放出されて種々の細胞、例えば、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基性細胞及び好中球を炎症の部位に引き付ける走化性サイトカインである。
ケモカイン受容体、例えば、CCR2又はCCR5は炎症性及び免疫調節の障害及び疾患だけでなく、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ及びアテローム硬化症の重要な媒介物質であると示されていた。それ故、ケモカイン受容体、例えば、CCR2受容体及びCCR5受容体を変調する薬剤がこのような障害及び疾患に有益であろう。
特に、多くの症状及び疾患が炎症プロセスを伴なうことは広く認められている。このような炎症は重要なことにマクロファージ（これらは単球からの分化により生成される）の活性により誘発かつ／又は促進される。更に、単球が、例えば、膜内在CCR2の高度の発現により特徴づけられ、一方、マクロファージ中のCCR2発現が一層低いことがわかった。CCR2は単球トラフィッキング（これは単球誘引物質タンパク質 (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4)の勾配に沿っての炎症に向けての単球の移動と記載し得る）の重要なレギュレーターである。
それ故、マクロファージ誘発炎症を軽減するために、単球CCR2をアンタゴニストによりブロックすることが望ましいようであり、その結果、単球がマクロファージへの変換のために炎症領域に向かって移動するようにそれ程誘発されない。
前述に基づいて、薬理学上許される、CCR2に有効なアンタゴニストを提供することについての要望がある。
今、このような有効なCCR2インヒビターが一般式(I) の化合物だけでなく、薬理学上許される酸とのそれらの酸付加塩の形態により提供し得ることがわかった。
Figure 0005636094
 (I)
式中、Ａは-NH-L1-R7 、-NCH3-L1-R7 、-O-L1-R7、及び構造 (II)の中から選ばれた基であり、
Figure 0005636094
 (II)
L1は結合又は-C1-C2-アルキレン、及び-C1-C2-アルケニレンの中から選ばれた基（必要によりその鎖中に-O- 、-C(O)-、及び-NH-から選ばれた１個以上の基を含んでもよく、また必要により-OH 、-NH2、-C1-C3-アルキル、O-C1-C6-アルキル、及び-CN の中から選ばれた基により置換されていてもよい）から選ばれたリンカーであり、
R7 は-C3-C8-シクロアルキル、-C3-C8-複素環、-C5-C10-アリール、及び-C5-C10-ヘテロアリールの中から選ばれた環であり、
その環R7は必要により-CF3、-C1-C6-アルキル、-O-CF3、-CN 、-O-C1-C6-アルキル、-C1-C6-アルケニル、及び-C1-C6-アルキニル、並びに -ハロゲンの中から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよく、又は
その環R7は必要により-C5-C10-アリール、-C5-C10-ヘテロアリール、-C3-C8-シクロアルキル、-C3-C8-複素環の中から選ばれた１個以上の基（必要により-OH 、-NH2、-C1-C4-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-CN 、-CF3、-OCF3 、ハロゲン、及び=Oの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）で置換されていてもよく、又は
その環R7は必要により２個の隣接環原子の位置で更に２価の基で(bi-valently)置換されていてもよく、その結果、縮合環が-C1-C6-アルキレン、-C2-C6-アルケニレン及び-C4-C6-アルキニレンの中から選ばれた１個以上の基により形成され、その中で１個又は２個の炭素中心が必要によりＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個又は２個のヘテロ原子により取り換えられていてもよく、その２価の基が必要により-OH 、-NH2、-C1-C3-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-CN 、-CF3、-OCF3 、ハロゲン、及び=Oから選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R6は-H、 -ハロゲン、-CN 、-O-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキル、-CH=CH2 、-C≡CH、-CF3、-OCF3 、-OCF2H、及び-OCFH2の中から選ばれ、
R2は-H、 -ハロゲン、-CN 、-O-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキル、-CH=CH2 、-C≡CH、 -シクロプロピル、-CF3、-OCF3 、-OCF2H、及び-OCFH2の中から選ばれ、
R3は-H、 -メチル、 -エチル、 -プロピル、 -i-プロピル、 -シクロプロピル、-OCH3 、-OH 、及び-CN の中から選ばれ、
ＺはＣ又はＮであり、
R1は-H、-C1-C4-アルキル、-OH 、-O-C1-C4-アルキル、 -ハロゲン、-CN 、-CF3、及び-OCF3 の中から選ばれ、
ｎは１、２又は３であり、
R4及びR5は独立に電子対、-H、並びに-C1-C6-アルキル、-NH2、-C3-C8-シクロアルキル、-C3-C8-複素環、-C5-C10-アリール、-C5-C10-ヘテロアリール、及び-C(O)-N(R8,R8') の中から選ばれた基の中から選ばれ、R8及びR8' は独立に-H、及び-C1-C6-アルキルの中から選ばれ、かつ
R4及びR5は電子対又は-Hとは異なる場合に必要により独立に -ハロゲン、-OH 、-CF3、-CN 、-C1-C6-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-O-C3-C8-シクロアルキル、-O-C3-C8-複素環、-O-C5-C10-アリール、-O-C5-C10-ヘテロアリール、-C0-C6-アルキレン-CN 、-C0-C4-アルキレン-O-C1-C4-アルキル、-C0-C4-アルキレン-O-C3-C8-シクロアルキル、-C0-C4-アルキレン-O-C3-C8-複素環、-C0-C4-アルキレン-O-C5-C10-アリール、-C0-C4-アルキレン-O-C5-C10-ヘテロアリール、-C0-C4-アルキレン-Q-C0-C4-アルキル-N(R9,R9')、-C0-C4-アルキレン-N(R10)-Q-C1-C4-アルキル、-C0-C4-アルキレン-N(R10)-Q-C3_C8-シクロアルキル、-C0-C4-アルキレン-N(R10)-Q-C3-C8-複素環、-C0-C4-アルキレン-N(R10)-Q-C5-C10-アリール、-C0-C4-アルキレン-N(R10)-Q-C5-C10-ヘテロアリール、-C0-C4-アルキレン-Q-N(R11,R11')、-C0-C4-アルキレン-N(R12)-Q-N(R13,R13')、-C0-C4-アルキレン-R14 、-C0-C4-アルキレン-Q-C1-C6-アルキル、-C0-C4-アルキレン-Q-C3-C8-シクロアルキル、-C0-C4-アルキレン-Q-C3-C8-複素環、-C0-C4-アルキレン-Q-C5-C10-アリール、-C0-C4-アルキレン-Q-C5-C10-ヘテロアリール、-C0-C4-アルキレン-O-Q-N(R15,R15') 、及び-C0-C4-アルキレン-N(R16)-Q-O-(R17)の中から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよく、
Ｑは-C(O)-、及び-SO2- の中から選ばれ、
R12 、R16 は独立に-H、-C1-C6-アルキル、及び-C3-C6-シクロアルキルの中から選ばれ、
R9、R9' 、R10 、R11 、R11'、R13 、R13'、R15 、R15'は独立に-H、-C1-C6-アルキル、及び-C3-C6-シクロアルキルの中から選ばれ、又は
R9とR9' 、R11 とR11'、R13 とR13'、R15 とR15'は一緒に-C2-C6-アルキレン基を形成し、
R14 及びR17 は独立に-H、-C1-C6-アルキル、-C5-C10-アリール、-C5-C10-ヘテロアリール、-C3-C8-シクロアルキル、及び-C3-C8-複素環の中から選ばれ、前記-C3-C8-複素環は必要によりその環中に窒素及び／又は-SO2- を含んでもよく、また
R14 及びR17 は必要により-OH 、-OCH3 、-CF3、-OCF3 、-CN 、 -ハロゲン、-C1-C4-アルキル、=O、及び-SO2-C1-C4-アルキルの中から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよく、又は
R4及び／又はR5は独立に電子対、-H、及び構造 -L2-R18 の基の中から選ばれ、
L2は-NH-及び-N(C1-C4-アルキル)-の中から選ばれ、
R18 は-C5-C10-アリール、-C5-C10-ヘテロアリール、-C3-C8-シクロアルキル、及び-C3-C8-複素環の中から選ばれ、
R18 は必要によりハロゲン、-CF3、-OCF3 、-CN 、-OH 、-O-C1-C4-アルキル、-C1-C6-アルキル、-NH-C(O)-C1-C6-アルキル、-N(C1-C4-アルキル)-C(O)-C1-C6-アルキル、-C(O)-C1-C6-アルキル、-S(O)2-C1-C6-アルキル、-NH-S(O)2-C1-C6-アルキル、-N(C1-C4-アルキル)-S(O)2-C1-C6-アルキル、及び-C(O)-O-C1-C6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、かつ
R4、R5及びR18 は必要により更にスピロ-C3-C8-シクロアルキル又はスピロ-C3-C8-複素環により置換されていてもよく、その結果、R4、R5及び／又はR18 と一緒にスピロ環が形成され、前記スピロ-C3-C8-複素環は必要によりその環中に窒素、-C(O)-、 -SO2- 、及び-N(SO2-C1-C4-アルキル)-の中から選ばれた１個以上の基を含んでもよく、又は
R4、R5及びR18 は必要により更に-C1-C6-アルキレン、-C2-C6-アルケニレン、及び-C4-C6-アルキニレンの中から選ばれた１個以上のスピロ環又は縮合環形成基により２価の基で置換されていてもよく、その中で、１個又は２個の炭素中心が必要によりＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれた１個又は２個のヘテロ原子により取り換えられていてもよく、また必要により１個の環原子又は２個の隣接環原子の位置で-OH 、-NH2、-C1-C3-アルキル、O-C1-C6-アルキル、-CN 、-CF3、-OCF3 、及びハロゲンの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい。
本発明の好ましい化合物は式 (I)の化合物だけでなく、薬理学上許される酸とのそれらの酸付加塩の形態であり、
Figure 0005636094
 (I)
式中、Ａが-NH-L1-R7、-NCH3-L1-R7、-O-L1-R7、及び構造 (II)の中から選ばれた基であり、
Figure 0005636094
 (II)
L1が結合又は-C1-C2-アルキレン、及び-C1-C2-アルケニレンの中から選ばれた基（必要によりその鎖中に-O- 、-C(O)-、及び-NH-から選ばれた１個以上の基を含んでもよく、必要により-OH 、-NH2、-C1-C3-アルキル、O-C1-C6-アルキル、及び-CN の中から選ばれた基により置換されていてもよい）から選ばれたリンカーであり、
R7が-C3-C8-シクロアルキル、-C3-C8-複素環、-C5-C10-アリール、及び-C5-C10-ヘテロアリールの中から選ばれた環であり、
その環R7が必要により-CF3、-C1-C6-アルキル、-O-CF3、-CN 、-O-C1-C6-アルキル、-C1-C6-アルケニル、及び-C1-C6-アルキニル、並びに -ハロゲンの中から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよく、又は
その環R7が必要により-C5-C10-アリール、-C5-C10-ヘテロアリール、-C3-C8-シクロアルキル、-C3-C8-複素環の中から選ばれた１個以上の基（必要により-OH 、-NH2、-C1-C4-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-CN 、-CF3、-OCF3 、ハロゲン、及び=Oの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）で置換されていてもよく、又は
その環R7が必要により更に２個の隣接環原子の位置で２価の基で置換されていてもよく、その結果、縮合環が-C1-C6-アルキレン、-C2-C6-アルケニレン及び-C4-C6-アルキニレンの中から選ばれた１個以上の基により形成され、その中で１個又は２個の炭素中心が必要によりＮ、Ｏ、及びＳから選ばれた１個又は２個のヘテロ原子により取り換えられていてもよく、その２価の基が必要により-OH 、-NH2、-C1-C3-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-CN 、-CF3、-OCF3 、ハロゲン、及び=Oの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R6が-H、 -ハロゲン、-CN 、-O-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキル、-CH=CH2 、-C≡CH、-CF3、-OCF3 、-OCF2H、及び-OCFH2の中から選ばれ、
R2が-H、 -ハロゲン、-CN 、-O-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキル、-CH=CH2 、-C≡CH、 -シクロプロピル、-CF3、-OCF3 、-OCF2H、及び-OCFH2の中から選ばれ、
R3が-H、 -メチル、 -エチル、 -プロピル、 -i-プロピル、 -シクロプロピル、-OCH3 、-OH 、及び-CN の中から選ばれ、
ＺがＣ又はＮであり、
R1が-H、-C1-C4-アルキル、-OH 、-O-C1-C4-アルキル、 -ハロゲン、-CN 、-CF3、及び-OCF3 の中から選ばれ、
ｎが１、２又は３であり、
R5が電子対、-H、並びに-C1-C6-アルキル、-NH2、-C3-C8-シクロアルキル、-C3-C8-複素環、-C5-C10-アリール、-C5-C10-ヘテロアリール、及び-C(O)-N(R8,R8')の中から選ばれた基の中から選ばれ、R8及びR8'が独立に-H、及び-C1-C6-アルキルの中から選ばれ、また
R5が電子対又は-Hとは異なる場合に必要により独立に -ハロゲン、-OH 、-CF3、-CN 、-C1-C6-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-O-C3-C8-シクロアルキル、-O-C3-C8-複素環、-O-C5-C10-アリール、-O-C5-C10-ヘテロアリール、-C0-C6-アルキレン-CN 、-C0-C4-アルキレン-O-C1-C4-アルキル、-C0-C4-アルキレン-O-C3-C8-シクロアルキル、-C0-C4-アルキレン-O-C3-C8-複素環、-C0-C4-アルキレン-O-C5-C10-アリール、-C0-C4-アルキレン-O-C5-C10-ヘテロアリール、-C0-C4-アルキレン-Q-C0-C4-アルキル-N(R9,R9') 、-C0-C4-アルキレン-N(R10)-Q-C1-C4-アルキル、-C0-C4-アルキレン-N(R10)-Q-C3_C8-シクロアルキル、-C0-C4-アルキレン-N(R10)-Q-C3-C8-複素環、-C0-C4-アルキレン-N(R10)-Q-C5-C10-アリール、-C0-C4-アルキレン-N(R10)-Q-C5-C10-ヘテロアリール、-C0-C4-アルキレン-Q-N(R11,R11') 、-C0-C4-アルキレン-N(R12)-Q-N(R13,R13')、-C0-C4-アルキレン-R14、-C0-C4-アルキレン-Q-C1-C6-アルキル、-C0-C4-アルキレン-Q-C3-C8-シクロアルキル、-C0-C4-アルキレン-Q-C3-C8-複素環、-C0-C4-アルキレン-Q-C5-C10-アリール、-C0-C4-アルキレン-Q-C5-C10-ヘテロアリール、-C0-C4-アルキレン-O-Q-N(R15,R15') 、及び-C0-C4-アルキレン-N(R16)-Q-O-(R17) の中から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよく、 Ｑが-C(O)-、及び-SO2- の中から選ばれ、
R12 、R16 が独立に-H、-C1-C6-アルキル、及び-C3-C6-シクロアルキルの中から選ばれ、
R9、R9' 、R10 、R11 、R11'、R13 、R13'、R15 、R15'が独立に-H、-C1-C6-アルキル、及び-C3-C6-シクロアルキルの中から選ばれ、又は
R9とR9' 、R11 とR11'、R13 とR13'、R15 とR15'が一緒に-C2-C6-アルキレン基を形成し、
R14 及びR17 が独立に-H、-C1-C6-アルキル、-C5-C10-アリール、-C5-C10-ヘテロアリール、-C3-C8-シクロアルキル、及び-C3-C8-複素環の中から選ばれ、前記-C3-C8-複素環 が必要によりその環中に窒素及び／又は-SO2- を含んでもよく、また
R14 及びR17 が必要により-OH 、-OCH3 、-CF3、-OCF3 、-CN 、 -ハロゲン、-C1-C4-アルキル、=O、及び-SO2-C1-C4-アルキルの中から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよく、又は
R5が電子対、-H、及び構造 -L2-R18の基の中から選ばれ、
L2が-NH-及び-N(C1-C4-アルキル)-の中から選ばれ、
R18 が-C5-C10-アリール、-C5-C10-ヘテロアリール、-C3-C8-シクロアルキル、及び-C3-C8-複素環の中から選ばれ、
R18が必要によりハロゲン、-CF3、-OCF3 、-CN 、-OH 、-O-C1-C4-アルキル、-C1-C6-アルキル、-NH-C(O)-C1-C6-アルキル、-N(C1-C4-アルキル)-C(O)-C1-C6-アルキル、-C(O)-C1-C6-アルキル、-S(O)2-C1-C6-アルキル、-NH-S(O)2-C1-C6-アルキル、-N(C1-C4-アルキル)-S(O)2-C1-C6-アルキル、及び-C(O)-O-C1-C6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、また
R4、R5及びR18 が必要により更にスピロ-C3-C8-シクロアルキル又はスピロ-C3-C8-複素環により置換されていてもよく、その結果、R4、R5及び／又はR18 と一緒にスピロ環が形成され、前記スピロ-C3-C8-複素環が必要によりその環中に窒素、-C(O)-、 -SO2-、及び-N(SO2-C1-C4-アルキル)-の中から選ばれた１個以上の基を含んでもよく、又は
R5及びR18 が必要により更に-C1-C6-アルキレン、-C2-C6-アルケニレン、及び-C4-C6-アルキニレンの中から選ばれた１個以上のスピロ環又は縮合環形成基により２価の基で置換されていてもよく、その中で１個又は２個の炭素中心が必要によりＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれた１個又は２個のヘテロ原子により取り換えられていてもよく、また必要により１個の環原子又は２個の隣接環原子の位置で-OH 、-NH2、-C1-C3-アルキル、O-C1-C6-アルキル、-CN 、-CF3、-OCF3 、及びハロゲンの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R4が-H、-C1-C3-アルキル、-OH 、-CF3、-OCF3 、及びハロゲンの中から選ばれ、更に好ましくは-H、及び-C1-C3-アルキルの中から選ばれ、最も好ましくはR4が-Hを表す。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は
Ａが-NH-L1-R7、-O-L1-R7 、及び構造 (II)の中から選ばれた基であり、
Figure 0005636094
 (II)
L1が結合又は-C1-C2-アルキレンの中から選ばれた基から選ばれたリンカーであり、
R7が-C3-C8-シクロアルキル、-C3-C8-複素環、及び-C5-C10-アリールの中から選ばれた環であり、その環R7が必要により-CF3、-C1-C6-アルキル、及び-O-CF3の中から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよく、又は
その環R7が必要により-C5-C10-アリールの中から選ばれた１個以上の基（必要により-C1-C4-アルキル、及び-OCF3 の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
R6が-CF3を表し、
R2が-H、-C1-C4-アルキル、及び-CF3の中から選ばれ、
R3が-H、-OCH3 、及び-OH の中から選ばれ、
ＺがＣを表し、
R1が-Hを表し、
ｎが２であり、
R4が-Hを表し、かつR5が-C3-C8-複素環から選ばれた基であり、かつ
R5が必要により-C0-C4-アルキレン-N(R10)-Q-C1-C4-アルキルの中から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよく、
Ｑが-SO2- を表し、かつR10 が-H、及び-C1-C6-アルキルの中から選ばれ、又は
R4が-Hを表し、かつR5が構造 -L2-R18の基から選ばれ、
L2が-NH-を表し、かつR18 が-C3-C8-複素環の中から選ばれ、
R18 が必要により-O-C1-C4-アルキルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は
Ａが-NH-L1-R7 、及び構造(II)の中から選ばれた基であり、
Figure 0005636094
 (II)
L1が結合又は-C1-C2-アルキレンの中から選ばれた基から選ばれたリンカーであり、
R7が-C3-C8-シクロアルキル、-C3-C8-複素環、及び-C5-C10-アリールの中から選ばれた環であり、その環R7が必要により-CF3、-C1-C6-アルキル、及び-O-CF3の中から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよく、又は
その環R7が必要により-C5-C10-アリールの中から選ばれた１個以上の基（必要により-C1-C4-アルキル、及び-OCF3 の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
R6が-CF3を表し、
R2が-H、-C1-C4-アルキル、及び-CF3の中から選ばれ、
R3が-H、及び-OCH3 の中から選ばれ、
ＺがＣを表し、
R1が-Hを表し、
ｎが２であり、
R4が-Hを表し、かつR5が-C3-C8-複素環から選ばれた基であり、かつ
R5が必要により-C0-C4-アルキレン-N(R10)-Q-C1-C4-アルキルの中から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよく、
Ｑが-SO2- を表し、かつR10 が-H、及び-C1-C3-アルキルの中から選ばれ、又は
R4が-Hを表し、かつR5が構造 -L2-R18の基から選ばれ、
L2が-NH-を表し、かつR18 が-C3-C8-複素環の中から選ばれ、
R18 が必要により-O-CH3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は
R2、R3、R4、R5、R8、R8´ 、R9、R9´ 、R10 、R11 、R11´、R12 、R13 、R13´、R14 、R15 、R15´、R16 、R17 、R18 、R20 、R20´、R21 、R21´、L2、Ｚ、Ｑ、及びｎが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
Ａが-NH-L1-R7 であり、かつ
L1が結合であり、又はL1がメチレンを表し、かつ
R7が -シクロプロピル、 -シクロブチル、 -シクロペンチル、 -シクロヘキシル、 -シクロヘプチル、 -ピロリジニル、 -ピペリジニル、 -アゼパニル、 -テトラヒドロフラニル、 -テトラヒドロピラニル、 -オキセパニル、 -フェニル、 -ピリジル、及び -フラニルの中から選ばれた環であり、
その環R7が必要により-F、-Cl 、 -メチル、 -エチル、 -プロピル、 -i-プロピル、 -シクロプロピル、 -t-ブチル、-CF3、-O-CF3、-CN 、 -O-メチル、 -フラニル及び -フェニルの中から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよく、前記 -フェニルが必要により独立に-C1-C4-アルキル、ハロゲン、-OCH3 、-CF3、及び-OCF3 の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は
R2、R3、R4、R5、R8、R8´ 、R9、R9´ 、R10 、R11 、R11´、R12 、R13 、R13´、R14 、R15 、R15´、R16 、R17 、R18 、R20 、R20´、R21 、R21´、L2、Ｚ、Ｑ、及びｎが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
Ａが-NH-L1-R7 であり、かつ
L1が結合であり、又はL1がメチレンを表し、かつ
