ES2378153T3 - Conpuestos y composiciones que contienen diarilamina, y su uso como moduladores de receptores c-kit - Google Patents

Conpuestos y composiciones que contienen diarilamina, y su uso como moduladores de receptores c-kit Download PDF

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ES2378153T3
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methoxyphenyl
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Valentina Molteni
Xiaolin Li
Donatella Chianelli
Jon Loren
Yi Liu
Donald S. Karanewsky
Pascal Furet
Vito Guagnano
Shuli You
Juliet Nabakka
Xiaodong Liu
Shifeng Pan
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Novartis AG
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IRM LLC
Novartis AG
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Abstract

Caja de reloj (1) con una parte de la cubierta (7) que contiene una tapa de la caja (2), con una parte de la base (8) que contiene una base de la caja (3) y una pared circunferencial de la caja (4) entre la tapa de la caja (2) y la base de la caja (3), estando rodeada en al menos parte de su circunferencia, por al menos un elemento decorativo (11), caracterizada porque la parte de la cubierta (7) está unida a la parte de la base (8) por al menos dos puentes de conexión (12) distribuidos sobre todo el perímetro del elemento decorativo (11). **Fórmula** en las que, cuando Ar es un heterociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido o un carbociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido, Ar está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R2 y/o uno o más sustituyentes opcionales; cuando Ar es un heterociclo aromático de seis miembros opcionalmente sustituido, Ar está opcionalmente sustituido con M, uno o más grupos R2 y/o uno o más sustituyentes opcionales; cuando Ar es un fenilo sustituido, opcionalmente sustituido adicionalmente, Ar está sustituido con M y opcionalmente sustituido con uno o más grupos R2 y/o uno o más sustituyentes opcionales; en el que M se selecciona entre el grupo que consiste en H, OH, SH, NO2, CN, NR"2 y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L7-alquilo, -L7-alquenilo, -L7-alquinilo, -L7-cicloalquilo, -L7-cicloalquenilo, -L7- cicloalquinilo, -L7-heteroalquilo, -L7-heteroalquenilo, -L7-heteroalquinilo, -L7-haloalquilo, -L7-haloalquenilo, -L15 7- haloalquinilo, -L7-arilo, -L7-heterocicloalquenilo, -L7-heterocicloalquinilo, -L7-heterocicloalquilo y -L7-heteroarilo; en el que L7 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)NR"Y1C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-, - S(O)NH-, -C(O)NR"CR"2C(O)W-, -CR"2NR"WO-, -CR"2NR"Y1C(O)O- y -C(O)NR"O-; W es alquileno C1-6; Y1 20 es arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido; en el que dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre halógeno, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6,haloalquenilo C2-6, haloalquinilo C2-6 y haloalcoxi C1-6; con la condición de que M no sea H en la Fórmula (2); cada R" es independientemente H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C1-6 sustituido, alquenilo C2-6 sustituido, alquinilo C2-6 sustituido, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-625 , haloalquinilo C2-6, haloalcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo; R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, OH, halógeno y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L2-alquilo, -L2-alquenilo, -L2-alquinilo, -L2-cicloalquilo, -L2- cicloalquenilo, -L2-cicloalquinilo, -L2-heteroalquilo, -L2-heteroalquenilo, -L2-heteroalquinilo, -L2-haloalquilo, -L2- haloalquenilo, -L2-haloalquinilo, -L2-arilo, -L2-heterocicloalquilo, -L2-heterocicloalquenilo, -L2- heterocicloalquinilo y -L2-heteroarilo; en el que L2 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, - C(O)NR"NR"C(O)O- y -S(O)NH-; en el que dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre halógeno, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-6, haloalquinilo C2-6 y haloalcoxi C1-6 ; o dos grupos R2 adyacentes cualesquiera pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquinilo, cicloalquenilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido; o Ar se selecciona entre el grupo que consiste en y en el que dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre alquenilo sin sustituir, alquilo, alcoxi, alquilamina, alquiltio, alquinilo, amida, amino, arilo, ariloxi, ariltio, carbocíclico, ciano, cicloalquilo, halógeno, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxi, isocianato, isotiocianato, mercapto, nitro, O- carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, S-sulfonamido, C-carboxi, perhaloalquilo, perfluoroalquilo, tiocianato y trihalometanosulfonilo; y en el que el término "aromático" o "arilo" se refiere a una estructura de anillo cerrada que tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugados; o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Compuestos y composiciones que contienen diarilamina y su uso como moduladores de receptores c-kit.
Campo de la invención
[0001] Se describen compuestos, procedimientos de preparación de tales compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden tales compuestos y métodos de uso de tales compuestos para tratar o prevenir enfermedades o afecciones asociadas con la actividad de receptor c-kit.
Antecedentes de la invención
[0002] El gen de c-kit codifica un receptor tirosina quinasa y el ligando para el receptor c-kit se denomina factor de
15 células madre (FCM), que es el principal factor de crecimiento de los mastocitos. La actividad del receptor proteína tirosina quinasa c-kit está regulada en células normales y la actividad funcional normal del producto génico c-kit es esencial para el mantenimiento de la hematopoyesis, melanogénesis, genetogénesis y desarrollo y diferenciación de mastocitos normales. Las mutaciones que producen la activación constitutiva de la actividad quinasa de c-kit en ausencia de unión del FCM están implicadas en diversas enfermedades que incluyen cánceres humanos malignos. El documento US 2004/0102453 A1 describe derivados de N-fenil-2-pirimidina-amina para la preparación de medicamentos y, en particular, para la inhibición de la actividad tirosina quinasa del receptor de PDGF.
Descripción resumida de la invención
25 [0003] En un aspecto están compuestos que tienen una estructura de diarilamina. En otro aspecto está el método que usa dichos compuestos que tienen una estructura de diarilamina para la modulación de un receptor c-kit.
[0004] En otro aspecto está el uso de dichos compuestos que tienen una estructura de diarilamina en el tratamiento de una enfermedad o trastorno, o para producir un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
o trastorno, en el que la modulación de la actividad del receptor of c-kit puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o síntomas de la enfermedad o trastorno. En realizaciones adicionales o alternativas, dichos compuestos de diarilamina comprenden al menos un grupo heterociclo. En realizaciones adicionales o alternativas, dichos grupos heterociclo contienen al menos un nitrógeno. En realizaciones adicionales o alternativas, dichos grupos heterociclo son pirimidinas. En realizaciones adicionales o alternativas, dichas arilaminas comprenden además grupos arilo
35 multicíclicos. En realizaciones adicionales o alternativas, dichas arilaminas comprenden además al menos un grupo arilo tricíclico. En realizaciones adicionales o alternativas, dichas arilaminas comprenden además al menos un grupo arilo bicíclico. En realizaciones adicionales o alternativas, dichas arilaminas comprenden además al menos un grupo arilo monocíclico. En realizaciones adicionales o alternativas, los grupos arilo multicíclicos comprenden al menos un heterociclo. En realizaciones adicionales o alternativas, los grupos tricíclicos comprenden al menos un heterociclo. En realizaciones adicionales o alternativas, los grupos arilo bicíclicos comprenden al menos un heterociclo. En realizaciones adicionales o alternativas, el grupo arilo monocíclico es un heterociclo.
[0005] En otro aspecto están composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto tal que tienen una estructura de diarilamina. En realizaciones adicionales o alternativas, dichos compuestos de diarilamina comprenden
45 al menos un grupo heterociclo. En realizaciones adicionales o alternativas, dichos grupos heterociclo contienen al menos un nitrógeno. En realizaciones adicionales o alternativas, dichos grupos heterociclo son pirimidinas. En realizaciones adicionales o alternativas, dichas arilaminas comprenden además grupos arilo multicíclicos. En realizaciones adicionales o alternativas, dichas arilaminas comprenden además al menos un grupo arilo tricíclico. En realizaciones adicionales o alternativas, dichas arilaminas comprenden además al menos un grupo arilo bicíclico. En realizaciones adicionales o alternativas, dichas arilaminas comprenden además al menos un grupo arilo monocíclico. En realizaciones adicionales o alternativas, los grupos arilo multicíclicos comprenden al menos un heterociclo. En realizaciones adicionales o alternativas, los grupos tricíclicos comprenden al menos un heterociclo. En realizaciones adicionales o alternativas, los grupos arilo bicíclicos comprenden al menos un heterociclo. En realizaciones adicionales o alternativas, el grupo arilo monocíclico es un heterociclo.
55 [0006] En otro aspecto están procedimientos para fabricar dichos compuestos que tienen una estructura de diarilamina. En realizaciones adicionales o alternativas, dichos compuestos de diarilamina comprenden al menos un grupo heterociclo. En realizaciones adicionales o alternativas, dichos grupos heterociclo contienen al menos un nitrógeno. En realizaciones adicionales o alternativas, dichos grupos heterociclo son pirimidinas. En realizaciones adicionales o alternativas, dichas arilaminas comprenden además grupos arilo multicíclicos. En realizaciones adicionales o alternativas, dichas arilaminas comprenden además al menos un grupo arilo tricíclico. En realizaciones adicionales o alternativas, dichas arilaminas comprenden además al menos un grupo arilo bicíclico. En realizaciones adicionales o alternativas, dichas arilaminas comprenden además al menos un grupo arilo monocíclico. En realizaciones adicionales o alternativas, los grupos arilo multicíclicos comprenden al menos un heterociclo. En
65 realizaciones adicionales o alternativas, los grupos tricíclicos comprenden al menos un heterociclo. En realizaciones adicionales o alternativas, los grupos arilo bicíclicos comprenden al menos un heterociclo. En realizaciones adicionales o alternativas, el grupo arilo monocíclico es un heterociclo.
[0007]
5 en las que:
Q1 se selecciona entre el grupo que consiste en
5 haloalquilo, -L1-arilo, -L1heterocicloalquilo y -L1-heteroarilo; en el que L1 se selecciona entre un enlace, -O--NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)-NR"Y'C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O- y -S(O)NH-; e Y' es arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido;
Q2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno y un grupo que comprenden un resto
10 opcionalmente sustituido seleccionado entre -L6-alquilo, -L6-cicloalquilo, -L6-heteroalquilo, -L6haloalquilo, -L6-carbociclo aromático, -L6-heterocicloalquilo y -L6-heterociclo aromático; en el que L6 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)-NR"Y"C(O)O-, C(O)NR"NR"C(O)O-y -S(O)NH-; e Y" es arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido;
15 cada R" es independientemente H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halo-alcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo; dos grupos R1 cualquiera pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquinilo, cicloalquenilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H y un resto opcionalmente sustituido seleccionado
20 entre -L5-H, -L5-alquilo, -L5-cicloalquilo, -L5-heteroalquilo, -L5-haloalquilo, -L5-arilo, -L5heterocicloalquilo y -L5-heteroarilo, en el que L5 se selecciona entre un enlace, -R'O-, -R'N(H)-, -R'S-, -R'C(O)-, -R'C(S)-, -R'C(O)O-y -R'C (O)NH-; cada R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido,
25 cicloalquileno, cicloalquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, heterocicloalquileno, heterocicloalquileno sustituido, arileno, arileno sustituido, heteroarileno, heteroarileno sustituido, alcalireno, alcarileno sustituido, aralquileno y aralquileno sustituido; y
cualquier R1 y R5 tomados pueden formar juntos un arilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido; 30
o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0008] En realizaciones adicionales o alternativas, Q2 es un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre,
35 L6-cicloalquilo, -L6-carbociclo aromático, -L6-heterocicloalquilo y -L6-heterociclo aromático; en el que L6 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)1-6C(O)O-, C(O)NR"NR"C(O)O-y -S (O)NH-; en el que dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre halógeno, OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, halo-alcoxiC1-6, arilo, haloarilo y heteroarilo.
40 [0009] En realizaciones adicionales o alternativas, Q2 se selecciona entre el grupo que consiste en un cicloalquilo opcionalmente sustituido, carbociclo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heterociclo aromático opcionalmente sustituido; en el que dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre halógeno, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, halo-alcoxi C1-6, arilo, haloarilo y heteroarilo.
45 [0010] En otro aspecto están compuestos que tienen la estructura de Fórmula (1) o Fórmula (46):
en las que:
5
Ar Q es un grupo que comprende un resto seleccionado entre un heterociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido, un carbociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido, un heterociclo aromático de seis miembros opcionalmente sustituido y un carbociclo aromático de seis miembros sustituido, opcionalmente sustituido adicionalmente; se selecciona entre el grupo que consiste en
; cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L1-alquilo, -L1cicloalquilo, -L1heteroalquilo, -L1
5 haloalquilo, -L1-arilo, -L1heterocicloalquilo y -L1-heteroarilo; en el que L1 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2, -C(O)NH(CR"2)1-6C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O- y -S(O)NH-;
cada R" es independientemente H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, halo-alcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo; 10 o dos grupos R1 adyacentes cualesquiera pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L5-H, -L5-alquilo, -L5-cicloalquilo, -L5-heteroalquilo, -L5-haloalquilo, -L5-arilo, -L5-heterocicloalquilo y L5-heteroarilo; en el que L5 se selecciona entre un enlace, -R'O-, -R'N(H)-, -R'S-, -R'C(O)-, -R'C(S)-,
15 R'C(O)O- y -R'C (O)NH-; cada R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, cicloalquileno, cicloalquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, heterocicloalquileno, heterocicloalquileno sustituido, arileno, arileno sustituido, heteroarileno,
20 heteroarileno sustituido, alcarileno, alcarileno sustituido, aralquileno y aralquileno sustituido; y cualquiera de R1 y R5 tomados pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente 25 aceptable de los mismos.
[0011] En realizaciones adicionales o alternativas están compuestos que tienen la estructura de Fórmula (1) o Fórmula (46):
30 en las que:
Ar es un grupo que comprende un resto seleccionado entre un heterociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido, un carbociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido, heterociclo aromático de seis miembros opcionalmente sustituido y un fenilo sustituido, opcionalmente sustituido adicionalmente; Q se selecciona entre el grupo que consiste en
; cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre L1-alquilo, -L1-cicloalquilo, -L1-heteroalquilo, -L1-haloalquilo, -L1
5 arilo, -L1-heterocicloalquilo y –L1-heteroarilo; en el que L1 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O), -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)1-6C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-y -S(O)NH-; cada R" es independientemente H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, halo-alcoxi C1-4, arilo, haloarilo o heteroarilo;
o dos grupos R1 cualesquiera adyacentes pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5
10 a 8 miembros opcionalmente sustituido; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;
o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
15 [0012] En realizaciones adicionales o alternativas, el Ar es un grupo que comprende un heterociclo aromático de seis miembros sustituido, opcionalmente sustituido adicionalmente. En realizaciones adicionales o alternativas, dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre halógeno, OH, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, halo-alcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo.
[0014] En realizaciones adicionales o alternativas, Q se selecciona entre el grupo que consiste en
[0015] En realizaciones adicionales o alternativas, Ar se selecciona entre el grupo que consiste en
5y
[0016] En realizaciones adicionales o alternativas, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: 2(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzamido)acetato de terc-butilo, 2-(4-(2-(4-(210 (dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)-2-fluorobencilamino)acetato de terc-butilo, 2-(4-(2(4-(2(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)bencilamino)acetato de terc-butilo, 2,2'-(2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenoxi)etilazanediil)dietanol, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-carboxílico, 2(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzamido)acetato de terc-butilo, 1-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-carboxilato de metilo, N-(4-(2-(dietilamino)etil)fenil)-5-(415 metoxifenil)pirimidin-2-amina, ácido 1-(2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenoxi)etil)piperidin-4-carboxílico, N(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, 2-(4-(2-(4-(2-morfolinoetoxi)fenilamino)pirimidin-5il)benzamido)acetato de terc-butilo, 2-(4-(2-(4-(2-(4-carbamoilpiperidin-1-il)etoxi)fenilamino)pirimidin-5il)benzamido)acetato de terc-butilo, acetato de 4-(2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)fenilo, 2-(2(dietilamino)etoxi)-5-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoato de etilo, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 4-(5-(420 metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilo, 5-(4-metoxifenil)-N-(4-(2-(metil(piridin-2-il)amino)etoxi)fenil)pirimidin-2-amina, 4(2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzoato de metilo, N-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenil)-5-(3-fluoro-4metoxifenil)pirimidin-2-amina, ácido 2-(2-(dietilamino)etoxi)-4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoico, 2-(2(dietilamino)etoxi)-4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoato de metilo, N-(3-(2-(dietilamino)etoxi)fenil)-5-(4metoxifenil)pirimidin-2-amina, N-(3-(2-(di-etilamino)etil)fenil)-S-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, 1-(4-(5-(425 metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperidin-4-carboxamida, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencil)piperidin-3-carboxamida, 3-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencilamino)propanoato de tercbutilo, 5-(4-metoxifenil)-N-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)pirimidin-2-amina, 1-(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencil)piperazin-1-il)etanona, (4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperazin-1-il)(tetrahidrofurano2-il)metanona, 1-(3-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencilamino)propil)pirrolidin-2-ona, (S)-(1-(4-(5-(430 metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)pirrolidin-2-il)metanol, (R)-N-(4-((2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)metil)fenil)-5-(4metoxi-fenil)pirimidin-2-amina, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)pirrolidin-3-ol, 1-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencilamino)ciclopentanocarboxilato de metilo, ácido 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencil)-2-metilpiperazin-1-carboxílico, ácido 3-(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperazin-1il)propanoico, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperidin-3-carboxílico, 2-(1-(4-(5-(435 metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperidin-4-il)acetato de etilo, ácido 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencil)piperidin-4-il)acético, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)pirrolidin-3-carboxílico, morfolin-4-carboxilato de 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilo, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilo, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-(5-(4-((2-terc-butoxi-2oxoetilamino)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)fenilo, 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperazin-140 carboxilato de metilo, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 4-(5-(4-((2-terc-butoxi-2-oxoetilamino)metil)fenil)pirimidin-2ilamino)fenilo, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperazin-1-carboxamida, 2-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona, N1-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)piperidin-1,4-dicarboxamida, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencilo, 4-hidroxi-N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)piperidin-1-carboxamida, N-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperazin-1-carboxamida, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenetil)piperidin-4-carboxamida, furan-2-il(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazin-15 il)metanona, 5-(4-metoxifenil)-N-(4-(2-(piperazin-1-il)etil)fenil)pirimidin-2-amina, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)-N,4-dimetilpiperazin-1-carboxamida, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-3carboxamida, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-3-carboxílico, 4-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazin-1-carboxilato de metilo, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenetil)piperidin-3-carboxílico, ácido 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-il)acético, 10 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-il)acetato de metilo, (3-(hidroximetil)pipendin-1-il)(4-(5(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, (3-hidroxipirrolidin-1-il)(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)metanona, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidin-4-carboxamida, ácido 3-(4-(4-(5(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazin-1iil)propanoico, ácido (S)-1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenetil)pirrolidin-2-carboxílico, ácido 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-215 ilamino)fenetilamino)ciclohexanocarboxílico, 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(3-(2-oxopirrolidin-1il)propil)benzamida, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidin-3-carboxamida, N-(3-carbamoilfenil)4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzamida, 1,4'-bipiperidin-il(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)metanona, (4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)metanona, 4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(2-(piridin-2-il)etil)benzamida, 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(1,3,520 trimetil-1H-pirazol-4-il)benzamida, (4-(furan-2-carbonil)piperazin-1-il)(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)metanona, 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)benzamida, (3-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)metanona, 1-(4-(3-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperazin-1-il)etanona, (3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4(pirrolidin-1-il)piperidin-1il)metanona, 1,4'-bipiperidin-1'-il(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, 1-(3
25 (5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidin-3-carboxamida, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-carboxamida, 4-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilcarbamoil)piperazin-1carboxilato de metilo, ácido (R)-1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-3-carboxílico, (4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(piperazin-1-il)metanona, 4-acetil-N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)piperazin-1-carboxamida y (3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(piperazin-1-il)metanona.
30 [0017] En realizaciones adicionales o alternativas, la Q del compuesto que tiene la estructura de Fórmula (1) es
en la que RA es -NH2,
35 [0018] En realizaciones adicionales o alternativas, la Q del compuesto que tiene la estructura de Fórmula (46) se selecciona entre el grupo que consiste en
[0019] En realizaciones adicionales o alternativas, R5 es H. En realizaciones adicionales o alternativas, cada R1 es
H. En realizaciones adicionales o alternativas, cada R1 es H y R5 es H.
[0020] En una realización adicional o alternativa de este aspecto, los compuestos que tienen la estructura de Fórmula (1) se seleccionan entre la Fórmula (2), la Fórmula (3) o la Fórmula (44):
en las que:
M se selecciona entre el grupo que consiste en H, OH, SH, NO2, CN, NR"2 y un resto opcionalmente
5 sustituido seleccionado entre -L7-alquilo, -L7-cicloalquilo, -L7-heteroalquilo, -L7-haloalquilo, -L7-arilo, L7-heterocicloalquilo y -L7-heteroarilo; en el que L7 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-, CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)NR"Y1C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-, -S(O)NH-, -C(O)NR"CR"2C(O)W-, -CR"2NR"WO-, -CR"2NR"Y1C(O)O-y -C(O)NR"O-; W es alquileno C1-6; Y1 es arileno opcionalmente
10 sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido; en el que dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre halógeno, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-8, halo-alquilo C1-6 y halo-alcoxi C1-6; con la condición de que M no sea H en la Fórmula (2);
cada R" es independientemente H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-4 sustituido, alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, halo-alcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo; 15 cada X se selecciona independientemente entre N o CR2 con la condición de que al menos uno, pero no más de 2 grupos X sean N;
cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, OH, halógeno y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L2-alquilo, -L2-cicloalquilo, -L2-heteroalquilo, -L2haloalquilo, -L2-arilo, -L2-heterocicloalquilo y -L2-heteroarilo; en el que L2 se selecciona entre un
20 enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-, OC(O)-, CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-y -S(O)NH-; en el que dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre halógeno, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6 y halo-alcoxi C1-6;
o dos grupos R2 adyacentes cualesquiera pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 25 miembros opcionalmente sustituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0021] En realizaciones adicionales o alternativas, L7 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-,
30 -OC(O)-, CH2NHCH2C(O)O-, -CH2NH(CH2)2O-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)1-6C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-y -S(O)NH-. En realizaciones adicionales o alternativas, L2 se selecciona entre un enlace, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O) NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)1-6C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-y -S(O)NH-. En realizaciones adicionales o alternativas, cada R1 es H. En realizaciones adicionales o alternativas, cada R2 es H. En realizaciones adicionales o alternativas, R5 es H. En realizaciones adicionales o alternativas, cada R1 es H, cada R2
35 es H y R5 es H.
[0022] En una realización adicional o alternativa de este aspecto, los compuestos que tienen la estructura de Fórmula (46) se seleccionan entre la Fórmula (47), la Fórmula (48) o la Fórmula (49):
40 o
en las que:
M se selecciona entre el grupo que consiste en H, OH, SH, NO2, CN, NR"2 y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L7-alquilo, -L7-cicloalquilo, -L7-heteroalquilo, -L7-haloalquilo, -L7-arilo, 5 L7-heterocicloalquilo y -L7-heteroarilo; en el que L7 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-, CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)NR"Y1C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-, -S(O)NH-, -C(O)NR"CR"2C(O)W-, -CR"2NR"WO-, -CR"2NR"Y1C(O)O-y -C(O)NR"O-; W es alquileno C1-6; Y1 es arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido; en el que dichos sustituyentes opcionales se
10 seleccionan entre halógeno, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6 y halo-alcoxi C1-6; con la condición de que M no sea H en la Fórmula (47); cada R" es independientemente H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, halo-alcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo; cada X se selecciona independientemente entre N o CR2, con la condición de que al menos uno, pero no más 15 de 2 grupos X sean N;
cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, OH, halógeno y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L2-alquilo, -L2-cicloalquilo, -L2-heteroalquilo, -L2haloalquilo, -L2-arilo, -L2-heterocicloalquilo y -L2-heteroarilo; en el que L2 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-,
20 OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-y -S(O)NH-; en el que dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre halógeno, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6 y halo-alcoxi C1-6;
o dos grupos R2 adyacentes cualesquiera pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 25 miembros opcionalmente sustituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0023] En realizaciones adicionales o alternativas, L7 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-,
30 -OC(O)-, -CH2NHCH2C(O)O-, -CH2NH(CH2)2O-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)1-6C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-y -S(O)NH-. En realizaciones adicionales o alternativas, L2 se selecciona entre un enlace, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O) NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)1-6C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-y -S(O)NH-. En realizaciones adicionales o alternativas, cada R1 es H. En realizaciones adicionales o alternativas, cada R2 es H. En realizaciones adicionales o alternativas, R5 es H. En realizaciones adicionales o alternativas, cada R1 es H, cada R2
35 es H y R5 es H.
[0024] En una realización adicional o alternativa de este aspecto, están compuestos que tienen la estructura de Fórmula (1) o Fórmula (46), en la que el grupo Ar es un carbocíclico de 5 miembros que porta hasta cuatro sustituyentes. En realizaciones adicionales o alternativas, los compuestos que tienen la estructura de Fórmula (1) se
40 seleccionan entre la Fórmula (4), la Fórmula (5) o la Fórmula (6):
o
45 en la que:
cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, OH, halógeno y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L2-alquilo, -L2-cicloalquilo, -L2-heteroalquilo, -L2haloalquilo, -L2-arilo, -L2-heterocicloalquilo y -L2-heteroarilo; en el que L2 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C (O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-, OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-y -S(O)NH-; en el que dichos sustituyentes
opcionales se seleccionan entre halógeno, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6 y halo-alcoxi C1-6; cada R" es independientemente H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, halo-alcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo; 5 o dos grupos R2 adyacentes cualesquiera pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10 [0025] En realizaciones adicionales o alternativas, L2 se selecciona entre un enlace, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)1-6C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-y -S(O)NH-. En realizaciones adicionales o alternativas, cada R1 es H. En realizaciones adicionales o alternativas, R5 es H. En realizaciones adicionales o alternativas, cada R1 es H y R5 es H. En realizaciones adicionales o alternativas de las Fórmulas (4), (5) o (6), Q está
15 en la posición meta que se corresponde con la Fórmula (46).
[0026] En una realización adicional o alternativa de este aspecto, los compuestos que tienen la estructura de
en la que; 5
cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, OH, halógeno y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L2-alquilo, -L2-cicloalquilo, -L2-heteroalquilo, -L2haloalquilo, -L2-arilo, -L2-heterocicloalquilo y -L2-heteroarilo; en el que L2 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-,
10 OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-y -S(O)NH-; en el que dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre halógeno, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6 y halo-alcoxi C1-4;
cada R" es independientemente H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6sustituido, alcoxi C1-4, halo-alquilo C16, halo-alcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo; 15 o dos grupos R2 adyacentes cualesquiera pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquilo o heterocíclico de 6 a 8 miembros opcionalmente sustituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
20 [0027] En realizaciones adicionales o alternativas, L2 se selecciona entre un enlace, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(C)2-, -C(O)NH(CR"2)1-6C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-y -S(O)NH-. En realizaciones adicionales o alternativas, cada R1 es H. En realizaciones adicionales o alternativas, R5 es H. En realizaciones adicionales o alternativas, cada R1 es H y R5 es H. En realizaciones adicionales o alternativas de las Fórmulas (7)-(22) o (53), Q
25 está en la posición meta que se corresponde con la Fórmula (46).
[0028] En este aspecto, Q se selecciona entre el grupo que consiste en
[0029] En realizaciones adicionales o alternativas de este aspecto, Q es;
5 en la que RA es -NH2. [0030] En realizaciones adicionales o alternativas de este aspecto, Q se selecciona entre el grupo que consiste en
[0031] En realizaciones adicionales o alternativas, R5 es H. En realizaciones adicionales o alternativas, cada R1 es
H. En realizaciones adicionales o alternativas, cada R1 es H y R5 es H.
5 [0032] En otro aspecto está un método para modular la actividad de un receptor de quinasa c-kit que comprende poner en contacto el receptor de quinasa c-kit con un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (A) o Fórmula (B):
10 en la que: Q1 se selecciona entre el grupo que consiste en
5 opcionalmente sustituido seleccionado entre -L1-alquilo, -L1-cicloalquilo, -L1-heteroalquilo, -L1haloalquilo, -L1-arilo, -L1-heterocicloalquilo y -L1-heteroarilo; en el que L1 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-, OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)-NR"Y'C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O- y -S(O)NH-; e Y' es arileno
o heteroarileno opcionalmente sustituido;
10 Q2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno y un grupo que comprende un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L6-alquilo, -L6-cicloalquilo, -L6-heteroalquilo, -L6haloalquilo, -L6-carbociclo aromático, -L6-heterocicloalquilo y -L6-heterociclo aromático; en el que L6 se selecciona entre un enlace, -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)-NR"Y"C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-y -S(O)NH-; e Y" es
15 arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido; cada R" es independientemente H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, halo-alcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo; dos grupos R1 cualesquiera pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido;
20 R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L5-H, -L5-alquilo, -L5-cicloalquilo, -L5-heteroalquilo, -L5-haloalquilo, -L5-arilo, -L5-heterocicloalquilo y L5-heteroarilo, en el que L5 se selecciona entre un enlace, -R'O-, -R'N(H)-, -R'S-, -R'C(O)-, -R'C(S)-, -R'C(O)O- y -R'C (O)NH-; cada R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno, alquileno
25 sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, cicloalquileno, cicloalquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, heterocicloalquileno, heterocicloalquileno sustituido, arileno, arileno sustituido, heteroarileno, heteroarileno sustituido, alcarileno, alcarileno sustituido, aralquileno y aralquileno sustituido;
y cualquiera de R1 y R5 tomados juntos pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 30 miembros opcionalmente sustituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
35 [0033] En realizaciones adicionales o alternativas, Q2 es un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre, L6-cicloalquilo, -L6-carbociclo aromático, -L6-heterocicloalquilo y -L6-heterociclo aromático; en el que L6 se selecciona entre un enlace, -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)1-6C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-y -S(O)NH-; en el que dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre halógeno, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, halo-alcoxi C1-6, arilo, haloarilo y heteroarilo.
40 [0034] En realizaciones adicionales o alternativas, Q2 se selecciona entre el grupo que consiste en un cicloalquilo opcionalmente sustituido, carbociclo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido y heterociclo aromático opcionalmente sustituido; en el que dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre halógeno, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, halo-alcoxi C1-6, arilo, haloarilo y heteroarilo.
45 [0035] En una realización adicional o alternativa de este aspecto, el compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (B) es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (1) o Fórmula (46):
en las que:
Ar es un grupo que comprende un resto seleccionado entre un heterociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido, un carbociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido, heterociclo aromático de seis miembros opcionalmente sustituido y un carbociclo aromático de seis miembros sustituido opcionalmente sustituido adicionalmente;
5 Q se selecciona entre el grupo que consiste en
; cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno y un resto
5 opcionalmente sustituido seleccionado entre -L1-alquilo, -L1-cicloalquilo, -L1-heteroalquilo, -L1haloalquilo, -L1-arilo, -L1-hetero-cicloalquilo y -L1-heteroarilo; en el que L1 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)1-6C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O- y -S(O) NH-;
cada R" es independientemente H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6sustituido, alcoxi C1-6, halo-alquilo C110 6, halo-alcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo;
o dos grupos R1 adyacentes cualesquiera pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L5-H, -L5-alquilo, -L5-cicloalquilo, -L5-heteroalquilo, -L5-haloalquilo, -L5-arilo, -L5-heterocicloalquilo y 15 L5-heteroarilo; en el que L5 se selecciona entre un enlace, -R'O-, -R'N(H)-, -R'S-, -R'C(O)-, -R'C(S)-, -R'C(O)O- y -R'C(O)NH-;
cada R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, cicloalquileno, cicloalquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido,
20 heterocicloalquileno, heterocicloalquileno sustituido, arileno, arileno sustituido, heteroarileno, heteroarileno sustituido, alcarileno, alcarileno sustituido, aralquileno y aralquileno sustituido; y cualquiera de R1 y R5 tomados pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido;
25 o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0036] En realizaciones adicionales o alternativas, el compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (B), contacta directamente con el receptor de quinasa c-kit. En realizaciones adicionales o alternativas, el contacto ocurre in vitro. 30 En realizaciones adicionales o alternativas, el contacto ocurre in vivo.
[0037] En realizaciones adicionales o alternativas, el Ar es un grupo que comprende a heterociclo aromático de seis miembros sustituido, opcionalmente sustituido adicionalmente. En realizaciones adicionales o alternativas, dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre halógeno, OH, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alquilo
35 C1-6, halo-alcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo. En realizaciones adicionales o alternativas, el compuesto es el compuesto de cualquiera de la Fórmula (1) a Fórmula (54) en diversas realizaciones descritas anteriormente.