R7が -シクロヘキシル、 -テトラヒドロピラニル、及び -フェニルの中から選ばれた環であり、その環R7が必要により -t-ブチル、及び -フェニルの中から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよく、前記 -フェニルが必要により独立に-C1-C4-アルキル、-CF3、及び-OCF3 の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は
R2、R3、R4、R5、R8、R8´ 、R9、R9´ 、R10 、R11 、R11´、R12 、R13 、R13´、R14 、R15 、R15´、R16 、R17 、R18 、R20 、R20´、R21 、R21´、L2、Ｚ、Ｑ、及びｎが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
Ａが-NH-L1-R7 であり、かつ
L1が結合であり、又はL1がメチレンを表し、かつ
R7が-C3-C8-複素環、及び-C5-C10-アリールの中から選ばれた環であり、
その環R7が必要により-O-CF3、-C1-C6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよく、又は
その環R7が必要により -フェニルから選ばれた１個以上の基（必要により-C1-C4-アルキル、及び-OCF3 の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）で置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は
R2、R3、R4、R5、R8、R8´ 、R9、R9´ 、R10 、R11 、R11´、R12 、R13 、R13´、R14 、R15 、R15´、R16 、R17 、R18 、R20 、R20´、R21 、R21´、L2、Ｚ、Ｑ、及びｎが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
Ａが式 (III)の中から選ばれた基を表し、
Figure 0005636094
 (II)
R19 が環 -C5-C10-アリールを表し、好ましくはR19 が -フェニルを表し、かつその環R19 が必要により-O-CF3、及び-C1-C6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基、好ましくは-O-CF3の中から選ばれた基により置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は
R2、R3、R4、R5、R8、R8´ 、R9、R9´ 、R10 、R11 、R11´、R12 、R13 、R13´、R14 、R15 、R15´、R16 、R17 、R18 、R20 、R20´、R21 、R21´、L2、Ｚ、Ｑ、及びｎが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
Ａが式(IV)及び (V)の中から選ばれた基であり、
Figure 0005636094
R19 が-H、-O-CF3、及び-C1-C6-アルキルの中から選ばれる、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8´ 、R9、R9´ 、R10 、R11 、R11´、R12 、R13 、R13´、R14 、R15 、R15´、R16 、R17 、R18 、R19 、R20 、R20´、R21 、R21´、Ａ、L1、L2、Ｚ、Ｑ、及びｎが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R2が-H、-CF3、及び-CH3の中から選ばれ、好ましくは-CH3から選ばれる、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R8´ 、R9、R9´ 、R10 、R11 、R11´、R12 、R13 、R13´、R14 、R15 、R15´、R16 、R17 、R18 、R19 、R20 、R20´、R21 、R21´、Ａ、L1、L2、Ｚ、Ｑ、及びｎが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R3が-H、-OCH3、及び -メチルの中から選ばれ、好ましくは-OCH3から選ばれる、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8´ 、R9、R9´ 、R10 、R11 、R11´、R12 、R13 、R13´、R14 、R15 、R15´、R16 、R17 、R18 、R19 、R20 、R20´、R21 、R21´、Ａ、L1、L2、Ｚ、Ｑ、及びｎが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R1が-H、及び-CH3の中から選ばれ、好ましくはR1が-Hを表す、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R8´ 、R9、R9´ 、R10 、R11 、R11´、R12 、R13 、R13´、R14 、R15 、R15´、R16 、R17 、R18 、R19 、R20 、R20´、R21 、R21´、Ａ、L1、L2、Ｚ、Ｑ、及びｎが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R4が-Hを表す、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8´ 、R9、R9´ 、R10 、R11 、R11´、R12 、R13 、R13´、R14 、R15 、R15´、R16 、R17 、R18 、R19 、R20 、R20´、R21 、R21´、Ａ、L1、L2、Ｚ、及びＱが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ｎが２である、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8´ 、R9、R9´ 、R10 、R11 、R11´、R12 、R13 、R13´、R14 、R15 、R15´、R16 、R17 、R18 、R19 、R20 、R20´、R21 、R21´、Ａ、L1、L2、Ｚ、Ｑ、及びｎが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ＺがＣを表す、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は
R1、R2、R3、R6、R7、R19 、Ａ、L1、Ｑ、及びｎが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ＺがＣを表し、かつ
R4が-Hを表し、かつR5が構造 -L2-R18 の基を表し、
L2が-NH-、及び-N(CH3)-の中から選ばれた基であり、
R18 がＯから選ばれた１個のヘテロ原子を含む-C6-複素環であり、
R18 が必要により-O-CH3により置換されていてもよく、又は
R4が-Hを表し、かつR5が構造 -N(R20,R20')の基を表し、
R20 及びR20'が一緒に-C4-C5-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要により-OH 、及び-N(C0-C1-アルキル)-SO2-CH3の中から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよく、又は
R4が-Hを表し、かつR5が構造 -N(R21,R21') の基を表し、
R21 及びR21'が一緒に-C5-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、その中で-C5-アルキレン基の１個の炭素中心がＯから選ばれた１個のヘテロ原子により取り換えられている、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は
R1、R2、R3、R6、R7、R19 、Ａ、L1、Ｑ、及びｎが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ＺがＣを表し、かつ
R4が-Hを表し、かつR5が構造 -L2-R18の基を表し、
L2が-NH-、及び-N(CH3)-の中から選ばれた基であり、
R18 がＯから選ばれた１個のヘテロ原子を含む-C6-複素環であり、
R18 が必要により-F、及び-O-CH3の中から選ばれた基により置換されていてもよく、又は
R4が-Hを表し、かつR5が構造 -N(R20,R20')の基を表し、
R20 及びR20'が一緒に-C4-C5-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要により-OH 、及び-N(C0-C1-アルキル)-SO2-CH3の中から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよく、又は
R4が-Hを表し、かつR5が構造 -N(R21,R21') の基を表し、
R21 及びR21'が一緒に-C5-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、その中でその-C5-アルキレン基の１個の炭素中心がＯから選ばれた１個のヘテロ原子により取り換えられている、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は
R1、R2、R3、R6、R7、R19 、Ａ、L1、Ｑ、及びｎが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ＺがＣを表し、かつ
R4が-Hを表し、かつR5が構造 -L2-R18の基を表し、
L2が-NH-、及び-N(CH3)-の中から選ばれた基であり、
R18 がＯから選ばれた１個のヘテロ原子を含む-C6-複素環であり、
R18 が必要により-O-CH3により置換されていてもよく、又は
R4が-Hを表し、かつR5が構造 -N(R20,R20')の基を表し、
R20 及びR20'が一緒に-C4-C5-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要により-OH 、及び-N(C0-C1-アルキル)-SO2-CH3の中から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は
R1、R2、R3、R6、R7、R19 、Ａ、L1、Ｑ、及びｎが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ＺがＣを表し、かつ
R4が-Hを表し、かつR5が構造 -L2-R18の基を表し、
L2が-NH-の中から選ばれた基であり、
R18 がＯから選ばれた１個のヘテロ原子を含む-C6-複素環であり、
R18 が必要により-O-CH3により置換されていてもよく、又は
R4が-Hを表し、かつR5が構造 -N(R20,R20')の基を表し、
R20 及びR20'が一緒に-C4-C5-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要により-OH 、及び-N(C0-C1-アルキル)-SO2-CH3の中から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は
R1、R2、R3、R6、R7、R19 、Ａ、L1、Ｑ、及びｎが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ＺがＣを表し、かつ
R4が-Hを表し、かつR5が構造 -L2-R18の基を表し、
L2が-NH-の中から選ばれた基であり、
R18 がＯから選ばれた１個のヘテロ原子を含む-C6-複素環であり、
R18 が必要により-Fにより置換されていてもよく、又は
R4が-Hを表し、かつR5が構造 -N(R20,R20')の基を表し、
R20 及びR20'が一緒に-C4-C5-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要により-OH 、及び-N(C0-C1-アルキル)-SO2-CH3の中から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は
R1、R2、R3、R6、R7、R19 、Ａ、L1、Ｑ、及びｎが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ＺがＣを表し、かつ
R4が-Hを表し、かつR5が構造 -L2-R18の基を表し、
L2が-NH-の中から選ばれた基であり、
R18 がＯから選ばれた１個のヘテロ原子を含む-C6-複素環であり、
R18 が必要により-O-CH3により置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は
R1、R2、R3、R6、R7、R19 、Ａ、L1、Ｑ、及びｎが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ＺがＣを表し、かつ
R4が-Hを表し、かつR5が構造 -L2-R18の基を表し、
L2が-NH-の中から選ばれた基であり、
R18 がＯから選ばれた１個のヘテロ原子を含む-C6-複素環であり、
R18 が必要により-Fにより置換されていてもよい、化合物である。
式 (I)の上記実施態様の全てが必要によりそれらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、又はラセミ体の形態だけでなく、薬理学上許される酸とのそれらの酸付加塩の形態だけでなく、それらの溶媒和物及び／又は水和物の形態で存在してもよいことが理解されるべきである。
本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は薬物として使用し得ることが今わかった。
本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は炎症性疾患の治療のための薬物をつくるのに使用し得ることがわかった。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は炎症性疾患の治療のための薬物をつくるのに使用し得ることがわかり、その炎症性疾患は気道（呼吸道）の炎症性疾患から選ばれる。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は炎症性疾患の治療のための薬物をつくるのに使用し得ることがわかり、その炎症性疾患は慢性閉塞性肺疾患、喘息、及び膵のう胞性繊維症から選ばれる。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は神経疾患の治療のため、好ましくは痛み疾患の治療のため、特に炎症性及び神経障害性の痛み疾患の治療のため、特に慢性の痛みの治療のための薬物をつくるのに使用し得ることがわかった。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は免疫関連疾患の治療のため、好ましくは真性糖尿病の治療のための薬物をつくるのに使用し得ることがわかった。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は心血管疾患の治療のため、好ましくは末梢アテローム硬化症の治療のための薬物をつくるのに使用し得ることがわかった。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は糖尿病性腎症の治療のための薬物をつくるのに使用し得ることがわかった。
本発明は薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含む。本発明は炎症性疾患の治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含む。本発明は炎症性疾患の治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含み、その炎症性疾患は気道の炎症性疾患から選ばれる。本発明は炎症性疾患の治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含み、その炎症性疾患は慢性閉塞性肺疾患、喘息、及び膵のう胞性繊維症から選ばれる。本発明は神経疾患の治療のため、好ましくは痛み疾患の治療のため、特に炎症性及び神経障害性の痛み疾患の治療のため、特に慢性の痛みの治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含む。本発明は免疫関連疾患の治療のため、好ましくは真性糖尿病の治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含む。本発明は心血管疾患の治療のため、好ましくは末梢アテローム硬化症の治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含む。本発明は糖尿病性腎症の治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含む。
式 (I)又は(Ia)の上記実施態様の全てが必要によりそれらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、又はラセミ体の形態だけでなく、薬理学上許される酸とのそれらの酸付加塩の形態だけでなく、それらの溶媒和物及び／又は水和物の形態で存在してもよいことが理解されるべきである。
本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は薬物として使用し得ることが今わかった。
本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は炎症性疾患の治療のための薬物をつくるのに使用し得ることがわかった。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は炎症性疾患の治療のための薬物をつくるのに使用し得ることがわかり、その炎症性疾患は呼吸道（気道）の炎症性疾患から選ばれる。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は炎症性疾患の治療のための薬物をつくるのに使用し得ることがわかり、その炎症性疾患は慢性閉塞性肺疾患、喘息、及び嚢胞性線維症から選ばれる。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は神経疾患の治療のため、好ましくは痛み疾患の治療のため、特に炎症性及び神経障害性の痛み疾患の治療のため、特に慢性の痛みの治療のための薬物をつくるのに使用し得ることがわかった。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は免疫関連疾患の治療のため、好ましくは真性糖尿病の治療のための薬物をつくるのに使用し得ることがわかった。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は心血管疾患の治療のため、好ましくは末梢アテローム硬化症の治療のための薬物をつくるのに使用し得ることがわかった。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は糖尿病性腎症の治療のための薬物をつくるのに使用し得ることがわかった。
本発明は薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含む。本発明は炎症性疾患の治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含む。本発明は炎症性疾患の治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含み、その炎症性疾患は呼吸道（気道）の炎症性疾患から選ばれる。本発明は炎症性疾患の治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含み、その炎症性疾患は慢性閉塞性肺疾患、喘息、及び嚢胞性線維症から選ばれる。本発明は神経疾患の治療のため、好ましくは痛み疾患の治療のため、特に炎症性及び神経の痛み疾患の治療のため、特に慢性の痛みの治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含む。本発明は免疫関連疾患の治療のため、好ましくは真性糖尿病の治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含む。本発明は心血管疾患の治療のため、好ましくは末梢アテローム硬化症の治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含む。本発明は糖尿病性腎症の治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含む。
本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は炎症性疾患の治療に使用し得ることがわかった。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は炎症性疾患の治療に使用し得ることがわかり、その炎症性疾患は呼吸道（気道）の炎症性疾患から選ばれる。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は炎症性疾患の治療に使用し得ることがわかり、その炎症性疾患は慢性閉塞性肺疾患、喘息、及び嚢胞性線維症から選ばれる。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は神経疾患の治療、好ましくは痛み疾患の治療、特に炎症性及び神経障害性の痛み疾患の治療、特に慢性の痛みの治療に使用し得ることがわかった。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は免疫関連疾患の治療、好ましくは真性糖尿病の治療に使用し得ることがわかった。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は心血管疾患の治療、好ましくは末梢アテローム硬化症の治療に使用し得ることがわかった。本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は糖尿病性腎症の治療に使用し得ることがわかった。
Figure 0005636094
式中、そのカルボキシ基はプロピル基の３番目の炭素原子に結合されている。“1-メチルプロピル-”、“2,2-ジメチルプロピル-”又は“シクロプロピルメチル-”基という用語は下記の基を表す。
Figure 0005636094
アステリスクが特定されたコアー分子に連結されている結合を示すのに下位の式に使用されてもよい。
下記の用語の多くが式又は基の定義に繰り返し使用されてもよく、夫々の場合に先に示された意味の一つを互いに独立に有する。
特にことわらない限り、全ての置換基は互いに独立である。例えば、一つの基中に置換基として複数のC1-C6- アルキル基がある場合、三つの置換基C1-C6-アルキルの場合、一つがメチルを表してもよく、一つがn-プロピルを表してもよく、また一つがtert- ブチルを表してもよい。
この出願の範囲内で、可能な置換基の定義において、これらはまた構造式の形態で示し得る。置換基の構造式中のアステリスク (*)は分子の残部への結合位置であると理解されるべきである。
更に、その結合位置に続く置換基の原子が位置番号１の原子と称される。こうして、例えば、基N-ピペリジニル (ピペリジン-A) 、4-ピペリジニル (ピペリジン-B) 、2-トリル (トリル-C) 、3-トリル (トリル-D) 、及び4-トリル (トリル-E) は以下のように示される。
Figure 0005636094
置換基の構造式中にアステリスク (*)がない場合、夫々の水素原子が置換基から除去されてもよく、こうして自由にされた原子価が分子の残部への結合部位として作用し得る。こうして、例えば、 (トリル-F) は2-トリル、3-トリル、4-トリル、及びベンジルを表し得る。
Figure 0005636094
本明細書に使用される“置換された”という用語は、指定された原子にあるいずれか一つ以上の水素が示された基からの選択で置換されていることを意味し、但し、指定された原子の通常の原子価が超えられないこと、及びその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。
“必要により置換されていてもよい”という用語は本発明の範囲内で低分子の基により必要により置換されていてもよい、上記基を意味する。化学上有意と見なされる低分子の基の例は1-200 個の原子からなる基である。好ましくは、このような基は化合物の薬理学的効力に悪影響を有しない。例えば、これらの基は下記の基を含んでもよい。
・直鎖又は分岐炭素鎖（必要によりヘテロ原子により中断されていてもよく、必要により環、ヘテロ原子又はその他の普通の官能基により置換されていてもよい）
・炭素原子そして必要によりヘテロ原子からなる芳香族又は非芳香族環系（これらは順に官能基により置換されていてもよい）
・炭素原子そして必要によりヘテロ原子からなる幾つかの芳香族又は非芳香族環系（これらは１個以上の炭素鎖により結合されてもよく、必要によりヘテロ原子により中断されてもよく、必要によりヘテロ原子又はその他の普通の官能基により置換されていてもよい）
“分岐又は非分岐、飽和又は不飽和C1-C6-炭素鎖”という用語は炭素原子の鎖を意味し、これは一列に配置された１〜６個の炭素原子により構成され、必要により分岐又はＮ、Ｏ又はＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。前記炭素鎖は飽和又は二重結合もしくは三重結合を含むことにより不飽和であってもよい。
炭素鎖がアルキレン鎖の１個又は２個の炭素原子と一緒に３個、５個又は６個の炭素原子を有する炭素環式環を形成する基により置換される場合、これは環の下記の例を含む。
Figure 0005636094
“C1-Cn-アルキル”という用語（ｎは２からｎまでの整数である）は、単独で、又は別の基と組み合わせて、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐又は線状炭化水素基を表す。例えば、用語C1-C5-アルキルは基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を含む。