[0038] En realizaciones adicionales o alternativas, Ar se selecciona entre el grupo que consiste en
[0040] En realizaciones adicionales o alternativas, Q se selecciona entre el grupo que consiste en [0041] En realizaciones adicionales o alternativas, Ar se selecciona entre el grupo que consiste en
5y
[0042] En realizaciones adicionales o alternativas, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: 2-(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzamido)acetato de terc-butilo, 2-(4
(2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)-2-fluorobencilamino)acetato de terc-butilo, 2-(4-(2-(4-(2(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)bencilamino)acetato de terc-butilo, 2,2'-(2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenoxi)etilazanediil)dietanol, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-carboxílico, 2(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzamido)acetato de terc-butilo, 1-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-carboxilato de metilo, N-(4-(2-(dietilamino)etil)fenil)-5-(4metoxifenil)pirimidin-2-amina, ácido 1-(2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenoxi)etil)piperidin-4-carboxílico, N(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, 2-(4-(2-(4-(2-morfolinoetoxi)fenilamino)pirimidin-5il)benzamido)acetato de terc-butilo, 2-(4-(2-(4-(2-(4-carbamoilpiperidin-1-il)etoxi)fenilamino)pirimidin-5il)benzamido)acetato de terc-butilo, acetato de 4-(2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)fenilo, 2-(2(dietilamino)etoxi)-5-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoato de etilo, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilo, 5-(4-metoxifenil)-N-(4-(2-(metil(piridin-2-il)amino)etoxi)fenil)pirimidin-2-amina, 4(2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzoato de metilo, N-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenil)-5-(3-fluoro-4metoxifenil)pirimidin-2-amina, ácido 2-(2-(dietilamino)etoxi)-4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoico, 2-(2(dietilamino)etoxi)-4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoato de metilo, N-(3-(2-(dietilamino)etoxi)fenil)-5-(4metoxifenil)pirimidin-2-aminaN-(3-(2-(dietilamino)etil)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, 1-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperidin-4-carboxamida, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencil)piperidin-3-carboxamida, 3-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencilamino)propanoato de tercbutilo, 5-(4-metoxifenil)-N-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)pirimidin-2-amina, 1-(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencil)piperazin-1-il)etanona, (4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperazin-1-il)(tetrahidrofurano2-il)metanona, 1-(3-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencilamino)propil)pirrolidin-2-ona, (S)-(1-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)pirrolidin-2-il)metanol, (R)-N-(4-((2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)metil)fenil)-5-(4metoxi-fenil)pirimidin-2-amina, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)pirrolidin-3-ol, 1-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencilamino)ciclopentanocarboxilato de metilo, ácido 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencil)-2-metilpiperazin-1-carboxílico, ácido 3-(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperazin-1il)propanoico, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperidin-3-carboxílico, 2-(1-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperidin-4-il)acetato de etilo, ácido 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencil)piperidin-4-il)acético, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)pirrolidin-3-carboxílico, morfolin-4-carboxilato de 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilo, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilo, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-(5-(4-((2-terc-butoxi-2oxoetilamino)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)fenilo, 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperazin-1carboxilato de metilo, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 4-(5-(4-((2-terc-butoxi-2-oxoetilamino)metil)fenil)pirimidin-2ilamino)fenilo, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperazin-1-carboxamida, 2-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona, N-1-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)piperidin-1,4-dicarboxamida, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencilo, 4-hidroxi-N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)piperidin-1-carboxamida, N-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperazin-1-carboxamida, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenetil)piperidin-4-carboxamida, furan-2-il(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazin-1il)metanona, 5-(4-metoxifenil)-N-(4-(2-(piperazin-1-il)etil)fenil)pirimidin-2-amina, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)-N, 4-dimetilpiperazin-1-carboxamida, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-3carboxamida, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-3-carboxílico, 4-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazin-1-carboxilato de metilo, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenetil)piperidin-3-carboxílico, ácido 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-il)acético, 2-(1-(4-(5-(4-metoxi-fenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-il)acetato de metilo, (3-(hidroximetil)piperidin-1-il)(4-(5(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, (3-hidroxipirrolidin-1-il)(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)metanona, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidin-4-carboxamida, ácido 3-(4-(4-(5(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazin-1-il)propanoico, ácido (S)-1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenetil)pirrolidin-2-carboxílico, ácido 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenetilamino)ciclohexanocarboxílico, 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(3-(2-oxopirrolidin-1il)propil)benzamida, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidin-3-carboxamida, N-(3-carbamoilfenil)-4(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzamida, 1,4'-bipiperidin-1'-il(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)metanona, (4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)metanona, 4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(2-(piridin-2-il)etil)benzamida, 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(1,3,5trimetil-1H-pirazol-4-il)benzamida, (4-(furan-2-carbonil)piperazin-1-il)(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)metanona, 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)benzamida, (3-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)metanona, 1-(4-(3-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperazin-1-il)etanona, (3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)metanona, 1,4'-bipiperidin-1'-il(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, 1-(3(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidin-3-carboxamida, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-carboxamida, 4-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilcarbamoil)piperazin-1carboxilato de metilo, ácido (R)-1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-3-carboxílico, (4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(piperazin-1-il)metanona, 4-acetil-N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)piperazin-1-carboxamida y (3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(piperazin-1-il)metanona.
[0043] En realizaciones adicionales o alternativas, la Q del compuesto que tiene la estructura de Fórmula (1) es en la que RA es -NH2.
[0044] En realizaciones adicionales o alternativas, la Q del compuesto que tiene la estructura de Fórmula (46) se 5 selecciona entre el grupo que consiste en
[0045] En otro aspecto es composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (1) o Fórmula (46):
5 en la que:
Ar es un grupo comprenden un resto seleccionado entre un heterociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido, un carbociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido, un 10 heterociclo aromático de seis miembros opcionalmente sustituido y un carbociclo aromático de seis miembros sustituido, opcionalmente sustituido adicionalmente, de seis miembros; Q se selecciona
;
cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L1-alquilo, -L1-cicloalquilo, -L1-heteroalquilo, -L1haloalquilo, -L1-arilo, -L1-heterocicloalquilo y -L1-heteroarilo; en el que L1 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)1-6C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O- y -S(O) NH-;
cada R" es independientemente H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alcoxi C1-6, haloalquilo C16, haloalcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo;
o dos grupos R1 adyacentes cualesquiera pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L5-H, -L5-alquilo, -L5-cicloalquilo, -L5-heteroalquilo, -L5-haloalquilo, -L5-arilo, -L5-heterocicloalquilo y L5-heteroarilo; en el que L5 se selecciona entre un enlace, -R'O-, -R'N(H)-, -R'S-, -R'C(O)-, -R'C(S)-, -R'C(O)O- y -R'C(O)NH-;
cada R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, cicloalquileno, cicloalquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, heterocicloalquileno, heterocicloalquileno sustituido, arileno, arileno sustituido, heteroarileno, heteroarileno sustituido, alcarileno, alcarileno sustituido, aralquileno y aralquileno sustituido;
y cualquiera de R1 y R5 tomados pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en mezcla con uno o más excipientes adecuados.
[0046] En realizaciones adicionales o alternativas, uno o más de los excipientes son adecuados para administración parenteral. En realizaciones adicionales o alternativas, uno o más de los excipientes son adecuados para administración oral.
[0047] En realizaciones adicionales o alternativas, el Ar es un grupo que comprende un heterociclo aromático de seis miembros sustituido, opcionalmente sustituido adicionalmente. En realizaciones adicionales o alternativas, dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre halógeno, OH, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo. En realizaciones adicionales o alternativas, el compuesto es el compuesto de cualquiera de la Fórmula (1) a Fórmula (54) en diversas realizaciones descritas anteriormente.
C
[0051] En realizaciones adicionales o alternativas, Ar se selecciona entre el grupo que consiste en
5 [0052] En realizaciones adicionales o alternativas, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: 2(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzamido)acetato de terc-butilo, 2-(4-(2-(4-(2(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)-2-fluorobencilamino)acetato de terc-butilo, 2-(4-(2-(4-(2(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)bencilamino)acetato de terc-butilo, 2,2'-(2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenoxi)etilazanediil)dietanol, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-carboxílico, 2
10 (4-(2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzamido)acetato de terc-butilo, 1-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-carboxilato de metilo, N-(4-(2-(dietilamino)etil)fenil)-5-(4metoxifenil)pirimidin-2-amina, ácido 1-(2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenoxi)etil)piperidin-4-carboxílico, N(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, 2-(4-(2-(4-(2-morfolinoetoxi)fenilamino)pirimidin-5il)benzamido)acetato de terc-butilo, 2-(4-(2-(4-(2-(4-carbamoilpiperidin-1-il)etoxi)fenilamino)pirimidin-5
15 il)benzamido)acetato de terc-butilo, acetato de 4-(2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)fenilo, 2-(2(dietilamino)etoxi)-5-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoato de etilo, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilo, 5-(4-metoxifenil)-N-(4-(2-(metil(piridin-2-il)amino)etoxi)fenil)pirimidin-2-amina, 4(2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzoato de metilo, N-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenil)-5-(3-fluoro-4metoxifenil)pirimidin-2-amina, ácido 2-(2-(dietilamino)etoxi)-4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoico, 2-(2
20 (dietilamino)etoxi)-4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoato de metilo, N-(3-(2-(dietilamino)etoxi)fenil)-5-(4metoxifenil)pirimidin-2-amina, N-(3-(2-(dietilamino)etil)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, 1-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperidin-4-carboxamida, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencil)piperidin-3-carboxamida, 3-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencilamino)propanoato de tercbutilo, 5-(4-metoxifenil)-N-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)pirimidin-2-amina, 1-(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2
25 ilamino)bencil)piperazin-1-il)etanona, (4-(4-(5-(4-metoxi-fenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperazin-1il)(tetrahidrofurano-2-il)metanona, 1-(3-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencilamino)propil)pirrolidin-2-ona, (S)(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)prrolidin-2-il)metanol, (R)-N-(4-((2-(metoximetil)pirrolidin-1il)metil)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)pirrolidin-3-ol, 1-(4-(5(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencilamino)ciclopentanocarboxilato de metilo, ácido 4-(4-(5-(4
30 metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)-2-metil-piperazin-1-carboxílico, ácido 3-(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencil)piperazin-1-il)propanoico, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperidin-3-carboxílico, 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperidin-4-il)acetato de etilo, ácido 2-(1-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperidin-4-il)acético, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencil)pirrolidin-3-carboxílico, morfolin-4-carboxilato de 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilo, 4
35 metilpiperazin-1-carboxilato de 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilo, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-(5-(4((2-terc-butoxi-2-oxoetilamino)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)fenilo, 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencil)piperazin-1-carboxilato de metilo, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 4-(5-(4-((2-terc-butoxi-2oxoetilamino)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)fenilo, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperazin-1carboxamida, 2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona, N1-(3-(5-(4
40 metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)piperidin-1,4-dicarboxamida, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencilo, 4-hidroxi-N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)piperidin-1carboxamida, N-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperazin-1-carboxamida, 1-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-carboxamida, furan-2-il(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenetil)piperazin-1-il)metanona, 5-(4-metoxifenil)-N-(4-(2-(piperazin-1-il)etil)fenil)pirimidin-2-amina, N-(3-(5-(4
45 metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-N,4-dimetilpiperazin-1-carboxamida, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenetil)piperidin-3-carboxamida, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-3-carboxílico, 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazin-1-carboxilato de metilo, ácido 1-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-3-carboxílico, ácido 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenetil)piperidin-4-il)acético, 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-il)acetato de
50 metilo, (3-(hidroximetil)piperidin-1-il)(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, (3-hidroxipirrolidin-1-il)(4
(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidin-4carboxamida, ácido 3-(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazin-1-il)propanoico, ácido (S)-1-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)pirrolidin-2-carboxílico, ácido 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenetilamino)ciclohexanocarboxílico, 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(3-(2-oxopirrolidin-15 il)propil)benzamida, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidin-3-carboxamida, N-(3-carbamoilfenil)-4(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzamida, 1,4'-bipiperidin-1'-il(4-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)metanona, (4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)metanona, 4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(2-(piridin-2-il)etil)benzamida, 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(1,3,5trimetil-1H-pirazol-4-il)benzamida, (4-(furan-2-carbonil)piperazin-1-il)(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-210 ilamino)fenil)metanona, 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)benzamida, (3-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)metanona, 1-(4-(3-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperazin-1-il)etanona, (3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)metanona, 1,4'-bipiperidin-1'-il(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, 1-(3(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidin-3-carboxamida, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)
15 4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-carboxamida, 4-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilcarbamoil)piperazin-1carboxilato de metilo, ácido (R)-1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-3-carboxílico, (4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(piperazin-1-il)metanona, 4-acetil-N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)piperazin-1-carboxamida y (3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(piperazin-1-il)metanona.
20 [0053] En realizaciones adicionales o alternativas, la Q del compuesto que tiene la estructura de Fórmula (1) es
en la que RA es NH2. [0054] En realizaciones adicionales o alternativas, la Q del compuesto que tiene la estructura de Fórmula (46) se
[0055] En otro aspecto están métodos de tratamiento de una enfermedad o afección en animales en los que la modulación de las actividades del receptor c-kit puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de 5 la enfermedad o trastorno, dichos métodos comprenden administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz
en las que; 10 Q1 se selecciona entre el grupo que consiste en
;
5 cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L1-alquilo, -L1-cicloalquilo, -L1-heteroalquilo, -L1haloalquilo, -L1-arilo, -L1-heterocicloalquilo y -L1-heteroarilo; en el que L1 se selecciona entre un
enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O) NH-, -S(O)-. -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-, OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)-NR"Y'C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O- y -S(O)NH-; e Y' es arileno
o heteroarileno opcionalmente sustituido; Q2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno y un grupo que comprende un resto
5 opcionalmente sustituido seleccionado entre -L6-alquilo, -4-cicloalquilo, -4-heteroalquilo, -L6haloalquilo, -L6-carbociclo aromático, -4-heterocicloalquilo y -L6-heterociclo aromático; en el que L6 se selecciona entre un enlace, -O-, -S-, -C (O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)16C(O)O-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)-NR"Y"C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O- y -S(O)NH-; e Y" es arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido;
10 cada R" es independientemente H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alcoxi C1-6, haloalquilo C16, haloalcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo; dos grupos R1 cualesquiera pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre
15 -L5-H, -L5-alquilo, -L5-cicloalquilo, -L5-heteroalquilo, -L5-haloalquilo, -L5-arilo, -L5-heterocicloalquilo y L5-heteroarilo, en el que L5 se selecciona entre un enlace, -R'O-, -R'N(H)-, -R'S-, -R'C(O)-, -R'C(S)-, -R'C(O)O- y -R'C (O)NH-; cada R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido,
20 cicloalquileno, cicloalquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, heterocicloalquileno, heterocicloalquileno sustituido, arileno, arileno sustituido, heteroarileno, heteroarileno sustituido, alcarileno, alcarileno sustituido, aralquileno y aralquileno sustituido;
y dos R1 y R5 cualquiera tomados juntos pueden formar un anillo arilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido; 25
o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0056] En una realización adicional o alternativa de este aspecto, los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) 30 son compuestos que tienen la estructura de Fórmula (1) o Fórmula (46):
en las que:
35 Ar es un grupo que comprende un resto seleccionado entre un heterociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido, un carbociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido, un heterociclo aromático de seis miembros opcionalmente sustituido y un carbociclo aromático de seis miembros sustituido,
5 haloalquilo, -L1-arilo, -L1-heterocicloalquilo y -L1-heteroarilo; en el que L1 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)1-6C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O- y -S(O) NH-;
cada R" es independientemente H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alcoxi C1-6, haloalquilo C16, haloalcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo; 10 o dos grupos R1 adyacentes cualesquiera pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L5-H, -L5-alquilo, -L5-cicloalquilo, -L5-heteroalquilo, -L5-haloalquilo, -L5-arilo, -L5-heterocicloalquilo y L5-beteroarilo; en el que L5 se selecciona entre un enlace, -R'O-, -R'N(H)-, -R'S-, -R'C(O)-, -R'C(S)-, -R'C(O)O- y -R'C(O)NH-;
cada R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, cicloalquileno, cicloalquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, heterocicloalquileno, heterocicloalquileno sustituido, arileno, arileno sustituido, heteroarileno, heteroarileno sustituido, alcarileno, alcarileno sustituido, aralquileno y aralquileno sustituido;
y cualquiera de R1 y R5 tomados pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0057] En una realización adicional o alternativa de este aspecto, el método comprende adicionalmente la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una segunda sustancia, en la que la segunda sustancia se usa en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada entre el grupo que consiste en una enfermedad neoplásica, una enfermead alérgica, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, una enfermedad de injerto contra hospedador, un síndrome metabólico, un trastorno relacionado con el SNC, una enfermedad neurodegenerativa, un afección por dolor, un trastorno de abuso de sustancias, una enfermedad priónica, aun cáncer, una cardiopatía, una enfermedad fibrótica, hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI) e hipertensión pulmonar primaria (HPP).
[0058] En realizaciones adicionales o alternativas, la segunda sustancia se selecciona entre el grupo que consiste en un broncodilatador, un agente anti-inflamatorio, un antagonista de leucotrieno y un bloqueador de IgE. En realizaciones adicionales o alternativas, el compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (B) se administra antes de la segunda sustancia. En realizaciones adicionales o alternativas, el compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (B) se administra antes que la segunda sustancia. En realizaciones adicionales o alternativas, el compuesto de Fórmula (A)
o Fórmula (B) se administra con la segunda sustancia. En realizaciones adicionales o alternativas, el compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (B) se administra después de la segunda sustancia. En realizaciones adicionales o alternativas, el compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (B) y la segunda sustancia se administran en la misma composición farmacéutica.
[0059] En realizaciones adicionales o alternativas, el Ar es un grupo que comprende un heterociclo aromático de seis miembros sustituido, opcionalmente sustituido adicionalmente. En realizaciones adicionales o alternativas, dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre halógeno, OH, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo. En realizaciones adicionales o alternativas, el compuesto es el compuesto de cualquiera de la Fórmula (1) a Fórmula (54) en diversas realizaciones descritas anteriormente.
[0060] En realizaciones adicionales o alternativas, Ar se selecciona entre el grupo que consiste en
[0062] En realizaciones adicionales o alternativas, Q se selecciona entre el grupo que consiste en
[0063] En realizaciones adicionales o alternativas, Ar se selecciona entre el grupo que consiste en
5y
[0064] En realizaciones adicionales o alternativas, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: 2(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzamido)acetato de terc-butilo, 2-(4-(2-(4-(210 (dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)-2-fluorobencilamino)acetato de terc-butilo, 2-(4-(2-(4-(2(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)bencilamino)acetato de terc-butilo, 2,2'-(2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenoxi)etilazanediil)dietanol, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-carboxílico, 2(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzamido)acetato de terc-butilo, 1-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-carboxilato de metilo, N-(4-(2-(dietilamino)etil)fenil)-5-(415 metoxifenil)pirimidin-2-amina, ácido 1-(2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenoxi)etil)piperidin-4-carboxílico, N(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, 2-(4-(2-(4-(2-morfolinoetoxi)fenilamino)pirimidin-5il)benzamido)acetato de terc-butilo, 2-(4-(2-(4-(2-(4-carbamoilpiperidin-1-il)etoxi)fenilamino)pirimidin-5il)benzamido)acetato de terc-butilo, acetato de 4-(2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)fenilo, 2-(2(dietilamino)etoxi)-5-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoato de etilo, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 4-(5-(420 metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilo, 5-(4-metoxifenil)-N-(4-(2-(metil(piridin-2-il)amino)etoxi)fenil)pirimidin-2-amina, 4(2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzoato de metilo, N-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenil)-5-(3-fluoro-4metoxifenil)pirimidin-2-amina, ácido 2-(2-(dietilamino)etoxi)-4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoico, 2-(2(dietilamino)etoxi)-4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoato de metilo, N-(3-(2-(dietilamino)etoxi)fenil)-5-(4metoxifenil)pirimidin-2-amina, N-(3-(2-(dietilamino)etil)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, 1-(4-(5-(425 metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperidin-4-carboxamida, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencil)piperidin-3-carboxamida, 3-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencilamino)propanoato de tercbutilo, 5-(4-metoxifenil)-N-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)pirimidin-2-amina, 1-(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2
ilamino)bencil)piperazin-1-il)etanona, (4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperazin-1-il)(tetrahidrofurano2-il)metanona, 1-(3-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencilamino)propil)pirrolidin-2-ona, (S)-(1-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)pirrolidin-2-il)metanol, (R)-N-(4-((2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)metil)fenil)-5-(4metoxifenil)pirimidin-2-amina, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)pirrolidin-3-ol, 1-(4-(5-(45 metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencilamino)ciclopentanocarboxilato de metilo, ácido 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencil)-2-metilpiperazin-1-carboxílico, ácido 3-(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperazin-1il)propanoico, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperidin-3-carboxílico, 2-(1-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperidin-4-il)acetato de etilo, ácido 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencil)piperidin-4-il)acético, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)pirrolidin-3-carboxílico, morfolin-4-carboxilato de 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilo, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilo, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-(5-(4-((2-terc-butoxi-2oxoetilamino)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)fenilo, 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperazin-1carboxilato de metilo, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 4-(5-(4-((2-terc-butoxi-2-oxoetilamino)metil)fenil)pirimidin-2ilamino)fenilo, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperazin-1-carboxamida, 2-(4-(5-(415 metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona, N1-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)piperidin-1,4-dicarboxamida, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencilo, 4-hidroxi-N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)piperidin-1-carboxamida, N-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperazin-1-carboxamida, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenetil)piperidin-4-carboxamida, furan-2-il(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazin-1il)metanona, 5-(4-metoxifenil)-N-(4-(2-(piperazin-1-il)etil)fenil)pirimidin-2-amina, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)-N,4-dimetilpiperazin-1-carboxamida, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-3carboxamida, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-3-carboxílico, 4-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazin-1-carboxilato de metilo, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenetil)piperidin-3-carboxílico, ácido 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-il)acético, 25 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-il)acetato de metilo, (3-(hidroximetil)piperidin-1-il)(4-(5(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, (3-hidroxipirrolidin-1-il)(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)metanona, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidin-4-carboxamida, ácido 3-(4-(4-(5(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazin-1-il)propanoico, ácido (S)-1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenetil)pirrolidin-2-carboxílico, ácido 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenetilamino)ciclohexanocarboxílico, 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(3-(2-oxopirrolidin-1il)propil)benzamida, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidin-3-carboxamida, N-(3-carbamoilfenil)-4(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzamida, 1,4'-bipiperidin-1'-il(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)metanona, (4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)metanona, 4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(2-(piridin-2-il)etil)benzamida, 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(1,3,5
35 trimetil-1H-pirazol-4-il)benzamida, (4-(furan-2-carbonil)piperazin-1-il)(3-(5-(4-medioxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)metanona, 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)benzamida, (3-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)metanona, 1-(4-(3-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperazin-1-il)etanona, (3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)metanona, 1,4'-bipiperidin-1'-il(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, 1-(3(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidin-3-carboxamida, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-carboxamida, 4-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilcarbamoil)piperazin-1carboxilato de metilo, ácido (R)-1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-3-carboxílico, (4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(piperazin-1-il)metanona, 4-acetil-N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)piperazin-1-carboxamida y (3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(piperazin-1-il)metanona.
45 [0065] En realizaciones adicionales o alternativas, la Q del compuesto que tiene la estructura de Fórmula (1) es
en la que RA es -NH2.
[0066] En realizaciones adicionales o alternativas, la Q del compuesto que tiene la estructura de Fórmula (46) se selecciona entre el grupo que consiste en
[0067] En otro aspecto están métodos de uso de compuestos que tienen la estructura de Fórmula (A) o Fórmula
(B) en la preparación de un medicamento para el tratamiento una enfermedad o afección en un animal en el que la 5 actividad del receptor c-kit contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad o trastorno:
en las que; Q1 se selecciona entre el grupo que consiste en
;
5 cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L1-alquilo, -L1-cicloalquilo, -L1-heteroalquilo, -L1haloalquilo, -L1-arilo, -L1-heterocicloalquilo y -L1-heteroarilo; en el que L1 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-, OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)-NR"Y'C(O)O-, -C (O)NR"NR"'C(O)O-y -S(O)NH-; e Y' es arileno
10 o heteroarileno opcionalmente sustituido; Q2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno y un grupo que comprende un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L6-alquilo, -L6-cicloalquilo, -L6-heteroalquilo, -L6haloalquilo, -L6-carbociclo aromático, -L6-heterocicloalquilo y -L6-heterociclo aromático; en el que L6 se selecciona entre un enlace, -O-, -S-, -C (O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)1
15 6C(O)O-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)-NR"Y"C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O- y -S(O)NH-; e Y" es arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido; cada R" es independientemente H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo, haloarilo o Heteroarilo; dos grupos R1 cualesquiera pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros 20 opcionalmente sustituido;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L5-H, -L5-alquilo, -L5-cicloalquilo, -L5-heteroalquilo, -L5-haloalquilo, -L5-arilo, -L5-heterocicloalquilo y L5-heteroarilo, en el que L5 se selecciona entre un enlace, -R'O-, -R'N(H)-, -R'S-, -R'C(O)-, -R'C(S)-, -R'C(O)O- y -R'C (O)NH-;
25 cada R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, cicloalquileno, cicloalquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, heterocicloalquileno, heterocicloalquileno sustituido, arileno, arileno sustituido, heteroarileno, heteroarileno sustituido, alcarileno, alcarileno sustituido, aralquileno y aralquileno sustituido;
30 y cualquiera de R1 y R5 tomados pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
35 [0068] En una realización adicional o alternativa de este aspecto, los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) son compuestos que tienen la estructura de Fórmula (1) o Fórmula (46):
en las que:
Ar es un grupo que comprende un resto seleccionado entre un heterociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido, un carbociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido, un
heterociclo aromático de seis miembros opcionalmente sustituido y un carbociclo aromático de seis miembros sustituido, opcionalmente sustituido adicionalmente;
cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L1-alquilo, -L1-cicloalquilo, -L1-heteroalquilo, -L1haloalquilo, -L1-arilo, -L1-heterocicloalquilo y -L1-heteroarilo; en el que L1 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O) NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)1-6C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O- y -S(O)NH-;
cada R" es independientemente H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alcoxi C1-6, haloalquilo C16, haloalcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo;
dos grupos R1 adyacentes cualesquiera pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L5-H, -L5-alquilo, -L5-cicloalquilo, -L5-heteroalquilo, -L5-haloalquilo, -L5-arilo, -L5-heterocicloalquilo y L5-heteroarilo; en el que L5 se selecciona entre un enlace, -R'O-, -R'N(H)-, -R'S-, -R'C(O)-, -R'C(S)-, -R'C(O)O- y -R'C (O)NH-;
cada R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, cicloalquileno, cicloalquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, heterocicloalquileno, heterocicloalquileno sustituido, arileno, arileno sustituido, heteroarileno, heteroarileno sustituido, alcarileno, alcarileno sustituido, aralquileno y aralquileno sustituido; y
cualquiera de R1 y R5 tomados juntos, pueden formar un anillo arilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido,
o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0069] En realizaciones adicionales o alternativas, el Ar es un grupo que comprenden un heterociclo aromático de seis miembros sustituido, opcionalmente sustituido adicionalmente. En realizaciones adicionales o alternativas, dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre halógeno, OH, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo. En realizaciones adicionales o alternativas, el compuesto es el compuesto de cualquiera de la Fórmula (1) a Fórmula (54) en diversas realizaciones descritas anteriormente.
[0070] En realizaciones adicionales o alternativas, Ar se selecciona entre el grupo que consiste en
[0071] Q se selecciona entre el grupo que consiste en
[0073] En realizaciones adicionales o alternativas, Ar se selecciona entre el grupo que consiste en
5y
[0074] En realizaciones adicionales o alternativas, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: 2(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzamido)acetato de terc-butilo, 2-(4-(2-(4-(2(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)-2-fiuorobencilamino)acetato de terc-butilo, 2-(4-(2-(4-(2(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)bencilamino)acetato de terc-butilo, 2,2'-(2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenoxi)etilazanediil)dietanol, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-carboxílico, 2(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzamido)acetato de terc-butilo, 1-4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin2-ilamino)fenetil)piperidin-4-carboxilato de metilo, N-(4-(2-(dietilamino)etil)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, ácido 1-(2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenoxi)etil)piperidin-4-carboxílico, N-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenil)-5(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, 2-(4-(2-(4-(2-morfolinoetoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzamido)acetato de tercbutilo, 2-(4-(2-(4-(2-(4-carbamoilpiperidin-1-il)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzamido)acetato de terc-butilo, acetato de 4-(2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)fenilo, 2-(2-(dietilamino)etoxi)-5-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)benzoato de etilo, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilo, 5-(4metoxifenil)-N-(4-(2-(metil(piridin-2-il)amino)etoxi)fenil)pirimidin-2-amina, 4-(2-(4-(2(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzoato de metilo, N-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenil)-5-(3-fluoro-4metoxifenil)pirimidin-2-amina, ácido 2-(2-(dietilamino)etoxi)-4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoico, 2-(2(dietilamino)etoxi)-4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoato de metilo, N-(3-(2-(dietilamino)etoxi)fenil)-5-(4metoxifenil)pirimidin-2-aminaN-(3-(2-(dietilamino)etil)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, 1-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperidin-4-carboxamida, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencil)piperidin-3-carboxamida, 3-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencilamino)propanoato de tercbutilo, 5-(4-metoxifenil)-N-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)pirimidin-2-amina, 1-(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencil)piperazin-1-il)etanona, (4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperazin-1-il)(tetrahidrofurano2-il)metanona, 1-(3-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencilamino)propil)pirrolidin-2-ona, (S)-(1-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)pirrolidin-2-il)metanol, (R)-N-(4-((2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)metil)fenil)-5-(4metoxi-fenil)pirimidin-2-amina, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)pirrolidin-3-ol, 1-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencilamino)ciclopentanocarboxilato de metilo, ácido 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencil)-2-metilpiperazin-1-carboxílico, ácido 3-(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperazin-1il)propanoico, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperidin-3-carboxílico, 2-(1-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperidin-4-il)acetato de etilo, ácido 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencil)piperidin-4-il)acético, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)pirrolidin-3-carboxílico, morfolin-4-carboxilato de 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilo, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilo, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-(5-(4-((2-terc-butoxi-2oxoetilamino)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)fenilo, 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperazin-1carboxilato de metilo, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 4-(5-(4-((2-terc-butoxi-2-oxoetilamino)etil)fenil)pirimidin-2ilamino)fenilo, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperazin-1-carboxamida, 2-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona, N1-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)piperidin-1,4-dicarboxamida, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencilo, 4-hidroxi-N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)piperidin-1-carboxamida, N-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)4-metilpiperazin-1-carboxamida, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenetil)piperidin-4-carboxamida, furan-2-il(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazin-1il)metanona, 5-(4-metoxifenil)-N-(4-(2-(piperazin-1-il)etil)fenil)pirimidin-2-amina, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)-N,4-dimetilpiperazin-1-carboxamida, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-3carboxamida, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-3-carboxílico, 4-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazin-1-carboxilato de metilo, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenetil)piperidin-3-carboxílico, ácido 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-il)acético, 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-il)acetato de metilo, (3-(hidroximetil)piperidin-1-il)(4-(5(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, (3-hidroxipirrolidin-1-il)(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)metanona, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidin-4-carboxamida, ácido 3-(4-(4-(5(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazin-1-il)propanoico, ácido (S)-1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenetil)pirrolidin-2-carboxílico, ácido 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenetilamino)ciclohexanocarboxílico, 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(3-(2-oxopirrolidin-1il)propil)benzamida, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidin-3-carboxamida, N-(3-carbamoilfenil)-4(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzamida, 1,4'-bipiperidin-1-il(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)metanona, (4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)metanona, 4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(2-(piridin-2-il)etil)benzamida, 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(1,3,5trimetil-1H-pirazol-4-il)benzamida, (4-(furan-2-carbonil)piperazin-1-il)(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)metanona, 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)benzamida, (3-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)metanona, 1-(4-(3-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperazin-1-il)etanona, (3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)metanona, 1,4'-bipiperidin-1'-il(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, 1-(3(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidin-3-carboxamida, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-carboxamida, 4-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilcarbamoil)piperazin-1carboxilato de metilo, ácido (R)-1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-3-carboxílico, (4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(piperazin-1-il)metanona, 4-acetil-N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)piperazin-1-carboxamida y (3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(piperazin-1-il)metanona.
[0075] En realizaciones adicionales o alternativas, la Q del compuesto que tiene la estructura de Fórmula (1) es
en la que RA es -NH2.
[0076] En realizaciones adicionales o alternativas, la Q del compuesto que tiene la estructura de Fórmula (46) se selecciona entre el grupo que consiste en
[0077] En realizaciones adicionales o alternativas, la enfermedad es una enfermedad neoplásica. En realizaciones adicionales o alternativas, la enfermedad es una enfermedad neoplásica seleccionada entre el grupo que consiste en mastocitosis, mastocitoma canino, tumor estromal gastrointestinal humano, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena crónica, carcinomas colorrectales, carcinomas gástricos, tumores estromales gastrointestinales, cánceres testiculares, glioblastomas y astrocitomas.
[0078] En realizaciones adicionales o alternativas, la enfermedad es una enfermedad alérgica. En realizaciones adicionales o alternativas, la enfermedad es una enfermedad alérgica seleccionada entre el grupo que consiste en asma, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, síndrome anafiláctico, urticaria, angioedema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, eritema nodoso, eritema multifonne, venulitis necrotizante cutánea e inflamación cutánea por mordedura de insecto e infestación parasitaria por chupadores de sangre.
[0079] En realizaciones adicionales o alternativas, la enfermedad es una enfermedad inflamatoria. En realizaciones adicionales o alternativas, la enfermedad es una enfermedad inflamatoria seleccionada entre el grupo que consiste en artritis reumatoide, conjuntivitis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas.
[0080] En realizaciones adicionales o alternativas, la enfermedad es una enfermedad autoinmune. En realizaciones adicionales o alternativas, la enfermedad es una enfermedad autoinmune seleccionada entre el grupo que consiste en esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y poliartritis, esclerodermia local y sistémica, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, lupus cutáneo, dermatomiositis, poliomiositis, síndrome de Sjogren, panarteritis nodular, enteropatía autoinmune y glomerulonefritis proliferativa.
[0081] En realizaciones adicionales o alternativas, la enfermedad es una enfermedad de injerto contra hospedador. En realizaciones adicionales o alternativas, la enfermedad es un rechazo de injerto por trasplante de órganos. En realizaciones adicionales o alternativas, el trasplante de órgano es trasplante de riñón, trasplante de páncreas, trasplante de hígado, trasplante de corazón, trasplante de pulmón o trasplante de medula ósea.
[0082] En realizaciones adicionales o alternativas, la enfermedad es un síndrome metabólico. En realizaciones adicionales o alternativas, la enfermedad es un síndrome metabólico seleccionado entre diabetes de tipo I, diabetes de tipo II u obesidad.
[0083] En realizaciones adicionales o alternativas, la afección es un trastorno relacionado con el SNC. En realizaciones adicionales o alternativas, la enfermedad es un trastorno relacionado con el SNC seleccionado entre el grupo que consiste en depresión, trastorno distímico, trastorno ciclotímico, depresión bipolar, depresión grave o "melancólica", depresión atípica, depresión refractaria, depresión estacional, anorexia, bulimia, síndrome premenstrual y síndrome posmenopausia, como bradipsiquia y pérdida de concentración, inquietud pesimista, agitación, auto-menosprecio y libido disminuida, como trastornos por ansiedad que incluyen ansiedad asociada con hiperventilación y arritmias cardiacas, trastornos por fobias, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno por estrés postraumático, trastorno por estrés agudo y trastorno por ansiedad generalizada, como trastornos psiquiátricos, tales como ataques de pánico, incluyendo psicosis, trastornos delirantes, trastornos de conversión, fobias, manía, delirio, episodios disociativos, incluyendo amnesia disociativa, fuga disociativa y comportamiento suicida disociativo, autoabandono, comportamiento violento o agresivo, traumatismo, trastorno límite de la personalidad y psicosis aguda tal como esquizofrenia incluyendo esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica y esquizofrenia indiferenciada.
[0084] En realizaciones adicionales o alternativas, la enfermedad es una enfermedad neurodegenerativa. En realizaciones adicionales o alternativas, la enfermedad es una enfermedad neurodegenerativa seleccionada entre el
grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedades priónicas, Enfermedad de Neurona Motora (ENM) y Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA).
[0085] En realizaciones adicionales o alternativas, la afección es dolor. En realizaciones adicionales o alternativas, 5 el tipo de dolor se selecciona entre el grupo que consiste en dolor agudo, dolor postoperatorio, dolor crónico, dolor nociceptivo, dolor por cáncer, dolor neuropático y síndromes de dolor psicógeno.