“C1-C6-アルキル” (その他の基の一部であるものを含む) という用語は１〜６個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味し、“C1-C4-アルキル”という用語は１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。“C1-C3-アルキル”という用語は１〜３個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味し、“C2-C4-アルキル”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味する。１〜６個の炭素原子を有するアルキル基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル又はヘキシルが挙げられる。必要により略号Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等がまた上記基について使用されてもよい。特にことわらない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソプロピルを含み、ブチルはイソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を含む。
“C1-Cn-アルキレン”という用語（ｎは２〜ｎの整数である）は、単独で、又は別の基と組み合わせて、１個からｎ個までの炭素原子を含む非環式、直鎖又は分岐鎖の２価のアルキル基を表す。例えば、C1-C4-アルキレンという用語は-CH2- 、-CH2-CH2- 、-CH(CH3)-、- CH2-CH2-CH2-、-C(CH3)2- 、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3) -、-CH2-CH(CH2CH3)- 、-CH(CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-CH(CH(CH3))2- 及び-C(CH3)(CH2CH3)-を含む。
“C1-C8-アルキレン”(その他の基の一部であるものを含む)という用語は１〜８個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味する。“C2-C8-アルキレン”という用語は２〜８個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味する。“C2-C6-アルキレン”という用語は２〜６個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味する。“C1-C4-アルキレン”という用語は１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味する。“C1-C2-アルキレン”という用語は１〜２個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味する。“C0-C4-アルキレン”という用語は０〜４個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味し、こうしてまた単結合が含まれる。“C1-C3-アルキレン”という用語は１〜３個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味する。C1-C8-アルキレンの例として、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン、ヘキシレン、ヘプチレン又はオクチレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン及びオクチレンは同じ炭素数を有する当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピレンはまた1-メチルエチレンを含み、ブチレンは1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンを含む。
-C1-アルキレン基（これは二つの隣接環原子にある構造に結合され、その結果、縮合環が形成される）は、C3-炭素環をもたらす。-C2-アルキレン基（これは二つの隣接環原子にある構造に結合され、その結果、縮合環が形成される）は、C4-炭素環をもたらす。-C3-アルキレン基（これは二つの隣接環原子にある構造に結合され、その結果、縮合環が形成される）は、C5-炭素環をもたらす。-C4-アルキレン基（これは二つの隣接環原子にある構造に結合され、その結果、縮合環が形成される）は、C6-炭素環をもたらす。-C5-アルキレン基（これは二つの隣接環原子にある構造に結合され、その結果、縮合環が形成される）は、C7-炭素環をもたらす。-C6-アルキレン基（これは二つの隣接環原子にある構造に結合され、その結果、縮合環が形成される）は、C8-炭素環をもたらす。
可能な置換基（これらはこのようなC1-C6-アルキレン基に結合されてC3-C8-炭素環を形成する）の定義において、得られるC3-C8-炭素環の原子のいずれかがこのような置換基の結合位置であり得ることが理解されるべきである。
炭素鎖がアルキレン鎖の１個又は２個の炭素原子と一緒に３個、５個又は６個の炭素原子を有する炭素環式環を形成する基により置換される場合、これは下記の環の例を含む。
Figure 0005636094
“C2-Cn-アルケニル”という用語は、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも２個が二重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する“C1-Cn-アルキル”の定義に定義される基について使用される。
“C2-C6-アルケニル” (その他の基の一部であるものを含む) という用語は２〜６個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基を意味し、“C2-C4-アルケニル”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とする。２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。C2-C6-アルケニルの例として、エテニル即ちビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロペニルは1-プロペニル及び2-プロペニルを含み、ブテニルは1-、2-及び3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル等を含む。
“メテニレン”という用語は１個の炭素原子を有する基を意味し、但し、それが単結合により結合されるだけでなく、別の側で二重結合により結合されていることを条件とする。構造式中のアステリスク (*)は分子の残部への結合位置であると理解されるべきであるが、分子の残部の原子価が自由にされ、こうして単結合及び二重結合が適用可能な場合に結合部位にある更なる水素の置換により形成し得る。
Figure 0005636094
“C2-Cn-アルケニレン”という用語は、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも２個が二重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する“C1-Cn-アルキレン”の定義に定義された基について使用される。
“C2-C8-アルケニレン” (別の基の一部であるものを含む) という用語は２〜８個の炭素原子を有する分岐アルケニレン基及び非分岐アルケニレン基を意味し、“C2-C6-アルケニレン”という用語は２〜６個の炭素原子を有する分岐アルケニレン基及び非分岐アルケニレン基を意味する。“C1-C2-アルケニレン”という用語は１〜２個の炭素原子を有するアルケニレン基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とし、一方、“C1-アルケニレン”という用語は“メテニレン”を意味する。C2-C8-アルケニレンの例として、エテニレン、プロペニレン、1-メチルエテニレン、ブテニレン、1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1-ジメチルプロペニレン、2,2-ジメチルプロペニレン、1,2-ジメチルプロペニレン、1,3-ジメチルプロペニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン又はオクテニレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンは同じ炭素数を有する当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロペニレンはまた1-メチルエテニレンを含み、ブテニレンは1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレンを含む。
-C3-アルケニレン基（これは二つの隣接環原子にある構造に結合され、その結果、縮合環が形成される）は、C5-炭素環をもたらす。-C4-アルケニレン基（これは二つの隣接環原子にある構造に結合され、その結果、縮合環が形成される）は、C6-炭素環をもたらす。-C5-アルケニレン基（これは二つの隣接環原子にある構造に結合され、その結果、縮合環が形成される）は、C7-炭素環をもたらす。-C6-アルケニレン基（これは二つの隣接環原子にある構造に結合され、その結果、縮合環が形成される）は、C8-炭素環をもたらす。
可能な置換基（これらはこのようなC3-C6-アルケニレン基に結合されてC5-C8-炭素環を形成する）の定義において、得られるC5-C8-炭素環の原子のいずれかがこのような置換基の結合位置であり得ることが理解されるべきである。
“C2-Cn-アルキニル”という用語は、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも２個が三重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する“C1-Cn-アルキル”の定義に定義される基について使用される。
“C2-C6-アルキニル” (別の基の一部であるものを含む) という用語は２〜６個の炭素原子を有する分岐アルキニル基及び非分岐アルキニル基を意味し、“C2-C4-アルキニル”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐アルキニル基及び非分岐アルキニル基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの三重結合を有することを条件とする。C2-C6-アルキニルの例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピニルは1-プロピニル及び2-プロピニルを含み、ブチニルは1-、2-、及び3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等を含む。
“C2-Cn-アルキニレン”という用語は、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも２個が三重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する“C1-Cn-アルキレン”の定義に定義される基について使用される。
“C2-C8-アルキニレン” (別の基の一部であるものを含む) という用語は２〜８個の炭素原子を有する分岐アルキニレン基及び非分岐アルキニレン基を意味し、“C2-C6-アルキニレン”という用語は２〜６個の炭素原子を有する分岐アルキニレン基及び非分岐アルキニレン基を意味する。C2-C8-アルキニレンの例として、エチニレン、プロピニレン、1-メチルエチニレン、ブチニレン、1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1-ジメチルプロピニレン、2,2 -ジメチルプロピニレン、1,2-ジメチルプロピニレン、1,3-ジメチルプロピニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン又はオクチニレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン及びヘキシニレンは同じ炭素数を有する当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピニレンはまた1-メチルエチニレンを含み、ブチニレンは1-メチルプロピニレン、1, 1-ジメチルエチニレン、1, 2-ジメチルエチニレンを含む。
単独で、又は別の基と組み合わせて使用される“炭素環”という用語は、３〜14個の炭素原子からなる単環式、二環式又は三環式環構造を意味する。“炭素環”という用語は完全飽和環系及び芳香族環系並びに部分飽和環系を表す。“炭素環”という用語は下記の縮合環系、橋かけ環系及びスピロ環系を含む。
Figure 0005636094
“環”という用語は炭素環を意味し、これらは飽和、不飽和又は芳香族であってもよく、また必要によりＮ、Ｏ又はＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を含んでもよい。
“複素環”という用語は３〜14個の環原子からなる、Ｎ、Ｏ又はS(O)r （式中、r = 0, 1 又は2）から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和、単環式又は多環式環系（芳香族環系を含む）を意味し、ヘテロ原子のいずれもが芳香族環の一部ではない。“複素環”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。
こうして、“複素環”という用語は下記の例示の構造を含み、これらは適当な原子価が維持される限り夫々の形態が共有結合によりいずれかの原子に結合されてもよいような基として示されていない。
Figure 0005636094
Figure 0005636094
Figure 0005636094
“-C3-C8-複素環”という用語は３員、４員、５員、６員、７員、又は８員、飽和又は不飽和複素環を意味し、これらは酸素、硫黄、及び窒素の中から選ばれた、１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、炭素原子がこのようなヘテロ原子により置換されていてもよい。その環は、一つがある場合に、炭素原子又は窒素原子により分子に結合されてもよい。“-C5-C8-複素環”という用語は５員、６員、７員又は８員、飽和又は不飽和複素環を意味し、これらは酸素、硫黄、及び窒素の中から選ばれた、１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、その環は、一つがある場合に、炭素原子又は窒素原子により分子に結合されてもよい。
C5-複素環の例として、下記の複素環が挙げられる。
Figure 0005636094
C6-複素環の例として、下記の複素環が挙げられる。
Figure 0005636094
C7-複素環の例として、下記の複素環が挙げられる。
Figure 0005636094
特にことわらない限り、複素環はケト基を備えていてもよい。例として、下記の複素環が挙げられる。
Figure 0005636094
“C3-Cn-シクロアルキル”という用語（式中、ｎは３からｎまでの整数である）は、単独で、又は別の基と組み合わせて、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分岐炭化水素基を表す。例えば、C3-C7-シクロアルキルという用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
“C3-C8-シクロアルキル”という用語 (別の基の一部であるものを含む) は３〜８個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。同様に、“C3-C6-シクロアルキル”という用語は３〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。C3-C8-シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられる。特にことわらない限り、環状アルキル基はメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい。
“C3-Cn-シクロアルケニル”という用語（式中、ｎは３〜ｎの整数である）は、単独で、又は別の基と組み合わせて、３〜ｎ個のＣ原子（これらの少なくとも２個は二重結合により互いに結合されている）を有する、環式、不飽和だが非芳香族の、非分岐炭化水素基を表す。例えば、C3-7-シクロアルケニルという用語はシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル及びシクロヘプタトリエニルを含む。
“アリール”という用語 (別の基の一部であるものを含む) は芳香族環系を意味する。“C5-C10-アリール”という用語（別の基の一部であるものを含む）は５〜10個の炭素原子を有する芳香族環系を意味する。“C6-C10-アリール”基が好ましく、６〜10個の炭素原子を有する芳香族環が意味される。例として、フェニル又はナフチルが挙げられる。また、“C5-C6-アリール”基が好ましく、５〜６個の炭素原子を有する芳香族環が意味される。特にことわらない限り、芳香族環系はメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい。
“ヘテロアリール”という用語はＮ、Ｏ又はS(O)r（式中、r = 0, 1 又は2）から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含み、５〜14個の環原子からなる単環式又は多環式環系を意味し、そのヘテロ原子の少なくとも１個が芳香族環の一部である。“ヘテロアリール”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。
こうして、“ヘテロアリール”という用語は下記の例示の構造（これらは適当な原子価が維持される限り夫々の形態がいずれかの原子に共有結合により結合されてもよいような基として示されていない）を含む。
Figure 0005636094
“C5-C10-ヘテロアリール”という用語（別の基の一部であるものを含む）は５員もしくは６員複素環芳香族基又は5-10員、二環式ヘテロアリール環を意味し、これらは酸素、硫黄、及び窒素の中から選ばれた１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、芳香族系が形成されるような多くの共役二重結合を含む。下記のものが５員もしくは６員又は９員複素環芳香族基の例である。
Figure 0005636094
“C5-C6-ヘテロアリール”基が好ましく、芳香族環は５員又は６員複素環芳香族基を意味する。特にことわらない限り、これらのヘテロアリールはメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい。
一般の組み合わされた基、例えば、-X-C1-C4-アルキル- （Ｘは官能基、例えば、-CO-、-NH-、-C(OH)- 等である）が使用される場合、その官能基Ｘは-C1-C4-アルキル鎖の末端のいずれかに位置し得る。
“スピロ-C3-C8-シクロアルキル” (スピロ) という用語は3-8 員スピロ環を意味し、その環は炭素原子により分子に結合されている。“スピロ-C3-C8-複素環” (スピロ) という用語は3-8 員スピロ環を意味し、これらは酸素、硫黄、及び窒素の中から選ばれた１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、その環は炭素原子又は窒素原子（１個がある場合）により分子に結合されてもよい。
特にことわらない限り、スピロ環はオキソ基、メチル基、又はエチル基を備えていてもよい。例として、下記のものが挙げられる。
Figure 0005636094
“ハロゲン”は本発明の範囲内でフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。逆にことわらない限り、フッ素、塩素及び臭素が好ましいハロゲンと見なされる。
“リンカー”は本発明の範囲内で２価の基又は結合を表す。
先にリストされた基及び残基は合わされて炭素鎖及び環等から構成される一層複雑な構造を形成し得る。
一般式(I) の化合物は酸基、主としてカルボキシル基、及び／又は塩基性基、例えば、アミノ官能基を有してもよい。それ故、一般式(I) の化合物は内部塩として、医薬上使用できる無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸又は有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸）との塩として、又は医薬上使用できる塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、亜鉛もしくはアンモニウムの水酸化物又は有機アミン、例えば、とりわけジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンとの塩として生じてもよい。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”は親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性される開示された化合物の誘導体を表す。医薬上許される塩の例として、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸塩又は有機酸塩；酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、このような塩として、アンモニア、L-アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザシン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン (2,2'-イミノビス (エタノール))、ジエチルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、2-アミノエタノール、エチレンジアミン、N-エチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン (2,2',2"-ニトリロトリス (エタノール))、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、2.2-ジクロロ -酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-アセトアミド-安息香酸、 (+)-ショウノウ酸、 (+)-ショウノウ-10-スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、D-グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ -グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、DL-乳酸、ラクロビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、 (-)-L-リンゴ酸、マロン酸、DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸 (エンボン酸) 、リン酸、プロピオン酸、 (-)-L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、 (+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸からの塩が挙げられる。更なる医薬上許される塩がアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンで生成し得る (またPharmaceutical salts, Berge, S.M. ら著, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと)。
本発明の医薬上許される塩は塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学方法により合成し得る。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸又は塩基形態を水又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルのような有機希釈剤、或いはこれらの混合物中で充分な量の適当な塩基又は酸と反応させることにより調製し得る。
先に述べたように、式 (I)の化合物はこれらの塩、特に医薬上の使用のために、これらの生理学上かつ薬理学上許される塩に変換されてもよい。これらの塩は一方で無機酸又は有機酸との式 (I)の化合物の生理学上かつ薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい。他方で、Ｒが水素である場合、式 (I)の化合物はまた無機塩基との反応により対イオンとしてのアルカリ金属又はアルカリ土類金属カチオンとの生理学上かつ薬理学上許される塩に変換されてもよい。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を使用して調製されてもよい。また、上記酸の混合物を使用することが可能である。式 (I) の化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩はアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物及びこれらの水素化物を使用して調製されることが好ましく、これらの中でアルカリ土類金属、特にナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが特に好ましい。