[0086] En realizaciones adicionales o alternativas, la afección es un trastorno por el uso de sustancias. En realizaciones adicionales o alternativas, la afección es un trastorno por el uso de sustancias seleccionado entre el 10 grupo que consiste en drogadicción, abuso de fármacos, habituación a fármacos, drogodependencia, síndrome de abstinencia y sobredosis.
[0087] En realizaciones adicionales o alternativas, la enfermedad es una enfermedad priónica.
15 [0088] En realizaciones adicionales o alternativas, la enfermedad es cáncer. En realizaciones adicionales o alternativas, la enfermedad es cáncer seleccionado entre el grupo que consiste en melanoma, tumor estromal gastrointestinal (TEGI), cáncer pulmonar de células pequeñas y otros tumores sólidos.
[0089] En realizaciones adicionales o alternativas, la enfermedad es cardiopatía.
20 [0090] En realizaciones adicionales o alternativas, la enfermedad es una enfermedad fibrótica. En realizaciones adicionales o alternativas, la enfermedad es una enfermedad fibrótica seleccionada entre el grupo que consiste en hepatitis C (VHC), fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), cirrosis en el hígado, fibrosis pulmonar y fibrosis de la médula ósea.
25 [0091] En realizaciones adicionales o alternativas, la enfermedad es hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI).
[0092] En realizaciones adicionales o alternativas, la enfermedad es hipertensión pulmonar primaria (HPP).
30 [0093] En otro aspecto están procedimientos para fabricar los compuestos que tienen la estructura de Fórmula (1) que comprenden mezclar un compuesto de estructura:
con un compuesto que tiene la estructura:
en condiciones de reacción adecuadas para producir un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (C):
y mezclar adicionalmente el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (C) con un compuesto de estructura: ArB(OH)2, en condiciones de reacción adecuadas.
[0094] En otro aspecto están procedimientos para fabricar los compuestos que tienen la estructura de Fórmula (1) que comprenden mezclar un compuesto de estructura:
con un compuesto que tiene la estructura:
en condiciones de reacción adecuadas para producir un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (C):
y mezclar además el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (C) con un compuesto de estructura: ArB(OH)2, 5 en condiciones de reacción adecuadas.
[0095] Otros objetos, características y ventajas de los procedimientos y composiciones descritas en el presente documento se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Debe entenderse, sin embargo, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indiquen realizaciones específicas, se dan únicamente a
10 modo de ilustración.
[0096] Estos y otros aspectos de la presente invención se arán evidentes con referencia a la siguiente descripción detallada.
15 Descripción detallada de la invención Cierta terminología química
[0097] A menos que se indique otra cosa, los siguientes términos usados en la presente solicitud, incluyendo la
20 memoria descriptiva y reivindicaciones, tienen las definiciones dadas a continuación. Debe indicarse que, como se usan en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente los contrario. Pueden encontrarse definiciones de términos químicos convencionales en trabajos de referencia, incluyendo Carey y Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) y B (2001), Plenum Press, Nueva York. A menos que se indique otra cosa, se
25 emplean procedimientos convencionales de espectroscopia de masas, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas recombinantes de ADN y farmacología, dentro de la habilidad de la técnica.
[0098] La expresión "grupo alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de hidrocarburo que tiene uno o más dobles enlaces en la misma. El doble enlace de un grupo alquenilo puede estar
30 sin conjugar o conjugado con otro grupo insaturado. Los grupos alquenilo adecuados incluyen, pero sin limitación, grupos alquenilo (C2-C8), tales como vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etilhexenilo, 2-propil-2-butenilo, 4-(2-metil-3-buteno)-pentenilo. El resto alquenilo puede se ramificado, de cadena lineal o cíclico (en cuyo caso, también se conocería como un grupo "cicloalquenilo"), y puede estar sin sustituir o sustituido.
35 [0099] El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, incluye -O-(alquilo), en el que alquilo es como se define en el presente documento. A modo únicamente de ejemplo, alcoxi C1-6 incluye, pero sin limitación, metoxi, etoxi y similares. Un grupo alcoxi puede estar sin sustituir o sustituido.
40 [0100] El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y puede incluir características lineales, ramificadas, cíclicas, saturadas y/o insaturadas. Siempre que aparece en el presente documento, un intervalo numérico, tal como "1 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "1 a 10 átomos de carbono" o "C1-10" o "(C1-C10)" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta a, e
45 incluyendo, 10 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquilo" en el que no se designa ningún intervalo numérico. El resto alquilo puede ser un grupo "alquilo sustituido", que significa que no contiene ningún resto alqueno o alquino. Los grupos alquilo saturado representativos incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-metil-1-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1-butilo, 3-metil-1-butilo, 2metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1-propilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2
50 pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1-butilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, npentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo, y grupos alquilo más largos, tales como heptilo y octilo. El resto alquilo también puede ser un resto "alquilo insaturado", que significa que contiene al menos un resto alqueno o alquino. Un resto "alqueno" se refiere a un grupo que consiste en al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono, y un resto "alquino" se refiere a un grupo que consiste en al menos dos átomos de carbono y al
55 menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquilo insaturado representativos incluyen, pero sin limitación,
etenilo, propenilo, butenilo y similares. Un grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido. Los grupos alquilo sustituidos incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo sustituidos con halógeno, tales como, únicamente a modo de ejemplo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares.
[0101] El término "alquilamina", como se usa en el presente documento, se refiere al grupo N(alquil)xHy, en el que x e y se seleccionan entre el grupo x = 1, y = 1 y x = 2, y = 0. Cuando x = 2, los grupos alquilo, tomados juntos, pueden formar opcionalmente un sistema de anillos cíclico y además, cuando x = 2, los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes. Un grupo alquilamina puede estar sin sustituir o sustituido.
[0102] El término grupo "alquinilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a una cadena hidrocarburo que tiene uno o más triples enlaces en la misma. El triple enlace de un grupo alquinilo puede estar sin conjugar o conjugado con otro grupo insaturado. Los grupos alquinilo adecuados incluyen, pero sin limitación, grupos alquinilo (C2-C6), tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, 4-metil-1-butinilo, 4-propil-2-pentinilo, y 4-butil-2-hexinilo. El resto alquinilo puede ser ramificado o de cadena lineal, y puede estar sin sustituir o sustituido.
[0103] El término "amida", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto químico con formula -C(O)NHR o -NHC(O)R, en la que R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico (enlazado a través de un carbono del anillo). Pueden formarse amidas a partir de cualquier amina o cadena lateral de carboxilo en los compuestos descritos en el presente documento. Los procedimientos y grupos específicos para fabricar dichas amidas son conocidos por los expertos en la materia y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de referencia, tales como Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999, que se incorpora el presente documento como referencia en su totalidad. Un grupo amida puede estar sin sustituir o sustituido.
[0104] El término "aromático" o "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a una estructura de anillo cerrada que tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado e incluye grupos arilo carbocíclico y arilo heterocíclico (o "heteroarilo" o "heteroaromático"). El grupo aromático heterocíclico o carbocíclico puede contener de 5 a 20 átomos de carbono en el anillo. El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillo condensado (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono). Un grupo aromático puede estar sin sustituir o sustituido.
[0105] El término "ariloxi", como se usa en el presente documento, incluye grupo -O-arilo, en el que el arilo es como se define en el presente documento. Un grupo ariloxi puede estar sin sustituir o sustituido.
[0106] La expresión "enlace" o "enlace simple", como se usa en el presente documento, se refiere a un enlace covalente entre dos átomos, pudiendo ser parte ambos de un resto más grande.
[0107] Los términos "carbocíclico" o "cicloalquilo", como se usan en el presente documento, se refieren a un compuesto que contiene una o más estructuras de anillo cerradas covalentemente, y a que los átomos que forman la estructura principal del anillo son todos átomos de carbono. Dicho grupo puede tener de 3 a 20 átomos de carbono en el anillo y ser monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, bicíclico condensado, espirocíclico, anillo puenteado o policícilco que comprende átomos de carbono y de hidrógeno. Los grupos alquilo carbocíclicos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un grupo aromático carbocíclico incluye, pero sin limitación, fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, y naftilo, así como restos carbocíclicos benzocondensados, tales como, únicamente a modo de ejemplo, dibenzosuberenona y dibenzosuberona. Un grupo carbocíclico puede estar sin sustituir o sustituido.
[0108] El término "éster", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto químico con formula -COOR, en la que R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico (enlazado a través de un carbono del anillo). Los procedimientos y grupos específicos para fabricar dichos ésteres son conocidos por los expertos en la materia y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de referencia, tales como Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999, que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad. Un grupo éster puede estar sin sustituir o sustituido.
[0109] Los términos "heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo", como se usan en el presente documento, incluyen estos alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos y que tienen uno o más átomos de la cadena del esqueleto seleccionados entre un átomo distinto de carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o combinaciones de los mismos. Un grupo "heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" puede estar sin sustituir
o sustituido.
[0110] Los términos "heteroarilo" o, como alternativa, "heteroaromático", como se usan en el presente documento, se refieren a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. A modo de ejemplo, un resto que contiene N "heteroatomático" o "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático en que al menos uno de los átomos del esqueleto del anillo es un átomo de nitrógeno. Un grupo
heteroarilo policíclico puede estar condensado o no condensado. Un grupo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido.
[0111] El término "heterocíclico", como se usa en el presente documento, se refiere a estructuras de anillo en las que la estructura principal del anillo contiene al menos un átomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos aromáticos heterocíclicos incluyen, pero sin limitación, acridinilo, benzo[1.3]dioxol, benzoimidazolilo, benzindazolilo, benzoisooxazolilo, benzoquisazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzo[b]tienilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinnolinilo, furanilo, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolidinilo, indolizinilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftilidinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, fenatridinilo, fenatrolinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, puteridinilo, pirazilo, pirazolilo, piridilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, (1,2,3,)-y (1,2,4)-triazolilo y similares. Además, un grupo heterocíclico puede estar sin sustituir o sustituido. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen, pero sin limitación, azepinilo, azepan-2-onilo, azetidinilo, diazepinilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dioxanilo, dioxolanilo, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-ilo, ditianilo, ditiolanilo, homopiperidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, indolinilo, indolilo, morfolinilo, oxazepinilo, oxepanilo, oxetanilo, oxilanilo, piperidino, piperidilo, piperidinonilo, piperazinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolinilo, quinolizinilo, tietanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidroquinolilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropiranilo, tiazepinilo, tiepanilo, tiomorfolinilo, tioranilo, tioxanilo y similares. El grupo heterocíclico puede estar condensado o no condensado. Los términos que se refieren a los grupos también abarcan todos los tautómeros posibles.
[0112] El término "halógeno", como se usa en el presente documento, significa flúor, cloro, bromo o yodo. Son grupo halógeno preferidos flúor, cloro y bromo.
[0113] Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalquinilo" y "haloalcoxi" incluyen estructuras de alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi que están sustituidas con uno o más grupos halógeno o con combinaciones de los mismos.
[0114] La expresión "anillo de X miembros", como se usa en el presente documento, puede abarcar cualquier estructura cíclica. La expresión "X miembros" pretende indicar el número de átomos del esqueleto que constituye el anillo. Por lo tanto, por ejemplo, ciclohexilo, piridina, pirano y tiopirano son anillos de 6 miembros y ciclopentilo, pirrol, furano y tiofeno son anillos de 5 miembros.
[0115] El término "resto", como se usa en el presente documento, se refiere a un segmento específico o grupo funcional de una molécula. Los restos químicos son habitualmente estructuras químicas reconocidas incrustadas en
o anexadas a una molécula.
[0116] La expresión "grupo protector", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto químico que bloquea alguno o todos los restos reactivos y previene que dichos grupos participen en reacciones químicas hasta que el grupo protector se elimine.
[0117] El término "reactante", como se usa en el presente documento, se refiere a un nucleófilo o electrófilo usado para crear engarces covalentes.
[0118] El término "sulfonilo" se refiere a la presencia de un átomo de azufre, que está opcionalmente engarzado con otro resto, tal como un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico. Los restos arilo o alquilsulfonilo tienen la fórmula -SO2R', en la que R' es alquilo o arilo como se definen en el presente documento, e incluyen, pero sin limitación, grupos metilsulfonilo, etilsulfonilo y fenilsulfonilo. Un grupo sulfonilo puede estar sin sustituir o sustituido. Un fenilsulfonilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo y alcoxi.
[0119] A menos que se indique otra cosa, cuando un sustituyente se considera que está "opcionalmente sustituido", se quiera hacer referencia a que el sustituyente es un grupo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados individual e independientemente entre, por ejemplo, alquenilo, alquilo, alcoxi, alquilamina, alquiltio, alquinilo, amida, amino, incluyendo grupos amino mono y disustituidos, arilo, ariloxi, ariltio, carbonilo, carbocíclico, ciano, cicloalquilo, halógeno, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxi, isocianato, isotiocianato, mercapto, nitro, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, perhaloalquilo, perfluoroalquilo, sililo, sulfonilo, tiocarbonilo, tiocianato, trihalometanosulfonilo y los compuestos protegidos de los mismos. Los grupos protectores que pueden formar los compuestos protegidos de los sustituyentes anteriores son conocidos por los expertos en la materia y pueden encontrarse en referencias, tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999, y Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, Nueva York, NY, 1994, que se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.
Alguna Terminología Farmacéutica
[0120] El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se usa en la presente memoria, significa que no tiene efectos perjudiciales persistentes sobre la salud general del sujeto que se está tratando.
[0121] El término "agonista", como se usa en la presente memoria, se refiere a una molécula tal como un compuesto, un fármaco, un activador enzimático o un modulador hormonal que potencia la actividad de otra molécula o la actividad de un sitio de receptor.
[0122] El término "antagonista", como se usa en la presente memoria, se refiere a una molécula tal como un compuesto, un fármaco, un inhibidor enzimático o un modulador hormonal que disminuye o evita la acción de otra molécula o la actividad de un sitio de receptor.
[0123] El término "vehículo", como se usa en la presente memoria, se refiere a compuestos químicos o agentes relativamente no tóxicos que facilitan la incorporación de un compuesto en células o tejidos.
[0124] El término "co-administración" o similares, como se usa en la presente memoria, significa que incluye la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un paciente individual y tiene por objeto incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes se administran mediante la misma vía de administración o una diferente o al mismo tiempo o en diferentes tiempos.
[0125] Las expresiones "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usan en la presente memoria, se refiere a una cantidad suficiente de un agente o de un compuesto que se administra que aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. El resultado puede ser la reducción y/o alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se describe en la presente memoria necesaria para proporcionar una disminución clínicamente significativa de una enfermedad. Una cantidad "eficaz" apropiada en cualquier caso individual puede determinarse usando técnicas, tales como un estudio de aumento de dosis.
[0126] Los términos "potenciar" o "potenciando", como se usan en la presente memoria, significan aumentar o prolongar la potencia o duración de un efecto deseado. Así, con respecto a la potenciación del efecto de los agentes terapéuticos, el término "potenciando" se refiere a la capacidad de aumentar o prolongar, en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos en un sistema. Una "cantidad potenciadora eficaz", como se usa en la presente memoria, se refiere a una cantidad adecuada para potenciar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.
[0127] Las expresiones "kit" y "articulo de fabricación" se usan como sinónimos.
[0128] El término "metabolito", como se usa en la presente memoria, se refiere a un derivado de un compuesto que se forma cuando se metaboliza el compuesto.
[0129] La expresión "metabolito activo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando se metaboliza el compuesto.
[0130] El término "metabolizado", como se usa en la presente memoria, se refiere a la suma de los procesos (incluyendo, pero sin limitación, reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas) por los cuales un organismo cambia una sustancia particular. Así, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales específicas en un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una diversidad de reacciones oxidativas y reductoras, mientras que las uridina difosfato glucuroniltransferasas catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activada a alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y grupos sulfhidrilo libres. Por The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª Edición, McGraw-Hill (1996) puede obtenerse información adicional sobre el metabolismo.
[0131] El término "modular", como se usa en la presente memoria, significa interaccionar con una diana directa o indirectamente a fin de alterar la actividad de la diana, incluyendo, solo a modo de ejemplo, potenciar la actividad de la diana, inhibir la actividad de la diana, limitar la actividad de la diana o ampliar la actividad de la diana.
[0132] El término "modulador", como se usa en la presente memoria, se refiere a una molécula que interacciona con una diana directa o indirectamente. Las interacciones incluyen, pero sin limitación, las interacciones de un agonista y un antagonista.
[0133] Por "farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria, se refiere a un material, tal como un vehículo o diluyente, que no anula la actividad o las propiedades biológicas del compuesto y es relativamente no tóxico, es decir, el material puede administrarse a un individuo sin causar efectos biológicos indeseables o interaccionar de una manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en la que está contenido.
[0134] La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto, como se usa en la presente memoria, se refiere a una sal que es farmacéuticamente aceptable.
[0135] La expresión "combinación farmacéutica", como se usa en la presente memoria, significa un producto que se produce por la mezcla o combinación de más de un principio activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los principios activos. La expresión "combinación fija" significa que los principios activos, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (B) y un co-agente, se administran ambos a un paciente simultáneamente en forma de una sola entidad o dosificación. La expresión "combinación no fija" significa que los principios activos, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (B) y un co-agente, se administran a un paciente como entidades separadas simultáneamente, a la vez o secuencialmente sin límites de tiempo de intervención específicos, en los cuales tal administración proporciona niveles eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a terapia de combinado, por ejemplo, la administración de tres o más principios activos.
[0136] La expresión "composición farmacéutica", como se usa en la presente memoria, se refiere a una mezcla de un compuesto activo con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes.
[0137] Un "profármaco", como se usa en la presente memoria, se refiere a un fármaco o compuesto en el cual los procesos metabólicos dentro del cuerpo convierten el fármaco o compuesto en una forma farmacológica activa.
[0138] El término "sujeto" o "paciente" incluye mamíferos y no mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero sin limitación, cualquier miembro de la clase Mamíferos: seres humanos, primates no humanos, tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja, tales como vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos, tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y cobayas y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero sin limitación, aves, peces y similares. En una realización de los métodos y las composiciones proporcionados en la presente memoria, el mamífero es un ser humano.
[0139] Los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento", como se usan en la presente memoria, incluyen aliviar, aplacar o mitigar los síntomas de una enfermedad o afección, prevenir síntomas adicionales, mitigar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, bloqueando el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, causar regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección causada por la enfermedad o afección o detener los síntomas de la enfermedad o afección.
Actividad Biológica Ilustrativa
[0140] En la presente memoria se presentan compuestos de 2-aminopiridina sustituidos en la posición 5 que modulan, regulan y/o inhiben selectivamente la transducción de señal mediada por determinadas tirosina quinasas nativas y/o mutantes implicadas en una diversidad de enfermedades humanas y/o animales, tales como trastornos proliferativos celulares, metabólicos, alérgicos y degenerativos. Solo a modo de ejemplo, estos compuestos son inhibidores de c-kit potentes y selectivos.
Receptor c-kit
[0141] Los mastocitos son elementos tisulares derivados de un subconjunto particular de células madre hematopoyéticas que expresan CD34, c-kit y antígenos CD13. Los mastocitos se caracterizan por su heterogeneidad, no solamente con respecto a la localización tisular y estructura, sino también a niveles funcional e histoquímico. Los progenitores de mastocitos inmaduros circulan en el torrente sanguíneo y se diferencian en diversos tejidos. Estos procesos de diferenciación y proliferación se encuentran bajo la influencia de citocinas, siendo una de la mayor importancia el Factor de Células Madre (FCM), también denominado ligando Kit, factor de Acero o Factor de Crecimiento de Mastocitos. El receptor del Factor de Células Madre está codificado por el protooncogén, c-kit, que se expresa en células progenitoras hematopoyéticas, mastocitos, células germinales, células intersticiales de Cajal (CIC) y algún tumor humano y también se expresa por células no hematopoyéticas.
[0142] Las tirosina quinasas son proteínas de tipo receptor o de tipo no receptor, que transfieren el fosfato terminal de ATP a restos de tirosina de proteínas, activando o inactivando de este modo las rutas de transducción de señal. El receptor del Factor de Células Madre, c-kit, es un receptor proteína tirosina quinasa transmembrana de Tipo III que inicia las cascadas de transducción de señal de desarrollo y proliferación celular en respuesta a la unión
de FCM. La unión del receptor c-kit mediante FCM induce su dimerización seguido por su transforilación, conduciendo al reclutamiento y la activación de diversos sustratos intracitoplasmáticos. Estos sustratos activados inducen múltiples rutas de señalización intracelular responsables de la proliferación y activación celular. Se sabe que estas proteínas están implicadas en muchos mecanismos celulares que, en caso de interrupción, conducen a trastornos tales como proliferación y migración celular anómalas así como inflamación.
[0143] La actividad del receptor proteína tirosina quinasa c-kit está regulada en células normales y la actividad funcional normal del producto génico c-kit es esencial para el mantenimiento de la hematopoyesis, melanogénesis, genetogénesis y desarrollo y diferenciación de mastocitos normales. Además de su importancia en actividades fisiológicas celulares normales, c-kit desempeña un papel en los aspectos biológicos de algunos cánceres humanos y la actividad quinasa de c-kit no regulada está implicada en la patogenia de cánceres humanos y en algunos tipos de tumores. La proliferación del crecimiento de células tumorales mediado por c-kit puede ocurrir mediante una mutación específica del polipéptido de c-kit que da como resultado activación independiente de ligando o mediante estimulación autocrina del receptor. En el primer caso, las mutaciones que producen activación constitutiva de la actividad quinasa de c-kit en ausencia de unión de FCM están implicadas en cánceres humanos malignos, incluyendo tumores de células germinales, tumores de mastocitos, tumores estromales gastrointestinales, cáncer pulmonar de células pequeñas, melanoma, cáncer de mama, leucemia mielógena aguda, neuroblastoma y mastocitosis.
[0144] Los mastocitos presentes en tejidos de pacientes están implicados en o contribuyen a la génesis de enfermedades, tales como enfermedades autoinmunes (esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedades intestinales inflamatorias (IBD)), enfermedades alérgicas (sinusitis alérgica, rinitis alérgica y asma), angiogénesis tumoral, enfermedades inflamatorias y cistitis intersticial. En estas enfermedades, los mastocitos participan en la destrucción de tejidos liberando un combinado de diferentes proteasas y mediadores, tales como histamina, proteasas neutros, mediadores derivados de lípidos (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos) y diversas citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-A, GM-CSF, MIP-LA, MIP-1b, MIP-2 e IFN-y).
[0145] En las sociedades modernas, los seres humanos están afectados cada vez más por trastornos alérgicos tales como sinusitis alérgica, rinitis alérgica y asma. Por ejemplo, solo en los Estados Unidos se estima que más de 87 millones de personas se están enfrentando a alguna forma de enfermedad alérgica. La carga financiera de los tratamientos asciende a un total de varios miles de millones de dólares y se debe a la recurrencia de estas enfermedades. Entre estas enfermedades alérgicas puede citarse la rinitis alérgica, sinusitis alérgica, síndrome anafiláctico, urticaria, angioedema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, eritema nodoso, eritema multiforme, venulitis necrotizante cutánea e inflamación cutánea por mordedura de insecto, pero el asma bronquial es la enfermedad más prevalente y recurrente que afecta gravemente a la población humana.
[0146] El asma se caracteriza por la obstrucción de las vías respiratorias, hiperreactividad bronquial e inflamación de las vías respiratorias. La inflamación de las vías respiratorias es el principal factor en el desarrollo y perpetuación del asma. En el asma alérgica, que es la forma de la enfermedad más frecuente, especialmente en niños, y mejor estudiada, se piensa que los alérgenos inician el proceso inflamatorio induciendo una respuesta mediada por linfocitos T (TH2) que da como resultado la producción de IgE especifica de alérgeno. La IgE se une a su receptor de alta afinidad FCERI en los mastocitos pulmonares desencadenando una respuesta alérgica inmediata de tipo I (mediada por IgE).
[0147] La activación de mastocitos induce diversas respuestas efectoras, tales como secreción de mediadores alérgicos, proteasas, quimiocinas tales como MCP-1 y RANTES, leucotrienos, prostaglandinas, neurotrofinas, inducción de la trascripción del gen de la citocina (IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, TNFA y GM-CSF). Estos mediadores contribuyen a crear el fenotipo asmático mediante sus efectos sobre células endoteliales, células del músculo liso y fibroblastos y sobre la matriz extracelular y reclutando otras células inflamatorias.
[0148] Se encuentran disponibles diferentes tratamientos para aliviar los síntomas asociados con enfermedades alérgicas. Por ejemplo, los tratamientos para enfermedades alérgicas graves tales como asma incluyen la combinación de antagonistas del receptor H1 de histamina con antagonistas de receptores de leucotrienos o inhibidores de 5-lipooxigenasa. Sin embargo, se ha observado que los compuestos anti-histamínicos son menos eficaces y no proporcionan una solución para la recurrencia de asma y el último tratamiento solamente reduce los síntomas de inflamación asociados con enfermedades alérgicas y no puede considerarse una cura a largo plazo. En respuesta a este problema, la interleucina 2 (IL-2) se ha usado para suprimir trastornos alérgicos, pero la inducción de muerte por apoptosis de una subpoblación de linfocitos T tiene muchos efectos secundarios que limitan tal terapia a las formas más graves de enfermedades alérgicas.
[0149] Los mastocitos desempeñan un papel en el asma como se sugiere por el tratamiento con anticuerpo monoclonal anti-IgE humanizado. La lógica de terapia anti-IgE es dirigirse específicamente a IgE con el resultado de la inactivación de anti-IgE libre y la detención de una producción adicional de IgE. Además, dado que los niveles de IgE son un importante regulador del nivel de expresión del receptor de IgE FceRI, un objetivo de esta terapia es disminuir la expresión de FceRI en mastocitos y basófilos y, como consecuencia, disminuir la capacidad de estas
células de ser activadas. La capacidad de la terapia anti-IgE para disminuir la expresión de FceRI se ha demostrado en basófilos. La disminución en la expresión de FceRI en basófilos está asociada con una disminución en la capacidad de los basófilos de secretar mediadores después de la activación. A pesar de esto, el efecto de la terapia anti-IgE en mastocitos pulmonares no se ha estudiado debido a que estas células son difíciles de recuperar. Estos experimentos han demostrado que la terapia anti-IgE es capaz de mejorar algunos de los parámetros de asma, por ejemplo, el uso de corticosteroides. Sin embargo, la terapia basada en anticuerpos no es adecuada para el tratamiento repetido de las formas más recurrentes de enfermedades alérgicas. Además, las composiciones que comprenden inhibidores de triptasa para tratar afecciones mediadas por mastocitos pueden usarse, pero la disminución de la actividad de la triptasa libre liberada por mastocitos activados no es suficiente para bloquear reacciones en cadena causadas por otros factores liberados por mastocitos. Por lo tanto, existe una necesidad de tratamientos alternativos de enfermedades y/o afecciones alérgicas que puedan ser más eficaces a largo plazo y se toleren bien, especialmente con respecto a la administración repetida.
[0150] La diabetes mellitus no dependiente de insulina (NLDDM), también conocida como diabetes de tipo II, se define como una enfermedad crónica que aparece cuando la insulina es ineficaz promoviendo la captación de glucosa por las células, dando como resultado niveles de glucosa aumentados en la sangre. Esta enfermedad afecta aproximadamente a 100 millones de personas en todo el mundo, el 75% de las cuales son obesas en el momento del diagnóstico.
[0151] La disminución de la capacidad de las células de responder adecuadamente a la insulina se denomina frecuentemente resistencia a insulina. Se consideran que el peso excesivo y la ausencia de actividad física son responsables de la inducción de la resistencia a insulina. Durante muchos años, el fracaso de la regulación de la captación de glucosa conduce al desarrollo de diabetes de Tipo II y se necesita regular el nivel de glucosa en sangre mediante productos medicinales. Finalmente, el nivel de glucosa en sangre no regulado es responsable de lesiones en vasos sanguíneos, riñón y ojo así como de enfermedades cardiovasculares. Estos daños tisulares contribuyen a la mortalidad en diabéticos.
[0152] Los agentes hipoglucemiantes tales como sulfonilureas actúan activando al páncreas para la formación de más insulina, que disminuye la glucosa en sangre. Los efectos secundarios de las sulfonilureas incluyen hipoglucemia, enfermedad renal y hepática, molestias gastrointestinales, mortalidad cardiovascular aumentada, reacciones dermatológicas, somnolencia y cefalea. Las biguanidas disminuyen los niveles de glucosa en sangre reduciendo la absorción de glucosa intestinal y la glucosa hepática, pero no estimulando la secreción de insulina. Los efectos secundarios principales de las biguanidas son acidosis láctica y mortalidad cardiovascular aumentada. Los inhibidores de alfa-glucosidasa disminuyen la absorción de hidratos de carbono del tracto digestivo, disminuyendo así el nivel de glucosa posprandial, aunque se observan efectos secundarios gastrointestinales e hipoglucemia. Las tiazolidinadionas, tales como rosiglitazona, son agonistas de PPARgamma y aumentan la sensibilidad celular a insulina. Sin embargo, pueden ser responsables de retención hídrica, enfermedades hepáticas, enfermedades cardiovasculares, anomalías de eritrocitos y cefalea.
[0153] Debido a que el tratamiento de la diabetes de Tipo II requiere la administración a largo plazo de compuestos que disminuyen el nivel de glucosa en sangre, existe aún una gran necesidad de métodos mejorados y seguros. Los inhibidores de c-kit también pueden usarse en el tratamiento de la diabetes de tipo II. La inhibición de la actividad de c-kit reduce la proliferación celular, agotando los mastocitos responsables de enfermedades y/o afecciones, tales como enfermedades alérgicas, sugiriendo así un papel del uso de inhibidores de c-kit en el tratamiento de enfermedades y/o afecciones dependientes de c-kit, tales como diabetes. En la presente memoria se describen compuestos de diarilamina, composiciones farmacéuticas y medicamentos que incluyen tales compuestos de diarilamina o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, que son inhibidores potentes y selectivos de c-kit y que modulan, regulan y/o inhiben selectivamente la transducción de señal mediada por ciertas tirosina quinasas nativas y/o mutantes implicadas en una diversidad de enfermedades humanas y animales tales como, solamente a modo de ejemplo, diabetes.
[0154] Las neuronas propagan una señal en forma de un potencial de acción a lo largo de su axón a otras neuronas o a células efectoras. Muchas señales positivas o negativas se intercambian entre las neuronas y se integran para producir patrones de disparo significativos. La comunicación entre dos neuronas está basada en la acción de numerosos neurotransmisores sobre receptores específicos localizados en las sinapsis. Una alteración en la regulación de la neurotransmisión es responsable de enfermedades neurológicas y psiquiátricas. Además, la actividad de los neurotransmisores sobre su respectivo receptor normalmente está limitada en el tiempo de manera que los receptores puedan responder de manera repetida en las siguientes ondas de estímulos. En este aspecto, diferentes mecanismos anulan la acción de los neurotransmisores, por ejemplo, pueden bombear de vuelta a las terminaciones nerviosas presinápticas mediante procesos activos (recaptación), pueden destruirse por enzimas o difundir simplemente al área circundante.
[0155] Los cambios en la síntesis, almacenamiento, liberación o degradación de neurotransmisores o cambios en la cantidad y afinidad de los receptores pueden afectar a la neurotransmisión y causar trastornos clínicos. Entre los neurotransmisores, el glutamato y el aspartato son los principales neurotransmisores excitadores, mientras que el
ácido aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor en el cerebro. La primera teoría sobre la depresión estaba relacionada con el sistema noradrenérgico (SN) (Shildkraut J. et al. 1965, Am J. Psychiat. 12: ,509522). En ese momento se observó que los compuestos tricíclicos (ADT) e inhibidores de la monoamina-oxidasa modificaron el nivel de noradrenalina. Después, en 1978, Sulser F. et al, Biochem Pharmacol. 27: 257-267 demostraron que estos antidepresivos conducen a una disminución en la cantidad de receptores (3-adrenérgicos post-sinápticos. Por lo tanto, se pensó que la depresión se debía a la falta de regulación de los estímulos presinápticos noradrenérgicos así como los receptores post-sinápticos (Siever LJ. et AL. (1985), Am J. Psychiat. 142, 1017-1031).
[0156] En 1986, Rasmussen et al., Brain Res. 385: 395-400 demostraron la presencia de serotonina (5hidroxitriptamina, 5-HT) en neuronas NA. Se demostró que los tratamientos con ADT provocan también una regulación negativa de los receptores 5-HT2 en Sugrue M. F. et al, 1981, Pharmacol. Ther. 13: 219-247. Como consecuencia, parece que los sistemas NA y 5-HT desempeñan un papel crucial en la regulación del ánimo y comportamiento. En los años 90, la investigación se centró en el hallazgo de inhibidores específicos de recaptación de serotonina (SSRI) tales como fluoxetina, parxetina o sertralina (Pinder R. M. et al., 1993, Med. Res. Rev. 13: 259325). Los niveles de serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) se controlan mediante la captación de triptófano y actividad monoamina oxidasa intraneuronal. Al mismo tiempo se observó una disminución en el nivel de HVA, el principal catabólico de dopamina (DA), en pacientes deprimidos (Kapur S. et al., 1992, Biol. Psychiat. 32: 1-17). También se observó que GABA estaba implicado en la fisiopatología de la depresión ya que (i) pacientes no polares presentaban un nivel disminuido de GABA, (ii) algunos antidepresivos inducen la liberación de GABA in vivo y (iii) los agonistas de receptores de GABA tienen efectos antidepresivos (Lloyd K. G. et al., 1989, Prog. Neuro-Psycopharmacol. Biol. Psychiat. 13: 341-351).
[0157] Más recientemente se ha descrito que otros factores pueden estar implicados en trastornos del SNC. Por ejemplo, se ha observado que del 30 al 70% de pacientes que padecen melancolía tienen un alto nivel de cornisol plasmático y eluden el ensayo con dexametasona descrito en Caroll B. J. et al., 1981, Arch. Gen. Psychiat. 38: 15. Además, los corticosteroides modifican (i) la expresión de receptores serotoninérgicos y (ii) la actividad de triptófano hidroxilasa, que es la enzima clave en la síntesis de 5-HT (Biegon A., 1990, Ann. NY Acad. Sci. 600: 427-431).
[0158] Con respecto a la depresión posparto o posmenopausia, la administración repetida de estrógeno induce una regulación negativa de receptores D2 dopaminérgicos (Munemura M. et al., 1989, Endocrinology 124: 346-355 y Roy E. J. et al., 1990, Brain. Res. Bull. 25: 221-227).