所望により、一般式 (I)の化合物はこれらの塩、特に医薬上の使用のために、無機酸又は有機酸との薬理学上許される酸付加塩に変換されてもよい。好適な酸として、例えば、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸又はクエン酸が挙げられる。また、上記酸の混合物を使用することが可能である。
詳しく示されない限り、明細書及び特許請求の範囲中で、所定の化学式又は名称は互変異性体並びに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体等）及びこれらのラセミ体だけでなく、別々の鏡像体の異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は以上の形態のいずれかの混合物（このような異性体及び鏡像体が存在する場合）だけでなく、これらの医薬上許される塩を含む、塩及びこれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物又はその化合物の塩の溶媒和物を含む水和物を含むべきである。
それ故、本発明は当該化合物、必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態だけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態に関する。
本発明の化合物は必要によりラセミ体として生じてもよいが、それらはまた純粋な鏡像体／ジアステレオマーとして得られてもよい。
本発明は当該化合物、必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態だけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態に関する。
本発明の式 (I)の化合物は前記意味を有するが、特にR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8´ 、R9、R9´ 、R10 、R11 、R11´、R12 、R13 、R13´、R14 、R15 、R15´、R16 、R17 、R18 、R19 、R20 、R20´、R21 、R21´、Ａ、L1、L2、Ｚ、Ｑ、及びｎにより特定される好ましい実施態様は夫々の場合に互いに独立に選ばれる。
治療上の適用
上記例示物質が以下に概説される結合アッセイを使用してCCR2への結合について試験された。
細胞培養:
THP-1 細胞（ヒト急性単球白血病細胞）を保湿インキュベーター中で標準化条件下で37℃及び5 % CO2 で培養した。THP-1 細胞をRPMI 1640 培地 (ギブコ21875)（1 % MEM-NEAA (ギブコ11140) 、2 mM L-グルタミン、1.5 g/L 重炭酸ナトリウム、4.5 g/L グルコース、10 mM HEPES 及び1.0 mM ピルビン酸ナトリウム, 90 %; 10 %ウシ胎児血清 (FCS ギブコ10500-064)を含む）中で培養した。
膜をTHP-1 細胞から調製した。THP-1 細胞を４℃で10分間にわたって300xg で遠心分離した。細胞ペレットを食塩加リン酸緩衝液 (PBS , 10 μM Pefabloc及びプロテアーゼインヒビター混合物'complete', ベーリンガー・マンハイム (1 錠剤/ 50 ml)を含む) 中で80 細胞/ mlの濃度まで再懸濁させた。その膜調製を細胞を“窒素ボンペ” (パール・インストルメント) 中で窒素分解 (50バールで、１時間にわたって)により分断することにより行なった。細胞デブリを遠心分離 (４℃で１分間にわたって800xg) により除去した。上澄みを４℃で30分間にわたって80000xg で遠心分離して細胞膜を沈降させた。通常50 mg のタンパク質 (ブラッドフォードアッセイ) を1x10E9細胞から得た。膜を25 mM HEPES、25 mM MgCl2 、1 mM CaCl2、10 % グリセリン中の-80 ℃におけるアリコート中の貯蔵のために25 mM HEPES 、25 mM MgCl2、1 mM CaCl2、10 %グリセリン中で再懸濁させ、-80 ℃で貯蔵した。
受容体膜結合アッセイ
パーキン・エルマーNEX 332 Jod 125 MCP-1, 原液: 2200 Ci/ミリモルをアッセイ緩衝液2000 μl に溶解し、-20 ℃で貯蔵した。THP-1 膜を25 mM HEPES, pH 7.2; 5 mM MgCl2; 0.5 mM CaCl2; 0.2 % BSA アッセイ緩衝液で2.5 μg/15 μlの濃度に調節した。アメーシャム・バイオサイエンシズPVT-WGA ビーズ (RPNQ0001) をアッセイ緩衝液で0.24 mg/30 μlの濃度に調節した。膜-ビーズ-懸濁液の調製のために、膜及びビーズを1:2 の比で室温で30分間にわたって回転 (60 rpm) 下でインキュベートした。試験化合物を100 % DMSO中10 mMの濃度まで溶解し、更に100 % DMSOで1 mMまで希釈する。全ての追加の化合物希釈液をアッセイ緩衝液、最終1% DMSOで得た。化合物、膜-ビーズ-懸濁液及び [125I]MCP-1 (約25000 cpm/10 μl)をインキュベートした。結合放射能を８時間後にシンチレーションカウンターにより測定した。試験化合物のアフィニティー (解離定数hKi)の測定を“easy sys”プログラム（これは質量作用の法則 (Schittkowski K. (1994), Numerische Mathematik, 68巻, 129-142)に基づく）を使用して実験データの反復フィッティングにより計算する。
参考例の全てがこのアッセイで10 μM 以下の活性を有することがわかった。
Figure 0005636094
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CCR2に有効に結合する式 (I)により記載された物質の能力に基づいて、或る範囲の治療上の適用が考えられる。本発明は本発明の少なくとも一種のCCR2アンタゴニストを使用して、当業界で知られており、又は本明細書に記載されたような、細胞、組織、器官、動物、又は患者における、少なくとも一種のMCP-1 関連疾患の変調又は治療方法を提供する。また、本発明は細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも一種のMCP-1 関連疾患（悪性疾患、代謝性疾患、免疫もしくは炎症関連疾患、心血管疾患、感染性疾患、又は神経疾患の少なくとも一種を含むが、これらに限定されない）の変調又は治療方法を提供する。このような症状は細胞付着及び／又は血管形成により媒介される疾患又は症状から選ばれるが、これらに限定されない。このような疾患又は症状として、免疫障害又は疾患、心血管障害又は疾患、感染性、悪性及び／又は神経の障害又は疾患、或いはその他の既知もしくは特定のMCP-1 関連症状が挙げられる。特に、CCR2 アンタゴニストは炎症を伴なう疾患、例えば、COPD、血管形成、例えば、眼の疾患及び腫瘍疾患、組織改造、例えば、再発狭窄症、及び或る種の細胞型の増殖、特に上皮細胞癌腫及び扁平細胞癌腫の治療に有益である。特別な指示として、アテローム硬化症、再発狭窄症、癌転移、慢性関節リウマチ、糖尿病性網膜症及び黄斑変性の治療における使用が挙げられる。アンタゴニストはまた種々の繊維疾患、例えば、特発性肺繊維症、糖尿病性腎症、肝炎、及び肝硬変の治療に有益であり得る。こうして、本発明は本発明の少なくとも一種のCCR2アンタゴニストを使用して、当業界で知られており、又は本明細書に記載されたような、細胞、組織、器官、動物、又は患者における、少なくとも一種のCCR2関連疾患の変調又は治療方法を提供する。特別な指示が以下に説明される。
肺疾患
本発明はまた細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも一種の悪性疾患（肺炎；肺膿瘍；ダスト、ガス、又はミストの形態の薬剤により生じられる職業性肺疾患；喘息、閉塞性線維性細気管支炎、呼吸不全、過敏性肺炎（外因性アレルギー性肺胞炎）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、及び薬物反応を含む肺の過敏性疾患；成人呼吸困難症候群(ARDS)、グッドパスチャー症候群、慢性閉塞性気道疾患(COPD)、特発性間質性肺疾患、例えば、特発性肺繊維症及びサルコイドーシス、落屑性間質性肺炎、急性間質性肺炎、呼吸器の気管支炎関連間質性肺炎、器質化肺炎を伴なう特発性閉塞性細気管支炎、リンパ球性間質性肺炎、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、特発性肺血鉄症；急性気管支炎、肺胞炎、タンパク症、気管支拡張症、胸膜疾患、アテレクターゼ、膵のう胞性繊維症、及び肺の腫瘍、並びに肺気腫の少なくとも一種を含むが、これらに限定されない）の変調又は治療方法を提供する。
悪性疾患
本発明はまた細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも一種の悪性疾患（白血病、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病 (ALL)、Ｂ細胞、Ｔ細胞又はFAB ALL 、急性骨髄性白血病 (AML)、慢性骨髄性白血病 (CML)、慢性リンパ性白血病 (CLL)、有毛細胞性白血病、骨髄形成異常症候群 (MDS)、リンパ腫、ホジキン病、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性ミエローマ、カポージ肉腫、結腸直腸癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、乳癌、鼻咽頭癌、悪性組織細胞腫、悪性のパラネオプラスチック症候群／カルシウム過剰血、充実性腫瘍、腺癌、扁平細胞癌、肉腫、悪性メラノーマ、特に転移性メラノーマ、血管腫、転移性疾患、癌関連骨吸収、癌関連骨痛等の少なくとも一種を含むが、これらに限定されない）の変調又は治療方法を提供する。
免疫関連疾患
本発明はまた細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも一種の免疫関連疾患（慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、全身発症若年性慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、胃潰瘍、セロネガティブ関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、坑リン脂質症候群、視神経炎、特発性肺繊維症、全身性脈管炎／ウェーグナー肉芽腫症、サルコイドーシス、精管復元術、アトピー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺炎、移植片、器官移植片拒絶、移植片対宿主疾患、全身性炎症反応症候群、敗血症症候群、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養陰性敗血症、菌類敗血症、好中球減少性発熱、尿路性敗血症、髄膜炎球菌菌血症、外傷性出血、火傷、イオン化放射線暴露、急性膵臓炎、成人呼吸困難症候群、慢性関節リウマチ、アルコール誘発肝炎、慢性炎症性疾患、サルコイドーシス、クローン病、鎌状細胞貧血、糖尿病、ネフローゼ、アトピー性疾患、過敏反応、アレルギー性鼻炎、枯草熱、多年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、喘息、蕁麻疹、全身性アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少、あらゆる器官又は組織の移植片拒絶、腎臓移植片拒絶、心臓移植片拒絶、肝臓移植片拒絶、膵臓移植片拒絶、肺移植片拒絶、骨髄移植片 (BMT)拒絶、皮膚同種移植片拒絶、軟骨移植片拒絶、骨移植片拒絶、小腸移植片拒絶、胎児胸腺移植片拒絶、上皮小体移植片拒絶、あらゆる器官又は組織の異種移植片拒絶、同種移植片拒絶、坑受容体過敏反応、グレーブス病、レーノー病、Ｂ型インスリン耐性糖尿病、喘息、重症筋無力症、抗体媒介細胞傷害、IU型過敏反応、全身性エリテマトーデス、POEMS 症候群 (多発神経障害、臓器肥大、内分泌障害、モノクローナル免疫グロブリン症、及び皮膚変化症候群)、多発神経障害、臓器肥大、内分泌障害、モノクローナル免疫グロブリン症、皮膚変化症候群、坑リン脂質症候群、天疱瘡、硬皮症、混合結合組織疾患、特発性アジソン病、真性糖尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、脈管炎、後MI心臓切開症候群、IV型過敏症、接触皮膚炎、過敏性肺炎、同種移植片拒絶、細胞内生物のための肉芽腫、薬物感受性、特発性代謝障害、ウィルソン病、血色素症、アルファ-1-アンチトリプシン欠乏、糖尿病性網膜症、橋本甲状腺炎、骨多孔症、視床下部-下垂体-副腎皮質系評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、膵のう胞性繊維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、家族性血球貪食性リンパ組織球症、皮膚症状、乾癬、脱毛症、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒症、毒性、子かん前症、OKT3療法、坑-CD3療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法 (例えば、無力症、貧血、悪液質等を含むが、これらに限定されない) 、慢性サリチレート中毒等の少なくとも一種を含むが、これらに限定されない）の変調又は治療方法を提供する。
心血管疾患
本発明はまた細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも一種の心血管疾患（心臓性25気絶症候群、心筋梗塞、鬱血性心不全、卒中、虚血性卒中、出血、動脈硬化、アテローム硬化症、再発狭窄症、糖尿病性動脈硬化疾患、高血圧、動脈高血圧、腎血管性高血圧、失神、ショック、心血管系の梅毒、心不全、肺性心、原発性肺高血圧、心臓不整脈、心房異所性ビート、心房粗動、心房細動（持続型又は発作性）、後潅流症候群、心肺バイパス炎症反応、多源性心房頻拍、規則的狭QRS 頻拍、特殊不整脈、心室細動、His 束不整脈、房室ブロック、脚ブロック、心筋虚血障害、冠状動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心筋症、拡張鬱血性心筋症、拘束型心筋症、心臓弁疾患、心内膜炎、心膜疾患、心臓腫瘍、大動脈瘤及び末梢動脈瘤、大動脈剥離、大動脈の炎症、腹部大動脈及びその枝の閉塞、末梢血管障害、閉塞性動脈障害、末梢アテローム硬化性疾患、閉塞性血栓血管炎、機能性末梢動脈障害、レイノー現象及びレイノー病、先端チアノーゼ、先端紅痛症、静脈疾患、静脈血栓症、静脈瘤、動静脈フィステル、リンパ浮腫、脂肪性浮腫、不安定アンギーナ、再潅流障害、ポストポンプ症候群、虚血-再潅流障害等の少なくとも一種を含むが、これらに限定されない）の変調又は治療方法を提供する。このような方法は必要により少なくとも一種のCCR2アンタゴニストを含む有効量の組成物又は医薬組成物をこのような変調、治療又は療法を要する細胞、組織、器官、動物、又は患者に投与することを含み得る。
神経疾患
本発明はまた細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも一種の神経疾患（炎症性の痛み、慢性の痛み、神経障害性の痛み、例えば、腰痛、股関節部の痛み、脚痛、非ヘルペス神経痛、後ヘルペス神経痛、糖尿病性神経障害、神経損傷誘発痛、後天性免疫不全症候群(AIDS)関連神経痛、頭部トラウマ、毒素及び化学療法により生じた神経損傷、四肢切断後遺痛、多発性硬化症、歯根剥離、痛みのあるトラウマ性単神経障害、痛みのある多発神経障害、視床痛症候群、後卒中痛、中枢神経系損傷、術後痛、手根管症候群、三叉神経痛、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛、反復運動痛、神経痛関連痛覚過敏及び異痛、アルコール中毒及びその他の薬物誘発痛；神経変性疾患、多発性硬化症、片頭痛、AIDS複合痴呆、脱髄症、例えば、多発性硬化症及び急性横断性脊髄炎；錘体外路疾患及び小脳疾患、例えば、皮質脊髄系の病変；基底核の疾患又は小脳疾患；運動過剰の運動障害、例えば、ハンチントン舞踏病及び老人舞踏病；薬物誘発運動障害、例えば、CNS ドーパミン受容体をブロックする薬物により誘発されるもの；運動機能減退の運動障害、例えば、パーキンソン病；進行性核上麻痺；小脳の構造病変；脊髄小脳変性、例えば、脊髄性運動失調、フリードライヒ運動失調、皮質小脳変性、多系変性 (Mencel, Dejerine-Thomas, Shi-Drager, 及びMachado-Joseph);全身障害 (レフスム病、β-リポタンパク欠損症、運動失調、毛細血管拡張、及びミトコンドリア多系障害); 脱髄コア疾患、例えば、多発性硬化症、急性横断性脊髄炎；及び運動単位の障害、例えば、神経性筋萎縮（前角細胞変性、例えば、筋萎縮性側索硬化症、乳児性脊髄性筋萎縮及び若年性脊髄性筋萎縮）; アルツハイマー病；中年のダウン症候群；拡散性レービー体疾患；レービー体型の老人痴呆；ウェルニッケ-コルサコフ症候群；慢性アルコール中毒；クロイツフェルト-ヤコブ病；亜急性硬化性汎脳炎、ハレルフォルデン-スパッツ病；並びに拳闘家痴呆等の少なくとも一種を含むが、これらに限定されない）の変調又は治療方法を提供する。
線維症
上記症状及び疾患に加えて、本発明はまた種々の病因の線維症、例えば、肝臓線維症（アルコール誘発肝硬変、ウイルス誘発肝硬変、自己免疫誘発肝炎を含むが、これらに限定されない）；肺線維症（硬皮症、特発性肺線維症を含むが、これらに限定されない）；腎臓線維症（硬皮症、糖尿病性腎炎、糸球体腎炎、狼瘡腎炎を含むが、これらに限定されない）；皮膚線維症（硬皮症、肥大性瘢痕形成及びケロイド瘢痕形成、火傷を含むが、これらに限定されない）；骨髄線維症；神経線維腫症；線維腫；間質性線維症；及び外科手術から生じる線維付着を変調又は治療する方法を提供する。
本発明はまた細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも一種の傷、外傷もしくは組織損傷又はこれらから生じ、もしくはこれらに関連する慢性症状（体の損傷又は手術（胸、腹部、頭部、又は口の手術を含む）と関連する外傷の少なくとも一種を含むが、これらに限定されない）の変調又は治療方法を提供し、またその傷は無菌の傷、挫傷、切開傷、裂傷、非穿通創、開放創、穿通創、穿孔創、刺創、敗血症性傷、梗塞及び皮下傷からなる群から選ばれ、又はその傷は虚血性潰瘍、とこずれ、フィステル、重度の虫さされ、火傷及びドナー部位傷からなる群から選ばれ、又はその傷はアフタ性傷、外傷又はヘルペス関連傷である。ドナー部位の傷は、例えば、生体の一部から生体の別の部分への堅い組織の除去と関連して、例えば、移植と関連して生じる傷である。このような手術から生じる傷は極めて痛みがあり、それ故、改善された治癒が最も有益である。傷線維症はまたCCR2アンタゴニスト治療を受け易い。何とならば、傷領域を侵食する最初の細胞が好中球であり、マクロファージにより活性化される単球がそれに続くからである。マクロファージはそれらがまた病原生物の食作用及び組織デブリの浄化の原因になる点で有効な傷治癒に必須であると考えられる。更に、それらは治癒プロセスのその後のイベントに関係する多くの因子を放出する。マクロファージはコラーゲンの生成を開始する繊維芽細胞を引き付ける。殆ど全ての組織修復プロセスは早期の結合組織形成を含み、これの刺激及びその後のプロセスは組織治癒を改善するが、結合組織及びコラーゲンの過剰生成は非弾性及び低酸素と特徴づけられる線維性組織をもたらし得る。本発明のCCR2アンタゴニストは創傷治癒のこのような続発症を変調、治療又は予防する方法に使用し得る。
CCR2アンタゴニストのその他の治療上の使用
本発明はまた細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも一種の感染性疾患（急性又は慢性のバクテリア感染症、急性及び慢性の寄生プロセス又は感染プロセス（バクテリア、ウイルス及び菌類の感染症を含む）、HIV 感染症、HIV 神経障害、髄膜炎、肝炎（Ａ型、Ｂ型又はＣ型等）、敗血症性関節炎、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、e. coli 0157:h7 、溶血尿毒症症候群／血小板溶解性減少性紫斑病、マラリア、出血性デング熱、リーシュマニア症、らい病、トキシックショック症候群、ストレプトコッカス筋炎、ガス壊疽、結核、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、ニューモシスティス・カリニ肺炎、骨盤炎症性疾患、睾丸炎、エピディディミティス、レジオネラ、ライム病、インフルエンザａ、エプスタイン・バールウイルス、ウイルス関連血球貪食症候群、ウイルス性脳炎、無菌性髄膜炎等の少なくとも一種を含むが、これらに限定されない）を変調又は治療する方法を提供する。
本発明のあらゆる方法が少なくとも一種のCCR2アンタゴニストを含む有効量の組成物又は医薬組成物をこのような変調、措置又は治療を要する細胞、組織、器官、動物又は患者に投与することを含み得る。
ヒトの治療に有益であることの他に、これらの化合物はまた伴侶動物、外来動物及び家畜動物（哺乳類、げっ歯類等を含む）の獣医措置に有益である。
組み合わせ
式 (I)の化合物はそれら自体で、又は本発明の式 (I)のその他の活性物質と連係して使用されてもよい。所望により、式 (I)の化合物はまたその他の薬理学上活性な物質と組み合わせて使用されてもよい。この目的のために、例えば、β2-アドレノレセプターアゴニスト（短期作用及び長期作用ベータミメチックス）、坑コリン作用薬（短期作用及び長期作用）、坑炎症性ステロイド（経口及び局所コルチコステロイド）、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離グルココルチコイドミメチックス、PDE3インヒビター、PDE4- インヒビター、PDE7- インヒビター、LTD4 アンタゴニスト、EGFR- インヒビター、ドーパミンアゴニスト、スタチン、PAF アンタゴニスト、リポキシンA4誘導体、FPRL1 モジュレーター、LTB4- 受容体 (BLT1, BLT2) アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、二重ヒスタミンH1/H3-受容体アンタゴニスト、PI3-キナーゼインヒビター、非受容体チロシンキナーゼのインヒビター、例えば、LYN 、LCK 、SYK (脾臓チロシンキナーゼインヒビター) 、ZAP-70、FYN 、BTK 又はITK 、MAP キナーゼのインヒビター、例えば、p38 、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAP 、NF-カッパーB シグナリング経路のインヒビター、例えば、IKK2キナーゼインヒビター、iNOS インヒビター (誘導亜酸化窒素シンターゼインヒビター) 、MRP4インヒビター、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン生合成インヒビター、例えば、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)インヒビター、cPLA2 インヒビター、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼインヒビター又はFLAPインヒビター、非ステロイド坑炎症薬 (NSAID)（COX-2 インヒビターを含む）、CRTH2 アンタゴニスト、DP1-受容体モジュレーター、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、CCR1アンタゴニスト、CCR4アンタゴニスト、CCR5アンタゴニスト、CCR6アンタゴニスト、CCR7アンタゴニスト、CCR8アンタゴニスト、CCR9アンタゴニスト、CCR10 アンタゴニスト、CCR11 アンタゴニスト、CXCR1 アンタゴニスト、CXCR2 アンタゴニスト、CXCR3 アンタゴニスト、CXCR4 アンタゴニスト、CXCR5 アンタゴニスト、CXCR6 アンタゴニスト、CX3CR1 アンタゴニスト、ニューロキニン (NK1, NK2)アンタゴニスト、スフィンゴシン1-ホスフェート受容体モジュレーター、スフィンゴシン1-ホスフェートリアーゼインヒビター、アデノシン受容体モジュレーター、例えば、A2a-アゴニスト、プリン作用受容体のモジュレーター、例えば、P2X7インヒビター、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)アクチベーター、ブラジキニン (BK1, BK2) アンタゴニスト、TACEインヒビター、PPARガンマモジュレーター、Rho-キナーゼインヒビター、インターロイキン1-ベータ変換酵素 (ICE)インヒビター、Toll様受容体 (TLR)モジュレーター、HMG-CoA 還元酵素インヒビター、VLA-4 アンタゴニスト、ICAM-1インヒビター、SHIPアゴニスト、GABAa 受容体アンタゴニスト、
ENaC- インヒビター、メラノコルチン受容体 (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R) モジュレーター、CGRPアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、 TNFアルファアンタゴニスト、坑-TNF 抗体、坑-GM-CSF 抗体、坑CD46抗体、坑IL-1抗体、坑IL-2抗体、坑IL-4抗体、坑IL-5抗体、坑IL-13 抗体、坑IL-4/IL-13 抗体、坑TSLP抗体、坑OX40抗体、ムコレギュレーター、免疫治療薬、気道の膨化に対する化合物、咳に対する化合物、坑ウイルス薬、オピエート受容体アゴニスト、カンナビオノイドアゴニスト、ナトリウムチャンネルブロッカー、Ｎ型カルシウムチャンネルブロッカー、セロトニン作用及びノルアドレナリン作用モジュレーター、プロトンポンプインヒビター、局所麻酔薬、VR1 アゴニスト及びアンタゴニスト、ニコチンアセチルコリン受容体アゴニスト、P2X3受容体アンタゴニスト、NGF アゴニスト及びアンタゴニスト、NMDAアンタゴニスト、カリウムチャンネルモジュレーター、GABAモジュレーター、セロトニン作用及びノルアドレナリン作用モジュレーター、坑片頭痛薬の中から選ばれた活性物質を使用することが好ましい。また、本発明は３種の活性物質の組み合わせを含み、夫々が上記カテゴリーの化合物の一種から選ばれる。前記リストは限定の特徴を有しないと考えられる。
使用されるベータミメチックスはアルブテロール、バムブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、ジンテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジル-スルホンアミド、5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチルアミノ)エタノール、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-アセテートエチル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1-(4-エトキシ-カルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert.-ブチルアミノ)エタノール（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
ベータミメチックスはバンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トルブテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチルアミノ)エタノール、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-アセテートエチル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert.-ブチルアミノ)エタノール（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれることが好ましい。
特に好ましいベータミメチックスはフェノテロール、ホルモテロール、サルメテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-アセテートエチル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれる。
これらのベータミメチックスの中で、本発明の特に好ましいものはホルモテロール、サルメテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-( エチル 4-フェノキシ-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい）である。
本発明によれば、ベータミメチックスの酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれることが好ましい。上記酸付加塩の中で、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が本発明によれば特に好ましい。
使用される抗コリン作用薬はチオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、トロペノール 2,2-ジフェニルプロピオネート メトブロミド、スコピン 2,2-ジフェニルプロピオネート メトブロミド、スコピン 2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテート メトブロミド、トロペノール 2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテート メトブロミド、トロペノール 3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート メトブロミド、スコピン 3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート メトブロミド, トロペノール 4,4'-ジフルオロベンジレート メトブロミド, スコピン 4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール 3,3'-ジフルオロベンジレート メトブロミド、スコピン 3,3'-ジフルオロベンジレート メトブロミド、トロペノール 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート -メトブロミド、トロペノール 9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシレート -メトブロミド、スコピン 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド、スコピン 9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド、トロペノール 9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド、スコピン 9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド、シクロプロピルトロピンベンジレート メトブロミド、シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオネート メトブロミド、シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、シクロプロピルトロピン9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド、シクロプロピルトロピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド、メチル シクロプロピルトロピン4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート -メトブロミド、スコピン 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、トロペノール 9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、スコピン 9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、トロペノール 9-エチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、トロペノール 9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、スコピン 9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド（必要によりこれらの溶媒和物又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
上記塩において、カチオンチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムが薬理学上の活性成分である。アニオンとして、上記塩は塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン又はp-トルエンスルホン酸イオンを好ましくは含んでもよく、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン又はp-トルエンスルホン酸イオンが対イオンとして好ましい。全ての塩の中で、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
チオトロピウムブロミドが特に重要である。チオトロピウムブロミドの場合、本発明の医薬組み合わせは結晶性チオトロピウムブロミド一水和物（これはWO 02/30928から知られている）の形態でそれを含むことが好ましい。チオトロピウムブロミドが本発明の医薬組み合わせ中で無水形態で使用される場合、無水結晶性チオトロピムブロミド（これはWO 03/000265から知られている）を使用することが好ましい。
ここで使用されるコルチコステロイドはプレドニソロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ベータメタゾン、デフラザコルト、RPR-106541、NS-126、(S)-フルオロメチル 6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート及び(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-3S-イル) 6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、NS-126、(S)-フルオロメチル 6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート及び(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-3S-イル) 6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれたステロイドが特に好ましい。
ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド及び(S)-フルオロメチル 6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれたステロイドが特に好ましい。
ステロイドについてのあらゆる言及は存在し得るこれらのあらゆる塩もしくは誘導体、水和物又は溶媒和物についての言及を含む。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例はアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩もしくはカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロン酸塩であってもよい。
使用し得るPDE4インヒビターはエンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アロフィリン、アチゾラム、D-4396 (Sch-351591)、AWD-12-281 (GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、 (R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン、3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
使用されるPDE4-インヒビターはエンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、アロフィリン、アチゾラム、AWD-12-281 (GW-842470)、T-440、T-2585、PD-168787、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
上記PDE4-インヒビターが生成する状態にあり得る薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。
使用し得るLTD4-アンタゴニストはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847 (ZD-3523)、MN-001、MEN-91507 (LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321、1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ [3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン-酢酸及び[2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態、また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
LTD4-アンタゴニストはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847 (ZD-3523)、MN-001、MEN-91507 (LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707 及びL-733321（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態、また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれることが好ましい。
LTD4-アンタゴニストはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847 (ZD-3523)、MN-001 及びMEN-91507 (LM-1507) （必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態、また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれることが特に好ましい。
LTD4-アンタゴニストが生成し得る薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。LTD4-アンタゴニストが生成し得る塩又は誘導体は、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロン酸塩を意味する。
使用し得るEGFR-インヒビターは4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン、3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、
4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン, 4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプト-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、ABX-EGF及びMab ICR-62（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
好ましいEGFRインヒビターは4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン、 3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプト-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、及びセツキシマブ（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、これらの溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれる。
EGFRインヒビターは4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン、
3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、及び4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、これらの溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれることが好ましい。
EGFR-インヒビターは4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、これらの溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれることが好ましい。
EGFR-インヒビターが生成し得る薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。
使用し得るドーパミンアゴニストの例として、好ましくは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、アルファ-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザンの中から選ばれた化合物が挙げられる。上記ドーパミンアゴニストについてのあらゆる言及は、本発明の範囲内で、存在し得るあらゆる薬理学上許される酸付加塩及び必要によりこれらの水和物についての言及を含む。上記ドーパミンアゴニストにより生成し得る生理学上許される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選ばれる医薬上許される塩を意味する。
H1-抗ヒスタミン薬の例として、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン及びメクロジンの中から選ばれた化合物が挙げられる。本発明の範囲内の上記H1-抗ヒスタミン薬についてのあらゆる言及は存在し得るあらゆる薬理学上許される酸付加塩についての言及を含む。
PAF-アンタゴニストの例として、好ましくは、4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-[3(4-モルホリニル)-3-プロパノン-1-イル]-6H-チエノ-[3,2-f]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン、 6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-[(4-モルホリニル)カルボニル]-4H,7H-シクロペンタ-[4,5]チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピンの中から選ばれた化合物が挙げられる。
使用されるMRP4-インヒビターはN-アセチル-ジニトロフェニル-システイン、cGMP、コレート、ジクロフェナック、デヒドロエピアンドロステロン3-グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン3-スルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニル-s-グルタチオン、エストラジオール17-β-グルクロニド、エストラジオール3,17-ジスルフェート、エストラジオール3-グルクロニド、エストラジオール3-スルフェート、エストロン3-スルフェート、フルビプロフェン、フォレート、N5-ホルミル-テトラヒドロフォレート、グリココレート、グリコリトコール酸スルフェート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、リトコール酸スルフェート、メトトレキセート、MK571（(E)-3-[[[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-[[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル]チオ]メチル]チオ]-プロパン酸）、α-ナフチル-β-D-グルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシド、PSC833、シルデナフィル、スルフィンピラゾン、タウロチェノデオキシコレート、タウロコレート、タウロデオキシコレート、タウロリトコレート、タウロリトコール酸スルフェート、トポテカン、トレキンシン及びザプリナスト、ジピリダモール（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び薬理学上許される酸付加塩並びに水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
MRP4-インヒビターはN-アセチル-ジニトロフェニル-システイン、デヒドロエピアンドロステロン3-スルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニル-S-グルタチオン、エストラジオール3,17-ジスルフェート、フルビプロフェン、グリココレート、グリコリトコール酸スルフェート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、リトコール酸スルフェート、MK571、PSC833、シルデナフィル、タウロチェノデオキシコレート、タウロコレート、タウロリトコレート、タウロリトコール酸スルフェート、トレキンシン及びザプリナスト、ジピリダモール（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び薬理学上許される酸付加塩並びに水和物の形態であってもよい）の中から選ばれることが好ましい。
特に好ましいMRP4- インヒビターはデヒドロエピアンドロステロン3-スルフェート、エストラジオール3,17-ジスルフェート、フルビプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、MK571、タウロコレート（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び薬理学上許される酸付加塩並びに水和物の形態であってもよい）の中から選ばれる。ラセミ体からの鏡像体の分離は当業界により知られている方法（例えば、キラル相によるクロマトグラフィー等）を使用して行ない得る。
薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。
更に、本発明はCCR2インヒビター、MRP4-インヒビター及び本発明の別の活性物質の三重組み合わせ、例えば、抗コリン作用薬、ステロイド、LTD4-アンタゴニスト又はベータミメチックスを含む医薬製剤、並びにこれらの調製及び呼吸系の病気を治療するためのその使用に関する。
使用されるiNOSインヒビターはS-(2-アミノエチル)イソチオ尿素、アミノグアニジン、2-アミノメチルピリジン、AMT、L-カナバニン、2-イミノピペリジン、S-イソプロピルイソチオ尿素、S-メチルイソチオ尿素、S-エチルイソチオ尿素、S-メチルチオシトルリン、S-エチルチオシトルリン、L-NA（Nω-ニトロ-L-アルギニン）、L-NAME（Nω-ニトロ-L-アルギニンメチルエステル）、L-NMMA（NG-モノメチル-L-アルギニン）、L-NIO（Nω-イミノエチル-L-オルニチン）、L-NIL（Nω-イミノエチル-リシン）、(S)-6-アセトイミドイルアミノ-2-アミノ-ヘキサン酸(1H-テトラゾール-5-イル)-アミド(SC-51)（J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689）、1400W、(S)-4-(2-アセトイミドイルアミノ-エチルスルファニル)-2-アミノ-酪酸(GW274150)（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600）、2-[2-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-エチル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(BYK191023)（Mol. Pharmacol. 2006, 69, 328-337）、2-((R)-3-アミノ-1-フェニル-プロポキシ)-4-クロロ-5-フルオロベンゾニトリル（WO 01/62704）、2-((1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-6-トリフルオロメチル-ニコチノニトリル（WO 2004/041794）、2-((1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-4-クロロ-ベンゾニトリル（WO 2004/041794）、2-((1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-5-クロロ-ベンゾニトリル（WO 2004/041794）、(2S,4R)-2-アミノ-4-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-4-チアゾール-5-イル-ブタン-1-オール（WO 2004/041794）、2-((1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-5-クロロ-ニコチノニトリル（WO 2004/041794）、4-((S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-フェニル-ブチルスルファニル)-6-メトキシ-ニコチノニトリル（WO 02/090332）、置換3-フェニル-3,4-ジヒドロ-1-イソキノリンアミン、例えば、AR-C102222（J. Med. Chem. 2003, 46, 913-916）、(1S,5S,6R)-7-クロロ-5-メチル-2-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプト-2-エン-3-イルアミン(ONO-1714)（Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667）、(4R,5R)-5-エチル-4-メチル-チアゾリジン-2-イリデンアミン（Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101）、(4R,5R)-5-エチル-4-メチル-セレナゾリジン-2-イリデンアミン（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361）、4-アミノテトラヒドロビオプテリン（Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 119-121）、(E)-3-(4-クロロ-フェニル)-N-(1-{2-オキソ-2-［4-(6-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル］-エチルカルバモイル}-2-ピリジン-2-イル-エチル)-アクリルアミド(FR260330)（Eur. J. Pharmacol. 2005, 509, 71-76）、3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-6-［2-(4-イミダゾール-1-イルメチル-フェノキシ)-エトキシ］-2-フェニル-ピリジン(PPA250)（J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303, 52-57）、メチル3-{［（ベンゾ［1.3］ジオキソール-5-イルメチル）-カルバモイル］-メチル}-4-(2-イミダゾール-1-イル-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート(BBS-1)（Drugs Future 2004, 29, 45-52）、(R)-1-(2-イミダゾール-1-イル-6-メチル-ピリミジン-4-イル)-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ベンゾ［1.3］ジオキソール-5-イル-エチル)-アミド(BBS-2)（Drugs Future 2004, 29, 45-52）及びこれらの医薬塩、プロドラッグ又は溶媒和物の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