[0159] Otros neurotransmisores incluyen la acetilcolina bien conocida, norepinefrina, que interacciona con receptores adrenérgicos y que está regulada por tirosina hidroxilasa y monoamina oxidasa, endorfinas que son polipéptidos que activan muchas neuronas centrales e interaccionan con receptores de opioides, encefalinas, dinorfinas, histamina, vasopresina, péptido intestinal vasoactivo, carnosina, bradiquinina, colecistoquinina, bombesina, somatostatina, factor liberador de corticotropina, neurotensina y adenosina.
[0160] Como se ha mencionado anteriormente, cualquier desequilibrio en estos neurotransmisores o cualquier falta de regulación de receptores asociados puede conducir al desarrollo de trastornos del SNC que varían desde enfermedades psiquiátricas a migraña, dolor, pérdida de memoria y degeneración de células nerviosas.
[0161] Hasta ahora, los tratamientos disponibles incluyen inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), tales como fluoxetina, sertralina, paroxetina y fluvoxamina. Otros compuestos incluyen nefaxodona, que bloquea el receptor 5-HT2 e inhibe la recaptación de 5-HT y norepinefrina, trazodona que es un bloqueador del receptor 5-HT2 y un bloqueador 1-noradrenérgico, mirtazapina que bloquea autorreceptores 2-adrenérgicos así como receptores 5-HT2, 5-HT3 y HI, compuestos tricíclicos tales como imipramina y desipramina, compuestos tetracíclicos que aumentan el nivel de norepinefrina libre y de 5-HT e inhibidores de monoamina oxidasa (IMAO), que inhiben la desaminación oxidativa de norepinefrina, dopamina y 5-HT. También pueden citarse antidepresivos de litio para tratar el trastorno bipolar.
[0162] Sin embargo, los compuestos mencionados anteriormente presentan numerosos efectos secundarios tales como taquicardia, sedación y aumento de peso. Además, estos compuestos solo son eficaces en aproximadamente el 65% de los pacientes deprimidos, lo que implica una gran población aquejada de la denominada "depresión refractaria". En algunos casos, la vida de los pacientes está en riesgo hasta el punto de que es necesaria la hospitalización y terapia electroconvulsiva, mostrando así la gravedad de estas enfermedades.
[0163] La esquizofrenia es también un grave trastorno mental que afecta a aproximadamente el 1% de la población de países occidentales. Los fármacos antipsicóticos (neurolépticos) disponibles incluyen clorpromazina y haloperidol que muestran afinidad por el receptor de dopamina 2. Pero se han observado comúnmente efectos secundarios adversos tales como sedación, distonía, temblores y acatisia y un porcentaje significativo de pacientes no responden a los tratamientos.
[0164] Por lo tanto, el problema es encontrar soluciones alternativas para proporcionar un alivio y una cura para los numerosos pacientes que padecen estas enfermedades. La activación de mastocitos por diferentes estímulos tales como estrés, traumatismo, infección así como neurotransmisores puede participar en el agravamiento del desequilibrio químico causando trastornos del SNC. Más específicamente, la desgranulación mastocítica está estimulada por neurotransmisores comunes tales como neurotensina, somatostatina, sustancia P y acetilcolina mediante factores de crecimiento o supervivencia, particularmente NGF, TGFBL. Los mastocitos implicados en la respuesta a tal estímulo pueden ser mastocitos cerebrales pero también otros mastocitos que liberan el contenido de sus gránulos en el torrente sanguíneo que finalmente alcanzan neuronas sensoriales, motoras o cerebrales. La tinción de mastocitos cerebrales es similar a la tinción de CTMC, pero muestran el patrón secretor de MMC, lo que implica que constituyen un subconjunto particular de mastocitos que presentan especificidades.
[0165] Después de la activación de mastocitos, los gránulos descargados liberan diversos factores capaces de modular y alterar la neurotransmisión y la supervivencia de las neuronas. Entre tales factores, la serotonina es importante ya se ha observado que un aumento del nivel de serotonina libre en pacientes deprimidos. Como alternativa, la explosión repentina de serotonina puede continuar con un periodo de escasez de serotonina, conduciendo a dolor y migraña. Como consecuencia, se piensa que los mastocitos agravan de una manera autocrina y paracrina la falta de regulación de la neurotransmisión. Por ejemplo, la liberación inducida por ansiedad o estrés de neurotransmisores tales como serotonina activa los mastocitos, que a su vez liberan el contenido de sus gránulos, contribuyendo adicionalmente al desequilibrio químico en el cerebro que conduce a trastornos del SNC.
[0166] Otros mediadores liberados por mastocitos pueden clasificarse en neurotransmisores vasoactivos, nociceptivos, proinflamatorios y otros. En su conjunto, estos factores son capaces de inducir grandes molestias en la actividad de neuronas, ya sean neuronas sensoriales, motoras o del SNC.
[0167] Además, los pacientes que padecen mastocitosis son más propensos a desarrollar trastornos del SNC que la población normal. Esto puede explicarse por la presencia de mutaciones de activación en el receptor c-kit, que inducen la desgranulación de mastocitos y una explosión de factores que contribuyen al desequilibrio químico y a la alteración de neurotransmisores.
[0168] En algunos casos, los mastocitos activados también pueden participar en la destrucción de tejidos neuronales librando un combinado de diferentes proteasas y mediadores clasificados en tres grupos: mediadores asociados con gránulos preformados (histamina, proteoglucanos y proteasas neutras), mediadores derivados de lípidos (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos) y diversas citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-A, GM-CSF, MIP-LA, MIP-Ib, MIP-2 e IFN-y). La liberación por mastocitos activados de mediadores (TNF-A, histamina, leucotrienos, prostaglandinas, etc.) así como proteasas puede i) inducir inflamación y vasodilatación y ii) participar en el proceso de destrucción de los tejidos neuronales.
[0169] La inhibición de la actividad de c-kit reduce la proliferación celular, agotando los mastocitos responsables de enfermedades y/o afecciones tales como enfermedades alérgicas, lo que sugiere un papel para el uso de inhibidores de c-kit en el tratamiento de enfermedades y/o afecciones dependientes de c-kit, tales como trastornos del SNC. En la presente memoria se describen compuestos de diarilamina, composiciones farmacéuticas y medicamentos que incluyen tales compuestos de diarilamina o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable que son inhibidores potentes y selectivos de c-kit y que modulan, regulan y/o inhiben selectivamente la transducción de señal mediada por algunas tirosina quinasas nativas y/o mutantes implicadas en una diversidad de enfermedades humanas y animales tales como, solo a modo de ejemplo, trastornos del SNC.
[0170] La drogodependencia es el resultado de un fenómeno denominado tolerancia, que es la necesidad de aumentar la dosis del fármaco para mantener su efecto completo, y de dependencia física, que es la habituación del cuerpo a un fármaco. Cuando se interrumpe la ingestión de un fármaco, el individuo puede experimentar un desagradable síndrome de abstinencia. Este síndrome es difícil de cualificar o cuantificar, pero puede ilustrarse por un fuerte sentimiento de satisfacción no cumplida.
[0171] Este episodio se ha descrito por drogadictos previos como "un fuerte grito y dolencia que emana del cuerpo", lo que indica la gravedad y las dificultades a las que hacen frente estos individuos. Además, debe subrayarse que la drogadicción está acompañada de o puede seguir a trastornos psiquiátricos tales como ansiedad, depresión y esquizofrenia.
[0172] Los fármacos que conducen a dependencia pueden clasificarse en dos tipos. Un tipo responsable de la dependencia psicológica, tal como cocaína, marihuana, anfetamina y alucinógenos. El otro tipo es más propenso a dependencia física, pero no debe descartarse dependencia psicológica, y se ilustra en la presente memoria por fármacos tales como alcohol y nicotina.
[0173] Por supuesto, cualquier fármaco que actúe sobre el SNC puede implicar un riesgo de dependencia. Por ejemplo, uno de los efectos secundarios de los derivados del benzodiazepina es la dependencia. En modelos animales se ha observado que la administración de fármacos tales como opioides, cocaína, anfetamina, nicotina y
benzodiazepinas está asociada con la transmisión dopaminérgica potenciada. El problema es que el nivel aumentado de DA puede estar seguido por una regulación negativa de receptores de DA. Esto podría explicar en parte los síntomas de abstinencia observados que a veces están asociados con depresión, trastornos anímicos, insomnio y otros trastornos de dependencia indeseados.
[0174] La drogadicción puede ser responsable, o surgir de, presión en el trabajo o problemas familiares que dan como resultado ansiedad o depresión. En el extremo del espectro puede dar como resultado hospitalización por sobredosis, episodios de abstinencia y trastornos asociados con el uso de sustancias.
[0175] Por último, los ansiolíticos tales como benzodiazepinas cada vez se consumen más, por lo tanto, es urgente encontrar soluciones para prevenir y gestionar la drogodependencia y los síntomas de abstinencia. Las consecuencias socioeconómicas de soluciones fiables tendrán un gran impacto en las sociedades modernas, ya que la adicción frecuentemente viene acompañada no solamente de susceptibilidad a infección por VIH y hepatitis. Por consiguiente, deben emprenderse programas de investigación cuyo objetivo sea el desarrollo de compuestos capaces de aliviar la drogodependencia y los síntomas de abstinencia y considerarse una prioridad absoluta.
[0176] El abuso de sustancias y la drogadicción introducen cambios en la síntesis, almacenamiento, liberación de neurotransmisores o en la cantidad y afinidad de receptores. Esto puede afectar a la neurotransmisión y causar drogodependencia y síntomas de abstinencia. Entre los neurotransmisores, los ejemplos incluyen, pero sin limitación, glutamato y aspartato, que son los principales neurotransmisores excitadores, ácido aminobutírico (GABA), que es el principal neurotransmisor inhibidor en el cerebro y se ha demostrado que está implicado en la fisiopatología de la depresión, serotonina (5-HT); dopamina (DA), (que se ha observado en pacientes deprimidos; acetilcolina, norepinefrina que interacciona con receptores adrenérgicos y está regulada por tirosina hidroxilasa y monoamina oxidasa; endorfinas, que son polipéptidos que activan muchas neuronas centrales e interaccionan con receptores de opioides y otros neurotransmisores tales como encefalinas, dinorfinas, histamina, vasopresina, péptido intestinal vasoactivo, carnosina, bradiquinina, colecistoquinina, bombesina, somatostatina, factor liberador de corticotropina, neurotensina y adenosina. Como se ha mencionado anteriormente, cualquier desequilibrio en estos neurotransmisores o cualquier falta de regulación de receptores asociados debido a la ingestión de fármacos puede conducir al desarrollo de drogodependencia y síntomas de abstinencia.
[0177] Se ha identificado que los mastocitos están implicados en o contribuyen a la drogodependencia y a síntomas de abstinencia. La activación de mastocitos por diferentes fármacos, incluyendo, pero sin limitación, derivados salicílicos, derivados de morfina, opioides, en la presente memoria, anfetaminas, alcohol, nicotina, analgésicos, anestésicos y ansiolíticos da como resultado la desgranulación de mastocitos, que participan en el agravamiento del desequilibrio químico responsable de la habituación a fármacos y del síndrome de abstinencia. Además, después de la activación de mastocitos, los gránulos descargados liberan diversos factores capaces de modular y alterar la neurotransmisión. Entre tales factores es la morfina la que está unida o almacenada en los gránulos mastocíticos. También el humo del tabaco induce la liberación de mediadores de mastocitos caninos y modula la producción de prostaglandina conduciendo a asma. Además, los pacientes que padecen mastocitosis son más propensos a desarrollar trastornos por uso de sustancias que la población normal. Esto puede explicarse por la presencia de mutaciones de activación en el receptor c-kit, que inducen la desgranulación de los mastocitos y una explosión de factores que contribuyen al desequilibrio químico y la alteración de la neurotransmisión.
[0178] Actualmente no hay disponible ningún tratamiento que proporcione alivio y ayude a los individuos a la abstinencia de su adicción. Los inhibidores de c-kit pueden usarse para tratar trastornos por abuso de sustancias, particularmente drogadicción, abuso de fármacos, habituación a fármacos, drogodependencia, síndrome de abstinencia y sobredosis, comprendiendo administrar un compuesto capaz de agotar mastocitos a un ser humano que necesite tal tratamiento.
[0179] La inhibición de la actividad de c-kit reduce la proliferación celular, agotando los mastocitos responsables de enfermedades y/o afecciones tales como drogodependencia, lo que sugiere de este modo el papel para el uso de inhibidores de c-kit en el tratamiento de enfermedades y/o afecciones dependientes de c-kit tales como drogodependencia. En la presente memoria se describen compuestos de diarilamina, composiciones farmacéuticas y medicamentos que incluyen tales compuestos de diarilamina o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable, que son potentes y selectivos inhibidores de c-kit y que modulan, regulan y/o inhiben selectivamente la transducción de señal mediada por algunas tirosina quinasas nativas y/o mutantes implicadas en una diversidad de enfermedades humanas y animales tales como, solo a modo de ejemplo, drogodependencia.
[0180] En la presente memoria se describen compuestos de diarilamina, composiciones farmacéuticas y medicamentos que incluyen tales compuestos de diarilamina o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable para tratar una enfermedad y/o afección en un animal en la que la actividad del receptor c-kit contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad o afección. Tales enfermedades y/o afecciones incluyen, pero sin limitación, (i) enfermedades neoplásicas, tales como, pero sin limitación, mastocitoma canino, fuerte tumor gastrointestinal humano, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena crónica, carcinomas
colorrectales, carcinomas gástricos, tumores estromales gastrointestinales, cánceres testiculares, glioblastomas y astrocitomas; (ii) enfermedades alérgicas, tales como, pero sin limitación, asma, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, síndrome anafiláctico, urticaria, angioedema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, eritema nodoso, eritema multifonne, venulitis necrotizante cutánea e inflamación cutánea por mordedura de insecto e infestación 5 parasitaria por chupadores de sangre; (iii) enfermedades inflamatorias tales como, pero sin limitación, artritis reumatoide, conjuntivitis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas; (iv) enfermedades autoinmunes, tales como, pero sin limitación, esclerosos múltiple, psoriasis, enfermedades inflamatorias intestinales, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y poliartritis, esclerodermia local y sistémica, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, lupus cutáneo, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, panarteritis nodular, enteropatía autoinmune y glomerulonefritis proliferativa; (v) enfermedades de injerto contra hospedador, tales como, pero sin limitación, rechazo de injerto de trasplante de órgano (incluyendo, pero sin limitación, trasplante de riñón, trasplante de páncreas, trasplante de hígado, trasplante de corazón, trasplante de pulmón y trasplante de médula ósea); (vi) síndromes metabólicos tales como, pero sin limitación, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II u obesidad; (vii) trastornos relacionados con el SNC, tales como, pero sin 15 limitación, depresión, trastorno distímico, trastorno ciclotímico, depresión bipolar, depresión grave o "melancólica", depresión atípica, depresión refractaria, depresión estacional, anorexia, bulimia, síndrome premenstrual y síndrome posmenopausia, como bradipsiquia y pérdida de concentración, inquietud pesimista, agitación, auto-menosprecio y libido disminuida, como trastornos de ansiedad que incluyen ansiedad asociada con hiperventilación y arritmias cardiacas, trastornos por fobias, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo y trastorno de ansiedad generalizada, como trastornos psiquiátricos tales como ataques de pánico que incluyen psicosis, trastornos delirantes, trastornos de conversión, fobias, manía, delirio, episodios disociativos que incluyen amnesia disociativa, fuga disociativa y comportamiento suicida disociativo, autoabandono, comportamiento violento o agresivo, traumatismo, trastorno límite de la personalidad y psicosis aguda como esquizofrenia incluyendo esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica y esquizofrenia indiferenciada; (viii) 25 enfermedades neurodegenerativas, tales como, pero sin limitación, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, las enfermedades priónicas, Enfermedad de Neurona Motora (ENM) y Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), (ix) dolor, tal como, pero sin limitación, dolor agudo, dolor postoperatorio, dolor crónico, dolor nociceptivo, dolor por cáncer, dolor neuropático y síndromes de dolor psicógeno; (x) trastornos por el uso de sustancias, tales como, pero sin limitación, drogadicción, abuso de fármacos, habituación a fármacos, drogodependencia, síndrome de abstinencia y sobredosis; (xi) enfermedades priónicas; (xii) cánceres, tales como, pero sin limitación, melanoma, tumor estromal gastrointestinal (GIST) cáncer pulmonar de células pequeñas, tumores de células germinales, tumores de mastocitos, cáncer de mama, leucemia mielógena aguda, neuroblastoma, mastocitosis y otros tumores sólidos; (xiii) cardiopatías; (xiv) enfermedades fibróticas tales como, pero sin limitación, hepatitis C (VHC), fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA); cirrosis en el hígado,
35 fibrosis pulmonar y cirrosis de la medula ósea; (xv) hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI); y (xvi) hipertensión pulmonar primaria (PPH).
Compuestos
[0181] Los compuestos que tiene la estructura de Fórmula (A) o Fórmula (B), sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables modulan la actividad de receptores c-kit; y, como tales, son útiles para tratar enfermedades o afecciones en las que la actividad anómala del receptor c-kit OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)-NR"Y'C(O) O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-y -S(O)NH-; e Y' es arileno
en las que:
Q1
es H, halógeno, un grupo que comprende una amina terciaria no aromática, un grupo que comprende
una mina secundaria no aromática o es un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre el grupo
que consiste en-L-alquilo, -L-cicloalquilo, -L-heteroalquilo, -L-haloalquilo, -L-arilo, -L-heterocicloalquilo,
y -L-heteroarilo; en el que L se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -
C(O)NH-,
-S(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)
NR"YC(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-y -S (O)NH-;
e Y es arileno o heteroarileno opcionalmente
sustituido;
55
cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno y un resto
opcionalmente sustituido
seleccionado entre -L1-alquilo, -L1-cicloalquilo, -L1-heteroalquilo, -L1
haloalquilo, -L1-arilo, -L1-heterocicloalquilo y -L1-heteroarilo; en el que L1
se selecciona entre un
enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O) NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-,
o heteroarileno opcionalmente sustituido; Q2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno y un grupo que comprende un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L6-alquilo, -L6-cicloalquilo, -L6-heteroalquilo, -L6
5 haloalquilo, -L6-carbociclo aromático, -L6-heterocicloalquilo y -L6-heterociclo aromático; en el que L6 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)-NR"Y"C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)Oy -S(O)NH-; e Y" es arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido;
cada R" es independientemente H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo; dos grupos R1 cualesquiera pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L5-H, -L5-alquilo, -L5-cicloalquilo, -L5-heteroalLilo, -L5-haloalquilo, -L5-arilo, -L5-heterocicloalquilo y -L515 heteroarilo, en el que L5 se selecciona entre un enlace, -R'O-, -R'N(H)-, -R'S-, -R'C(O)-, -R'C(S)-, -
R'C(O)O- y -R'C (O)NH-;
cada R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, cicloalquileno, cicloalquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, heterocicloalquileno, heterocicloalquileno sustituido, arileno, arileno sustituido, heteroarileno, heteroarileno sustituido, alcarileno, alcarileno sustituido, aralquileno y aralquileno sustituido; y
cualquiera de R1 y R5 tomados, pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido.
25 [0182] Los compuestos que tienen la estructura de Fórmula (A) o Fórmula (B) incluyen compuestos que tienen la estructura de Fórmula (1) o Fórmula (46) y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos farmacéuticamente aceptable, metabolitos acticos farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Dichos compuestos también modulan la actividad de los receptores c-kit, como tales, son útiles para tratar enfermedades o trastornos en los que la actividad del receptor c-kit
en las que:
Ar es un grupo que comprende un resto seleccionado entre un heterociclo aromático de cinco miembros
35 opcionalmente sustituido, un carbociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido, un heterociclo aromático de seis miembros opcionalmente sustituido y un carbociclo aromático de seis miembros sustituido, opcionalmente sustituido adicionalmente; Q es un grupo que comprende una amina terciaria no aromática o una amina secundaria no aromática, con la condición de que Q no sea -NRaRb o-SO2NRaRb, en el que cada uno Ra y Rb es independientemente H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono- o di-alquil(C1-6)amino; cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L1-alquilo, -L1-cicloalquilo, -L1-heteroalquilo, -L1haloalquilo, -L1-arilo, -L1-heterocicloalquilo y -L1-heteroarilo; en el que L1 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)1-6C(O)O-,
45 C(O)NR"NR"C(O)O- y -S(O)NH-; cada R" es independientemente H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, halo-alcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo;
o dos grupos R1 adyacentes cualesquiera pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L5-H, -L5-alquilo, -L5-cicloalquilo, -L5-heteroalquilo, -L5-haloalquilo, -L5-arilo, -L5-heterocicloalquilo y L5-heteroarilo; en el que L5 se selecciona entre un enlace, -R'O-, -R'N(H)-, -R'S-, -R'C(O)-, -R'C(S)-, -R'C(O)O- y -R'C (O)NH-;
cada R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno, alquileno
55 sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, cicloalquileno, cicloalquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, heterocicloalquileno, heterocicloalquileno sustituido, arileno, arileno sustituido, heteroarileno, heteroarileno sustituido, alcarileno, alcarileno sustituido, aralquileno y aralquileno sustituido;
y cualquiera de R1 y R5 tomados juntos pueden formar un anillo arilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido.
[0183] La Tabla 1 muestra ejemplos no limitantes ejemplares de compuestos que tienen la estructura de Fórmula 5 (A) o Fórmula (B), y que modulan la actividad de los receptores c-kit.
Síntesis de los Compuestos
[0184] Los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) y los compuestos que tienen las estructuras descritas en la
5 sección anterior pueden sintetizarse usando técnicas sintéticas convencionales conocidas para los expertos en la materia o usando procedimientos conocidos en la técnica junto con procedimientos descritos en el presente documento. Además, disolventes, temperaturas y otras condiciones de reacción presentadas en el presente documento pueden variar de acuerdo con la práctica y conocimiento de los expertos en la materia.
10 [0185] El material de partida usado para la síntesis de los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) y compuestos que tienen las estructuras descritas en la sección anterior, como se describe en el presente documento, pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales, tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.), o los materiales de partida pueden sintetizarse. Los compuestos descritos en el presente documento y otros compuestos relacionados que tienen sustituyentes diferentes pueden sintetizarse
15 usando técnicas y materiales conocidos por los expertos en la materia, tales como los que se describen, por ejemplo, en March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY th Ed., (Wiley 1992); Carey y Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4ª Ed., Vol. A y B (Plenum 2000, 2001), y Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3ª Ed., (Wiley 1999) (todos ellos se incorporan por referencia en su totalidad). Pueden obtenerse procedimientos generales para la preparación de compuestos descritos en el presente documento a partir
20 de reacciones conocidas en este campo, y las reacciones pueden modificarse mediante el uso de reactivos y condiciones adecuadas, como podría reconocer el experto en la materia, para la introducción de los diversos restos encontrados en las fórmulas como se proporcionan en el presente documento. Como guía, pueden utilizarse los siguientes procedimientos sintéticos.
25 Formación de enlaces covalentes por Reacción de un Electrófilo con un Nucleófilo
[0186] Los compuestos descritos en el presente documento pueden modificarse usando diversos electrófilos o nucleófilos para formar nuevos grupos funcionales o sustituyentes. La Tabla 2 titulada "Ejemplos de Enlaces Covalentes y Precursores de los Mismos " enumeran ejemplos seleccionados de enlaces covalentes y grupos
30 funcionales precursores que producen y pueden usarse como orientación hacia la diversidad de combinaciones de electrófilos y nucleófilos disponibles. Se muestran grupos funcionales precursores como grupos electrófilos y grupos nucleófilos.
Tabla 2: Ejemplos de Enlaces Covalentes y Precursores de los Mismos
Producto de enlace covalente
Electrófilo Nucleófilo
Carboxamidas
Ésteres activados aminas/anilinas
Carboxamidas
acil azidas aminas/anilinas
Carboxamidas
Haluros de acilo aminas/anilinas
Ésteres
Haluros de acilo alcoholes/fenoles
Ésteres
acil nitrilos alcoholes/fenoles
Carboxamidas
acil nitrilos aminas/anilinas
Iminas
Aldehídos aminas/anilinas
Hidrazonas
aldehídos o cetonas Hidrazinas
Oximas
aldehídos o cetonas Hidroxilaminas
Alquilaminas
Haluros de alquilo aminas/anilinas
Ésteres
Haluros de alquilo ácidos carboxílicos
Tioéteres
Haluros de alquilo Tioles
Éteres
Haluros de alquilo alcoholes/fenoles
Tioéteres
Sulfonatos de alquilo Tioles
Ésteres
Sulfonatos de alquilo ácidos carboxílicos
Éteres
Sulfonatos de alquilo alcoholes/fenoles
Ésteres
Anhidruros alcoholes/fenoles
Carboxamidas
Anhidruros aminas/anilinas
Tiofenoles
Haluros de arilo Tioles
Arilaminas
Haluros de arilo Aminas
Tioéteres
Azindinas Tioles
Ésteres de boronato
Boronatos Glicoles
Carboxamidas
ácidos carboxílicos aminas/anilinas
Ésteres
ácidos carboxílicos Alcoholes
hidrazinas
Hidrazidas ácidos carboxílicos
N-acilureas o Anhidruros
Carbodiimidas ácidos carboxílicos
Ésteres
diazoalcanos ácidos carboxílicos
Tioéteres
Epóxidos Tioles
Tioéteres
haloacetamidas Tioles
Aminotriazinas
halotriazinas aminas/anilinas
Éteres deTriazinilo
halotriazinas alcoholes/fenoles
Amidinas
imido ésteres aminas/anilinas
Ureas
Isocianatos aminas/anilinas
Uretanos
Isocianatos alcoholes/fenoles
Tioureas
isotiocianatos aminas/anilinas
Tioéteres
Maleimidas Tioles
Ésteres de fosfito
fosforamiditas Alcoholes
Éteres de sililo
Haluros de sililo Alcoholes
Alquilaminas
Ésteres de sulfonato aminas/anilinas
Tioéteres
Ésteres de sulfonato Tioles
Ésteres
Ésteres de sulfonato ácidos carboxílicos
Éteres
Ésteres de sulfonato Alcoholes
Sulfonamidas
Haluros de sulfonilo aminas/anilinas
Ésteres de sulfonato
Haluros de sulfonilo fenoles/alcoholes
Uso de Grupos Protectores
[0187] En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo
5 grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando se deseen estos en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Se usan grupos protectores para bloquear alguno o todos los restos reactivos y prevenir que dichos grupos participen en reacciones químicas hasta que el grupo protector se elimina. Se prefiere que cada grupo protector pueda eliminarse por diferentes medios. Los grupos protectores que se escinden en condiciones de reacción totalmente dispares cumplen la necesidad de eliminación diferencial. Los grupos
10 protectores pueden eliminarse mediante ácido, base e hidrogenólisis. Grupos tales como tritilo, dimetoxitritilo, acetal y t-butildimetilsililo son lábiles a ácido y pueden usarse para proteger restos reactivos carboxi e hidroxi en presencia de grupos amino protegidos con grupos Cbz, que pueden eliminarse por hidrogenólisis, y grupos Fmoc, que son lábiles a bases. Pueden bloquearse restos reactivos de ácido carboxílico e hidroxi con grupos lábiles a bases, tales como, pero sin limitación, metilo, etilo y acetilo, en presencia de aminas bloqueadas con grupos lábiles a ácido, tales
15 como carbamato de t-butilo, o con carbamatos que son estables tanto a ácidos como a bases pero pueden eliminarse hidrolíticamente.
[0188] Los restos reactivos de ácido carboxílico e hidroxi también pueden bloquearse con grupos protectores eliminables hidrolíticamente, tales como el grupo bencilo, aunque grupos amina capaces de enlace de hidrógeno con
20 ácidos pueden bloquearse con grupos lábiles a base, tales como Fmoc. Pueden protegerse restos reactivos de ácido carboxílico por conversión en compuestos de éster simples como se ilustra en el presente documento, o pueden bloquearse con grupos protectores eliminables de forma oxidativa, tales como 2,4-dimetoxibencilo, aunque pueden bloquearse grupos amino coexistentes carbamatos de sililo lábiles a flúor.
25 [0189] Los grupos bloqueadores de alilo son útiles en presencia de grupos protectores de ácido y base puesto que los anteriores son estables y pueden eliminarse posteriormente por catalizadores de metal o pi-ácido. Por ejemplo, un ácido carboxílico bloqueado con alilo puede desprotegerse con una reacción catalizada por Pd0, en presencia de grupos protectores de carbamato de t-butilo lábil a ácido o aminoacetato lábil a base. Otra forma más de grupo protector es una resina a la que se une un compuesto o intermedio. Mientras el residuo está unido a la resina, ese
30 grupo funcional está bloqueado y no puede reaccionar. Después de que se libera de la resina, el grupo funcional está disponible para reaccionar.
[0190] Típicamente, los grupos bloqueadores/protectores pueden seleccionarse entre:
[0191] Otros grupos protectores, más una descripción detallada de técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su eliminación se describen en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., John
5 Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999, y Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, Nueva York, NY, 1994, que se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.
[0192] Pueden sintetizarse compuestos de Fórmula (1) de acuerdo con el esquema de reacción 1a, en el que los compuestos amina (A) reaccionan con los compuestos dihalógeno (B) para dar los compuestos diarilo (C). La
La arilación, únicamente a modo de ejemplo, puede lograrse por reacción de la funcionalidad halógeno con un arilo ácido borónico derivatizado de arilo en presencia de tetraquis(trifenilfosfino)paladio.
15 [0193] Como alternativa, los compuestos de Fórmula (1) pueden sintetizarse de acuerdo con el esquema de reacción 1b, en el que los compuestos de halógeno (D) reaccionan con los compuestos amina (E) para dar los
compuestos diarilo (c"). La arilación de los compuestos (c") produce los compuestos (1-C), y la aminación posterior
5 en el que, Z es CR1R1, O o S y L es alquileno (sustituido o sin sustituir), alquenileno (sustituido o sin sustituir), heteroalquileno (sustituido o sin sustituir) o heteroalquenileno (sustituido o sin sustituir). La aminación, únicamente a modo de ejemplo, puede conseguirse por reacción de la funcionalidad halógeno con una amina apropiada.
[0195] Como alternativa, los compuestos de Fórmula (1) pueden sintetizarse de acuerdo con el esquema de
10 reacción 1d, en el que los compuestos halógeno (d") reaccionan con los compuestos amina (E) para dar los compuestos diarilo (c"). La arilación de los compuestos c") produce los compuestos (1-C), y la aminación posterior
15 en el que, Z es CR1R1, O o S, y L es alquileno (sustituido o sin sustituir), alquenileno (sustituido o sin sustituir), heteroalquileno (sustituido o sin sustituir) o heteroalquenileno (sustituido o sin sustituir).
[0196] Como alternativa, los compuestos de Fórmula (1) pueden sintetizarse de acuerdo con el esquema de reacción 1e, en el que los compuestos dihalógeno (B) se arilan para dar los compuestos (b"). Después, los (b") se 20 hacen reaccionar con los compuestos amina (A) para producir los compuestos (1).
La arilación, únicamente a modo de ejemplo, puede conseguirse por reacción de la funcionalidad halógeno con un ácido borónico derivatizado de arilo en presencia de tetraquis(trifenilfosfino)paladio.
5 [0197] Como alternativa, los compuestos de Fórmula (1) pueden sintetizarse de acuerdo con el esquema de reacción 1f, en el que los compuestos (E) se arilan para dar los compuestos (e"). Después, los compuestos (e") se
La arilación, únicamente a modo de ejemplo, puede conseguirse por reacción de la funcionalidad halógeno con un ácido borónico derivatizado de arilo en presencia de tetraquis(trifenilfosfino)paladio.
[0198] Como alternativa, los compuestos de Fórmula (1) pueden sintetizarse de acuerdo con el esquema de
15 reacción 1g, en el que los compuestos dihalógeno (B) se arilan dando los compuesto (b"), que después reaccionan con los compuestos amina (a") para dar los compuestos (1-C). La aminación posterior de los compuestos (1-C) proporciona los compuestos (1).
En el que, Z es CR1R1, O o S, y L es alquileno (sustituido o sin sustituir), alquenileno (sustituido o sin sustituir), heteroalquileno (sustituido o sin sustituir) o heteroalquenileno (sustituido o sin sustituir). La arilación, únicamente a modo de ejemplo, puede conseguirse por reacción de la funcionalidad halógeno con un ácido borónico derivatizado
5 de arilo en presencia ditetraquis(trifenilfosfino)paladio. La aminación, únicamente a modo de ejemplo, puede conseguirse por reacción de la funcionalidad halógeno con una amina apropiada.
[0199] Como alternativa, los compuestos de Fórmula (1) pueden sintetizarse de acuerdo con el esquema de reacción 1h, en el que los compuestos halógeno (E) se arilan, dando los compuestos (e"), que después reaccionan 10 con los compuestos amina (d") para dar los compuestos (1-C). La aminación posterior de los compuestos (1-C)
en el que, Z es CR1R1, O o S, y L es alquileno (sustituido o sin sustituir), alquenileno (sustituido o sin sustituir), heteroalquileno (sustituido o sin sustituir) o heteroalquenileno (sustituido o sin sustituir). La arilación, únicamente a 15 modo de ejemplo, puede conseguirse por reacción de la funcionalidad halógeno con un ácido borónico derivatizado
de arilo en presencia ditetraquis(trifenilfosfino)paladio. La aminación, únicamente a modo de ejemplo, puede conseguirse por reacción de la funcionalidad halógeno con una amina apropiada.
[0200] De forma análoga, los compuestos de Fórmula (1) pueden sintetizarse de acuerdo con el esquema de 5 reacción 2a, en el que los compuestos de amina sustituida (F) reaccionan con los compuestos dihalógeno (B) para
[0201] Como alternativa, los compuestos de Fórmula (1) pueden sintetizarse de acuerdo con el esquema de 10 reacción 2b, en el que los compuestos halógeno (D) reaccionan con los compuestos amina sustituida (I) para dar los compuestos diarilo (H). La arilación de los compuestos (H) produce los compuestos de Fórmula (1).
[0202] Como alternativa, los compuestos de Fórmula (1) pueden sintetizarse de acuerdo con el esquema de
15 reacción 2c, en el que los compuestos halógeno (B) reaccionan con los compuestos amina (f") para dar los compuestos diarilo (h"). La arilación de los compuestos (h") proporciona los compuestos (2-C), y la aminación posterior proporciona los compuestos de Fórmula (1).
en el que, Z es CR1R1, O o S, y L es alquileno (sustituido o sin sustituir), alquenileno (sustituido o sin sustituir), 20 heteroalquileno (sustituido o sin sustituir) o heteroalquenileno (sustituido o sin sustituir).
[0203] Como alternativa, los compuestos de Fórmula (1) pueden sintetizarse de acuerdo con el esquema de reacción 2d, en el que los compuestos de halógeno (d") reaccionan con los compuestos amina (E) para dar los
compuestos diarilo (c"). La arilación de los compuestos (c") produce los compuestos (1-D), y la aminación posterior
en el que, Z es CR1R1, O o S, y L es alquileno (sustituido o sin sustituir), alquenileno (sustituido o sin sustituir), 5 heteroalquileno (sustituido o sin sustituir) o heteroalquenileno (sustituido o sin sustituir).
[0204] Como alternativa, los compuestos de Fórmula (1) pueden sintetizarse de acuerdo con el esquema de reacción 2e, en el que los compuestos dihalógeno (B) se arilan para dar los compuestos (b"), que reaccionan con los
La arilación, únicamente a modo de ejemplo, puede conseguirse por reacción de la funcionalidad halógeno con un ácido borónico derivatizado de arilo en presencia de tetraquis(trifenilfosfino)paladio.
[0205] Como alternativa, los compuestos de Fórmula (1) pueden sintetizarse de acuerdo con el esquema de 15 reacción 2f, en el que los compuestos (I) se arilan para dar los compuestos (i"). Después, los compuestos (i") se hacen reaccionar con los compuestos amina (D) para producir los compuestos de Fórmula (1).
La arilación, únicamente a modo de ejemplo, puede conseguirse por reacción de la funcionalidad halógeno con un ácido borónico derivatizado de arilo en presencia de tetraquis(trifenilfosfino)paladio
5 [0206] Como alternativa, los compuestos de Fórmula (1) pueden sintetizarse de acuerdo con el esquema de reacción 2g, en el que los compuestos dihalógeno (B) se arilan, dando los compuestos (b"), que después se hacen reaccionar con los compuestos amina (f") para dar los compuestos (2-C). La aminación posterior de los compuestos
en el que, Z es CR1R1, O o S, y L es alquileno (sustituido o sin sustituir), alquenileno (sustituido o sin sustituir), heteroalquileno (sustituido o sin sustituir) o heteroalquenileno (sustituido o sin sustituir). La arilación, únicamente a modo de ejemplo, puede conseguirse por reacción de la funcionalidad halógeno con un ácido borónico derivatizado de arilo en presencia ditetraquis(trifenilfosfino)paladio. La aminación, únicamente a modo de ejemplo, puede
15 conseguirse por reacción de la funcionalidad halógeno con una amina apropiada.
[0207] Como alternativa, los compuestos de Fórmula (1) pueden sintetizarse de acuerdo con el esquema de reacción 2h, en el que los compuestos halógeno (I) se arilan, dando los compuestos (i"), que después reaccionan con los compuestos amina (d") para dar los compuestos (2-C). La aminación posterior de los compuestos (2-C)
20 proporciona los compuestos de Fórmula (1).
en el que, Z es CR1R1, O o S, y L es alquileno (sustituido o sin sustituir), alquenileno (sustituido o sin sustituir), heteroalquileno (sustituido o sin sustituir) o heteroalquenileno (sustituido o sin sustituir). La arilación, únicamente a modo de ejemplo, puede conseguirse por reacción de la funcionalidad halógeno con un ácido borónico derivatizado
5 de arilo en presencia ditetraquis(trifenilfosfino)paladio. La aminación, únicamente a modo de ejemplo, puede conseguirse por reacción de la funcionalidad halógeno con una amina apropiada.
[0208] La síntesis de los compuestos amina (A), los compuestos (a"), los compuestos (F) y los compuestos (f") puede conseguirse de acuerdo con esquemas de reacción y metodologías conocidas por un experto en la materia 10 usada para obtener compuestos que contienen. A modo únicamente de ejemplo, una síntesis de los compuestos amina (A) se muestra en el esquema de reacción 3a, en el que la formación de nitrobencenos para-sustituidos da como resultado la adición de compuestos que contienen halógeno con nitrobencenos respectivos. La reducción
15 en el que L es alquileno (sustituido o sin sustituir), alquenileno (sustituido o sin sustituir), heteroalquileno (sustituido o sin sustituir) o heteroalquenileno (sustituido o sin sustituir). La reducción, únicamente a modo de ejemplo, puede conseguirse usando hidrógeno con paladio sobre carbono como catalizador.
[0209] A modo únicamente de ejemplo, una síntesis de los compuestos amina (a") se muestra en el esquema de
20 reacción 3b, en el que la formación de compuestos nitrobenceno para-sustituidos que contienen halógenos terminales resulta de la adición de compuestos que contienen dihalógeno con nitrobencenos reactivos. La reducción posterior de dichos compuestos nitrobenceno para-sustituidos proporciona los compuestos (a").
en el que L es alquileno (sustituido o sin sustituir), alquenileno (sustituido o sin sustituir), heteroalquileno (sustituido o sin sustituir) o heteroalquenileno (sustituido o sin sustituir).
5 [0210] A modo únicamente de ejemplo, una síntesis de los compuestos amina (A) se muestra en el esquema de reacción 3c, en el que la formación de anilinas protegidas para-sustituidas resulta de la adición de compuestos que contienen halógeno con anilinas protegidas reactivas. La desprotección posterior de dichos compuestos de anilina
sin sustituir) o heteroalquenileno (sustituido o sin sustituir).
15 [0211] A modo únicamente de ejemplo, una síntesis de los compuestos amina (F) se muestra en el esquema de reacción 3d, en el que la formación de nitrobencenos para-sustiutidos resulta de la adición de compuestos que contienen halógeno con un nitrobenceno reactivo. La reducción de dichos compuestos nitrobeceno para-sustituidos proporciona los compuestos amina (A) y la alquilación posterior de los mismos produce los compuestos de amina
sin sustituir) o heteroalquenileno (sustituido o sin sustituir).
25 [0212] A modo únicamente de ejemplo, una síntesis de los compuestos amina (f") se muestra en el esquema de reacción 3e, en el que la formación de compuestos nitrobenceno para-sustiuidos que contienen halógenos terminales resulta de la adición de compuestos que contienen di-halógeno con un nitrobenceno reactivo. La reducción de dichos compuestos nitrobenceno para-sustituidos proporciona los compuestos (a") y la alquilación posterior de los mismos produje los compuestos amina sustituida (f").
en el que L es alquileno (sustituido o sin sustituir), alquenileno (sustituido o sin sustituir), heteroalquileno (sustituido o sin sustituir) o heteroalquenileno (sustituido o sin sustituir).
5 [0213] Los compuestos pirimidina (B), los compuestos (E) y los compuestos (I) pueden sintetizarse de acuerdo con los esquemas de reacción y metodologías conocidas por un experto en la materia, o como alternativa, pueden adquirirse. A modo únicamente de ejemplo, pueden obtenerse diversos compuestos de pirimidina usando síntesis de
en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, halógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociloalquilo, arilo y heteroarilo; R3 es NH2, SH, alquilo o halógeno, o el reactivo de tipo N-C-N puede ser urea. Este enfoque puede usarse en la síntesis de los compuestos amina (E) como se muestra en el esquema de reacción
15 4b
y el enfoque puede usarse para sintetizar 2-amino-5-bromopirimidina como se muestra en el esquema de reacción
De forma análoga, los compuestos amina (I) pueden sintetizarse como se muestra en el esquema de reacción 4d y el esquema de reacción 4e,
Formas Adicionales de Compuestos
5 [0214] Por conveniencia, la forma y otras características de los compuestos descritos en esta sección y otras pates en el presente documento usan una sola fórmula, tal como "Formula (A) o Fórmula (B)", a modo de ejemplo. Sin embargo, la forma y otras características de los compuestos descritos en el presente documento se aplican igualmente bien a todas las formas presentadas en el presente documento que entran dentro del alcance de la
10 Fórmula (A) o la Fórmula (B). Por ejemplo, la forma y otras características de los compuestos descritos en el presente documento pueden aplicarse a compuestos que tienen la estructura de cualquiera de Fórmula (1) a Fórmula (54), así como a todos los compuestos específicos que entran dentro del alcance estas fórmulas genéricas.
[0215] Los compuestos de la Fórmula (A) o la Fórmula (B) pueden prepararse en forma de unas sales
15 farmacéuticamente aceptables formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto precursor tanto cuando se reemplaza por un ión metálico, por ejemplo un ión de metal alcalino, un ión de metal alcalinotérreo o un ión aluminio; como cuando se coordina con una base orgánica. Además, las sales formadas de los compuestos descritos puede prepararse usando sales de los materiales de partida o intermedio.
20 [0216] Los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) pueden prepararse en forma de una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable (que es un tipo de una sal farmacéuticamente aceptable) haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable, incluyendo, pero sin limitación, ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico y similares; y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido
25 hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido Q-toluenosulfónico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, arilsulfónico ácido, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2,2,2]oct-2-eno-1
30 carboxílico, ácido glucoheptonico, ácido 4,4'-metilen-bis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético tericiario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico y ácido mucónico.
[0217] Como alternativa, los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) pueden prepararse en forma de sales de
35 adición de bases farmacéuticamente aceptables (que es un tipo de una sal farmacéuticamente aceptable) haciendo reaccionar la forma de ácido libre del compuesto con una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable, incluyendo, pero sin limitación bases orgánicas, tales como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares, y bases inorgánicas, tales como hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido potásico, carbonato sódico, hidróxido sódico y similares.
40 [0218] Debe entenderse que una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición de disolvente o formas cristalinas de la misma, particularmente solvatos o polimorfos. Los solvatos contienen cantidades tanto estequiométricas como no estequiométricas de un disolvente, y pueden formarse durante procedimientos de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como, etanol y similares. Se
45 forman hidratos cuando el disolvente es agua, o se forman alcoholatos cuando el disolvente es alcohol. Los solvatos de los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) pueden prepararse o formarse de forma conveniente durante los procedimientos descritos en el presente documento. A modo únicamente de ejemplo, los hidratos de los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) pueden prepararse de forma conveniente por recristalización en una mezcla de disolventes acuosos/orgánicos, usando disolventes orgánicos que incluyen, pero sin limitación, dioxano,
50 tetrahidrofurano o metanol. Además, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden existir tanto en formas sin solvatar como solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas sin solvatar para los propósitos de los compuestos y procedimientos proporcionados en el presente documento.
[0219] Los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) incluyen formas cristalinas, también conocidas como
55 polimorfos. Los polimorfos incluyen las diferentes configuraciones de empaquetamiento de cristal de la misma composición elemental de un compuesto. Los polimorfos tienen habitualmente patrones de difracción de rayos X, espectro de infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas,
estabilidad y solubilidad diferentes. Diversos factores, tales como el disolvente de recristalización, velocidad de cristalización y temperatura de almacenaje pueden provocar que predomine una sola forma cristalina.
[0220] Los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) en forma sin oxidar pueden prepararse a partir de N-óxidos de los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B), mediante tratamiento con un agente reductor, tal como, pero sin limitación, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro sódico, tricloruro de fósforo, tribromuro o similares, en un disolvente orgánico inerte adecuado, tal como, pero sin limitación, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso o similares de 0 a 80 ºC.
[0221] Los compuestos de Fórmula (A) o Formula(B) pueden prepararse en forma de profármacos. Los profármacos son generalmente precursores de fármacos que, después de administración a un sujeto y absorción posterior, se convierte en una especie activa, o más activa, mediante algunos procesos, tales como conversión por una ruta metabólica. Algunos profármacos tienen un grupo químico presente en el profármaco que le hace menos activo y/o le confiere solubilidad o alguna otra propiedad al fármaco. Después que se haya escindido el grupo químico y/o modificado del profármaco, se genera el fármaco activo. Los profármacos son habitualmente útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el compuesto precursor. Pueden, por ejemplo, ser biodisponibles para administración oral, mientras que el compuesto precursor no. El profármaco puede también mejorar la solubilidad en composiciones farmacéuticas sobre el compuesto precursor. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco podría ser un compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (B) que se administra en forma de un éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de una membrana celular, cuando la solubilidad en agua es perjudicial para la movilidad pero que después se hidroliza metabólicamente para dar al ácido carboxílico, la entidad activa, una vez que está en el interior de la célula, cuando la solubilidad en agua es beneficiosa. Un ejemplo adicional de un profármaco puede ser un péptido corto (poliaminoácido) enlazado a un grupo ácido, en el que el péptido se metaboliza para revelar el resto activo.
[0222] Los profármacos pueden designarse como derivados de fármaco reversibles, para uso como modificadores para mejorar el transporte del fármaco a los tejidos de sitio específico. El diseño de profármacos hasta hoy ha sido para aumentar la solubilidad en agua eficaz del compuesto terapéutico para enfocar a regiones cuando el agua es el disolvente principal. Véase, por ejemplo, Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269: G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen y H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series; y Edward B. Roche, Bioreversible Carriers en Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, todos incorporados en el presente documento en su totalidad.
[0223] Además, pueden prepararse derivados profármacos de los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) por procedimientos conocidos para los expertos en la materia (por ejemplo, véase para mayores detalles Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). A modo únicamente de ejemplo, pueden prepararse profármacos adecuados haciendo reaccionar un compuesto no derivatizado de Fórmula (A) o Fórmula
(B) con un agente de carbamilación adecuado, tal como, pero sin limitación, 1,1-aciloxialquilcarbanocloridato, carbonato de para-nitrofenilo o similares. Las formas de profármaco de los compuestos descritos en el presente documento, en las que el profármaco se metaboliza in vivo para producir un derivado como se expone en el presente documento se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones. De hecho, algunos de los compuestos descritos en el presente documento puede ser un profármaco para otro derivado o compuesto activo.
[0224] Algunos sitios en la porción de anillo aromática de los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) can pueden ser susceptibles a diversas reacciones metabólicas, por tanto, la incorporación de sustituyentes adecuados en las estructuras de anillo aromático, tales como, únicamente a modo de ejemplo, halógeno, pueden reducir, minimizar o eliminar su ruta metabólica.
[0225] Los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) pueden ser enantiómeros ópticamente puros o estar en una mezcla racémica. Los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) pueden prepararse en forma de sus estereoisómeros individuales, haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros.
[0226] Los compuestos descritos en el presente documento pueden marcarse isotópicamente (por ejemplo, con un radioisótopo) o por otros medios distintos, incluyendo, pero sin limitación, el uso de restos cromóforos o fluorescentes, marcas bioluminiscentes o marcas quimioluminiscentes. Los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula
(B) pueden poseer uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R o S. Los compuestos presentados en el presente documento todas las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas, asó como las mezclas adecuadas de las mismas. Los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) pueden prepararse como sus estereoisómeros individuales, haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. Aunque la resolución de enantiómeros puede
realizarse usando derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos descritos en el presente documento, se prefieren complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoméricas cristalinas). Los diastereómeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y pueden separarse fácilmente tomando ventaja de estas diferencias. Los diastereómeros pueden separarse por cromatografía quiral, o preferentemente, por técnicas de separación/resolución basadas en diferencias en solubilidad. Después, el enantiómero ópticamente puro se recupera, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no dé como resultado racemización. Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de compuestos a partir de su mezcla racémica puede encontrarse en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates y Resolutions," John Wiley And Sons, Inc., 1981, incorporado en el presente documento por referencia en su totalidad.
[0227] Además, los compuestos y procedimientos proporcionados en el presente documento pueden existir en forma de isómeros geométricos. Los compuestos y procedimientos proporcionados en el presente documento incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como las mezclas adecuadas de los mismos. En algunas situaciones, pueden existir compuestos en forma de tautómeros. Todos los tautómeros incluidos dentro de las fórmulas descritas en el presente documento se proporcionan por compuestos y procedimientos del presente documento. En realizaciones adicionales de los compuestos y procedimientos proporcionados en el presente documento, pueden ser útiles mezclas de enantiómeros y/o diaestereoisómeros, que resultan de una sola etapa preparativa, combinación o interconversión, para las aplicaciones descritas en el presente documento.
Composición farmacéutica/formulación/administración
[0228] Por conveniencia, la forma y otras características de los compuestos descritos en esta sección y en otras partes en la presente memoria usan una sola fórmula, tal como "Fórmula (A) o Fórmula (B)", a modo de ejemplo. Sin embargo, la forma y otras características de los compuestos descritos en la presente memoria se emplean del mismo modo a todas la fórmulas presentadas en la presente memoria que pertenecen al alcance de Fórmula (A) o Fórmula (B). Por ejemplo, la forma y otras características de los compuestos descritos en la presente memoria pueden aplicarse a compuestos que tienen la estructura de cualquiera de Fórmula (1) a Fórmula (54) así como a todos los compuestos específicos que pertenecen al ámbito de estas fórmulas genéricas.
[0229] Una composición farmacéutica, como se usa en la presente memoria, se refiere a una mezcla de al menos un compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (B) con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) pueden administrarse en cantidades terapéuticamente eficaces como composiciones farmacéuticas mediante cualquier forma y vía convencional conocida en la técnica incluyendo, pero sin limitación: administración intravenosa, oral, rectal, por aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transdérmica, vaginal, ótica, nasal y tópica.
[0230] Se puede administrar el compuesto de una manera local en lugar de sistémica, por ejemplo, mediante inyección del compuesto directamente en un órgano, a menudo como una formulación de depósito o de liberación prolongada. Además, puede administrarse la composición farmacéutica que contiene los compuestos de Fórmula (A)
o Fórmula (B) en un sistema de suministro de fármaco dirigido, por ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo especifico de órgano. Los liposomas se dirigirán al y se captarán selectivamente por el órgano. Además, la composición farmacéutica que contiene compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) puede proporcionarse en forma de una formulación de liberación rápida, en forma de una formulación de liberación prolongada o en forma de una formulación de liberación intermedia.
[0231] Para la administración oral, los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) pueden formularse fácilmente combinando los compuestos activos con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales vehículos permiten que los compuestos descritos en la presente memoria se formulen como comprimidos, polvos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, elixires, pastas, suspensiones y similares para ingestión oral por un paciente a tratar.
[0232] Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse mezclando uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos descritos en la presente memoria, moliendo opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos
o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como: por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros tales como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato de calcio. Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes tales como croscarmelosa de sodio reticulada, polivinilpirrolidona, agar o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio.
[0233] Los núcleos de grageas están provistos de recubrimientos adecuados. Para este fin pueden usarse soluciones de azúcar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. También pueden añadirse colorantes o pigmentos a los recubrimientos de comprimidos o grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo.
[0234] Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen cápsulas de ajuste por presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener los principios activos en mezcla con una carga tal como lactosa, aglutinantes tales como almidón y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y opcionalmente estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como ácidos grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además pueden añadirse estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para tal administración.
[0235] Para administración bucal o sublingual, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos, pastillas para chupar o geles formulados de una manera convencional. Las inyecciones parenterales pueden implicar la inyección en embolada o la infusión continua. La composición farmacéutica de Fórmula (A) o Fórmula (B) puede estar en una forma adecuada para inyección parenteral como una suspensión, solución o emulsión estéril en vehículos oleosos o acuosos y puede contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Además, las suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como suspensiones oleaginosas apropiadas para inyección. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como etil oleato o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones para inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetil celulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua apirógena estéril, antes del uso.
[0236] Los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) pueden administrarse por vía tópica y pueden formularse en una diversidad de composiciones administrables por vía tópica, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, barras con medicamento, bálsamos, cremas o pomadas. Tales compuestos farmacéuticos pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
[0237] Las formulaciones adecuadas para administración transdérmica de los compuestos que tienen la estructura de Fórmula (A) o Fórmula (B) pueden emplear dispositivos de suministro transdérmico y parches de suministro transdérmico y pueden ser emulsiones lipófilas o soluciones acuosas tamponadas disueltas y/o dispersadas en un polímero o en un adhesivo. Tales parches pueden construirse para el suministro continuo, por impulsos o a demanda de agentes farmacéuticos. Además, el suministro transdérmico de los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) puede conseguirse por medio de parches iontoforéticos y similares. Adicionalmente, los parches transdérmicos pueden proporcionar el suministro controlado de los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B). La velocidad de absorción puede ralentizarse usando membranas que controlan la velocidad o atrapando el compuesto dentro de una matriz o gel polimérico. A la inversa pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar la absorción. Un potenciador o vehículo de absorción puede incluir disolventes absorbibles farmacéuticamente aceptables para ayudar al paso a través de la piel. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos se encuentran en forma de un vendaje que comprende un miembro de soporte, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera que controla la velocidad para suministrar el compuesto a la piel del hospedador a una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo de tiempo prolongado y medios para asegurar el dispositivo en la piel.
[0238] Para la administración por inhalación, los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) pueden estar en forma de un aerosol, una niebla o un polvo. Las composiciones farmacéuticas de Fórmula (a) o Fórmula (B) se suministran convenientemente en forma de una presentación de pulverización en aerosol a partir de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Pueden formularse cápsulas y cartuchos de, tal como, a modo de ejemplo únicamente, gelatina para su uso en un inhalador o insuflador que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
[0239] Los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) también pueden formularse en composiciones rectales tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios gelatinosos o enemas de retención que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos así
como polímeros sintéticos, tales como polivinilpirrolidona, PEG y similares. En las formas de supositorio de las composiciones, se funde primero una cera de bajo punto de fusión tal como, pero sin limitación, una mezcla de glicéridos de ácidos grasos, opcionalmente en combinación con manteca de cacao.
[0240] En la realización práctica de los métodos de tratamiento o uso proporcionados en la presente memoria, las cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) proporcionadas en la presente memoria se administran en una composición farmacéutica a un mamífero que tiene una enfermedad o afección a tratar. Preferentemente, el mamífero es un ser humano. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, de la potencia del compuesto usado y otros factores. Los compuestos pueden usarse en solitario o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas.
[0241] Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos hasta dar preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. Las formulaciones apropiadas dependen de la vía de administración seleccionada. Cualquiera de las técnicas bien conocidas, vehículos y excipientes pueden usarse como sea adecuado y como se comprende en la técnica. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (B) pueden fabricarse de una manera convencional, tal como, pero a modo de ejemplo únicamente, por medio de procedimientos convencionales de mezcla, disolución, granulación, formación de grajeas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión.
[0242] Las composiciones farmacéuticas incluirán al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (B) descrito en la presente memoria como un principio activo en forma de ácido libre o base libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Además, los métodos y las composiciones farmacéuticas descritos en la presente memoria incluyen el uso de N-óxidos, formas cristalinas (también conocidas como polimorfos) así como metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros se incluyen dentro del alcance de los compuestos presentados en la presente memoria. Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir en forma no solvatada así como en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en la presente memoria también se considera que se describen en la presente memoria. Además, las composiciones farmacéuticas pueden incluir otros agentes, vehículos, adyuvantes medicinales o farmacéuticos, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, las composiciones farmacéuticas también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.
[0243] Los procedimientos para la preparación de composiciones que comprenden los compuestos descritos en la presente memoria incluyen la formulación de los compuestos con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables inertes para formar un sólido, semisólido o líquido. Las composiciones sólidas incluyen, pero sin limitación, polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Las composiciones líquidas incluyen soluciones en las que se disuelve un compuesto, emulsiones que comprenden un compuesto o una solución que contiene liposomas, micelas o nanopartículas que comprenden un compuesto como se describe en la presente memoria. Las composiciones semisólidas incluyen, pero sin limitación, geles, suspensiones y cremas. Las composiciones pueden estar en soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en un líquido antes del uso o como emulsiones. Estas composiciones también pueden contener menores cantidades de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes
o emulsionantes, agentes de tamponamiento del pH etcétera.
[0244] Un resumen de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria puede encontrarse, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Decimonovena Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H. A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Séptima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999), incorporado en la presente memoria por referencia en su totalidad.
Métodos de administración y métodos de tratamiento
[0245] Por conveniencia, la forma y otras características de los compuestos descritos en esta sección y otras partes de la presente memoria usan una sola fórmula, tal como "Fórmula (A) o Fórmula (B)", a modo de ejemplo. Sin embargo, la forma y otras características de los compuestos descritos en la presente memoria se aplican igualmente bien a todas las fórmulas presentadas en la presente memoria que pertenecen al alcance de Fórmula (A) o Fórmula (B). Por ejemplo, la forma y otras características de los compuestos descritos en la presente memoria pueden aplicarse a los compuestos que tienen la estructura de cualquiera de Fórmula (1) a Fórmula (54), así como a todos los compuestos específicos que pertenecen al alcance de estas fórmulas genéricas.
[0246] Los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) pueden usarse en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o afecciones en las que la actividad del receptor c-kit contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. Además, un método para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en la presente memoria en un sujeto que necesita tal tratamiento implica la administración de composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (B), o una sal farmacéuticamente aceptable, un N-óxido farmacéuticamente aceptable, un metabolito farmacéuticamente activo, un profármaco farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en cantidades terapéuticamente eficaces a dicho sujeto.
[0247] Las composiciones que contienen el compuesto o compuestos descritos en la presente memoria pueden administrarse para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya padece una enfermedad o afección en una cantidad suficiente para curar o al menos bloquear parcialmente los síntomas de la enfermedad o afección. Las cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad y del transcurso de la enfermedad o afección, de la terapia previa, del estado de salud general del paciente, peso y respuesta a los fármacos y del criterio del médico a cargo del caso. Se considera que pertenece a la experiencia de la técnica determinar tales cantidades terapéuticamente eficaces mediante experimentación rutinaria (incluyendo, pero sin limitación, un experimento clínico de aumento de dosis).
[0248] Las composiciones que contienen el compuesto o compuestos descritos en la presente memoria pueden usarse para tratar una patología o afección seleccionada de: enfermedades neoplásicas, que incluyen, pero sin limitación, mastocitosis, mastocitoma canino, tumor estromal gastrointestinal humano, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena crónica, carcinomas colorrectales, carcinomas gástricos, tumores estromales gastrointestinales, cánceres testiculares, glioblastomas y astrocitomas; enfermedades alérgicas, que incluyen, pero sin limitación, asma, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, síndrome anafiláctico, urticaria, angioedema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, eritema nodoso, eritema multifonne, venulitis necrotizante cutánea e inflamación cutánea por mordedura de insecto e infestación parasitaria por chupadores de sangre; enfermedades inflamatorias que incluyen, pero sin limitación, artritis reumatoide, conjuntivitis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas; enfermedades autoinmunes que incluyen, pero sin limitación, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y poliartritis, esclerodermia local y sistémica, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, lupus cutáneo, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, panarteritis nodular, enteropatía autoinmune y glomerulonefritis proliferativa; enfermedad de injerto contra hospedador, que incluyen, pero sin limitación, rechazo de injerto por trasplante de órgano, tal como, pero sin limitación, trasplante de riñón, trasplante de páncreas, trasplante de hígado, trasplante de corazón, trasplante de pulmón o trasplante de medula ósea; síndrome metabólico, incluyendo, pero sin limitación, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II u obesidad; trastornos relacionados con el SNC que incluyen, pero sin limitación, depresión, trastorno distímico, trastorno ciclotímico, depresión bipolar, depresión grave o "melancólica", depresión atípica, depresión refractaria, depresión estacional, anorexia, bulimia, síndrome premenstrual y síndrome posmenopausia, como bradipsiquia y pérdida de concentración, inquietud pesimista, agitación, auto-menosprecio y libido disminuida, como trastornos de ansiedad que incluyen ansiedad asociada con hiperventilación y arritmias cardiacas, trastornos por fobias, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno por estrés postraumático, trastorno por estrés agudo y trastorno por ansiedad generalizada, como trastornos psiquiátricos, tales como ataques de pánico, que incluyen psicosis, trastornos delirantes, trastornos de conversión, fobias, manía, delirio, episodios disociativos que incluyen amnesia disociativa, fuga disociativa y comportamiento suicida disociativo, autoabandono, comportamiento violento o agresivo, traumatismo, trastorno límite de la personalidad y psicosis aguda como esquizofrenia que incluye esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica, y esquizofrenia indiferenciada; enfermedades neurodegenerativas que incluyen, pero sin limitación, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedades priónicas, Enfermedad de la Neurona Motora (ENM) y Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA); dolor, incluyendo, pero sin limitación, dolor agudo, dolor postoperatorio, dolor crónico, dolor nociceptivo, dolor por cáncer, dolor neuropático y síndromes de dolor psicógeno; trastornos por el uso de sustancias que incluyen, pero sin limitación, drogadicción, abuso de fármacos, habituación a fármacos, drogodependencia, síndrome de abstinencia y sobredosis, enfermedades priónicas, cánceres, cardiopatías, enfermedades fibróticas, hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI) e hipertensión pulmonar primaria (PPH); en un paciente que necesita tal tratamiento, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente memoria o un tautómero, profármaco, solvato o sal del mismo.
[0249] En el caso en el que la afección del paciente no mejore, según criterio médico la administración de los compuestos puede administrarse crónicamente, es decir, durante un periodo de tiempo prolongado, incluyendo durante toda la vida del paciente para mejorar o de otra manera controlar o limitar los síntomas de la enfermedad o afección del paciente. En el caso en el que el estado del paciente no mejore, según criterio médico la administración de los compuestos puede administrarse de manera continuada o suspenderse temporalmente durante un tiempo determinado (es decir, un "descanso farmacológico").
[0250] Una vez que se produce la mejora de las afecciones del paciente se administra si fuera necesaria una dosis de mantenimiento. Posteriormente la dosificación o la frecuencia de administración o ambas pueden reducirse en función de los síntomas a un nivel al cual se mantenga la enfermedad o afección mejorada. Sin embargo, los pacientes pueden requerir tratamiento intermitente sobre una base a largo plazo después de la aparición de los síntomas.
[0251] En algunos casos puede ser apropiado administrar cantidades terapéuticamente eficaces de al menos uno de los compuestos descritos en la presente memoria (o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxidos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos) en combinación con otro agente terapéutico. Solo a modo de ejemplo, si uno de los efectos secundarios experimentados por un paciente después de recibir uno de los compuestos de la presente memoria es inflamación, entonces puede ser apropiado administrar un agente antiinflamatorio en combinación con el agente terapéutico adicional. O, solo a modo de ejemplo, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en la presente memoria puede potenciarse por administración de un adyuvante (es decir, por sí mismo el adyuvante puede tener solamente un mínimo beneficio terapéutico, pero en combinación con otro agente terapéutico se potencia el beneficio terapéutico global para el paciente). O, solo a modo de ejemplo, el beneficio de lo que experimenta un paciente puede aumentarse administrando uno de los compuestos descritos en la presente memoria con otro agente terapéutico (que también incluye un régimen terapéutico) que también tiene beneficio terapéutico. En cualquier caso, independientemente de la enfermedad o afección que se está tratando, el beneficio global experimentado por el paciente puede simplemente ser aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinérgico. Por ejemplo, pueden producirse efectos sinérgicos con compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) y otras sustancias usadas en el tratamiento de enfermedad neoplásica, enfermedad alérgica, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune, enfermedad de injerto contra hospedador, síndrome metabólico, trastornos relacionados con el SNC, enfermedad neurodegenerativa, dolor, trastornos por abuso de sustancias, enfermedades priónicas, cánceres, cardiopatías, enfermedades fibróticas, hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI) o hipertensión pulmonar primaria (PPH). Son ejemplos de tales broncodilatadores, incluyendo, pero sin limitación, β2-agonistas, metilxantinas y anticolinérgicos; agentes antiinflamatorios, que incluyen, pero sin limitación, corticosteroides y cromolinas, antagonistas de leucotrienos y bloqueadores de IgE, incluyendo, pero sin limitación, omalizumab, conocido también como xolair. Cuando los compuestos descritos en la presente memoria se administran junto con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos co-administrados variará por supuesto dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado o de la enfermedad o afección que se está tratando etcétera. Además, cuando se co-administra con uno o más agentes biológicamente activos, el compuesto proporcionado en la presente memoria puede administrarse simultánea o secuencialmente con el agente o agentes biológicamente activos. Si se administra secuencialmente, el médico a cargo del caso decidirá la secuencia apropiada de administración de proteína en combinación con el agente o agentes biológicamente activos.
[0252] En cualquier caso, los múltiples agentes terapéuticos (uno de los cuales es uno de los compuestos descritos en la presente memoria) pueden administrarse en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si se realiza de manera simultánea, los múltiples agentes terapéuticos pueden proporcionarse en una única forma unificada o en múltiples formas (a modo de ejemplo solo, como una única píldora o como dos píldoras independientes). Uno de los agentes terapéuticos puede proporcionarse en dosis múltiples o ambos pueden proporcionarse como dosis múltiples. Si no es simultánea, la temporización entre las dosis múltiples puede variar de más de cero semanas a menos de cuatro semanas. Además, los métodos de combinación, composiciones y formulaciones no se tienen que limitar al uso de solo dos agentes; se considera el uso de múltiples combinaciones terapéuticas.
[0253] Además, los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) también pueden usarse en combinación con métodos que pueden proporcionar un beneficio adicional o sinérgico al paciente. Solo a modo de ejemplo se espera que los pacientes encuentren beneficio terapéutico y/o profiláctico en los métodos descritos en la presente memoria, en los que la composición farmacéutica de Fórmula (A) o Fórmula (B) y/o combinaciones con otros agentes terapéuticos se combinan con un ensayo genético para determinar si ese individuo es un portador de un gen mutante que se sabe que está correlacionado con determinadas enfermedades o afecciones.
[0254] Los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) y terapias de combinación pueden administrarse antes, durante o después de la aparición de una enfermedad o afección, y el tiempo de la administración de la composición que contiene un compuesto puede variar. Así, por ejemplo, los compuestos pueden usarse como profilaxis y pueden administrarse de manera continua a sujetos con una propensión a afecciones o enfermedades para prevenir la aparición de la enfermedad o afección. Los compuestos y composiciones pueden administrarse a un sujeto durante
o tan pronto como sea posible después de la aparición de los síntomas. La administración de los compuestos puede iniciarse en el intervalo de las primeras 48 horas desde la aparición de los síntomas, preferentemente dentro de las primeras 48 horas desde la aparición de los síntomas, más preferentemente dentro de las primeras 6 horas desde la aparición de los síntomas y aún más preferentemente dentro de 3 horas desde la aparición de los síntomas. La administración inicial puede ser mediante cualquier vía práctica, tal como, por ejemplo, una inyección intravenosa, una inyección en embolada, una infusión durante 5 minutos a aproximadamente 5 horas, una píldora, una cápsula, un parche transdérmico, suministro bucal y similares o una combinación de los mismos. Un compuesto se administra
preferentemente tan pronto como sea factible después de la aparición de una enfermedad o afección detectada o que se sospecha y durante un periodo de tiempo necesario para el tratamiento de la enfermedad, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 3 meses. La duración del tratamiento puede variar para cada sujeto y la duración puede determinarse usando los criterios conocidos. Por ejemplo, el compuesto o una formulación que contiene el compuesto puede administrarse durante al menos 2 semanas, preferentemente durante aproximadamente 1 mes a aproximadamente 5 años y más preferentemente durante aproximadamente 1 mes a aproximadamente 3 años.