SYK-インヒビターとして使用し得る化合物はR343又はR788の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
好ましいMAP キナーゼインヒビター、例えば、p38 、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAP の例として、SCIO-323、SX-011、SD-282、SD-169、NPC-037282、SX-004、VX-702、GSK-681323、GSK-856553、ARRY-614、ARRY-797、ARRY-438162 、ARRY-p38-002、ARRY-371797、AS-602801 、AS-601245 、AS-602183 、CEP-1347、KC706 、TA-5493 、RO-6226 、Ro-1487 、SC-409、CBS-3595、VGX-1027、PH-797804 、BMS-582949、TA-5493 及びBIRB-796（必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物として）が挙げられる。
IKK2キナーゼインヒビターを含むNF-κB シグナリング経路の好ましいインヒビターの例として、MD-1041、MLN-041及びAVE-0547 （必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物として）が挙げられる。
好ましいロイコトリエン生合成インヒビター、例えば、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)インヒビター、cPLA2 インヒビター、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼインヒビター又はFLAPインヒビターの例として、ジロイトン、チペルカスト、リコフェロン、ダラプラジブ、TA-270、IDEA-033 、IDEA-070、NIK-639 、ABT-761 、フェンロイトン、テポキサリン、AM-103、AM-803、Abbott-79175、Abbott-85761、PLT-3514、CMI-903 、PEP-03、CMI-977 、MLN-977 、CMI-947 、LDP-977 、エフィプラジブ、PLA-695 、ベリフラポン、MK-591、MK-886及びBAYx1005 （必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物として）が挙げられる。
好ましい非ステロイド坑炎症薬 (NSAID)の例として、COX-2 インヒビター：プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンフフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナック、スリンダック、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラック）、フェナム酸誘導体（メクロフェナム酸、メフェナム酸、及びトルフェナム酸）、ビフェニル- カルボン酸誘導体、オキシカム（イソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカン）、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）及びピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）、並びにコキシブ（セレコキシブ、バレコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブ）（必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物として）が挙げられる。
好ましいCCR1アンタゴニストの例として、AZD-4818、CCX-354 、MLN-3701、MLN-3897（必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物として）が挙げられる。
好ましいCCR5アンタゴニストの例として、マラビロック、INCB-15050、CCR5mAb004、GSK-706769、PRO-140 、SCH-532706、ビクリビロック及びニフェビロック（必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物として）が挙げられる。
好ましいCXCR1 又はCXCR2 アンタゴニストの例として、SCH-527123及びSB-656933 （必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物として）が挙げられる。
好ましいニューロキニン (NK1 又はNK2) アンタゴニストの例として、サレデュタント、ネパデュタント、PRX-96026 及びフィゴピタント（必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物として）が挙げられる。
P2X7インヒビターを含む好ましいプリン作用受容体モジュレーターの例として、AZD-9056（必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物として）が挙げられる。
好ましいPPARガンマモジュレーターの例として、ロシグリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン及びSMP-028 （必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物として）が挙げられる。
好ましいインターロイキン1-ベータ変換酵素 (ICE)インヒビターの例として、プラルナカサン、VRT-18858 、RU-36384、VX-765及びVRT-43198 （必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物として）が挙げられる。
好ましいToll様受容体 (TLR)モジュレーターの例として、レシキモド、PF-3512676、AVE-0675、ヘプリサブ、IMO-2055、CpG-28、TAK-242 、SAR-21609 、RC-52743198及び852A （必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物として）が挙げられる。
好ましいVLA4アンタゴニストの例として、ナタリズマブ、バラテグラスト、TBC-4746、CDP-323 及びTL-1102 （必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物として）が挙げられる。
好ましいICAM-1インヒビターの例として、BIRT-2584 （必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物として）が挙げられる。
好ましい坑TNF 抗体の例として、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、CytoFab 及びエタネルセプトが挙げられる。
好ましいムコレギュレーターの例として、MSI-2216、エルドステイン、フルオロベント、タルニフルメート、INO-4995、BIO-11006 、VR-496及びフドステイン（必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物として）が挙げられる。
好ましい坑ウイルス薬の例として、アサイクロバー、テノバー、プレコナリル、ペラミバー、ポコサノールが挙げられる。
好ましい抗生物質薬の例として、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、ゲルダナマイシン、ドリペネム、セファレキシン、セファクロル、セフタジチン、セフェピム、エリスロマイシン、バンコマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、バシトラシン、エノキサシン、マフェニド、ドキシサイクリン、クロラムフェニコールが挙げられる。
好ましいオピエート受容体アゴニストの例はモルヒネ、プロポキシフェン（ダルボン）、トラマドール、ブプレノルフィンの中から選ばれる。
好ましい坑TNF 抗体又はTNF-受容体アンタゴニストの例として、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ(D2E7)、CDP 571 、及びRo 45-2081 (レネルセプト) 、又は標的、例えば、CD-4、CTLA-4、LFA-1、IL-6、ICAM-1、C5（これらに限定されない）に対して誘導される生物学的薬剤及びナタリズマブが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましいIL-1受容体アンタゴニストの例として、キネレット；ナトリウムチャンネルブロッカー：カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリギン、テクチン、ラコサミドが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましいＮ型カルシウムチャンネルブロッカーの例はジコノチドの中から選ばれる。
好ましいセロトニン作用及びノルアドレナリン作用モジュレーターの例として、パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラムが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましいヒスタミンH1受容体アンタゴニストの例として、ブロモフトニラミント、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メスジジャジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン及びレボセチリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましいヒスタミンH2受容体アンタゴニストの例として、シメチジン、ファモチジン及びラニチジンが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましいプロトンポンプインヒビターの例として、オメプラゾール、パントプラゾール及びエソメプラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましいロイコトリエンアンタゴニスト及び5-リポキシゲナーゼインヒビターの例として、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト及びジロイトンが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましい局所麻酔薬の例として、アンブロキソール、リドカインが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましいカリウムチャンネルモジュレーターの例として、レチガビンが挙げられるが、これに限定されない。
好ましいGABAモジュレーターの例として、ラコサミド、プレガバリン、ガバペンチンが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましい坑片頭痛薬の例として、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、テルセゲパントが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましいNGF 抗体の例として、RI-724が挙げられるが、これに限定されない。
組み合わせ治療はまた痛みの治療のための新しい成分、例えば、P2X3 アンタゴニスト、VR1 アンタゴニスト、NK1 及びNK2 アンタゴニスト、NMDAアンタゴニスト、mGluR アンタゴニスト等により可能である。
医薬製剤
投与に適した形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、エマルション又は吸入可能な粉末もしくはエアロゾルである。夫々の場合の一種以上の医薬有効化合物の含量は全組成物の0.1 質量％から90質量％まで、好ましくは0.5 質量％から50質量％までの範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。
製剤は錠剤の形態で、粉末として、カプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセル）中の粉末として、溶液又は懸濁液として経口投与し得る。吸入により投与される場合、活性物質組み合わせは粉末として、水性もしくは水性-エタノール性溶液として、又は噴射剤ガス製剤を使用して与えられてもよい。
それ故、医薬製剤はそれらが上記好ましい実施態様の式(I) の一種以上の化合物を含むことを特徴とすることが好ましい。
式(I) の化合物が経口投与されることが特に好ましく、またそれらが１日１回又は２回投与されることが特に好ましい。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
それ故、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆物に通常使用される物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製し得る。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップは更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又はp-ヒドロキシベンゾエートの如き防腐剤を含んでもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。
好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
経口投与のために、錠剤は、勿論、上記担体は別にして、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤化プロセスに同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合には、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
また、式(I) の化合物が吸入により投与されることが好ましく、それらが１日１回又は２回投与されることが特に好ましい。この目的のために、式(I) の化合物は吸入に適している形態で入手できるようにされるべきである。吸入可能な製剤として、吸入可能な粉末、噴射剤を含む計量投薬エアロゾル又は噴射剤を含まない吸入可能な溶液が挙げられ、これらは必要により通常の生理学上許される賦形剤と混合して存在してもよい。
本発明の範囲内で、噴射剤を含まない吸入可能な溶液という用語はまた濃厚物又は無菌のすぐ使用できる吸入可能な溶液を含む。本発明に従って使用し得る製剤が明細書の次の部分に更に詳しく記載される。
吸入可能な粉末
式(I) の活性物質が生理学上許される賦形剤と混合して存在する場合、下記の生理学上許される賦形剤が本発明の吸入可能な粉末を調製するに使用し得る：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖類（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の互いの混合物。単糖類又は二糖類が使用されることが好ましいが、ラクトース又はグルコースの使用が特に、排他的ではなく、それらの水和物の形態で、好ましい。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。成分を粉砕し、微粉砕し、最後に一緒に混合することによる本発明の吸入可能な粉末の調製方法が従来技術により知られている。
噴射剤を含む吸入可能なエアロゾル
本発明に従って使用し得る噴射剤を含む吸入可能なエアロゾルは噴射剤ガスに溶解され、又は分散形態の式(I) の活性物質を含んでもよい。本発明の吸入エアロゾルを調製するのに使用し得る噴射剤ガスが従来技術により知られている。好適な噴射剤ガスは炭化水素、例えば、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選ばれる。上記噴射剤ガスはそれら自体で、又は混合して使用し得る。特に好ましい噴射剤ガスはTG134a（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、TG227（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）及びこれらの混合物から選ばれるフッ素化アルカン誘導体である。本発明の使用の範囲内で使用される噴射剤誘導吸入エアロゾルはまたその他の成分、例えば、補助溶媒、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調節剤を含んでもよい。全てのこれらの成分が当業界で知られている。
噴射剤を含まない吸入可能な溶液
本発明の式(I)の化合物は噴射剤を含まない吸入可能な溶液及び吸入可能な懸濁液を調製するのに使用されることが好ましい。この目的に使用される溶媒として、水性又はアルコール性、好ましくはエタノール性溶液が挙げられる。溶媒は水それ自体又は水とエタノールの混合物であってもよい。溶液又は懸濁液は好適な酸を使用して２〜７、好ましくは２〜５のpHに調節される。pHは無機酸又は有機酸から選ばれる酸を使用して調節し得る。特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。活性物質の一種と酸付加塩を既に生成した酸を使用することがまた可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、特にそれらの酸性化特性に加えてその他の性質、例えば、風味料、酸化防止剤又は錯生成剤としての性質を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合には、上記酸の混合物がまた使用されてもよい。本発明によれば、塩酸を使用してpHを調節することが特に好ましい。
補助溶媒及び／又はその他の賦形剤が本発明の目的のために使用される噴射剤を含まない吸入可能な溶液に添加されてもよい。好ましい補助溶媒はヒドロキシル基又はその他の極性基を含むもの、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈における賦形剤及び添加剤という用語は活性物質ではないが、活性物質製剤の定性特性を改良するために薬理学上好適な溶媒中で一種以上の活性物質とともに製剤化し得るあらゆる薬理学上許される物質を表す。これらの物質は薬理学的効果を有さず、又は、所望の治療に関して、認められる望ましくない薬理学的効果を有さず、もしくは望ましくない薬理学的効果を少なくとも有しないことが好ましい。賦形剤及び添加剤として、例えば、表面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、その他の安定剤、錯生成剤、酸化防止剤及び／又は防腐剤（これらは完成医薬製剤の貯蔵寿命を保証又は延長する）、風味料、ビタミン及び／又は当業界で知られているその他の添加剤が挙げられる。添加剤として、薬理学上許される塩、例えば、等張剤としての塩化ナトリウムがまた挙げられる。好ましい賦形剤として、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸（それがpHを調節するために既に使用されなかったことを条件とする）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体中で生じる同様のビタミン又はプロビタミンが挙げられる。防腐剤が製剤を病原体による汚染から保護するために使用されてもよい。好適な防腐剤は当業界で知られているもの、特にセチルピリジニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくはベンゾエート、例えば、従来技術により知られている濃度の安息香酸ナトリウムである。
上記治療形態について、呼吸系の病気の治療のための薬物のすぐ使用できるパックが提供され、これらは、例えば、呼吸系の疾患、COPD又は喘息という用語を含む包含された記載、プテリジン及び上記されたものから選ばれた一種以上の組み合わせパートナーを含む。
実験操作及び合成実施例
略号のリスト
ACN アセトニトリル
APCI 大気圧化学イオン化 (MSにおける)
Ctrl 対照
DAD ダイオードアレイ検出器
DMA N,N-ジメチルアセトアミド
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EI 電子衝撃 (MSにおける)
ESI 電子噴霧イオン化 (MSにおける)
ex 実施例
GC/MS 質量分析検出を備えたガスクロマトグラフィー
h 時間
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ-ホスフェート
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
HPLC/MS 対にされた高性能液体クロマトグラフィー-質量分析
min 分
MS 質量分析
NMP N-メチル-2-ピロリジノン
NMR 核磁気共鳴
Rt 保持時間(HPLCにおける)
sec 二級
TBTU O-(1H-ベンゾ-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
tert ターシャリー
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
UV 紫外線吸収
分析方法
HPLC方法
方法:
・2Ca
カラム:MERCK; クロモリス・フラッシュ; RP18e; 25x4.6 mm
移動相:A = 水+ 0,1% HCOOH;B = ACN + 0,1% HCOOH
流量:1.6 ml/分
勾配: A % B % 時間[分]
90 10 0.00
10 90 2.70
10 90 3.00
90 10 3.30
装置
装置: アギレント・テクノロジー; HP 1100 シリーズ, DAD
検出:UV 190 - 400 nm
検出: アギレント・テクノロジー; HP 1100 MSD
イオン源: ESI +
方法:
・2Cc
カラム:MERCK; クロモリス・フラッシュ; RP18e; 25x4.6 mm, 60℃
移動相:A = 水+ 0,1% HCOOH;B = MeOH
流量:2.5 ml/分
勾配: A % B % 時間[分]
90 10 0.00
0 100 1.61
0 100 2.25
装置
装置: アギレント・テクノロジー; HP 1200 シリーズ, DAD
検出:UV 190 - 400 nm
検出: アギレント・テクノロジー; 1200 MSD
イオン源: ESI +
方法:
・2I (イソクラティク)
カラム:DAICEL AS-H 5 μm, 4.6x250 mm
移動相:A = ヘキサン; B = EtOH (con AS-H), IPA (con AD-H)
A/B = 98/2%
流量:1 ml/分
・2Ia (イソクラティク)
カラム:DAICEL キラルパック AS-H 5 μm, 4.6x250 mm
移動相:A = ヘキサン; B = EtOH
A/B = 98/2%
流量:1 ml/分
・2Ja (イソクラティク)
カラム:DAICEL キラルパック AD-H 5 μm, 4.6x250 mm
移動相:A = ヘキサン; B = イソプロパノール
A/B = 80/20%
流量:1 ml/分
・2Ka (イソクラティク)
カラム:DAICEL キラルセル OJ-H 5 μm, 4.6x250 mm
移動相:A = ヘキサン; B = EtOH
A/B = 98/2%
流量:1 ml/分
装置
装置:LC アギレント・テクノロジィズ. HPLC 1100 シリーズ, DAD バージョンA.
検出:UV 220 - 300nm
方法:
・Y1_1
カラム:ウォーターズ; XBridge C18, 4.6 x 30 mm, 3.5 μm, 60℃
移動相:A = 水 + 0.1% TFA;B = MeOH + 0.1% TFA
勾配:A % B % 時間 [分] 流量 [ml/分]
95 5 0.00 4
95 5 0.15 4
0 100 1.70 4
0 100 2.25 4
・Y8_1
カラム:ウォーターズ; サンファイアー C18, 4.6 x 30 mm, 3.5 μm, 60℃
移動相:A = 水 + 0.1% HCOOH;B = MeOH
勾配:A % B % 時間 [分] 流量 [ml/分]
95 5 0.00 4
95 5 0.15 4
0 100 1.70 4
0 100 2.25 4
装置:
装置:アギレント・テクノロジー; 1100 シリーズ, DAD
検出:UV 210 - 400 nm
検出: アギレント・テクノロジー; 1100 MSD
イオン源: ESI +
方法:
・Z1_2
カラム:ウォーターズ; XBridge C18, 3 x 30 mm, 2.5 μm, 60℃
移動相:A = 水 + 0.2% TFA;B = MeOH
勾配:A % B % 時間 [分] 流量 [ml/分]
95 5 0.00 2.2
95 5 0.05 2.2
0 100 1.40 2.2
0 100 1.80 2.2
装置:
装置: アギレント・テクノロジー; 1200 シリーズ, DAD
検出:UV 210 - 400 nm
検出: アギレント・テクノロジー; 1200 MSD
イオン源: ESI +
GC-MS 方法:
方法:
・3A
カラム:アギレントDB-5MS, 25m x 0.25mm x 0.25 μm
キャリヤーガス: ヘリウム, 1 ml/分の一定流量
オーブンプログラム: 50℃ (１分保持) 、10℃／分で100℃へ、20℃／分で200℃へ、30℃／分で300℃へ
・3B
カラム: アギレントDB-5MS, 25m x 0.25mm x 0.25 μm
キャリヤーガス: ヘリウム, 1 ml/分の一定流量
オーブンプログラム: 10℃／分で80℃から110 ℃へ（40分保持）、30℃／分で280℃へ
装置
装置:GC/MS フィニガンTRACE GC, TRACE MS 四極子
検出:TRACE MS 四極子
イオン源: EI
中間体の合成
中間体 1
Figure 0005636094
1,2-ジメトキシエタン10 ml 中の市販の (R)-3-フェニルシクロヘキサノン (2.0 g, 11.48 ミリモル) 及び1-イソシアノメタンスルホニル -4-メチル-ベンゼン (2.91g, 14.92 ミリモル) を０℃で撹拌した。1,2-ジメトキシエタン10 ml 及びtert-ブタノール20 ml 中のカリウムtert-ブトキシド (2.57 g, 22.96 ミリモル) の溶液を滴下して添加し、その反応混合物を室温に到達させ、一夜撹拌した。その反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、氷水で洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。所望の生成物2.1 g (11.2 ミリモル) を得た。
GC/MS (方法 3A) Rt = 11.52 分及び11.68 分 (ジアステレオ異性体混合物)
[M]+= 185
中間体 2
Figure 0005636094
中間体 1 (2.1 g, 11.2 ミリモル) を96％硫酸20 ml 及び水20 ml 中で一夜にわたって還流下で撹拌した。その反応混合物を冷却し、水酸化ナトリウムの30％水溶液及び氷で処理し、ジクロロメタンで洗浄した。塩基性水相を塩酸の37％水溶液で処理した。その酸性水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。所望の化合物1.85 g (9.1 ミリモル) をジアステレオ異性体混合物として得、更に精製しないで次の工程で使用した。
中間体 3a
Figure 0005636094
中間体 2 (1.85 g, 9.06 ミリモル, ２種のジアステレオマーの混合物) 及びトリエチルアミン (2.02 ml, 14 ミリモル) をテトラヒドロフラン10 ml 中で０℃で撹拌した。テトラヒドロフラン5 ml中のエチルクロロホルメート(1.29 ml, 13.58 ミリモル) の溶液を滴下して添加し、その反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、水酸化アンモニウムの30％水溶液10 ml を滴下して添加し、その反応混合物を室温に到達させ、一夜撹拌した。その反応混合物を真空で濃縮し、ジクロロメタンで溶解し、水酸化ナトリウムの1M水溶液で洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (イソルートシリカカートリッジ70g; 溶離剤: ジクロロメタン/メタノール=99/1%)により精製した。ジアステレオマー上純粋な (1R,3R)-3-フェニル-シクロヘキサンカルボン酸アミド (NMR により帰属された相対的立体化学) 145 mg (0.71 ミリモル) を得た。
GC/MS (方法 3A) Rt = 12.88 分
[M]+=203
中間体 3b
Figure 0005636094
カラムを更に溶離してジアステレオマー上純粋な (1S,3R)-3-フェニル-シクロヘキサンカルボン酸アミド (NMR により帰属された相対的立体化学) 230 mg (1.13 ミリモル) を得た。
GC/MS (方法 3A) Rt = 13.03 分
[M]+=203
中間体 4
Figure 0005636094
テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの1M溶液4.53 ml(4.53 ミリモル) をテトラヒドロフラン30 ml に溶解し、窒素雰囲気下で０℃で撹拌した。テトラヒドロフラン10 ml 中の中間体 3b (230 mg, 1.13 ミリモル) を滴下して添加した。その反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで水及び氷で反応停止した。その反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水酸化ナトリウムの1M水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。所望の生成物180 mg (0.95 ミリモル) を得た。
GC/MS (方法 3A)Rt = 11.47 分
[M]+=189
中間体 5a
Figure 0005636094
窒素雰囲気下で撹拌された、乾燥テトラヒドロフラン500 ml中の臭化リチウム(24 g, 277.1ミリモル) の溶液に、臭化銅 (I) (19.87 g, 138.5 ミリモル) を添加した。溶液が得られるまで、その反応混合物を室温で撹拌した。次いで、その反応混合物を０℃に冷却し、THF 中の市販の4-トリルマグネシウムブロミドの0.5M溶液 (277.1 ml, 138,5 ミリモル) を添加した。次いで、市販の4-クロロカルボニル-酪酸エチルエステル (19 g, 115.4ミリモル) を添加し、その反応混合物を０℃で18時間撹拌した。
飽和塩化アンモニウム水溶液500 mlを添加し、その反応混合物をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物 (20 g) を精製しないで次の工程で使用した。
中間体 6a
Figure 0005636094
テトラヒドロフラン50 ml 中の中間体 5a (20 g, 90.8 ミリモル) の溶液に、水50 ml 及び水酸化リチウム一水和物(11.43 g, 274.40 ミリモル) を添加し、その反応混合物を50℃で１時間撹拌した。
その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、層を分離した。水層をpH 1までHCl 水溶液(37%) で酸性にし、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をジイソプロピルエーテルですり砕いた。溶媒を濾過により除去して所望の生成物(13g, 63.1 ミリモル) を得た。
中間体 7a
Figure 0005636094
水250 ml中の中間体 6a (11.5 g, 55. 8 ミリモル) の懸濁液を10℃に冷却した。次いで、水酸化カリウム(7.82 g, 139.4 ミリモル) 及びホウ水素化ナトリウム (1.83 g, 48.5 ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温に到達させ、２時間撹拌した。12M 塩酸水溶液13 ml を添加し、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物(11 g, 52.8 ミリモル) を得た。
下記の中間体を中間体5a、6a及び7aと同様にして合成した。
Figure 0005636094
中間体 8a
Figure 0005636094
中間体 7a (6 g, 28.8 ミリモル) をジクロロメタン100 mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1.5 mlを添加し、その反応混合物を室温で18時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタン50 ml で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液50 ml 及び水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で除去して所望の生成物(4.38 g, 23.0 ミリモル) を得た。
中間体 9a
Figure 0005636094
ジクロロメタン110 ml中の中間体 8a (4.38 mg, 23.0 ミリモル) の溶液を-78 ℃に冷却した。次いでジクロロメタン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの1M溶液 (46.15 ml, 46.15 ミリモル) を滴下して添加した。その反応混合物を-78 ℃で２時間撹拌した。メタノール100 mlを-78 ℃で添加し、その反応混合物を室温に到達させた。その反応混合物を真空で濃縮し、得られた粗生成物をエチルエーテルですり砕いた。沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。有機層を真空で除去して粗ラクトール (4.4g, 22.9 ミリモル) を得た。そのラクトールを乾燥ジクロロメタン80 ml に溶解し、０℃に冷却した。次いで、トリエチルアミン (4.96 ml, 34.3 ミリモル) 、無水酢酸 (2.54 ml, 27.5 ミリモル) 及び4-ジメチルアミノピリジン (279.6 mg, 2.3 ミリモル) を添加した。その反応混合物を室温に到達させ、１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (バイオテージSP1 カートリッジ50g, 溶離剤: シクロヘキサン/酢酸エチル=95/5) により精製して所望の生成物 (4 g, 17.1 ミリモル) を得た。
下記の中間体を中間体8a及び9aと同様にして合成した。
Figure 0005636094
中間体 10a
Figure 0005636094
トリメチルシリルシアニド (0.52 ml, 4.16 ミリモル) 及び三フッ化ホウ素エーテラート (0.27 ml, 2.2 ミリモル) を窒素雰囲気下で室温でアセトニトリル50 ml 中の中間体9a (650 mg, 2.77 ミリモル) の溶液に添加した。その反応混合物を18時間撹拌した。その反応混合物を真空で濃縮して所望の生成物（ジアステレオマーの混合物）を得た。
GC/MS (方法 3A) Rt = 10.47分及び10.68 分(ジアステレオマー混合物,トランス／シス比= 8/2)
中間体 11a
Figure 0005636094
中間体 10aをフラッシュクロマトグラフィー (バイオテージSP1 カートリッジ25g, 溶離剤: シクロヘキサン/酢酸エチル=99/1) により精製した。ジアステレオマー上純粋なトランス立体異性体400 mg を得た(ラセミ体, NMR により帰属された相対的配置) 。
GC/MS (方法 3A) Rt = 10.47 分
中間体 12a
Figure 0005636094
カラムを更に溶離してジアステレオマー上純粋なシス立体異性体100 mgを得た(ラセミ体, NMR により帰属された相対的配置) 。
GC/MS (方法 3A) Rt = 10.68分
また、中間体12a を中間体11a のエピマー化により得た：中間体 11a (3.2 g, 15 ミリモル) をテトラヒドロフラン40 ml に溶解した。カリウム tert-ブトキシド (178 mg, 1 ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で0.5 時間撹拌した。固体を濾過により除去し、その反応混合物を真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (バイオテージSP1 カートリッジ50g, 溶離剤: シクロヘキサン/酢酸エチル=99/1) により精製した。所望のシスジアステレオマー1.45 g を得た。
下記の中間体を中間体10a 、11a 及び12a と同様にして合成した。
Figure 0005636094
中間体 13a
Figure 0005636094
ラセミ体の中間体 12a (1.17 g, 2.06 ミリモル) をキラルHPLC (半分取カラム) により分離した。400 mg (2.0 ミリモル) を単一鏡像体として得た。
キラルHPLC (方法 2I イソクラティク): Rt = 8.74 分
中間体 14a
Figure 0005636094
カラムを更に溶離して相当する単一鏡像体390 mg (1.94ミリモル) を得た。
キラルHPLC (方法 2I イソクラティク): Rt = 9.06 分
絶対的立体化学をX-線結晶学により測定した:
絶対的立体化学を異常分散データの洗練から誘導した。明確な帰属が重原子の欠如のために可能ではないが、そのFlack パラメーターが示されたキラル配置に向けての明らかな傾向を示した。
結晶データ: C13 H15 N1 O1 Mr = 201.26, 斜方晶, P212121, a=8.0519(16)Å, b=11.185(2)Å, c=12.637(3)Å, V = 1138.2(4)Å3, Z = 4, Dx = 1.175g/cm3, l = 1.542 Å , m = 0.58mm-1, F(000) = 423, T = 100(1) K. データ収集: 12235 測定反射, 1888/1130 特異, リント(Rint)= 0.079. 洗練: 138 パラメーター; 水素原子をライディング原子として入れた, S =1.02, R1 = 0.052 （1393 反射について）、Fo > 4sig(Fo), wR = 0.128 (質量w=1/[s2(Fo2)+(0.0864P)2+0.0P] （式中、P=(Fo2+2Fc2)/3）, 最大ピーク差: 0.31 e/Å3; 最大ホール差(difference hole) -0.22 e/Å３, Flack= 0.2(5).
下記の中間体を中間体13a 及び14a と同様にして分離した。
Figure 0005636094
*中間体 13bについての絶対的立体化学を異常分散データの洗練から誘導した。明確な帰属が重原子の欠如のために可能ではないが、そのFlack パラメーターが示されたキラル配置に向けての明らかな傾向を示した。
結晶データ: C13 H12 N1 O1 F3, Mr =255.24, 斜方晶, P212121, a=7.5726(15)Å, b=11.053(2)Å, c=14.173(3)Å, V = 1186.3(4)Å３, Z = 4, Dx = 1.429g/cm３, l = 1.542 Å , m = 1.061mm−１, F(000) = 528, T = 100(1) K. データ収集: 8980 測定反射, 1900/1131 特異, リント= 0.045. 洗練: 164 パラメーター; 水素原子をライディング原子として入れた, S =1.10, R1 = 0.065 （1710 反射について）、Fo > 4sig(Fo), wR = 0.167 (質量w=1/[s2(Fo2)+(0.1147P)2+1.0917P] （式中、P=(Fo2+2Fc2)/3）, 最大ピーク差: 0.43 e/Å３; 最大ホール差-0.39 e/Å３, Flack= 0.2(3).
中間体 15a
Figure 0005636094
中間体10a をテトラヒドロフラン20 ml に溶解し、ボラン-テトラヒドロフラン錯体の1M溶液 (3.28 ml, 3.28 ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で18時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液20 ml 及びジクロロメタン50 ml を添加した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。所望の生成物90 mg (0.44 ミリモル) を得た。
中間体 16a
Figure 0005636094
これを中間体 15aと同様にして中間体 12aから出発して合成した。
中間体 17a
Figure 0005636094
これを中間体 15aと同様にして中間体 13aから出発して合成した（示されたとおりの絶対的立体化学）。
中間体 18a
Figure 0005636094
これを中間体 15aと同様にして中間体 14aから出発して合成した（示されたとおりの絶対的立体化学）。
下記の中間体を中間体17a 、18a と同様にして合成した。
Figure 0005636094
中間体 19a
Figure 0005636094
N-メチル-N-ピペリジン-4-イル-メタンスルホンアミド塩酸塩 (11 g, 47.91 ミリモル; WO2009/47161)を1,2-ジクロロエタン200 ml中で懸濁させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(17.12 ml, 96.17 ミリモル) 及び市販の1-(tert-ブトキシカルボニル)-ピペリジン -4-オン(9.58 g, 48.08 ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(12.23 g, 57.50 ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で72時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (バイオテージ SP1; シリカゲルカートリッジ: 65i; 溶離剤: 酢酸エチル/メタノール=50/50%)により精製して所望の化合物7.2 g(19.2 ミリモル) を得た。
中間体 20a
Figure 0005636094
中間体 19a (7.2 g, 19.2 ミリモル) を1,4-ジオキサン 20 ml 中で懸濁させ、1,4-ジオキサン中の塩酸の4M溶液(48 ml, 192 ミリモル) を滴下して添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を真空で濃縮した。所望の化合物6.3 g (18 ミリモル) を得た。
下記の中間体を中間体19a 及び20a と同様にして合成した。
Figure 0005636094
Figure 0005636094
中間体 21b
Figure 0005636094
乾燥エタノール10 ml 中の3-メトキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-オン* (1 g, 7.68ミリモル) 、市販の(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン (0.99 ml, 7.68 ミリモル) 及びラネーニッケル (200 mg) を水素雰囲気 (5 バール) 下で15日間撹拌した。その反応混合物をメタノール20 ml 及びテトラヒドロフラン20 ml で希釈し、15分間撹拌し、セライトパッドで濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をSCX カートリッジ (50g)に装填した。そのカートリッジをメタノールで洗浄し、所望の生成物をメタノール中のアンモニアの7M溶液で溶離した。塩基性有機相を真空で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール= 98/2%) により精製して所望の生成物710 mg (3.02 ミリモル)を単一の立体異性体 (確認されたジアステレオ異性体純度及びNMR により帰属された相対的シス配置) として得た。
GC/MS (方法 3B) Rt = 35.04 分
* Tetrahedron Letters, 2005 , 447 - 450
中間体 21c
Figure 0005636094
これを中間体 21bと同様にして、3-メトキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-オン及び市販の(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン (確認されたジアステレオ異性体純度及びNMR により帰属された相対的シス配置) から出発して合成した。
GC/MS (方法 3B) Rt = 35.04 分
中間体 22b
Figure 0005636094
メタノール20 ml 中の中間体 21b (1.18 g, 5.01 ミリモル) 、Pd/C 10% (200 mg) 及び酢酸 (0.3 ml, 5.01 ミリモル) を水素雰囲気 (5 バール) 下で18時間撹拌した。その反応混合物をメタノール20 ml で希釈し、15分間撹拌し、セライトパッドで濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をSCX カートリッジ (50g)に装填した。そのカートリッジをメタノールで洗浄し、所望の生成物をメタノール中のアンモニアの7M溶液で溶離した。塩基性有機相を真空で濃縮し、所望の生成物513 mg (3.91 ミリモル) を単一の立体異性体として得た。
中間体 22c
Figure 0005636094
これを中間体 22bと同様にして、中間体 21cから出発して合成した。
中間体 23
Figure 0005636094
5-ブロモ-4-メチル-3,6 (1H,2H)-ピリダジンジオン (500 mg, 2.4 ミリモル; Organic & Biomolecular Chemistry 2004, 1782-1788)及びオキシ塩化リン (3 ml)の混合物を１時間還流した。その反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物 (407 mg, 2.1 ミリモル) を得た。
中間体 24a
Figure 0005636094
エタノール10 ml 中の粗中間体 23 (400 mg, 2.0 ミリモル) 、4-tert-ブチル-ベンジルアミン (321 μl, 2.0 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (348 μl, 2.0 ミリモル) の混合物を48時間にわたって70℃に加熱した。その混合物を室温に冷却し、次いで逆相HPLCにより直接精製して所望の生成物 (230 mg, 525 μモル) を得た。
中間体 25a
Figure 0005636094
ナトリウムメチレート(30%, 107 μl, 577 μモル) をメタノール3 ml中の中間体 24a (230 mg, 525 μモル) の溶液に添加し、マイクロウェーブ中で１時間にわたって120℃で加熱した。その粗混合物を逆相HPLCにより直接精製して所望の生成物 (154 mg, 355 μモル) を得た。
中間体 26a
Figure 0005636094
メタノール5 ml及びDMF 5 ml 中の中間体 25a (154 mg, 355 μモル) 、酢酸パラジウム (8 mg, 35 μモル) 、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン (20 mg, 35 μモル) 、酢酸ナトリウム (87 mg, 1.1 ミリモル) の混合物を一酸化炭素雰囲気 (5 バール) 下で48時間にわたって70℃で撹拌した。その混合物を濾過し、真空で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して相当するエステル (53 mg, 154 μモル) を得た。
水酸化ナトリウムの1M水溶液 (386 μl) をメタノール3 ml中のそのエステル (53 mg, 154 μモル) の溶液に添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物をトリフルオロ酢酸で酸性にし、逆相HPLCにより直接精製して所望の生成物 (48 mg, 108 μモル) を得た。
下記の中間体を中間体 24a、25a 及び26a と同様にして、中間体23から出発して合成した。
Figure 0005636094
Figure 0005636094
下記の合成順序が中間体17b 、17c 、18a の調製を可能にする：
中間体 27a
Figure 0005636094
窒素雰囲気下の乾燥テトラヒドロフラン250 ml中の市販の4-(トリフルオロメチル)-ベンゾイルクロリド (25 g, 112 ミリモル) の溶液に、ジメチルアミン二塩酸塩 (14.7 g, 180 ミリモル) 及び炭酸カリウム(49.62 g, 360 ミリモル) を０℃で添加した。その反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物を酢酸エチルに溶解した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を精製しないで次の工程で使用した。