[0255] La composición farmacéutica descrita en la presente memoria puede estar en formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración única de dosificaciones exactas. En la forma de dosificación unitaria, la formulación se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de uno o más compuestos. La dosificación unitaria puede estar en forma de un envase que contiene cantidades separadas de la formulación. Son ejemplos no limitantes comprimidos o cápsulas envasados y polvos en viales o ampollas. Las composiciones de suspensión acuosa pueden envasarse en recipientes no re-sellables de una sola dosis. Como alternativa pueden usarse recipientes re-sellables multidosis, en cuyo caso es típico incluir un conservante en la composición. Solo a modo de ejemplo pueden presentarse formulaciones para inyección parenteral en forma de dosificación unitaria, que incluye, pero sin limitación, ampollas, o en envases multidosis con un conservante añadido.
[0256] Las dosis diarias apropiadas para los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) descritos en la presente memoria son de aproximadamente 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal. Una dosificación diaria indicada en mamíferos superiores, incluyendo, pero sin limitación, seres humanos, se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg, convenientemente administrada en dosis divididas incluyendo, pero sin limitación, hasta cuatro veces al día o en forma retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 mg de principio activo. Los intervalos anteriores son solamente una sugerencia, ya que la cantidad de variables con respecto a un régimen de tratamiento individual es grande y no son infrecuentes las variaciones considerables de estos valores recomendados. Dichas dosificaciones pueden alterarse dependiendo de varias variables, no limitadas a la actividad del compuesto usado, la afección o enfermedad a tratar, el modo de administración, las necesidades del sujeto individual, la gravedad de enfermedad o la afección que se está tratando y el criterio del médico.
[0257] La toxicidad y eficacia terapéutica de tales regímenes terapéuticos puede determinarse por métodos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales de experimentación, incluyendo, pero sin limitación, la determinación de la DL50 (dosis letal para el 50% de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la proporción entre DL50 y DE50. Los compuestos que presentan índices terapéuticos elevados son los preferidos. Los datos obtenidos a partir de ensayos de cultivo celular y estudios con animales pueden usarse para formular una diversidad de dosificaciones para uso en seres humanos. La dosificación de tales compuestos se encuentra preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la DE50 con toxicidad mínima. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y de la vía de administración utilizada.
Kits/artículos de fabricación
[0258] Para su uso en las aplicaciones terapéuticas descritas en la presente memoria, también se describen kits y artículos de fabricación en la presente memoria. Tales kits pueden comprender un vehículo, envase o recipiente que está compartimentalizado para recibir uno o más recipientes tales como viales, tubos y similares, comprendiendo cada uno de los recipientes uno de los elementos separados a usar en un método descrito en la presente memoria. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, frascos, viales, jeringas y tubos de ensayo. Los recipientes pueden formarse a partir de una diversidad de materiales, tales como vidrio o plástico.
[0259] Por ejemplo, el recipiente o recipientes puede comprender uno o más compuestos descritos en la presente memoria, opcionalmente en una composición o en combinación con otro agente como se describe en la presente memoria. El recipiente o recipientes opcionalmente posee un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa para solución intravenosa o un vial que posee un tapón perforable mediante una aguja de inyección hipodérmica). Tales kits comprenden opcionalmente un compuesto con una descripción identificativa o etiqueta o instrucciones relacionadas con su uso en los métodos descritos en la presente memoria.
[0260] Un kit típicamente comprenderá uno o más recipientes adicionales, cada uno con uno o más de diversos materiales (tales como reactivos, opcionalmente en forma concentrada, y/o dispositivos) deseables desde un punto de vista comercial y del usuario para el uso de un compuesto descrito en la presente memoria. Los ejemplos no limitantes de tales materiales incluyen, pero sin limitación, tampones, diluyentes, filtros, agujas, jeringas; etiquetas de vehículo, envase, recipiente, vial y/o tubos que indican los contenidos y/o instrucciones para su uso y prospectos con instrucciones para su uso. Típicamente también se incluirá un conjunto de instrucciones.
[0261] Una etiqueta puede estar sobre o asociada con el recipiente. Una etiqueta puede estar sobre un recipiente cuando las letras, números u otros caracteres que forman la etiqueta están unidos, moldeados o grabados en el propio recipiente; una etiqueta puede estar asociada con un recipiente cuando está presente dentro de un receptáculo o vehículo que también sujeta el recipiente, por ejemplo, como un prospecto. Puede usarse una etiqueta
5 para indicar que el contenido se tiene que usar para una aplicación terapéutica específica. La etiqueta también puede indicar instrucciones para el uso de los contenidos, tal como en los métodos descritos en la presente memoria.
Ejemplos ilustrativos
[0262] Los siguientes ejemplos proporcionan procedimientos ilustrativos para fabricar y ensayar la eficacia y seguridad de los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B). Estos ejemplos se proporcionan únicamente con propósitos ilustrativos y no limitantes del alcance de las reivindicaciones proporcionadas en el presente documento. Todos los procedimientos desvelados y reivindicados en el presente documento pueden hacerse y ejecutarse sin
15 experimentación indebida a la luz de la presente divulgación. Será evidente para los expertos en la materia que pueden aplicarse variaciones a los procedimientos y en las etapas o en la secuencia de etapas del procedimiento descrito en el presente documento si apartarse del concepto, espíritu y alcance de las reivindicaciones.
Ejemplo 1: Síntesis de compuestos benceno sustituido con nitro
Ejemplo 1a: Dietil-[2-(4-nitro-fenoxi)-etil]-amina
[0263]
25 [0264] Puede sintetizarse dietil-[2-(4-nitro-fenoxi)-etil]-amina mediante el siguiente procedimiento. A una solución de 4-nitro-fenol (36,0 mmol) en tolueno (40 ml) se le añade carbonato de cesio (53,8 mmol) seguido de clorhidrato de (2-cloro-etil)-dietilamina (28,7 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 100 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfría y el sólido se filtra al vacío y se lava con tolueno caliente. El filtrado se concentra para proporcionar 3,35 g de dietil-[2-(4-nitro-fenoxi)-etil]-amina (39%) que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ! 8,10-8,08 (m, 2H), 6,86-6,84 (m, 2H), 4,05 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 4,0 Hz), 2,55 (c, J = 8,0 Hz, 4H), 0,98 (t, J = 8,0 Hz, 6H). EM (m/z) (M+1)+ 230,3. Ejemplo 1b: Dietil-[2-(4-nitro-fenilsufanil)-etil]-amina
35 [0265]
[0266] Puede sintetizarse dietil-[2-(4-nitro-fenilsulfanil)-etil]-amina mediante el siguiente procedimiento. A una solución de 4-nitro-tiofenol (36,0 mmol) en tolueno (40 ml) se le añade carbonato de cesio (53,8 mmol) seguido de clorhidrato de (2-cloroetil)-dietil-amina (28,7 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 100 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfría y el sólido se filtra al vacío y se lava con tolueno caliente. El filtrado se concentra para proporcionar dietil-[2-(4-nitro-fenilsulfanil)-etil]-amina que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ! 8,23-8,11 (m, 2H), 7,35-7,33 (m, 2H), 3,13 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,77 (t, J =8,0 Hz, 2H), 2,60 (c, J = 8,0 Hz, 4H), 1,05 (t, J = 8,0 Hz, 6H). EM (m/z) (M+1)+ 255,2.
Ejemplo 1c: 1-(2-Cloro-etoxi)-4-nitro-benceno
[0268] Puede sintetizarse 1-(2-cloro-etoxi)-4-nitro-benceno mediante el siguiente procedimiento. A una solución de 4-nitrofenol (28,7 mmol) en etanol absoluto (15 ml) se le añade carbonato de cesio (28,7 mmol) seguido de 1-bromo2-cloroetano (86,2 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 80 ºC durante 8 h. La mezcla de reacción se enfría, se inactiva con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y
se concentra para proporcionar un residuo de color naranja que después de trituración con EtOH da 1-(2-cloroetoxi)-4-nitro-benceno (66%). EM (m/z) (M+1)+ 202,2.
Ejemplo 1d: 4-[2-(4-Nitro-fenil)-etil]-morfolina
[0269]
[0270] Puede sintetizarse 4-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-morfolina mediante el siguiente procedimiento. Una solución de 1
10 (2-bromoetil)-4-nitro-benceno (8,7 mmol) en DMF anhidra (15 ml) y morfolina (17,3 mmol) se calienta a 80 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 8 h. La mezcla de reacción se enfría, se inactiva con agua y se extraje con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para proporcionar 4-[2-(4-nitrofenil)-etil]-morfolina (93%) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ! 8,15-8,13 (m, 2H), 7,38-7,36 (m, 2H), 6,86-6,84 (m, 2H), 3,75 (m, 4H), 2,91 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 2,55 (m, 4 H).
15 EM (m/z) (M+1)+ 237,2.
Ejemplo 1e: 4-Metilpiperazin-1-carboxilato de 3-nitrofenilo
[0271]
[0272] Puede sintetizarse 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-nitrofenilo mediante el siguiente procedimiento. Un matraz seco que contiene 3-nitro-fenol (28 mmol) y trifosgeno (18,7 mmol) en 100 ml de diclorometano se enfría en un baño de hielo-agua. Se añade lentamente diisopropiletilamina (28 mmol). La reacción se agita a ta durante 2 h y 25 después se somete a reflujo durante 2 h más. La mezcla se concentra a sequedad. El residuo se disuelve en 100 ml de THE y se añaden trietilamina (40 mmol) y N-metilpiperazina (30 mmol). La mezcla se agita durante una noche y se concentra. El residuo se disuelve en diclorometano y se lava con 10% NaHCO3. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato sódico y se concentra. El producto en bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
30 Ejemplo 1f: 4-Metilpiperazin-1-carboxilato de 4-nitrofenilo
[0273]
35 [0274] Puede sintetizarse 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 4-nitrofenilo mediante el siguiente procedimiento. Un matraz seco que contiene 4-nitro-fenol (28 mmol) y trifosgeno (18,7 mmol) en 100 ml de diclorometano se enfría en un baño de hielo-agua. Se añade lentamente diisopropiletilamina (28 mmol). La reacción se agita a ta durante 2 h y después se somete a reflujo durante 2 h más. La mezcla se concentra a sequedad. El residuo se disuelve en 100 ml de THF y se añaden trietilamina (40 mmol) y N-metilpiperazina (30 mmol). La mezcla se agita durante una noche y
40 se concentra. El residuo se disuelve en diclorometano y se lava con NaHCO3 al 10%. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato sódico y se concentra. El producto en bruto se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplos 1g : Dietil-[2-(3-nitro-fenoxi)-etil]-amina
45 [0275]
[0276] Puede sintetizarse dietil-[2-(3-nitro-fenoxi)-etil]-amina mediante el siguiente procedimiento. A una solución de 3-nitrofenol (7,2 mmol) en EtOH anhidro (20 ml), se le añade carbonato de cesio (10,8 mmol) seguido de clorhidrato de (2-cloro-etil)-dietilamina (7,0 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 12 h. La
5 mezcla de reacción se enfría y el sólido se filtra al vacío y se lava con EtOH caliente. El filtrado se concentra, se disuelve en DCM (50 ml), se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para proporcionar 1,45 g del compuesto del título (84%) que se usa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ! 7,82-8,80 (m, 1H), 7,74-7,73 (m, 1H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 4,12 (dt, J = 8,0 and 4,0 Hz, 2H), 2,91 (dt. J = 8,0 y 4,0 Hz, 2H), 2,69-2,63 (m, 4H), 1,11-1,06 (m, 6H). EM (m/z) (M+1)+ 239,2.
Ejemplos 1h: Éster metílico del ácido 2-hidroxi-4-nitro-benzoico
[0277]
15 [0278] Puede sintetizarse éster metílico del ácido 2-hidroxi-4-nitro-benzoico mediante el siguiente procedimiento. A una suspensión de ácido 2-hidroxi-4-nitro-benzoico (5,4 mmol) en ACN anhidro (20 ml), se le añade gota a gota 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (5,4 mmol), seguido de yoduro de metilo (5,4 mmol). La reacción se agita a ta durante 1 h. El disolvente se elimina a presión reducida y el residuo de color amarillo se disuelve en DCM (50 ml) lavado con HCl 2 N (2 x 20 ml), Na2CO3 al 5% (2 x 30 ml) y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para proporcionar éster metílico del ácido 2-hidroxi-4-nitro-benzoico en forma de un sólido de color amarillo pálido (84%). EM (m/z) (M+1)+ 198,1.
Ejemplo li: Éster metílico del ácido 2-(2-dietilamino-etoxi)-4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico 25
[0279]
[0280] Puede prepararse éster metílico del ácido 2-(2-dietilamino-etoxi)-4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]benzoico mediante el siguiente procedimiento. A una solución de éster metílico del ácido 2-hidroxi-4-nitro-benzoico (2,5 mmol) en DMF (10 ml), se le añade carbonato de cesio (3,5 mmol), seguido de clorhidrato de (2-cloroetil)dietilamina (3,5 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 80 ºC durante 8 h. Después de este tiempo, la reacción se enfría, se diluye con agua (50 ml) y se extraje con EtOAc (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lava con agua (2 x 20 ml) y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para proporcionar éster metílico del ácido 2-(2
35 dietilamino-etoxi)-4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico (69%) en forma de un aceite de color amarillo que se usa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO) ! 7,48 (d, J =8 Hz, 1H), 6,20-6,19 (m, 1H), 6,146,12 (m, 1H), 5,88 (s a, 2H), 3,92 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,77 (t J =8,0 Hz, 2H), 2,56 (c, J = 8,0 Hz,4H), 10,97 (t, J = 8,0 Hz, 6H). EM (m/z) (M+1)+ 267,2.
Ejemplo 1j: Metanosulfonato de 3-nitrofenetilo
[0281]
45 [0282] Puede sintetizarse metanosulfonato de 3-nitrofenetilo mediante el siguiente procedimiento. A una solución de 2-(3-nitrofenil)etanol (17,9 mmol) y trietilamina (23,3 mmol) en DCM (50 ml), se le añade cloruro de metanosulfonilo (18,8 mmol) en DCM (10 ml) a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de que se completa la adición, la reacción se deja calentar a ta y se agita durante 2 h más. El disolvente se elimina y el residuo se disuelve en DCM (100 ml). La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para proporcionar metanosulfonato de 3-nitrofenetilo (98%) que se usa sin purificación adicional. EM (m/z) (M+1)+ 246,2.
Ejemplo 1k: N,N-Dietil-2-(3-nitrofenil)etanamina
[0284] Puede prepararse N,N-dietil-2-(3-nitrofenil)etanamina mediante el siguiente procedimiento. Una mezcla de
dietil amina (9,0 mmol) y K2CO3 (9,9 mmol) en ACN (50 ml) se calienta a reflujo durante 1 h en una atmósfera de
5 nitrógeno. A la mezcla anterior, se le añade una solución de metanosulfonato 3-nitrofenetilo (8,2 mmol) en ACN (10
ml) y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 h. El disolvente se elimina y el residuo se disuelve en DCM (100 ml).
La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para proporcionar un residuo que se
purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc:hexano = 30:70) para proporcionar N,N-dietil-2-(3
nitrofenil)etanamina (75%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ! 8,04-8,10 (m, 2H), 7,51-7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 10 7,8 Hz, 1H), 2,81-2,88 (m, 2H), 2,67-2,74 (m, 2H), 2,59 (c, J = 7,2 Hz, 4H), 1,04 (t. J = 7,2 Hz, 6H). EM (m/z)
(M+1)+223,2.
Ejemplo 1l: 4-Metilpiperazin-1-carboxilato de 3-nitrobencilo
15 [0285]
[0286] Puede sintetizarse 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-nitrobencilo mediante el siguiente procedimiento. A
una suspensión de NaH (60% en peso en aceite mineral, 12,0 mmol) en THF (20 ml), se le añade lentamente (320 nitrofenil)metanol (8,0 mmol). La mezcla de reacción se agita a ta durante 5 min. Una solución de cloruro de 4
metilpiperazin-1-carbonilo (10,0 mmol) en THF (5 ml) se añade a la mezcla de reacción anterior y se agita durante 3
h. Después de que se complete la reacción, se añade H2O (1 ml) para interrumpir la reacción. El disolvente se elimina y el residuo se disuelve en EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para proporcionar un residuo que se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice
25 (EtOAc:hexano = 30:70) para proporcionar 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-nitrobencilo (80%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ! 8,20 (s, 1H), 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,20 (s,2H), 3,50-3,55 (m, 4H), 2,29 (s, 3H). EM (m/z) (M+1)+ 280,2.
Ejemplo 1m: 4-Metilpiperazin-1-carboxilato de 2-(metoxicarbonil)-5-nitrofenilo 30
[0287]
[0288] En un matraz seco se añaden éster metílico del ácido 2-hidroxi-4-nitro-benzoico (40 mmol) (del Ejemplo 1h)
35 y trifosgeno (26,6 mmol) y DCM (100 ml). La mezcla de reacción se enfría a 0 ºC y se añade lentamente diisopropiletilamina (40 mmol). Después de adición, la mezcla se calienta a ta. Después de 1 h a esta temperatura, se calienta a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfría y los disolventes se eliminan. Se añaden THF (100 ml), Et3N (80 mmol) y N-metil piperazina (80 mmol) y la mezcla se agita a ta durante una noche. El disolvente se elimina y el residuo se disuelve en EtOAc. Las fases se separan después de la adición de una solución al 10% de NaHCO3. La
40 fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se evapora. El producto en bruto se usa en la siguiente reacción.
Ejemplo 1n: Éster etílico del ácido 2-(2-dietilamino-etoxi)-5-nitro-benzoico
45 [0289]
[0290] Puede sintetizarse éster etílico del ácido 2-(2-dietilamino-etoxi)-5-nitro-benzoico mediante el siguiente procedimiento. Una solución de 5-nitrosalicilato de metilo (7,61 mmol) en EtOH anhidro (20 ml) se trata con Cs2CO3
5 (11,4 mmol) y clorhidrato de (2-cloro-etil)-dietilamina (7,61 mmol). La mezcla de reacción se agita a 80 ºC durante 4 h, después el disolvente se elimina y el residuo oleoso espeso se purifica por HPLC (gradiente de ACN 10-90%) para proporcionar el compuesto del título; (25%). RMN 1H (400 MHz, DMSO) ! 9,58 (s a, 1H), 8,53-8,54 (m, 1H), 8,50-8,47 (m, 1H), 4,58-4,57 (m, 2H), 4,31 (c,. = 8,0 Hz, 2H), 3,61-3,60 (m, 2H), 3,32-3,27 (m, 4H), 1,33 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 8,0 Hz, 6H); EM (m/z) (M+1)+ 311,1.
Ejemplo 2: Síntesis de compuestos de anilina sustituida
Ejemplo 2a: 4-(2-Dietilamino-etoxi)-fenilamina
15 [0291]
[0292] Puede sintetizarse 4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina mediante el siguiente procedimiento. A una solución de dietil-[2-(4-nitro-fenoxi)-etil]-amina (14,0 mmol) (del Ejemplo 1a) en MeOH (20 ml), en un recipiente a presión Parr, se 20 le añade Pd (10% sobre carbono, 50% de humedad, 10% en peso). La suspensión se agita a 50 psi de H2 durante 2
h. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite. El disolvente se elimina y el residuo se disuelve en MeOH (20 ml) y se trata con HCl (1 equiv. de una solución 4 N en dioxano) para proporcionar la 4-(2-dietilamino-etoxi)fenilamina en forma de sal clorhidrato (99%). RMN 1H (400 MHz, DMSO) ! 6,98-6,91 (m, 4H), 4,30 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 4,0 Hz), 3,20 (m, 4H), 1,24 (t, J = 8,0 Hz, 6H). EM (m/z) (M+1)+ 209,3.
25 Ejemplo 2b: 4-(2-Dietilamino-etilsulfanil)-fenilamina
[0293]
30 [0294] Puede sintetizarse 4-(2-dietilamino-etilsulfanil)-fenilamina mediante el siguiente procedimiento. Una suspensión de dietil-[2-(4-nitro-fenilsulfanil)-etil]-amina (3,9 mmol) (del Ejemplo 1b) y SnCl2 2H2O (15,7 mmol) en etanol absoluto (30 ml) se calienta a 70 ºC durante 2 h. El disolvente se elimina al vacío y el residuo se disuelve en NaOH al 5% y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica se lava con NaOH al 5% (1 x 50 ml), agua (1 x 50
35 ml) y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para proporcionar 4-(2-dietilamino-etilsulfanil)-fenilamina (91%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ! 8,23-8,11 (m, 2H), 7,35-7,33 (m, 2H), 3,13 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,60 (c, J = 8,0 Hz, 4H), 1,05 (t, J = 8,0 Hz, 6H). EM (m/z) (M+1)+ 255,2.
Ejemplo 2c: 4-(2-Cloro-etoxi)-fenilamina 40
[0295]
[0296] Puede sintetizarse 4-(2-cloro-etoxi)-fenilamina mediante el siguiente procedimiento. Una suspensión de 1
45 (2-cloroetoxi)-4-nitro-benceno (1,5 mmol) (del Ejemplo 1c) y SnCl22H2O (5,9 mmol) en etanol absoluto (120 ml) se calienta a 70 ºC durante 2 h. El disolvente se elimina al vacío y el residuo se disuelve en NaOH al 5% y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica se lava con NaOH al 5% (1 x 50 ml), agua (1 x 50 ml) y salmuera, se seca
sobre Na2SO4 y se reduce a sequedad. El residuo en bruto de color oscuro se purifica por cromatografía sobre sílice usando una mezcla de DCM:MeOH:NH4OH = 9:1:0,1 para aislar 4-(2-cloro-etoxi)-fenilamina (90%) que se convierte en la sal clorhidrato por tratamiento con HCl (1 equiv. de una solución 4 N en dioxano). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) ! 7,35-7,33 (m, 2H), 7,16-7,05 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 3,87 (m, 2H). EM (m/z) (M+1)+ 173,1.
Ejemplo 2d: 4-(2-Morfolin-4-il-etil)-fenilamina
[0297]
10 [0298] Puede sintetizarse 4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamina mediante el siguiente procedimiento. A una solución de 4-[2-(4- nitro-fenil)-etil]-morfolina (14,0 mmol) (del Ejemplo 1d) en MeOH (20 ml), en un recipiente a presión Parr, se le añade Pd (10% sobre carbono, 50% de humedad, 10% en peso). La mezcla de reacción se agita a 50 psi de H2 durante 2 h. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite. El disolvente se elimina para proporcionar 4-(2
15 morfolin-4-il-etil)-fenilamina. EM (m/z) (M+1)+ 207,2.
Ejemplo 2e: 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-aminofenilo
20 [0300] Puede sintetizarse 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-aminofenilo con el siguiente procedimiento. El 4metilpiperazin-1-carboxilato de 3-nitrofenilo en bruto (28 mmol) (del Ejemplo 1e) se disuelve en MeOH (100 ml) y se añade Pd (5% sobre carbono, 50% de humedad, 10% en peso). El matraz se carga con un globo de hidrógeno y se agita durante una noche. La mezcla se filtra a través de Celite. El filtrado se concentra y se purifica adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 30:70) para proporcionar 4-metilpiperazin-1
25 carboxilato de 3-aminofenilo (81%). RMN 1H (400 MHz, CDC13) ! 7,11 (m, 1H), 6,52-6,47 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 3,71 (a, 4H), 3,63 (a, 2H), 2,52 (a, 4H), 2,38 (s, 3H). EM (m/z) (M+1)+ 236,1.
Ejemplo 2f: 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 4-aminofenilo
30 [0301]
[0302] Puede sintetizarse 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 4-aminofenilo con el siguiente procedimiento. El 4metilpiperazin-1-carboxilato de 4-nitrofenilo en bruto (28 mmol) (del Ejemplo 1f) se disuelve en MeOH (100 ml)
35 seguido de la adición de Pd (5% sobre carbono, 50% de humedad, 10% en peso) El matraz se carga con un globo de hidrógeno para agitación durante una noche. La mezcla se filtra a través de Celite. El filtrado se concentra y se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 30:70) para proporcionar el 4-amino-fenil éster del ácido 4-metil-piperazin-1-carboxílico (80%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ! 6,88 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,73 (a, 2H), 3,63 (a, 4H), 2,53 (a, 4H), 2,40 (s, 3H). EM (m/z) (M+1)+ 236,1.
Ejemplo 2 g: 3-(2-Dietilamino-etoxi)-fenilamina
[0303]
[0304] Puede prepararse 3-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina mediante el siguiente procedimiento. A una solución de dietil-[2-(3-nitro-fenoxi)-etil]-amina (2,72 mmol) (del Ejemplo 1 g) en EtOH (20 ml) se le añade SnCl2·2H2O (10,9 mmol). La suspensión se calienta a reflujo durante 2 h. Después de este tiempo, el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo se disuelve en NaOH al 5% (50 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica se lava
5 una vez con NaOH al 5% (20 ml) y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para proporcionar la anilina en forma de un aceite de color pardo (80%). EM (m/z) (M+1)+ 209,1.
Ejemplo 2h: Éster metílico del ácido 4-amino-2-(2-dietilamino-etoxi)-benzoico
10 [0305]
[0306] Puede prepararse 3-(2-dietilamino-etoxi)-fenil-amina mediante el siguiente procedimiento. En un recipiente a presión Parr, a una solución de dietil-[2-(3-nitro-fenoxi)-etil]-amina (2,72 mmol) (del Ejemplo 1i) en MeOH (10 ml)
15 se le añade Pd (5% sobre carbono, 50% de humedad, 10% en peso). La suspensión se agita a 40 psi de H2 durante 2 h. La reacción se filtra a través de Celite. El disolvente se elimina a presión reducida para proporcionar el compuesto del título con rendimiento cuantitativo. EM (m/z) (M+1)+267,1.
Ejemplo 2i: 3-(2-Dietilamino)etil)bencenamina 20
[0307]
[0308] Puede sintetizarse 3-(2-(dietilamino)etil)bencenamina mediante el siguiente procedimiento. A una solución
25 de N,N-dietil-2-(3-nitrofenil)etanamina (12,2 mmol) (del Ejemplo 1k) en MeOH (40 ml) se le añade Pd (5% sobre carbono, 50% de humedad, 10% en peso). La suspensión se agita en un globo de H2 durante 2 h. La reacción se filtra a través de Celite. El disolvente se elimina a presión reducida para proporcionar el compuesto del título con rendimiento cuantitativo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ! 7,04-7,09 (m, 1H), 6,58-6,61 (m, 1H), 6,50-6,54 (m, 2H), 3,62 (a, 2H), 2,65-2,70 (m, 4H), 2,61 (c, J = 7,2 Hz, 4H), 1,07 (t. J = 7,2 Hz, 6H). EM (m/z) (M+1)+ 192,2.
30 Ejemplo 2j: 4-Metilpiperazin-1-carboxilato de 3-aminobencilo
[0309]
35 [0310] Puede prepararse 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-aminobencilo mediante el siguiente procedimiento. Una suspensión de 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-nitrobencilo (1,5 mmol) (del Ejemplo 11) y SnCl22H2O (5,9 mmol) en etanol absoluto (120 ml) se calienta a 80 ºC durante 2 h. El disolvente se elimina al vacío y el residuo se disuelve en NaOH al 5% y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica se lava con NaOH al 5% (1 x 50 ml),
40 agua (1 x 50 ml) y salmuera, y se seca sobre Na2SO4. El residuo en bruto de color oscuro se purifica por cromatografía sobre sílice (DCM:MeOH = 70:30) para proporcionar 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-aminobencilo (90%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ! 7,13 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,71-6,75 (m, 1H), 6,66-6,68 (m, 1H), 6,61-6,65 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,70 (a, 2H), 3,52 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,32-2,44 (m, 4H), 2,30 (s, 3H). EM (m/z) (M+1)+ 250,2.
45 Ejemplo 2l: 4-Metilpiperazin-1-carboxilato de 2-(metoxicarbonil)-5-aminofenilo
[0311]
[0312] Puede prepararse 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 2-(metoxicarbonil)-5-aminofenilo mediante el siguiente procedimiento. El 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 2-(metoxicarbonil)-5-nitrofenilo en bruto (30 mmol) (del Ejemplo
5 1m) se disuelve en MeOH (100 ml) seguido de la adición de Pd (5% sobre carbono, 50% de humedad, 10% en peso). El matraz se carga con un globo de hidrógeno para agitación durante una noche. La mezcla se filtra sobre Celite. El filtrado se concentra y se purifica adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 30:70) para proporcionar 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 2-(metoxicarbonil)-5-aminofenilo.
10 Ejemplo 2m: Éster etílico del ácido 5-amino-2-(2-dietilamino-etoxi)-benzoico
[0313]
15 [0314] Puede sintetizarse éster etílico del ácido 5-amino-2-(2-dietilamino-etoxi)-benzoico mediante el siguiente procedimiento. A éster etílico del ácido 2-(2-dietilamino-etoxi)-5-nitro-benzoico (1,6 mmol) (del Ejemplo 1n) en MeOH (12 ml), en un recipiente a presión Parr, se le añade Pd (5% sobre carbono, 50% de humedad, 10% en peso). La suspensión se agita a 40 psi de H2 durante 2 h. La reacción se filtra a través de Celite. El disolvente se elimina a presión reducida para proporcionar el compuesto del título con rendimiento cuantitativo. EM (m/z) (M+1)+ 281,1.
20 Ejemplo 2n: 6-Amino-3H-benzooxazol-2-ona
[0315]
25 [0316] Puede sintetizarse 6-amino-3H-benzooxazol-2-ona mediante el siguiente procedimiento. Una solución de 6nitro-3H-benzooxazol-2-ona (7,22 mmol) en una mezcla 1:3 de EtOH:MeOH (24 ml) se trata con Pd (5% sobre carbono, 50% de humedad, 10% en peso). El matraz se carga con un globo de hidrógeno y se agita durante una noche. La mezcla se filtra sobre Celite y el filtrado se concentra para proporcionar la 6-amino-benzoxazol-2-ona en
30 forma de un polvo de color pardo claro (95%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ! 11,06 (s. a., 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 2,1 y 8,3 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H). EM (m/z) (M+1)+ 151,1.
Ejemplo 3: Síntesis de compuestos de 5-bromo-2-aminopirimidina
35 Ejemplo 3a: (5-Bromo-pirimidin-2-il)-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil-amina
[0317]
40 [0318] Puede sintetizarse (5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina mediante el siguiente procedimiento. Un matraz seco cargado con 4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina (6,1 mmol) (del Ejemplo 2a), p-TSA (6,1 mmol), 2-cloro-5-bromo-pirimidina (6,1 mmol) en NMP (5 ml) se calienta en un horno microondas a 210 ºC durante 15 min. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc (5 x 70 ml). La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación por cromatografía sobre sílice
(DCM:MeOH:NH4OH = 95:5:0,1) proporciona 5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil-amina (50%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ! 8,37 (s, 2H), 7,43-7,40 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,91-6,89 (m, 2H),4,06 (t, J =4,0 Hz, 2H), 2,90 (t, J =4,0 Hz, 2H), 2,67 (c, J = 8,0 Hz, 4H), 1,09 (t, J = 8,0 Hz, 6H). EM (m/z) (M+1)+ 366,1.
5 Ejemplo 3b: (5-Bromo-piridin-2-il)-[4-(2-dietilamino-etilsulfanil)-fenil]-amina
[0319]
10 [0320] Puede sintetizarse (5-bromo-piridin-2-il)-[4-(2-dietilamino-etilsulfanil)-fenil]-amina mediante el siguiente procedimiento. Un matraz seco cargado con 4-(2-dietilamino-etilsulfanil)-fenilamina (6,1 mmol) (del Ejemplo 2b), p-TSA (6,1 mmol), 2-cloro-5-bromo-pirimidina (6,1 mmol) en NMP (5 ml) se calienta en un horno microondas a 210 ºC durante 15 min. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc (5 x 70 ml). La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación por cromatografía sobre sílice
15 (DCM:MeOH:NH4OH = 95:5:0,1) proporciona (5-bromo-piridin-2-il)-[4-(2-dietilamino-etilsulfanil)-fenil]-amina. EM (m/z) (M+1)+ 282,1.
Ejemplo 3c: 5-Bromo-pirimidin-2-il)-[4-(2-cloro-etoxi)-fenil-amina
20 [0321]
[0322] Puede sintetizarse 5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(2-cloro-etoxi)-fenil-amina mediante el siguiente procedimiento. Un matraz seco cargado con 4-(2-cloro-etoxi)-fenilamina (6,7 mmol) (del Ejemplo 2c), p-TSA (6,7 mmol), 2-cloro-525 bromo-pirimidina (6,7 mmol) y NMP (5 ml) se calienta en un horno microondas a 210 ºC durante 15 min. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc (5 x 70 ml). La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación por cromatografía automatizada sobre sílice usando una mezcla de EtOAc:Hexano proporciona 5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(2-cloro-etoxi)-fenil-amina (33%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ! 8,35 (s, 2H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,86 (m, 2H), 4,15(t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 6,0 Hz, 2H). EM (m/z)
30 (M+1)+ 329,1.
Ejemplo 3d: (5-Bromo-pirimidin-2-il)-[-(2-morfolin-1-il-etil)-fenil]-amina
[0323]
[0324] Puede sintetizarse (5-bromo-pirimidin-2-il)-[-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-amina mediante el siguiente procedimiento. Un matraz seco cargado con 4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamina (6,1 mmol) (del Ejemplo 2d), p-TSA (6,1 mmol), 2-cloro-5-bromo-pirimidina (6,1 mmol) en NMP (5 ml) se calienta en un horno microondas a 210 ºC
40 durante 15 min. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc (5 x 70 ml). La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación por cromatografía sobre sílice (DCM:MeOH:NH4OH = 95:5:0,1) proporciona (5-bromo-pirimidin-2-il)-[-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-amina (50%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ! 9,75 (S, 1H), 8,58 (s, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,69 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 8,0 Hz,2H), 2,34 (m, 4H). EM (m/z) (M+1)+ 363,1.
Ejemplo 3e: (5-Bromo-pirimidin-2-il)-[3-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-amina
[0326] Puede sintetizarse (5-bromo-pirimidin-2-il)-[3-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-amina mediante el siguiente
5 procedimiento. Un matraz de 25 ml se carga con 3-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-amina (1,7 mmol), 2-cloro-5-bromopirimidina (1,7 mmol), p-TSA (1,7 mmol) y NMP (2 ml). El matraz se evacua y se irradia en un horno microondas a 210 ºC durante 15 min. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con una solución 4:1 de EtOAc:THF (5 x 50 ml). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación por HPLC (gradiente de ACN al 10-90%) proporciona los compuestos del título (63%). EM (m/z) (M+1)+ 366,1.
10 Ejemplo 3f: Éster metílico del ácido 4-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-benzoico
[0327]
15 [0328] Puede sintetizarse éster metílico del ácido 4-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-benzoico mediante el siguiente procedimiento. Un matraz de 25 ml se carga con benzoato de p-amino metilo (3,3 mmol) 2-cloro-5-bromo-pirimidina (3,3 mmol), p-TSA (1,5 mmol) y NMP (2 ml). El matraz se evacua y se irradia en un horno microondas a 210 ºC durante 15 min. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc (5 x 50 ml). La fase orgánica se
20 lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación por HPLC (gradiente de ACN al 10-90%) proporciona los compuestos del título (30%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ! 10,34 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 7,92-7,86 (m, 4H),3,82 (s, 3H). EM (m/z) (M+1)+ 308,1.
Ejemplo 3 g: 5-(5-Bromo-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenol 25
[0329]
[0330] Puede sintetizarse 5-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenol mediante el siguiente procedimiento. Un
30 matraz de 25 ml se carga con 5-amino-2-metoxi-fenol (3,5 mmol), 2-cloro-5-bromo-pirimidina (3,5 mmol), p-TSA (1 mmol) y NMP (2 ml). El matraz se evacua y se irradia en un horno microondas a 210 ºC durante 15 min. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con DCM (5 x 50 ml). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación por HPLC (gradiente de ACN al 10-90%) proporciona los compuestos del título (25%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ! 9,56 (s, 1H), 8,51 (s, 2H), 7,18 (d, J, 4 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,0 y
35 4,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,17 (s, 1H). EM (m/z) (M+1)+ 297,1.
Ejemplo 3h: [4-(5-Bromo-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanol
40 [0332] Puede sintetizarse [4-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanol mediante el siguiente procedimiento. A una solución de 4-aminobencil alcohol (8,12 mmol) y 5-bromo-2-cloro-pirimidina (9,74 mmol) en 2-propanol (20 ml) se le añade yoduro sódico (8,12 mmol) y diisopropiletilamina (16,2 mmol). La mezcla de reacción se calienta en el horno microondas a 200 ºC durante 15 min. La purificación por cromatografía sobre sílice usando hexano:EtOAc =
7:3 proporciona [4-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanol (44%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ! 8,36 (s, 2H), 7,49 45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 7,07 (s a, 1H), 4,60 (s, 2H). EM (m/z) (M+1)+ 280,3.
Ejemplo 3i: 4-(5-Bromo-pirimidin-2-ilamino)-fenil éster del ácido 4-metil-piperazin-1-carboxílico
[0333]
[0334] Puede sintetizarse 4-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-fenil éster del ácido 4-metil-piperazin-1-carboxílico mediante el siguiente procedimiento. A una solución de 4-amino-fenilo éster del ácido 4-metil-piperazin-1-carboxílico (1,06 mmol) (del Ejemplo 2f) en NMP (2 ml) se le añaden 5-bromo-2-cloropirimidina (1,06 mmol) y pTSA (1,06
10 mmol). El matraz se evacua dos veces y se calienta en un horno microondas a 210 ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con DCM. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La mezcla en bruto se purifica por HPLC (gradiente de ACN 10-90) para proporcionar 4-(5bromo-pirimidin-2-ilamino)-fenil éster del ácido 4-metil-piperazin-1-carboxílico (25%). EM (m/z) (M+1)+ 393,25.
15 Ejemplo 3l: 2-(4-(5-Bromopirimidin-2-ilamino)fenil)etanol
[0335]
20 [0336] Puede sintetizarse 2-(4-(5-bromopirimidin-2-ilamino)fenil)etanol mediante el siguiente procedimiento. Una mezcla de 2-(4-aminofenil)etanol (0,72 mol), 2-cloro-5-bromo-pirimidina (0,72 mol), NaI (0,72 mol), y diisopropiletilamina (1,45 mol) en n-butanol (400 ml) se calienta a reflujo durante una noche. La reacción se enfría a ta y la mezcla se diluye con agua. El sólido de color amarillo claro que precipita se filtra para dar 2-(4-(5bromopirimidin-2-ilamino)fenil) etanol (57%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) ! 9,722 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,55 (m,
25 2H), 7,09 (d, 2H), 4,64 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 2,65 (m, 2H).
Ejemplo 4: Síntesis de compuestos de 2-cloropirimidina 5-sustituida
Ejemplo 4a: 4-(2-Cloropirimidin-5-il)benzaldehído
[0338] Puede sintetizarse 4-(2-cloropirimidin-5-il)benzaldehído mediante el siguiente procedimiento. A una solución de 2-cloro-5-bromo pirimidina (2,58 mmol) en DMF (2 ml) se le añaden ácido 4-formil borónico (2,84 mmol), K2CO3 (5,96 mmol de una solución ac. 5 M) y Pd(PPh3)4 (0,129 mmol). La reacción se evacua dos veces y se
35 calienta a 120 ºC durante 5 min. La mezcla de reacción se diluye con NH4Cl ac. sat. y se extrae con DCM (3 x 50 ml). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación por cromatografía sobre sílice usando hexano:EtOAc = 8:2 proporciona 4-(2-cloropirimidin-5-il)benzaldehído (53%).
Ejemplo 4b: 2-(4-(2-cloropirimidin-5-il)bencilamino)acetato de terc-butilo 40
[0339]
[0340] Puede sintetizarse 2-(4-(2-cloropirimidin-5-il)bencilamino)acetato de terc-butilo mediante el siguiente procedimiento. A una solución de 4-(2-cloropirimidin-5-il)benzaldehído (1,37 mmol) (del Ejemplo 4a), terc-butiléster
5 de fenilglicina (1,37 mmol) y diisopropiletilamina (1,64 mmol) en DCM (20 ml) se le añade MgSO4 y la mezcla se agita durante una noche. Se filtra MgSO4 y el filtrado se diluye con NH4Cl ac. sat. y se extrae con DCM (3 x 50 ml). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación por cromatografía sobre sílice usando hexano:EtOAc = 8:2 proporciona 2-(4-(2-cloropirimidin-5-il)bencilamino)acetato de terc-butilo (33%).
10 Ejemplo 4c: 2-Cloro-5-(4-metoxi-fenil)-pirimidina
[0341]
15 [0342] Puede sintetizarse 2-cloro-5-(4-metoxi-fenil)-pirimidina mediante el siguiente procedimiento. A una solución de 2-cloro-5-bromo pirimidina (7,7 mmol) en DMF (1,5 ml), se le añaden ácido 4-metoxi borónico (8,9 mmol), K2CO3 (16,2 mmol de una solución ac. 5 M) y Pd(PPh3)4 (0,38 mmol). La reacción se evacua dos veces y se calienta a 120 ºC durante 5 min. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluye con NH4Cl ac. sat. y se extrae con DCM
20 (3 x 50 ml). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación por cromatografía sobre sílice usando hexano:EtOAc = 8:2 proporciona 2-cloro-5-(4-metoxi-fenil)-pirimidina (59%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ! 8,79 (s, 2H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H). EM (m/z) (M+1)+ 221,1.
25 Ejemplo 4d: �?cido 4-(2-cloro-pirimidin-5-il)-benzoico
[0344] Puede sintetizarse ácido 4-(2-cloro-pirimidin-5-il)-benzoico mediante el siguiente procedimiento. A una solución de 2-cloro-5-bromo pirimidina (9,9 mmol) en DMF (10 ml) se le añaden ácido benzoico-ácido 4-boronico
30 (10,9 mmol), K2CO3 (20,8 mmol de una solución ac. 5 M) y Pd(PPh3)4 (0,49 mmol). La reacción se evacua dos veces y se calienta a 80 ºC durante 2 h. La adición con agua mejora la separación del compuesto deseado. El sólido se lava con agua y se seca al vacío para proporcionar ácido 4-(2-cloro-pirimidin-5-il)-benzoico (51%). EM (m/z) (M+1)+235,1.
35 Ejemplo 5: Síntesis de compuestos de 2-aminopirimidina 5-sustituida
Ejemplo 5a: [4-(2-Dietilamino-etoxi)-fenil]-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina
[0345]
[0346] Puede sintetizarse [4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina mediante el siguiente procedimiento. A una solución de (5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil-amina (0,32 mmol) 5 (del Ejemplo 3a) en glima (1 ml) se le añaden ácido 4-metoxifenilborónico (0,33 mmol), carbonato potásico acuoso (0,57 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,027 mmol). La reacción se calienta a reflujo durante 15 min y el disolvente se elimina. El residuo se disuelve en DCM, se lava con NH4Cl ac. sat. (2 x 20 ml), se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación por HPLC (gradiente de ACN al 10-90%) proporciona el compuesto del título (47%). El producto se disuelve en MeOH y se trata con MeSO3H (1 equiv.) para proporcionar [4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-[5-(4-metoxi
10 fenil)-pirimidin-2-il]-amina en forma de su sal mesilato (cuantitativo). RMN 1H (400 MHz, MeOD) ! 8,64 (s, 2H), 7,507,47 (m, 4H), 7,02-6,96 (m, 4H), 4,29 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,54 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,33-3,24 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 6H). EM (m/z) (M+1)+ 393,3.
Ejemplo 5b: [4-(2-Dietilamino-etilsulfanil)-fenil]-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina 15
[0347]
[0348] Puede sintetizarse [4-(2-dietilamino-etilsulfanil)-fenil]-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina mediante el
20 siguiente procedimiento. A una solución de (5-bromo-piridin-2-il)-[4-(2-dietilamino-etilsulfanil)-fenil]-amina (0,32 mmol) (del Ejemplo 3b) en glima (1 ml) se le añaden ácido 4-metoxifenilborónico (0,33 mmol), carbonato potásico acuoso (0,57 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,027 mmol). La reacción se calienta a reflujo durante 15 min y el disolvente se elimina. El residuo se disuelve en DCM, se lava con NH4Cl ac. sat (2 x 20 ml), se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación por HPLC (gradiente de ACN al 10-90%) proporciona el compuesto del título. El producto se disuelve
25 en MeOH y se trata con0 MeSO3H (1 equiv.) para proporcionar [4-(2-dietilamino-etilsulfanil)-fenil]-[5-(4-metoxi-fenil)pirimidin-2-il]-amina en forma de su sal mesilato (cuantitativo). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) ! 8,69 (s, 2H) 7,82-7,80 (m, 2H), 7,55-7,48 (m, 4H), 7,05-7,03 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,24-3,18 (m, 8H), 2,70 (s, 3H), 1,25 (t, J = 8,0 Hz, 6H). EM (m/z) (M+1)+ 409,2.
30 Ejemplo 5c: [5-(4-Metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-amina
[0349]
35 [0350] Puede sintetizarse [5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-amina mediante el siguiente procedimiento. A una solución de (5-bromo-pirimidin-2-il)-[-(2-morfolin-4-il-etil)-fenil]-amina (0,32 mmol) (del Ejemplo 3d) en glima (1 ml) se le añaden ácido 4-metoxifenilborónico (0,33 mmol), carbonato potásico acuoso (0,57 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,027 mmol). La reacción se calienta a reflujo durante 15 min y después el disolvente se elimina. El residuo se disuelve en DCM, se lava con NH4Cl ac. sat. (2 x 20 ml), se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La
40 purificación por HPLC (gradiente de ACN al 10-90%) proporciona [5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-[4-(2-morfolin-4-iletil)-fenil]-amina que se convierte en la sal clorhidrato correspondiente por tratamiento con HCl 4 N. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) ! 8,65 (s, 2H), 7,56-754 (m, 2H), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,27-7,25 (m, 2H), 6,97-6,95 (m, 2H), 4,02 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 3,34-3,30 (m, 2H), 3,16-3,10 (m, 2H), 3,03-2,99 (m, 2H). EM (m/z) (M+1)+ 391,2.
Ejemplo 5d: [4-(2-Cloro-etoxi)-fenil]-[5-(metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina
[0351]
5 [0352] Puede sintetizarse [4-(2-cloro-etoxi)-fenil]-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina mediante el siguiente procedimiento. A una solución de 5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(2-cloro-etoxi)-fenil-amina (0,32 mmol) (del Ejemplo 3c) en glima (1 ml) se le añaden ácido 4-metoxifenilborónico (0,33 mmol), carbonato potásico acuoso (0,57 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,027 mmol). La reacción se calienta a reflujo durante 15 min y el disolvente se elimina. El residuo se
10 disuelve en DCM, se lava con NH4Cl ac. sat. (2 x 20 ml), se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación por HPLC (gradiente de ACN al 10-90%) da la [4-(2-cloro-etoxi)-fenil]-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ! 8,53 (s, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,79-3,77 (m, 5H). EM (m/z) (M+1)+ 356,2.
15 Ejemplo 5e: (5-(4-Metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi-fenil]-amina
[0353]
20 [0354] Puede sintetizarse (5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi-fenil]-amina mediante el siguiente procedimiento. Un matraz seco cargado con [4-(2-cloro-etoxi)-fenil]-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina (0,14 mmol) (del Ejemplo 5d), Nal (0,14 mmol), morfolina (0,14 mmol), diisopropiletilamina (0,14 mmol) y DMF (0,5 ml) se calienta en el horno microondas a 200 ºC durante 8 min. La reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc (5 x 20 ml). La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación por
25 HPLC (gradiente de ACN al 10-90%) proporciona (5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi-fenil]-amina (36%) en forma de una sal triflato. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ! 10,04 (s, 1H), 9,58 (s, 2H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,697,60 (m, 2H), 7,05-6,96 (m,4H), 4,62-3,98 (m a, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,75-3,72 (m a,2H), 3,61-3,50 (m a,4H), 3,21 (m a, 2H). EM (m/z) (M+1)+ 407,1.
30 Ejemplo 5f: 4-{2-[4-(2-Dietilamino-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}benzaldehído
[0355]
35 [0356] Puede sintetizarse 4-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-benzaldehído mediante el siguiente procedimiento. A una solución de (5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-amina (2 g, 5,48 mmol) (del Ejemplo 3a) en THF:agua (30 ml:15 ml) se le añade ácido 4-formil-fenilborónico (6 mmol), K2CO3 (12 mmol) y Pd (PPh3)2Cl2 (0,25 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 65 ºC durante 2 h. Después de la eliminación del THF, el residuo se diluye con diclorometano y agua. Después, la fase orgánica se separa, se seca
40 sobre sulfato sódico y se concentra. La purificación adicional por cromatografía sobre sílice (DCM:MeOH = 20:80) proporciona el 4-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-benzaldehído (80%). EM (m/z) (M+1)+ 391,2.
Ejemplo 5 g: 4-{2-[4-(2-Dietilamino-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-2-fluoro-benzaldehído
45 [0357]
[0358] Puede sintetizarse 4-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-2-fluoro-benzaldehído mediante el siguiente procedimiento. A una solución de (5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-amina (5,48 mmol) 5 (del Ejemplo 3a) en THF:agua (30 ml:15 ml) se le añade ácido 3-fluoro-4-formil-fenil-borónico (6 mmol), K2CO3 (12 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (0,25 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 65 ºC durante 2 h. Después de la eliminación del THF, el residuo se diluye con diclorometano y agua. Después, la fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato sódico y se concentra. La purificación adicional por cromatografía sobre sílice (DCM:MeOH = 20:80) proporciona el 4-{2-[4-(2-dietilaminoetoxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-2-fluoro-benzaldehído (75%). EM (m/z) (M+1)+
10 409,2.
Ejemplo 5h: (5-{4-[(2-terc-Butoxi-etilamino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-amina
[0359]
[0360] Puede sintetizarse (5-{4-[(2-terc-butoxi-etilamino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]amina mediante el siguiente procedimiento. Una solución de 4-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}benzaldehído (0,05 mmol) (del Ejemplo 5f) y 2-terc-butoxi-etilamina (0,1 mmol) en 1 ml de diclorometano se agita a
20 ta durante 1 h. Después, se añade NaB(OAc)3H (0,15 mmol) y la reacción se agita durante 5 h. La purificación por CLEM preparativa proporciona (5-{4-[(2-terc-butoxi-etilamino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-il)-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]amina en forma de una sal TFA. EM (m/z) (M+1)+ 492,2.
Ejemplo 5i: Éster terc-butílico del ácido (4-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-2-fluoro-bencilamino)25 acético
[0361]
30 [0362] Puede sintetizarse éster terc-butílico del ácido (4-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-2fluoro-bencilamino)-acético mediante el siguiente procedimiento. Una solución de 4-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)fenilamino]-pirimidin-5-il}-2-fluoro-benzaldehído (0,05 mmol) (del Ejemplo 5g) y éster terc-butílico del ácido aminoacético (0,1 mmol) en 1 ml de diclorometano se agita a ta durante 1 h. Después, se añade NaB(OAc)3H (0,15 mmol) y la reacción se agita durante 5 h. La purificación por CLEM preparativa proporciona éster terc-butílico del ácido (4
35 {2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-2-fluoro-bencilamino)-acético en forma de una sal TFA. EM (m/z) (M+1)+ 524,2.
Ejemplo 5j: 3-(5-{4-[(terc-Butoxicarbonilmetil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-fenil éster del ácido 4-metilpiperazin-1-carboxílico
40 [0363]
[0364] Puede sintetizarse 3-(5-{4-[(terc-butoxicarbonilmetil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-fenil éster del ácido 4-metil-piperazin-1-carboxílico con el siguiente procedimiento. Una mezcla de acetato de paladio (0,01 mmol), Xantphos (0,012 mmol), terc-butóxido potásico (0,2 mmol), éster terc-butílico del ácido [4-(2-cloro-pirimidin-5-il)
5 bencilamino]-acético (0,1 mmol) (del Ejemplo 4b) y 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-aminofenilo (del Ejemplo 2e) (0,3 mmol) en dioxano (1 ml) se calienta a 90 ºC durante 1 h. La purificación se realiza usando CLEM preparativa para proporcionar 3-(5-{4-[(terc-butoxicarbonilmetil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-fenil éster del ácido 4metilpiperazin-1-carboxílico en forma de una sal TFA. EM (m/z) (M+1)+ 533,0.
10 Ejemplo 5k: 4-(5-{4-[(terc-Butoxicarbonilmetil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-fenil éster del ácido 4-metilpiperazin-1-carboxílico
[0365]
15 [0366] Puede sintetizarse 4-(5-{4-[(terc-butoxicarbonilmetil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-fenil éster del ácido 4-metil-piperazin-1-carboxílico mediante el siguiente procedimiento. Una mezcla de acetato de paladio (0,01 mmol), Xantphos (0,012 mmol), terc-butóxido potásico (0,2 mmol), éster terc-butílico del ácido [4-(2-cloro-pirimidin-5il)-bencilamino]-acético (0,1 mmol) (del Ejemplo 4b) y 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 4-aminofenilo (del Ejemplo 2f)
20 (0,3 mmol) en dioxano (1 ml) se calienta a 90 ºC durante 1 h. La purificación por CLEM preparativa para proporcionar 4-(5-{4-[(tertbutoxicarbonilmetil-amino)-metil]-fenil}-pirimidin-2-ilamino)-fenil éster del ácido 4-metilpiperazin-1-carboxílico en forma de una sal TFAMS (m/z) (M+1)+ 532,4.
Ejemplo 5I: �?cido 4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico 25
[0367]
[0368] Puede prepararse ácido 4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico mediante el siguiente
30 procedimiento. A una solución de éster metílico del ácido 4-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-benzoico (0,3 mmol) (del Ejemplo 3f) en DMF (1,5 ml) se le añaden ácido 4-metoxi borónico (0,3 mmol), K2CO3 ac. (0,68 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,16 mmol). La mezcla de reacción se evacua dos veces y se calienta a 80 ºC durante 30 min. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluye con NH4Cl ac. sat. y se extrae con DCM (3 x 30 ml). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para proporcionar éster metílico del ácido 4-[5-(4-metoxi-fenil)
35 pirimidin-2-ilamino]-benzoico que después de trituración con MeOH da un sólido de color naranja (95%). EM (m/z) (M+1)+ 336,1. Este sólido se suspende en una solución 3:2:1 = THF:MeOH:H2O (3 ml), se añade LiOH 6 N (0,15 ml) y se agita a ta durante12 h. En este punto, el disolvente se elimina y el residuo se disuelve en agua y se extrae con DCM (3 x 30 ml). La mezcla se ajusta a pH ~ 2 y se extrae con una mezcla 3:1 = DCM:IPA (5 x 30 ml). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para proporcionar ácido 4-[5-(4-metoxi-fenil)
40 pirimidin-2-ilamino]-benzoico en forma de un polvo de color naranja (100%) que se usa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ! 10,18 (s, 1H), 8,87 (s, 2H), 7,95-7,87 (m, 4H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H). EM (m/z) (M+1)+ 322,1.
Ejemplo 5m: Amida del ácido 1-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzoil}-piperidin-4-carboxílico
[0369]
[0370] Puede sintetizarse amida del ácido 1-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzoil}-piperidin-4carboxílico mediante el siguiente procedimiento. A una solución de ácido 4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]
5 benzoico (del Ejemplo 51) (0,05 mmol) en DMF anhidra (1 ml) se le añaden HATU (0,06 mmol), diisopropiletiletilamina (0,12 mmol) y amida del ácido piperidin-4-carboxílico (0,08 mmol). La mezcla de reacción se agita a ta durante 8 h. La mezcla de reacción se purifica por HPLC (gradiente de ACN al 10-80%) para proporcionar amida del ácido 1-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzoil}-piperidin-4-carboxílico (30%) en forma de un sólido esponjoso de color blanquecino. EM (m/z) (M+1)+ 432,2.
10 Ejemplo 5n: (3-Hidroxi-pirrolidin-1-il)-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-metanona
[0372] Puede sintetizarse (3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-metanona
15 mediante el siguiente procedimiento. A una solución de ácido 4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico (del Ejemplo 51) (0,05 mmol) en DMF anhidra (1 ml), HATU (0,06 mmol), diisopropiletiletilamina (0,12 mmol) y pirrolidin3-ol (0,08 mmol). La mezcla de reacción se agita a ta durante 8 h. La mezcla de reacción se purifica por HPLC (gradiente de ACN al 10-80%) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO) ! 10,00 (s, 1H), 8,85 (s, 2H), 7,88-7,85 (m, 2H), 7,69-7,66 (m, 2H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,07-7,05 (m, 2H), 5,01-4,92 (m, 1H), 4,33-4,23
20 (m, 1H), 3,81 9s, 3H), 3,67-3,45 9m, 4H), 1,94-1,80 (m, 2H). EM (m/z) (M+1)+ 391,2.
Ejemplo 5o: �?cido 4-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-benzoico
[0373]
[0374] Puede sintetizarse ácido 4-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-benzoico mediante el siguiente procedimiento. A una solución de 4-(5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-amina (1,1 mmol) (del Ejemplo 3a) en DME (2 ml) se le añaden ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (1,3 mmol),
30 K2CO3 ac. (2,3 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,11 mmol). La reacción se evacua y se calienta a 80 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se diluye con a NH4Cl ac. sat. y se extrae con DCM (3 x 30 ml). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para proporcionar un residuo oscuro que después de trituración con MeOH da un sólido de color gris (25%) que se usa sin purificación adicional. EM (m/z) (M+1)+ 407,3.
35 Ejemplo 5p: éster terc-butílico del ácido (4-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-benzoilamino)-acético
[0375]
[0376] Puede sintetizarse éster terc-butílico del ácido (4-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}benzoilamino)-acético mediante el siguiente procedimiento. A una solución de ácido 4-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)5 fenilamino]-pirimidin-5-il}-benzoico (del Ejemplo 5o) (0,195 mmol) en DMF anhidra (1,5 ml) se le añaden HATU (0,273 mmol), diisopropiletiletilamina (0,273 mmol) y éster terc-butílico de glicina (0,2 mmol). La mezcla se agita a ta durante 8 h. La mezcla de reacción se interrumpe con K2CO3 ac. al 10% y se extrae con DCM. La purificación por HPLC (gradiente de ACN al 10-90%) proporciona éster terc-butílico del ácido (4-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)fenilamino]-pirimidin-5-il}-benzoilamino)-acético en forma de sal triflato (32%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ! 9,78
10 (s, 1H), 9,40 (s a, 1H), 8,91 (t, J = 4 Hz, 1H), 8,89 (s, 2H), 7,97 (d, J, 8 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,0 2H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,29 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,92 (d, J = 4 Hz, 2H), 3,55-3,51 (m, 2H), 3,27-3,22 (m, 4H), 1,25 (t, J = 4,0 Hz, 6H). EM (m/z) (M+1)+ 520,2.
Ejemplo 5q: [3-(2-Dietilamino-etoxi)-fenil]-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina 15
[0377]
[0378] Puede sintetizarse [3-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina mediante el
20 siguiente procedimiento. A una solución de (5-bromo-pirimidin-2-il)-[3-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-amina (0,29 mmol) (del Ejemplo 3e) en DME (2 ml) se le añaden ácido 4-metoxi borónico (0,35 mmol), K2CO3 ac. (0,66 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,029 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 30 min. Después de la eliminación de DME, el residuo se disuelve en DCM y se lava con NH4Cl ac. sat.. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4 y se concentra a presión reducida. La purificación del producto en bruto por HPLC (gradiente de ACN al 10-90%)
25 proporciona [3-(2-dietilamino-etoxi)-fenil]-[5-(4-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-amina (70%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ! 9,76 (s, 1H), 9,65 (s a,1H), 8,79 (s, 2H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 HZ, 2H), 6,62 (d, J = 8,0 HZ, 1H), 4,34 -4,32 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,57-3,55 (m, 2H), 3,28-3,23 (m, 4H), 1,26 (t, J = 8,0 HZ, 3H). EM (m/z) (M+1)+ 393,2.
30 Ejemplo 5r: 3-[5-(4-Metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenol
[0379]
35 [0380] Puede prepararse 3-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenol mediante el siguiente procedimiento. Un matraz seco cargado con 3-amino-fenol (0,18 mmol), 2-cloro-5-(4-metoxi-fenil)-pirimidina (0,18 mmol) (del Ejemplo 4c), diisopropiletiletilamina (0,09 mmol) en NMP se calienta en un horno microondas a 210 ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con DCM (3 x 20 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La purificación por CLEM preparativa (gradiente de ACN al 10-70%) proporciona 3-[5-(4
40 metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenol (22%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ! 8,81 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 7,66-7,63 (m, 2H), 7,36 (t, J =4,0 Hz, 1H), 7,19-7,17 (m, 1H), 7,07-7,03 (M, 3H), 6,38-6,35 (M, 1H), 3,80 (s, 3H). EM (m/z) (M+1)+ 294,1.
Ejemplo 5s: 3-[5-(4-Metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenilo éster del ácido 4-metil-piperazin-1-carboxílico
[0381]
[0382] Puede sintetizarse 3-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenilo éster del ácido 4-metil-piperazin-1carboxílico mediante el siguiente procedimiento. A una solución de 3-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenol (del Ejemplo 5r) (0,04 mmol) en DMF se le añade Cs2CO3 (0,09 mmol) seguido de cloruro de 4-metil-piperazin-1
10 carbonilo (0,9 mmol). La reacción se agita a ta durante 12 h. La mezcla de reacción se purifica directamente por CLEM preparativa (gradiente de ACN al 10-70%) para proporcionar 3-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenilo éster del ácido 4-metil-piperazin-1-carboxílico en forma de sal TFA (30%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) ! 8,67 (s, 2H), 7,82 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,54-7,52 (m, 2H), 7,47-7,46 (m, 1H), 7,30 (T, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05-7,02 (m, 2H), 6,786,75 (m, 1H),3,84(s, 3H), 2,98 (s, 3H). EM (m/z) (M+1)+ 420,2.
15 Ejemplo 5t: Éster metílico del ácido 2-(2-dietilamino-etoxi)-4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino)-benzoico
[0383]
20 [0384] Puede sintetizarse éster metílico del ácido 2-(2-dietilamino-etoxi)-4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]benzoico mediante el siguiente procedimiento. A una solución de 3-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina (0,2 mmol) (del Ejemplo 2h) en dioxano anhidro (1,5 ml) se le añaden Pd(OAc)2 (0,03 mmol), Xantphos (0,03 mmol), terc-butóxido potásico (0,4 mmol) y 2-Cl-5(4-metoxifenil)pirimidina (0,2 mmol) (del Ejemplo 4c). La mezcla de reacción se evacua
25 dos veces y se calienta a 130 ºC durante 45 min. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra. La purificación por CLEM preparativa (gradiente de ACN al 10-40%) y la TLC preparativa posterior (DCM:ACN:MeOH:NH4OH = 8:1:1:0,1) proporciona éster metílico del ácido 2-(2-dietilamino-etoxi)-4-[5-(4-metoxifenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico (20%). EM (m/z) (M+1)+ 451,3.
30 Ejemplo 5u: �?cido 2-(2-dietilamino-etoxi)-4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico
[0385]
35 [0386] Puede sintetizarse ácido 2-(2-dietilamino-etoxi)-4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico mediante el siguiente procedimiento. A una suspensión de éster metílico del ácido 2-(2-dietilamino-etoxi)-4-[5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino]-benzoico (0,022 mmol) (del Ejemplo 5t) en una solución 3:2:1 = THF:MeOH:H2O (1 ml) se le añade LiOH 3 N (22 ∀l), la mezcla se agita a ta durante 12 h y después el disolvente se elimina. La purificación del producto en bruto por CLEM preparativa (gradiente de ACN al 10-50%) proporciona ácido 2-(2-dietilamino-etoxi)-4
40 [5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) ! 18,76 (s, 2H), 7,99 (s a, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,53-4,53 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,66-3,63 (m, 2H), 3,40-3,37 (m, 4H), 1,38 (t, J = 8,0 Hz, 6H). EM (m/z) (M+1)+ 437,1.
Ejemplo 5v: 2-Metoxi-5-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenol
[0388] Puede sintetizarse 2-metoxi-5-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenol mediante el siguiente
5 procedimiento. A una solución de 5-(5-bromo-pirimidin-2-ilamino)-2-metoxi-fenol (0,34 mmol) (del Ejemplo 3g) en DMF (1,5 ml) se le añade ácido 4-metoxi borónico (0,41 mmol), K2CO3 ac. (0,71 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,17 mmol). La reacción se evacua dos veces y se calienta a 85 ºC durante 30 min. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluye con NH4Cl ac. sat. y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se concentra y el producto en bruto se purifica por HPLC (gradiente de ACN al 20-70%) (67%). EM (m/z)
10 (M+1)+ 324,1.
Ejemplo 5w: N-(3-(2-(Dietilamino)etoxi)-4-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina
[0389]
[0390] Puede sintetizarse [3-(2-dietilamino-etoxi)-4-metoxi-fenil]-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina mediante el siguiente procedimiento. A una solución de 2-metoxi-5-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenol (0,2 mmol) (del Ejemplo 5v) en DMF anhidra (2 ml) se le añaden Cs2CO3 (0,28 mmol) y (2-cloro-etil)-dietil-amina (0,2 mmol). La
20 mezcla de reacción se agita a 80 ºC durante 8 h y se interrumpe con agua, seguido de la extracción con DCM (3 x 30 ml). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación por CLEM preparativa proporciona el compuesto del título (78%). EM (m/z) (M+1)+ 423,1.
Ejemplo 5x: �?cido 1-(2-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenoxi}-etil)-piperidin-4-carboxílico 25
[0391]
[0392] Puede sintetizarse ácido 1-(2-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenoxi}-etil)-piperidin-4-carboxílico
30 mediante el siguiente procedimiento. A una solución de [4-(2-cloro-etoxi)-fenilH5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina (0,042 mmol) (del Ejemplo 5d) en DMF (1 ml) se le añade yoduro sódico (0,050 mmol) e isonipecotato de etilo (0,084 mmol). La reacción se calienta a 120 ºC durante 12 h. La purificación por HPLC (gradiente de ACN al 10-90%) proporciona éster etílico del ácido 1-(2-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenoxi}-etil)-piperidin-4-carboxílico (50%). EM (m/z) (M+1)+ 477,0. Este sólido se suspende en una solución 3:2:1 = THF:MeOH:H2O (0,5 ml) y LiOH 6 N
35 (0,126 mmol) y se agita a ta durante 12 h. La mezcla de reacción se diluye con DMF y se purifica por HPLC (gradiente de ACN al 10-90%) para proporcionar ácido 1-(2-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenoxi}-etil)piperidin-4-carboxílico. EM (m/z) (M+1)+ 449,2.
Ejemplo 5y: Éster terc-butílico del ácido (4-{2-[4-(2-cloro-etoxil-bencil]-pirimidin-5-il}-bencilamino-acético 40 [0393]
[0394] Puede sintetizarse éster terc-butílico del ácido (4-{2-[4-(2-cloro-etoxi)-bencil]-pirimidin-5-il}-bencilamino)acético mediante el siguiente procedimiento. Una mezcla de acetato de paladio (0,015 mmol), Xantphos (0,018
5 mmol), terc-butóxido potásico (0,3 mmol), 2-(4-(2-cloropirimidin-5-il)bencilamino)acetato de terc-butilo (0,15 mmol) (del Ejemplo 4b) y 4-(2-cloroetoxi)-fenilamina (del Ejemplo 2c) (0,45 mmol) en dioxano (2 ml) se calienta en el horno microondas a 150 ºC durante 15 min. La purificación por CLEM proporciona éster t-butílico del ácido (4-{2-[4-(2cloro-etoxi)-bencil]-pirimidin-5-il}-bencilamino)-acético en forma de una sal TFA. EM (m/z) (M+1)+ 469,2.
10 Ejemplo 5z: Éster terc-butílico del ácido {4-[2-(4-{{2-[4-(tetrahidro-furan-2-carbonil)-piperazin-1-il-etoxi}-bencil)pirimidin-5-il]-benzxamino]-acético
[0395]
15 [0396] Puede sintetizarse éster terc-butílico del ácido {4-[2-(4-{{2-[4-(tetrahidro-furan-2-carbonil)-piperazin-1-il]etoxi}-bencil)-pirimidin-5-il]-bencilamino]-acético mediante el siguiente procedimiento. A una solución de éster tercbutílico del ácido (4-{2-[4-(2-cloroetoxi)-bencil]-pirimidin-5-il}-bencilamino)-acético (0,032 mmol) (del Ejemplo 5y) en DMF anhidra se le añade yoduro sódico (0,0384 mmol) y 1-(tetrahidro-2-furoil)-piperazina (0,16 mmol). La mezcla de
20 reacción se calienta a 90 ºC durante 8 h. La purificación por CLEM preparativa (gradiente de ACN al 10-90%) proporciona éster terc-butílico del ácido {4-[2-(4-{2-[4-(tetrahidro-furan-2-carbon-il)-piperazin-1-il]-etoxi}-bencil)pirimidin-5-il]-bencilamino}-acético (51%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ! 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,3 (m, 4H), 3,85 (m, 4H), 3,76 (m, 3H), 3,52 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 2,0 (m, 4H), 1,48 (s, 9H). EM (m/z) (M+1)+ 617,2.