中間体 28a
Figure 0005636094
中間体 27a (25g) を乾燥テトラヒドロフラン125 mlに溶解し、その反応混合物を０℃に冷却した。 (ペント-4-エンイル)マグネシウムブロミド (Liebigs Annalen der Chemie 1982, 1478) の冷却された0.5M溶液350 mlを添加し、その反応混合物を室温で18時間撹拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物25g を得た。
中間体 29a
Figure 0005636094
中間体 28a をアルゴン雰囲気下のギ酸／トリエチルアミン錯塩200 ml中の(S,S)-teth-TsDpenルテニウムクロリド (20 mg, 0.032 ミリモル; Johnson Matthey 触媒) の懸濁液に滴下して添加した。
その反応混合物を18時間にわたって70℃に温めた。次いで、水を添加し、その反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物 (40 g) を精製しないで次の工程で使用した。
Organic Letters 2000, 1749-51と同様の立体化学
下記の中間体を中間体27a 、28a 及び29a と同様にして合成した。
Figure 0005636094
中間体 30a
Figure 0005636094
アセトニトリル600 ml中の重炭酸ナトリウム (40.6 g, 482 ミリモル) の懸濁液に、アセトニトリル100 ml中の中間体 29a (40 g) の溶液を添加し、続いてヨウ素 (122 g, 482 ミリモル) を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和Na2S2O3 水溶液1000 ml を添加した。その混合物をジエチルエーテルで抽出した。次いで、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望のシス立体異性体29 gを得た。
相対的立体化学を1H-NMにより帰属した。
中間体 31a
Figure 0005636094
市販のフタルイミドカリウム塩 (17.4 g, 94.0 ミリモル) をDMF 250 ml中の中間体 30a (29 g, 78.4 ミリモル) の溶液に添加した。その反応混合物を90℃で18時間撹拌した。その反応混合物を真空で濃縮し、ジエチルエーテルを添加し、有機相を1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。メチルシクロヘキサン350 mlを使用して粗生成物 (28.7g)を再結晶した。鏡像体に富む生成物9.5 g を得た。
鏡像体の純度をキラルHPLC (方法 2Ja) により測定した：
Rt (好ましい立体異性体) = 6.69分
Rt (第二立体異性体) = 6.00分
メチルシクロヘキサンで繰り返して再結晶して鏡像体上純粋な好ましい立体異性体の収率を増大した。
下記の中間体を中間体30a 及び31a と同様にして合成した。
Figure 0005636094
中間体 17b
Figure 0005636094
エタノールアミン (8.84 ml, 146.4 ミリモル) をトルエン100 ml中の中間体 31a (9.5 g, 24.4 ミリモル) の溶液に添加した。その反応混合物を70℃で３時間撹拌した。次いで、その混合物を室温に冷却し、水及び酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、水酸化ナトリウムの1M水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して所望の生成物 (6.1 g) を得た。その粗生成物を精製しないで次の工程で使用した。
下記の中間体を中間体 29aと同様にして合成した。
Figure 0005636094
中間体 32a
Figure 0005636094
THF 200 ml中の市販の 2-(ジエトキシ-ホスホリル)-プロピオン酸エチルエステル (100 ml, 462 ミリモル) の溶液を０℃のTHF 800 ml中の水素化ナトリウム (鉱油中の60％懸濁液18.5 g, 462 ミリモル) の懸濁液に添加し、１時間撹拌した。次いで、市販のジメトキシ-アセトアルデヒド(142 ml, 554 ミリモル) を添加し、その混合物を０℃で30分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物 (36.9 g, 196 ミリモル) を得た。
中間体 32b
Figure 0005636094
市販の1-トリフェニルホスホラニリデン-2-プロパノン (32 g, 100 ミリモル) 及びピルビン酸メチル(15 ml, 150 ミリモル) をトルエン300 ml中で２日間還流した。溶媒を除去し、残渣をジイソプロピルエーテルに溶解した。その混合物を濾過した。溶媒を真空で除去して所望の生成物 (15.1 g, 100 ミリモル) を得た。
中間体 33a
Figure 0005636094
中間体 32a (36.9 g, 196 ミリモル) を室温で６日間にわたって臭素 (11 ml, 215 ミリモル) と反応させて粗生成物 (58.3 g, 196 ミリモル) を得、これを精製しないで次の工程で使用した。
中間体 33b
Figure 0005636094
これを中間体 33aと同様にして中間体 32bから出発して調製した。
中間体 34a
Figure 0005636094
ヒドラジン水和物 (22.6 ml, 252 ミリモル) を酢酸340 ml中の中間体 33a (56.3 g, 190ミリモル) の溶液に添加した。その反応混合物を150 ℃で一夜加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物 (20.9 g, 111 ミリモル) を得た。
中間体 34b
Figure 0005636094
これを中間体 34aと同様にして中間体 33bから出発して調製した。
中間体 23a
Figure 0005636094
中間体 34a (5.0 g, 22.5 ミリモル) を塩化ホスホリル(5 ml) に添加し、その反応混合物を１時間還流した。その反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して所望の生成物 (4.56 g, 22.4 ミリモル) を得、これを精製しないで次の工程で使用した。
中間体 23b
Figure 0005636094
これを中間体 23aと同様にして中間体 34bから出発して調製した。
中間体 24g
Figure 0005636094
NMP 2 ml中の中間体 23a (53 mg, 325 μモル) 、4-tert-ブチル-ベンジルアミン (53 μl, 325 μモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (240 μl, 1.3 ミリモル) の混合物を３時間にわたって120 ℃に加熱した。その混合物を室温に冷却し、次いで逆相HPLCにより直接精製して所望の生成物 (22 mg, 54 μモル) を得た。
中間体 24m
Figure 0005636094
水8 ml中の中間体 23a (500 mg, 3.1 ミリモル) 、市販の3,4-ジクロロ-アニリン (497 mg, 3.1 ミリモル) 及び濃塩酸1 mlの混合物をマイクロウェーブバイアル中で１時間にわたって160 ℃に加熱した。その混合物を真空で濃縮し、次いで逆相HPLCにより精製して所望の生成物 (174 mg, 603 μモル) を得た。
中間体 26g
Figure 0005636094
メタノール5 ml及びDMF 5 ml中の中間体 24g (22 mg, 54 μモル) 、酢酸パラジウム (1.2 mg, 5 μモル) 、1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)-フェロセン (3 mg, 5 μモル) 、酢酸ナトリウム (13 mg, 163 μモル) の混合物を一酸化炭素雰囲気 (5 バール) 下で70℃で48時間撹拌した。その混合物を濾過し、真空で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して相当するエステル (23 mg, 54 μモル) を得た。
水酸化リチウム (9 mg, 215 μモル) をTHF 2 ml及び水2 ml中のそのエステル (23 mg, 54 μモル) の溶液に添加した。その反応混合物を100 ℃で15分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して所望の生成物 (3 mg, 7 μモル) を得た。
下記の中間体を中間体 24g及び26g と同様にして中間体 23aから出発して合成した。
Figure 0005636094
Figure 0005636094
下記の中間体を中間体 24g及び 26gと同様にして中間体 23bから出発して合成した。
Figure 0005636094
実施例の合成
本発明の実施例を下記の一般合成操作に従って合成する。
合成操作:
Figure 0005636094
実施例: 1 - 23
実施例１
Figure 0005636094
中間体 26a (24 mg, 54 μモル) 、TBTU (22 mg, 68 μモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (76 μl, 433 μモル) をDMF 1 mlに溶解した。次いで、中間体 20a (34 mg, 123 μモル) を添加し、その反応混合物を２時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して所望の生成物 (37 mg, 53 μモル) を得た。
HPLC (方法 2Cc): Rt. (分) = 1.19
[M+H]+= 587
下記の実施例を実施例１の調製と同様にして合成した。
Figure 0005636094
Figure 0005636094

Figure 0005636094

Figure 0005636094

Claims (15)

  1. 式 (I)の化合物、又は薬理学上許される酸との該化合物の酸付加塩。
    Figure 0005636094
     (I)
    ［式中、
    Ａは-NH-L1-R7及び構造 (II)の中から選ばれた基であり、
    Figure 0005636094
     (II)
    L1は結合及び-C1-C2-アルキレンから選ばれたリンカーであり、
    R7 は-C3-C8-シクロアルキル、-C3-C8-複素環、-C5-C10-アリール、及び-C5-C10-ヘテロアリールの中から選ばれた環であり、
    その環R7は必要により-CF3、-C1-C6-アルキル、-O-CF3、-CN 、-O-C1-C6-アルキル、-C1-C6-アルケニル、及び-C1-C6-アルキニル、並びに -ハロゲンの中から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよく、又は
    その環R7は必要により-C5-C10-アリール、-C5-C10-ヘテロアリール、-C3-C8-シクロアルキル、-C3-C8-複素環の中から選ばれた１個以上の基（必要により-OH 、-NH2、-C1-C4-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-CN 、-CF3、-OCF3 、ハロゲン、及び=Oの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）で置換されていてもよく、又は
    その環R7は必要により２個の隣接環原子の位置で更に２価の基で置換されていてもよく、その結果、縮合環が-C1-C6-アルキレン、-C2-C6-アルケニレン及び-C4-C6-アルキニレンの中から選ばれた１個以上の基により形成され、その中で１個又は２個の炭素中心が必要によりＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個又は２個のヘテロ原子により取り換えられていてもよく、その２価の基が必要により-OH 、-NH2、-C1-C3-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-CN 、-CF3、-OCF3 、ハロゲン、及び=Oから選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
    R6は-H、 -ハロゲン、-CN 、-O-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキル、-CH=CH2 、-C≡CH、-CF3、-OCF3 、-OCF2H、及び-OCFH2の中から選ばれ、
    R2は-H、 -ハロゲン、-CN 、-O-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキル、-CH=CH2 、-C≡CH、 -シクロプロピル、-CF3、-OCF3 、-OCF2H、及び-OCFH2の中から選ばれ、
    R3は-H、 -メチル、 -エチル、 -プロピル、 -i-プロピル、 -シクロプロピル、-OCH3 、-OH 、及び-CN の中から選ばれ、
    ＺはＣであり、
    R1は-H、-C1-C4-アルキル、-OH 、-O-C1-C4-アルキル、 -ハロゲン、-CN 、-CF3、及び-OCF3 の中から選ばれ、
    ｎは１、２又は３であり、
    R4及びR5は独立に電子対、-H、並びに-C1-C6-アルキル、-NH2、-C3-C8-シクロアルキル、-C3-C8-複素環、-C5-C10-アリール、-C5-C10-ヘテロアリール、及び-C(O)-N(R8,R8') の中から選ばれた基の中から選ばれ、R8及びR8' は独立に-H、及び-C1-C6-アルキルの中から選ばれ、かつ
    R4及びR5は電子対又は-Hとは異なる場合に必要により独立に -ハロゲン、-OH 、-CF3、-CN 、-C1-C6-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-O-C3-C8-シクロアルキル、-O-C3-C8-複素環、-O-C5-C10-アリール、-O-C5-C10-ヘテロアリール、-C0-C6-アルキレン-CN 、-C0-C4-アルキレン-O-C1-C4-アルキル、-C0-C4-アルキレン-O-C3-C8-シクロアルキル、-C0-C4-アルキレン-O-C3-C8-複素環、-C0-C4-アルキレン-O-C5-C10-アリール、-C0-C4-アルキレン-O-C5-C10-ヘテロアリール、-C0-C4-アルキレン-Q-C0-C4-アルキル-N(R9,R9')、-C0-C4-アルキレン-N(R10)-Q-C1-C4-アルキル、-C0-C4-アルキレン-N(R10)-Q-C3-C8-シクロアルキル、-C0-C4-アルキレン-N(R10)-Q-C3-C8-複素環、-C0-C4-アルキレン-N(R10)-Q-C5-C10-アリール、-C0-C4-アルキレン-N(R10)-Q-C5-C10-ヘテロアリール、-C0-C4-アルキレン-Q-N(R11,R11')、-C0-C4-アルキレン-N(R12)-Q-N(R13,R13')、-C0-C4-アルキレン-R14 、-C0-C4-アルキレン-Q-C1-C6-アルキル、-C0-C4-アルキレン-Q-C3-C8-シクロアルキル、-C0-C4-アルキレン-Q-C3-C8-複素環、-C0-C4-アルキレン-Q-C5-C10-アリール、-C0-C4-アルキレン-Q-C5-C10-ヘテロアリール、-C0-C4-アルキレン-O-Q-N(R15,R15') 、及び-C0-C4-アルキレン-N(R16)-Q-O-(R17)の中から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよく、
    Ｑは-C(O)-、及び-SO2- の中から選ばれ、
    R12 、R16 は独立に-H、-C1-C6-アルキル、及び-C3-C6-シクロアルキルの中から選ばれ、
    R9、R9' 、R10 、R11 、R11'、R13 、R13'、R15 、R15'は独立に-H、-C1-C6-アルキル、及び-C3-C6-シクロアルキルの中から選ばれ、又は
    R9とR9' 、R11 とR11'、R13 とR13'、R15 とR15'は一緒に-C2-C6-アルキレン基を形成し、
    R14 及びR17 は独立に-H、-C1-C6-アルキル、-C5-C10-アリール、-C5-C10-ヘテロアリール、-C3-C8-シクロアルキル、及び-C3-C8-複素環の中から選ばれ、前記-C3-C8-複素環は必要によりその環中に窒素及び／又は-SO2- を含んでもよく、また
    R14 及びR17 は必要により-OH 、-OCH3 、-CF3、-OCF3 、-CN 、 -ハロゲン、-C1-C4-アルキル、=O、及び-SO2-C1-C4-アルキルの中から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよく、又は
    R4及び／又はR5は独立に電子対、-H、及び構造 -L2-R18 の基の中から選ばれ、
    L2は-NH-及び-N(C1-C4-アルキル)-の中から選ばれ、
    R18 は-C5-C10-アリール、-C5-C10-ヘテロアリール、-C3-C8-シクロアルキル、及び-C3-C8-複素環の中から選ばれ、
    R18 は必要によりハロゲン、-CF3、-OCF3 、-CN 、-OH 、-O-C1-C4-アルキル、-C1-C6-アルキル、-NH-C(O)-C1-C6-アルキル、-N(C1-C4-アルキル)-C(O)-C1-C6-アルキル、-C(O)-C1-C6-アルキル、-S(O)2-C1-C6-アルキル、-NH-S(O)2-C1-C6-アルキル、-N(C1-C4-アルキル)-S(O)2-C1-C6-アルキル、及び-C(O)-O-C1-C6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、かつ
    R4、R5及びR18 は必要により更にスピロ-C3-C8-シクロアルキル又はスピロ-C3-C8-複素環により置換されていてもよく、その結果、R4、R5及び／又はR18 と一緒にスピロ環が形成され、前記スピロ-C3-C8-複素環は必要によりその環中に窒素、-C(O)-、 -SO2- 、及び-N(SO2-C1-C4-アルキル)-の中から選ばれた１個以上の基を含んでもよく、又は
    R4、R5及びR18 は必要により更に-C1-C6-アルキレン、-C2-C6-アルケニレン、及び-C4-C6-アルキニレンの中から選ばれた１個以上のスピロ環又は縮合環形成基により２価の基で置換されていてもよく、その中で、１個又は２個の炭素中心が必要によりＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれた１個又は２個のヘテロ原子により取り換えられていてもよく、また必要により１個の環原子又は２個の隣接環原子の位置で-OH 、-NH2、-C1-C3-アルキル、O-C1-C6-アルキル、-CN 、-CF3、-OCF3 、及びハロゲンの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい］
  2. Ａが-NH-L1-R7、及び構造(II)の中から選ばれた基であり、
    Figure 0005636094
     (II)
    L1が結合及び-C1-C2-アルキレンから選ばれたリンカーであり、
    R7が-C3-C8-シクロアルキル、-C3-C8-複素環、及び-C5-C10-アリールの中から選ばれた環であり、
    その環R7が必要により-CF3、-C1-C6-アルキル、及び-O-CF3の中から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよく、又は
    その環R7が必要により-C5-C10-アリールの中から選ばれた１個以上の基（必要により-C1-C4-アルキル、及び-OCF3 の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）で置換されていてもよく、
    R6が-CF3を表し、
    R2が-H、-C1-C4-アルキル、及び-CF3の中から選ばれ、
    R3が-H、-OCH3 、及び-OH の中から選ばれ、
    ＺがＣを表し、
    R1が-Hを表し、
    ｎが２であり、
    R4が-Hを表し、かつR5が-C3-C8-複素環から選ばれた基であり、かつ
    R5が必要により-C0-C4-アルキレン-N(R10)-Q-C1-C4-アルキルの中から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよく、
    Ｑが-SO2- を表し、かつR10 が-H、及び-C1-C6-アルキルの中から選ばれ、又は
    R4が-Hを表し、かつR5が構造 -L2-R18の基から選ばれ、
    L2が-NH-を表し、かつR18 が-C3-C8-複素環の中から選ばれ、R18 が必要により-O-C1-C4-アルキルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
  3. Ａが-NH-L1-R7 であり、かつ
    L1が結合であり、又はL1がメチレンを表し、かつ
    R7が -シクロプロピル、 -シクロブチル、 -シクロペンチル、 -シクロヘキシル、 -シクロヘプチル、 -ピロリジニル、 -ピペリジニル、 -アゼパニル、 -テトラヒドロフラニル、 -テトラヒドロピラニル、 -オキセパニル、 -フェニル、 -ピリジル、及び -フラニルの中から選ばれた環であり、
    その環R7が必要により-F、-Cl 、 -メチル、 -エチル、 -プロピル、 -i-プロピル、 -シクロプロピル、 -t-ブチル、-CF3、-O-CF3、-CN 、 -O-メチル、 -フラニル及び -フェニルの中から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよく、前記 -フェニルが必要により独立に-C1-C4-アルキル、ハロゲン、-OCH3 、-CF3、及び-OCF3 の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
  4. Ａが-NH-L1-R7 であり、かつ
    L1が結合であり、又はL1がメチレンを表し、かつ
    R7が-C3-C8-複素環、及び-C5-C10-アリールの中から選ばれた環であり、
    その環R7が必要により-O-CF3、-C1-C6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよく、又は
    その環R7が必要により -フェニルの中から選ばれた１個以上の基（必要により-C1-C4-アルキル、及び-OCF3 から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）で置換されていてもよい、請求項１又は２記載の化合物。
  5. Ａが式 (III)の中から選ばれた基を表し、
    Figure 0005636094
     (III)
    R19 が環 -C5-C10-アリールを表し、
    その環R19 が必要により-O-CF3、及び-C1-C6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、請求項１又は２記載の化合物。
  6. Ａが式(IV)及び (V)の中から選ばれた基であり、
    Figure 0005636094
     式中、R19 が-H、-O-CF3、及び-C1-C6-アルキルの中から選ばれる、請求項１又は２記載の化合物。
  7. R2が-H、-CF3、及び-CH3の中から選ばれる、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. R1が-H、及び-CH3の中から選ばれる、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. R4が-Hを表す、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. ｎが２である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. ＺがＣを表し、かつ
    R4が-Hを表し、かつR5が構造 -L2-R18 の基を表し、
    L2が-NH-、及び-N(CH3)-の中から選ばれた基であり、
    R18 がＯから選ばれた１個のヘテロ原子を含む-C6-複素環であり、
    R18 が必要により-O-CH3により置換されていてもよく、又は
    R4が-Hを表し、かつR5が構造 -N(R20,R20')の基を表し、
    R20 及びR20'が一緒に-C4-C5-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要により-OH 、及び-N(C0-C1-アルキル)-SO2-CH3の中から選ばれた１個以上の基で置換されていてもよく、又は
    R4が-Hを表し、かつR5が構造 -N(R21,R21') の基を表し、
    R21 及びR21'が一緒に-C5-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、その中で-C5-アルキレン基の１個の炭素中心がＯから選ばれた１個のヘテロ原子により取り換えられている、請求項１、３〜１０のいずれかに記載の化合物。
  12. 下記の群から選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
    Figure 0005636094

    Figure 0005636094
  13. 請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
  14. 骨関節炎、糖尿病性腎症、又は痛み疾患の治療に用いるための請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 神経障害性の痛み又は腰痛の治療に用いるための請求項１３に記載の医薬組成物。
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