Ejemplo 6
Ejemplo 6a: {4-[5-(4-Netoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-metanol
30 [0397]
[0398] Puede sintetizarse {4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-metanol mediante el siguiente
procedimiento. A una solución de [4-(5-bromo-pynmidin-2-ilamino)-fenil]-metanol (7,14 mmol) (del Ejemplo 3h) en 35 DMF (56 ml) se le añade ácido 4-metoxi borónico (8,57 mmol), K2CO3 ac. (21,4 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,714 mmol). La
reacción se evacua dos veces y se calienta a 90 ºC durante 1 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se
diluye con NH4Cl ac. sat. y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca
sobre MgSO4 y se concentra. La purificación por cromatografía sobre sílice, usando hexano:EtOAc = 8:2 proporciona
(4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-metanol (80%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ! 8,57 (s, 2H), 7,57 (d, J = 40 8 Hz, 2H), 7,45 (s a, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,79
(s, 3H). EM (m/z) (M+1) 308,3.
Ejemplo 6b: 4-[5-(4-Metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzaldehído
45 [0399]
[0400] Puede sintetizarse 4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzaldehído mediante el siguiente procedimiento. A una mezcla de {4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-metanol (5,73 mmol) (del Ejemplo
5 5aa) en dioxano se le añaden óxido de manganeso (IV) (17,2 mmol) y TBAI (0,014 mmol). La mezcla de reacción se calienta en el horno microondas a 130 ºC durante 30 min. La purificación por cromatografía sobre sílice usando hexano:EtOAc = 1:1 proporciona 4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzaldehído (52%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ! 9,91 (s, 1H), 8,69 (s, 2H), 7,88 (s, 4H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,87(s, 3H). EM (m/z) (M+1)+ 306,2.
10 Ejemplo 6c: Amida del ácido 1-{4-[5-(4-metoxi-fenil]-pirimidin-2-ilamino]-bencil}-piperidin-4-carboxílico
[0401]
15 [0402] Puede sintetizarse amida del ácido 1-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-bencil}-piperidin-4carboxílico mediante el siguiente procedimiento. A una solución de 4-[5-(4-Metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]benzaldehído (0,0328 mmol) (del Ejemplo 5ab) en diclorometano (1 ml) se le añaden isonipecotamida (0,0768 mmol) y sulfato sódico. La mezcla de reacción se agita a ta durante 1 h. Después, se añade NaB(OAc)3H (0,0984 mmol) y
20 la reacción se agita durante 8 h. La purificación por CLEM preparativa proporciona amida del ácido 1-{4-[5-(4-metoxifenil)-pirimidin-2-ilamino]-bencil}-piperidin-4-carboxílico (55%) en forma de una sal TFA. RMN 1H (400 MHz, CD3OD ! 8,72 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,93 (m, 2H). EM (m/z) (M+1)+ 418,2.
25 Ejemplo 6d: �?cido (1-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-bencil}-piperidin-4-il)-acético
[0403]
30 [0404] Puede sintetizarse ácido (1-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-bencil}-piperidin-4-il)-acético mediante el siguiente procedimiento. Una mezcla de 4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzaldehído (0,0656 mmol) (del Ejemplo 5ab), éster etílico del ácido 2-(piperidin-4-il)acético (0,197 mmol) y sulfato sódico en diclorometano (1 ml) se agita a ta durante 1 h. Después, se añade NaB(OAc)3H (0,197 mmol) y la reacción se agita durante 8 h. La
35 purificación por CLEM preparativa proporciona éster etílico del ácido (1-{4-[5-(4-metoxifenil)-pirimidin-2-ilamino]bencil}-piperidin-4-il)-acético en forma de una sal TFA (46%). EM (m/z) (M + 1)+ 461,3. Este sólido se suspende en una solución 3:2:1 = THF:MeOH:H2O (0,6 ml) y se añade LiOH 6 N (0,09 mmol). La mezcla se agita a ta durante 12
h. La mezcla de reacción se diluye en DMF y se purifica por HPLC (gradiente de ACN al 10-90%) para proporcionar ácido (1-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-bencil}-piperidin-4-il)-acético (54%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) !
40 8,70 (s, 2H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,04 (m, 3H), 1,49 (m, 2H). EM (m/z) (M+1)+ 433,2.
Ejemplo 6e: 2-{4-[5-(4-Metoxi-fenil-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etanol
[0405]
[0406] Puede sintetizarse 2-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etanol mediante el siguiente
5 procedimiento. A una solución de 2-(4-(5-bromopirimidin-2-ilamino)fenil)etanol (0,204 mol) (del Ejemplo 31) en DME (200 ml) se le añade ácido 4-metoxifenilborónico (0,214 mol), K2CO3 ac. (0,408 mol) y Pd(PPh3)4 (172 mmol). La reacción se calienta a reflujo durante 1 h, se enfría a ta y el disolvente se evapora. El residuo se disuelve en diclorometano, se lava con NH4Cl ac. sat. (2 x 200 ml), se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación por cromatografía sobre sílice (éter de petróleo:EtOAc = 1:1) proporciona 2-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]
10 fenil}-etanol (46%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) ! 8,59 (s, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,85 (m, 5H), 2,86 (m, 2H).
Ejemplo 6f: 2-{4-[5-(4-Metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etil éster del ácido metanosulfónico
15 [0407]
[0408] Puede sintetizarse 2-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etil éster del ácido metanosulfónico mediante el siguiente procedimiento. A una solución de 2-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etanol (6,22 20 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añaden trietilamina (9,33 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (7,47 mmol). La mezcla de reacción se agita a ta durante 1,5 h. La reacción se diluye con H2O (10 ml) y se lava con una solución de Na2CO3 (3 x 10 ml). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra para proporcionar 2-{4-[5-(4-metoxifenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etil éster del ácido metanosulfónico (99%). RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) ! 8,54 (s, 2H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 (s a, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92 25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,31 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,95 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H). EM (m/z) (M+1)+ 400,4.
Ejemplo 6g: Amida del ácido 1-(2-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etil)-piperidin-3-carboxílico
30 [0410] Puede sintetizarse amida del ácido 1-(2-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etil)-piperidin-3carboxílico de acuerdo con el siguiente procedimiento. A una solución de 2-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]fenil)-etil éster del ácido metanosulfónico (0,050 mmol) en DMF anhidra se le añade nipecotamida (0,25 mmol) y se calienta a 100 ºC durante 8 h. La purificación por CLEM preparativa proporciona amida del ácido 1-(2-{4-[5-{4metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etil)-piperidin-3-carboxílico (80%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ! 9,71 (s,
35 1H), 8,76 (s,2H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H) 3,55 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 2,95 (m, 4H), 2,6 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,70 (m, 2H). EM (m/z) (M+1)+432,3.
Ejemplo 6h: �?cido 4-[2-(3-hidroximetil-fenilamino)-pirimidin-5-il]-benzoico
40 [0411]
[0412] Puede sintetizarse ácido 4-[2-(3-hidroximetil-fenilamino)-pirimidin-5-il]-benzoico de acuerdo con el siguiente procedimiento. A una solución de 3-amino bencil alcohol (8,1 mmol) en NMP (8 ml), en un vial para microondas, se 5 le añade ácido 4-(2-cloro-pirimidin-5-il)-benzoico (8,1 mmol) (del Ejemplo 4d) y p-TSA (5,2 mmol). El vial se evacua dos veces y después se calienta en un horno microondas a 210 ºC durante 15 min. La mezcla de reacción se interrumpe con agua, el sólido precipitado se filtra, se lava con más cantidad de agua, después EtOAc y se seca al vacío para proporcionar ácido 4-[2-(3-hidroximetil-fenilamino)-pirimidin-5-il]-benzoico (68%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ! 9,89 (s, 1H), 8,92 (s, 2H), 8,03-8,01 (m, 2H), 7,88-7,86 (m, 2H), 7,76 (s a, 1H), 7,70-68 (m, 1H), 7,26
10 7,24 (m, 1H) 6,94-6,92 (m, 1H), 4,49 (m, 2H). EM (m/z) (M+1)+ 322,2.
Ejemplo 6i: Éster terc-butílico del ácido {4-[2-(3-hidroximetil-fenilamino)-pirimidin-5-il]-benzoilamino}-acético
[0413]
[0414] Puede sintetizarse éster terc-butílico del ácido {4-[2-(3-hidroximetil-fenilamino)-pirimidin-5-il]-benzoilamino}acético de acuerdo con el siguiente procedimiento. Una solución de 4-[2-(3-hidroximetil-fenilamino)-pirimidin-5-il]benzoico (del Ejemplo 5ah) (1,7 mmol), HATU (2,39 mmol), diisopropiletilamina (2,5 mmol) y éster t-butílico de
20 glicina en DMF anhidra, se agita a ta durante 8 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se purifica por HPLC (gradiente de ACN al 10-90) para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-[2-(3-hidroximetil-fenilamino)pirimidin-5-il]-benzoilamino}-acético (39%). EM (m/z) (M+1)+435,1.
Ejemplo 6j: Éster terc-butílico del ácido {4-[2-3-formil-fenilamino)-pirimidin-5-il-benzoilamino-acético
[0416] Puede sintetizarse éster terc-butílico del ácido {4-[2-(3-formil-fenilamino)-pirimidin-5-il]-benzoilamino}acético mediante el siguiente procedimiento. A una mezcla de éster terc-butílico del ácido {4-[2-(3-hidroximetilfenilamino)-pirimidin-5-il]-benzoilamino}-acético (0,39 mmol) (del Ejemplo 5ai) en dioxano se le añade óxido de
30 manganeso (IV) (1,95 mmol) y TBAI (0,014 mmol). La mezcla de reacción se calienta en el horno microondas a 150 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se filtra y después el filtrado se concentra a presión reducida para proporcionar éster terc-butílico del ácido {4-[2-(3-formil-fenilamino)-pirimidin-5-il]-benzoilamino}-acético (71%). EM (m/z) (M+1)+ 433,2.
35 Ejemplo 6k: Éster terc-butílico del ácido {4-[2-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-5-il]-benzoilamino}-acético
[0417]
[0418] Puede sintetizarse éster terc-butílico del ácido {4-[2-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenilamino)-pirimidin-5-il]benzoilamino}-acético mediante el siguiente procedimiento. A una solución de éster terc-butílico del ácido {4-[2-(35 formil-fenilamino)-pirimidin-5-il]-benzoilamino}-acético (0,046 mmol) (del Ejemplo 5aj) en diclorometano (1 ml) se le añaden pirrolidina (0,138 mmol) y sulfato sódico. La mezcla de reacción se agita a ta durante 1 h. Después, se añade NaB(OAc)3H (0,138 mmol) y la reacción se agita durante 8 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se purifica por CLEM preparativa para proporcionar éster terc-butílico del ácido {4-[2-(3-pirrolidin-1-ilmetilfenilamino)-pirimidin-5-il]-benzoilamino}-acético (55%) en forma de una sal TFA. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) !
10 10,05 (s, 1H), 8,94-8,92 (m, 3H), 7,99-7,85 (m, 6H), 7,41 (m, 1H), 7,14-7,12 (m, 1H), 4,35 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,93 (d, J =4,0 Hz, 2H), 3,41-3,40 (m, 2H), 3,15-3,10 (m, 2H), 2,15-2,10 (m, 2H), 1,90-1,89 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). EM (m/z) (M+1)+ 488,3.
Ejemplo 6l: �?cido 4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil éster del ácido 4-metil-piperazin-1-carboxílico 15
[0419]
[0420] Puede sintetizarse 4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil éster del ácido 4-metil-piperazin-1
20 carboxílico mediante el siguiente procedimiento. Una suspensión de 4-amino-fenilo éster del ácido 4-metil-piperazin1-carboxílico (0,166 mmol) (del Ejemplo 3i), ácido 4-metoxifenil borónico (0,199 mmol), K2CO3 (0,36 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,0166 mmol) en una mezcla 5:1 mezcla de DME:H2O (1,5 ml) se calienta a 80 ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se enfría a ta, se diluye con diclorometano, se lava con NH4Cl y se seca a presión reducida. El producto en bruto se purifica mediante una columna sobre lecho corto de sílice usando una mezcla 9,5:0,5:0,1 =
25 DCM : MeOH:NH4OH para proporcionar 4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil éster del ácido 4-metilpiperazin-1-carboxílico en forma de un polvo de color blanco (86%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ! 8,53 (s, 2H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (s a, 1H), 7,0,2 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,71-3,69 (m, 4H), 2,51-2,50 (m, 4H). EM (m/z) (M+1)+ 420,2.
30 [0421] Una solución metanólica de este sólido se trata con 1 equivalente de MeSO3H y se liofiliza para proporcionar la sal mesilato correspondiente en forma de un sólido de color amarillo con rendimiento cuantitativo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) ! 8,48 (s, 2H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,35-7,33 (m, 2H), 6,93-6,90 (m, 2H), 6,85-6,83 (m, 2H), 4,30-4,28 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,41-3,40 (m, 2H), 2,94-2,91 (m, 4H), 2,79 (s, 3H). EM (m/z) (M+1)+ 420,2.
35 Ejemplo 6m: N-(3-(2-(dietilamino)etil)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina
[0422]
40 [0423] Puede prepararse N-(3-(2-(dietilamino)etil)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina mediante el siguiente procedimiento. A una mezcla de 2-cloro-5-(4-metoxi-fenil)-pirimidina (0,40 mmol) (del Ejemplo 4c) y 3-(2-(dietilamino)etil)bencenamina (0,40 mmol) (del Ejemplo 2i) en 0,5 ml de 1,4-dioxano se le añade p-TSA monohidrato (1,2 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 90 ºC durante una noche. La mezcla en bruto se purifica por CLEM
preparativa para proporcionar N-(3-(2-(dietilamino)etil)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina en forma de una sal TFA. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) ! 12,24 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,67(s, 2H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,26-7,44 (m, 3H), 7,04-7,12 (m, 1H), 6,96-7,02 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,04-3,26(m, 6H), 1,39 (m, 6H). EM (m/z) (M+1)+ 377,2.
Ejemplo 6n: 4-Metilpiperazin-1-carboxilato de 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencilo
[0424]
10 [0425] Puede prepararse 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-(5-(4-metoxifenil)pirinudin-2-ilamino)bencilo mediante el siguiente procedimiento. A una mezcla de 2-cloro-5-(4-metoxi-fenil)-pirimidina (0,40 mmol) (del Ejemplo 4c) y 4metilpiperazin-1-carboxilato de 3-aminobencilo (0,40 mmol) (del Ejemplo 2j) en 1,4-dioxano (0,5 ml) se le añade p-TSA monohidrato (1,2 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 90 ºC durante una noche. La mezcla en bruto se
15 purifica por CLEM preparativa para proporcionar 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencilo en forma de una sal TFA. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) ! 11,15 (s, 1H), 8,61 (s, 2H), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,30-7,38 (m, 3H), 7,04-7,07 (m, 1H), 6,95-7,00 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,70-4,10 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,30-3,52 (m, 4H), 2,75 (s, 3H). EM (m/z) (M+1)+ 434,2.
20 Ejemplo 6o: Éster terc-butílico del ácido (4-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-bencilamino)-acético
[0426]
25 [0427] Puede prepararse éster terc-butílico del ácido (4-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}bencilamino)-acético mediante el siguiente procedimiento. Una mezcla de 4-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]pirimidin-5-il}-benzaldehído (del Ejemplo 5f) (0,02 mol), trietilamina (0,06 mmol) y éster terc-butílico de glicina (0,04 mmol) en THF (0,1 ml) se agita a temperatura ambiente durante 0,5 h en presencia de exceso de Na2SO4 anhidro, se añade NaBH(OAc)3 (0,1 mmol) y la mezcla se agita adicionalmente durante 1 h. Se añade MeOH y la mezcla en
30 bruto resultante se purifica por CLEM preparativa para producir el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, D2O) ! 8,68 (s, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,4 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,91(s, 2H), 3,62 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,34 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,34 (t, J = 7,3, Hz, 6H). EM (m/z) (M+1)+ 506,3.
35 Ejemplo 6p: [4-(2-Dimetilamino-etil)-fenil]-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina
[0428]
[0429] Puede prepararse [4-(2-dimetilamino-etil)-fenil]-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina mediante el siguiente procedimiento. Una mezcla de 4-(2-dimetilamino-etil)-fenilamina (0,1 mmol), p-TSA (0,05 mmol) y 2-cloro-5-(4metoxi-fenil)-pirimidina (del Ejemplo 4c) (0,1 mmol) en NMP (0,2 ml) se calienta mediante microondas a 215 ºC durante 15 min para proporcionar la mezcla en bruto que se purifica por CLEM preparativa para producir el
5 compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ! 12,1 (s, 1H), 11,5 (s, 1H), 8,67 (s, 2H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,01 (m, 2H), 2,82 (s, 6H), 2,09 (m, 2H). EM (m/z) (M+1)+ 349,2.
Ejemplo 6q: �?cido 3-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-propiónico 10
[0430]
[0431] Puede prepararse ácido 3-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-propiónico mediante el siguiente
15 procedimiento. Se disuelven ácido 3-(4-amino-fenil)-propiónico (1,0 mmol), p-TSA (0,25 mmol) y 2-cloro-5-(4-metoxifenil)-pirimidina (del Ejemplo 4c) (1,0 mmol) en NMP (2 ml) y se calienta mediante microondas a 215 ºC durante 15 min para proporcionar el ácido 3-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-propiónico en bruto. EM (m/z) (M+1)+ 350,2.
20 Ejemplo 6r: [4-(3-Dietilamino-propil)-fenil]-[5-(4-metoxi-fenil-pirimidin-2-il]-amina
[0433] Puede prepararse 4-(3-dietilamino-propil)-fenil]-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina mediante el siguiente procedimiento. Se disuelven dietilamina (10 mmol), EDC (25 mmol) y DMAP (0,1 mmol) en diclorometano (3 ml) y se
25 añaden al ácido 3-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-propiónico en bruto disuelto en NMP (del Ejemplo 5ao) a ta. Después de 3 h, se añade NH4Cl ac. sat. y la mezcla se extrae con EtOAc. Los extractos combinados se secan sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se elimina. La purificación por HPLC preparativa produce N,N-dietil-3-{4[5-(4-metoxifenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-propionamida.
30 [0434] Se calienta a reflujo N,N-dietil-3-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-propionamida (0,1 mmol) con hidruro de litio y aluminio en THF (1,0 M, 1,0 mmol) durante 4 h. Se añade MeOH a ta para interrumpir la reacción. La purificación por CLEM preparativa proporciona el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ! 12,4 (s, 1H), 8,62 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,1 (m, 4H), 3,96 (s, 1H), 3,0 (m, 2H), 2,71 (t, J = 7,2, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,27 (t,
35 J = 7,3 Hz, 6H). EM (m/z) (M+1)+391,2.
Ejemplo 6s: Síntesis de ácido 4-{2-[4-(2-dietilamino-etoxil)-fenilamino]-pirimidin-5-il-2-fluorobenzoico
[0435]
[0436] Puede prepararse ácido 4-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-2-fluoro-benzoico mediante el siguiente procedimiento. Se disuelven (5-bromo-pirimidin-2-il)-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamina (del Ejemplo 3a) (1 mmol), Pd(PPh3)4 (0,1 mmol) y ácido 3-fluoro-4-metoxicarbonil-bencenoborónico (1,5 mmol) en 2 ml de DMF.
Después de purgar con nitrógeno, se añade Na2CO3 (0,4 ml de una solución ac. 5 M) y la mezcla se calienta en el microondas a 120 ºC durante 20 min. La mezcla resultante se diluye con EtOAc y agua. Después de la extracción con EtOAc y del secado con Na2SO4 anhidro, el disolvente se elimina para proporcionar la mezcla en bruto que se purifica por HPLC preparativa para producir ácido 4-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-2-fluoro
5 benzoico. EM (m/z) (M+1)+ 425,2.
Ejemplo6t: Síntesis de 2-(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzamido)acetato de tercbutilo
10 [0437]
[0438] Puede prepararse 2-(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)-2-fluorobenzamido)-acetato de terc-butilo mediante el siguiente procedimiento. Se agitan ácido 4-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-515 il}-2-fluoro-benzoico (del Ejemplo 5) (0,05 mmol), HATU (0,075 mmol), éster terc-butílico del ácido amino-acético (0,05 mmol) y diisopropiletilamina (0,1 mmol) en DMF (0,1 ml) a ta durante 2 h. La purificación por CLEM preparativa proporciona el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ! 11,8 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 8,72 (s, 2H), 8,25 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,6 (d, J =4,1 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,2 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,3 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 6H). EM (m/z) (M+1)+
20 538,3.
Ejemplo 6u: Éster terc-butílico del ácido N'-(4-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-benzoil)
hidrazincarboxílico
25 [0439]
[0440] Puede prepararse éster terc-butílico del ácido N'-(4-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}benzoil)-hidrazinacarboxílico mediante el siguiente procedimiento. Se agitan ácido 4-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)30 fenilamino]-pirimidin-5-il}-benzoico (del Ejemplo 5o) (0,3 mmol), éster terc-butílico del ácido hidrazincarboxílico (0,36 mmol), EDC (0,42 mmol) y DMAP (0,03 mmol) en DMF:THF (0,5:0,5 ml) a ta durante 1 h. La mezcla resultante se diluye con EtOAc y agua. Después de extracción adicional con EtOAc y de secado de las fases orgánicas combinadas con Na2SO4 anhidro, el disolvente se elimina para proporcionar la mezcla en bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice (MeOH al 10% en DCM) para producir el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)
35 ! 8,6 (s, 2H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,1 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,02 (s, 1H), 2,91 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,68 (dd, J = 14,3, 7, Hz, 4H), 1,51 (s, 9H), 1,1 (t, J = 7,1 Hz, 6H). EM (m/z) (M+1)+ 521,2.
Ejemplo 6v: 4-{2-[4-(2-Dietilamino-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-N-fenoxi-benzamida 40
[0441]
[0442] Puede prepararse 4-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-N-fenoxi-benzamida mediante el siguiente procedimiento. Se agitan ácido 4-{2-[4-(2-dietilamino-etoxi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-benzoico (del Ejemplo 5 5o) (0,03 mmol), o-fenil-hidroxilamina (0,04 mmol), HATU (0,04 mmol) y diisopropiletilamina (0,1 mmol) en DMF (0,1 ml) a ta durante 1 h. La mezcla resultante se purifica por CLEM preparativa para producir el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ! 9,28 (s, 1H), 8,68 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57-7,6 (m, 5H), 7,35 (dd, J = 8,6, 7,5 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,9, 5,3 Hz, 2H), 4,39 (dd, J = 9,1,4,6 Hz, 2H), 3,96 (s, 1H), 3,52 (dd, J = 8,7, 3,7 Hz, 2H), 3,3 (m, 4H), 1,39 (dt, J = 7,3, 1,3
10 Hz, 6H). EM (m/z) (M+1)+498,2.
Ejemplo 6w: 5-(4-Metoxifenil)-N-(3-nitrofenil)pirimidin-2-amina
15 [0444] Puede prepararse 5-(4-metoxifenil)-N-(3-nitrofenil)pirimidin-2-amina mediante el siguiente procedimiento. Se disuelven 2-cloro-5-(4-metoxi-fenil)-pirimidina (3,0 mmol) (del Ejemplo 4c), 3-nitroanilina (3,0 mmol) y p-TSA (0,9 mmol) en NMP (3 ml) y se calienta a 215 ºC durante 15 min mediante microondas. La mezcla de reacción se reparte con NaHCO3/EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y el disolvente se elimina. El producto en bruto se purifica por cromatografía sobre sílice con hexanos:EtOAc (2:1) como
20 eluyente (31%). EM (m/z) (M+1)+ 323,2.
Ejemplo 6x: N1-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-il)benceno-1,3-diamina
[0445]
[0446] Puede prepararse N1-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-il)benceno-1,3-diamina mediante el siguiente procedimiento. A una solución de 5-(4-metoxifenil)-N-(3-nitrofenil)pirimidin-2-amina (0,9 mmol) (del Ejemplo 5au) en EtOH (50 ml) se le añade Pd (10% sobre carbono, 50% de humedad, 10% en peso). El recipiente de reacción se
30 evacua y se carga de nuevo con hidrógeno. Los contenidos se agitan en una atmósfera de hidrógeno durante 8 h, se filtran través de Celite y se reducen a sequedad (70%). EM (m/z) (M+1)+ 293,2.
Ejemplo 6y: N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperazin-1-carboxamida
35 [0447]
[0448] Puede prepararse N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperazin-1-carboxamida mediante el siguiente procedimiento. A una solución de N1-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-il)benceno-1,3-diamina (0,34 mmol) (del Ejemplo 5av) en THF (7 ml) se le añaden diisopropiletilamina (0,75 mmol) y trifosgeno (0,10 mmol). Después de agitar durante 30 min a ta, se añade 1-metilpiperazina (1,02 mmol) y se continua agitando durante 1 h. La reacción 5 se reparte entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y el disolvente se elimina. El producto en bruto se cristaliza en diclorometano para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido cristalino de color blanco (50%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ! 9,63 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 8,49 (s, 1H), 7,83 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,44 (s a, 4H), 2,33 (s a, 4H), 2,22 (s, 3H). EM
10 (m/z) (M+1)+ 419,2.
Ejemplo 6z-1: 1-(4-(5-(4-Metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-carboxilato de metilo
15 [0450] Puede prepararse 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-carboxilato de metilo mediante el siguiente procedimiento. Una solución de 2-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etil éster del ácido metanosulfónico (10,0 mmol) (del Ejemplo 5af) y piperidin-4-carboxilato de metilo (50,0 mmol) en DMF (60 ml) se calienta a 100 ºC durante 8 h. La reacción se enfría a ta y se vierte en agua (600 ml). El precipitado de color blanco se filtra, se lava con agua y se seca al aire. El precipitado en bruto se purifica por cromatografía sobre sílice
20 con diclorometano metanol (3%) como eluyente (77%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ! 9,63 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,86 (d a, J = 10,0 Hz, 2H), 2,67 (t a, J = 8,4, 2H), 2,41 (dt, J = 8,4 Hz, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,01 (t a, J = 10,0 Hz, 2H), 1,81 (d a, J = 10,0 Hz, 2H), 1,57 (m, 2H). EM (m/z) (M+1)+ 447,4.
25 Ejemplo 6z-2: Clorhidrato del ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-carboxílico
[0451]
30 [0452] Puede prepararse clorhidrato del ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4carboxílico mediante el siguiente procedimiento. A una solución de 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenetil)piperidin-4-carboxilato de metilo (3,9 mmol) (del Ejemplo 5ay) en metanol:THF:agua = 3:2:1 (38 ml total) se le añade LiOH (2,0 ml de una solución 6 N) y la mezcla se agita a ta durante 12 h. La reacción se reduce al 50% de su volumen, se añade agua (100 ml) y los contenidos se neutralizan con HCl 3 M. El precipitado de color
35 blanco resultante se filtra, se tritura repetidamente con acetonitrilo y se seca al vacío (96%). El precipitado de color blanco se suspende en acetonitrilo (30 ml) y se trata con HCl (3,7 ml de una solución 4 M en dioxano). Después de agitar durante 1 h, la reacción se reduce a sequedad se seca al vacío para producir un precipitado de color amarillo pardo (99%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ! 10,71 (s a, 1H), 9,76 (s, 01H), 8,78 (s, 2H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,80 (2, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,21 (m, 2H),
40 3,01 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,92 (m, 2H). EM (m/z) (M+1)+ 469,1.
Ejemplo 7
Ejemplo 7a: 4-Metilpiperazin-1-carboxilato de 2-(metoxicarbonil)-5-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilo 45
[0453]
[0454] Puede prepararse 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 2-(metoxicarbonil)-5-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenilo mediante el siguiente procedimiento. En un matraz en una atmósfera de nitrógeno que contenga
5 dioxano seco (8 ml) se añaden Pd(OAc)2 (0,1 mmol), Xantphos (0,12 mmol) seguido de 4-metilpiperazin-1carboxilato de 2-(metoxicarbonil)-5-aminofenilo (1 mmol) (del Ejemplo 21), 2-cloro-5-(4-metoxi-fenil)-pirimidina (1,5 mmol) (del Ejemplo 4c) y KOtBu (1,5 mol). La mezcla de reacción se calienta a 90 ºC durante 2 h y el producto en bruto se purifica por CLEM preparativa para producir 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 2-(metoxicarbonil)-5-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilo (76%). EM (m/z) (M+1)+ 478,2.
10 Ejemplo 7b: Éster etílico del ácido 2-(2-dietilamino-etoxi)-5-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico
[0455]
15 [0456] Se sintetiza éster etílico del ácido 2-(2-dietilamino-etoxi)-5-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzoico mediante el siguiente procedimiento. Un matraz de 15 ml se carga con éster etílico del ácido 5-amino-2-(2dietilamino-etoxi)-benzoico (0,19 mmol), 2-cloro-5-(4-metoxi-fenil)-pirimidina (0,19 mmol), p-TSA (0,22 mmol) y NMP (2 ml). El matraz se evacua y se irradia en un horno microondas a 210 ºC durante 15 min. La mezcla de reacción se
20 diluye con agua y se extrae con DCM (5 x 50 ml). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, y se concentra. La purificación por CLEM preparativa (gradiente de ACN al 10-70%) proporciona los compuestos del título (20%) en forma de sal TFA. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ! 9,77 (s, 1H), 9,29 (s a, 1H), 8,78 (s, 2H), 8,148,15 (m, 1H), 7,98-7,95,(m, 1H), 7,66-7,64 (m, 2H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,05-7,03 (m, 2H), 4,37-4,35 (m, 2H), 4,28- (c, J = 8,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,55-3,54 (m, 2H), 3,32-3,27 (m, 4H), 1,32 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 8,0 Hz, 6H).
25 EM (m/z) (M+1)+ 465,2.
Ejemplo 7c: �?cido 2-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)acético
[0457]
[0458] Puede prepararse ácido 2-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)acético mediante el siguiente procedimiento. A una mezcla de 2-cloro-5-(4-metoxi-fenil)-pirimidina (1,0 mmol) (del Ejemplo 4c) y ácido 2-(3aminofenil)acético (1,0 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se le añade p-TSA monohidrato (1,0 mmol). La mezcla de
35 reacción se calienta a 90 ºC durante 5 h. Después de que la reacción se complete, el disolvente se elimina. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con agua, se seca sobre MgSO4 y se concentra para proporcionar un sólido de color amarillo pálido que se usa en la siguiente etapa sin purificación. EM (m/z) (M+1)+ 336,1.
Ejemplo 7d: 2-(3-(5-(4-Metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona
[0459]
[0460] Puede prepararse 2-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona mediante el siguiente procedimiento. Una mezcla de ácido 2-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)acético (del Ejemplo
5 5bc) (0,05 mmol), HATU (0,075 mmol), 1-metilpiperazina (0,05 mmol) y diisopropiletilamina (0,1 mmol) en DMF (0,5 ml) se agita a ta durante 2 h. La purificación con CLEM preparativa para proporcionar el compuesto del título. EM (m/z) (M+1)+ 418,2.
Ejemplo 7e: 6-[5-(4-Metoxi-fenil-pirimidin-2-ilamino]-3H-benzooxazol-2-ona 10
[0461]
[0462] Puede sintetizarse 6-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-3H-benzooxazol-2-ona mediante el siguiente
15 procedimiento. Un matraz seco cargado con 6-amino-3H-benzooxazol 2-ona (2,03 mmol) (del Ejemplo 2n), p-TSA (0,61 mmol), 2 5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamina (2,03 mmol) y NMP (5 ml) se calienta mediante microondas a 210 ºC durante 15 min. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El aceite en bruto se titula con hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (40%). RMN 1H (400 MHz,
20 DMSO-d6) ! 11,47 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,94 (s a, 1H), 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,44-7,41 (m, 3H), 7,057,01 (m, 3H), 3,89 (s, 3H). EM (m/z) (M+1)+ 335,2.
Ejemplo 7f: 6-[5-(4-Metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-3H-benzooxazol-2-tiona
25 [0463]
[0464] Puede prepararse 6-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-3H-benzooxazol-2-tiona mediante el siguiente procedimiento. Un matraz seco cargado con 6-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-3H-benzooxazol-2-ona (0,45 30 mmol) (del Ejemplo 5be), reactivo de Lawesson (1,8 mmol) y una mezcla 5:1 de The:tolueno (6 ml) se calienta mediante microondas a 160 ºC durante 45 min. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La mezcla en bruto se purifica por cromatografía sobre sílice usando una mezcla 9:1 de DCM:MeOH como eluyente para proporcionar 6[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-3H-benzooxazol-2-tiona en forma de un sólido de color amarillo (48% basado
35 en el material de partida recuperado). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ! 10,0 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,19 (s a, 1H), 7,687,66 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 2,0 y 8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H). EM (m/z) (M+1)+ 351,2. Ejemplo 7 g: [2-(4-Isopropil-piperazin-1-il)-benzooxazol-6-il-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina
40 [0465]
[0466] Puede sintetizarse [2-(4-isopropil-piperazin-1-il)-benzooxazol-6-il]-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-il]-amina mediante el siguiente procedimiento. Un matraz seco cargado con 6-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-3H
5 benzooxazol-2-tionza (0,034 mmol) (del Ejemplo 5bf), N-isopropil piperazina (1 ml) y THF (0,5 ml) se calienta mediante microondas a 150 ºC durante 10 min. La purificación por CLEM preparativa proporciona el compuesto del título en forma de sal TFA. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) ! 8,65 (s, 2H), 8,12 (s a, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37,30 (m, 2H), 7,05-7,03 (m, 2H), 5,46 (m a, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,67-3,32 (m, 5H), 1,43 (d, J = 8,0 Hz, 6H). EM (m/z) (M+1)+ 445,8.
10 Ejemplo 7h: {4-[5-(4-Metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-acetaldehído
[0467]
15 [0468] Puede sintetizarse {4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-acetaldehído mediante el siguiente procedimiento. Se suspende reactivo Dess-Martin (4,35 mmol) en THF anhidro (20 ml) y se añade NaHCO3 (10 mmol). La suspensión se agita a ta durante 15 min y después se añade una solución de 2-{4-[5-(4-metoxi-fenil)pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etanol (del Ejemplo 5ae) (3,11 mmol) en THF (10 ml). La agitación se continúa durante 15
20 min, después de esto, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con una solución al 5% de NaHCO3 (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml), se seca sobre Na2SO4 y se concentra para proporcionar un sólido de color pardo claro. El producto en bruto se purifica por HPLC (gradiente de ACN al 30-90%) para proporcionar {4-[5-(4-metoxifenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-acetaldehído en forma de un sólido de color blanquecino (70%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ! 9,75 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,0
25 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (s, 2H). EM (m/z) (M+1)+ 320,2.
Ejemplo 7i: �?cido (R)-1-(2-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etil-piperidin-3-carboxílico
[0469]
[0470] Puede sintetizarse ácido (R)-1-(2-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-etil)-piperidin-3-carboxílico mediante el siguiente procedimiento. A una solución de {4-[5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-acetaldehído (0,31 mmol) en DCM (10 ml), se le añade ácido (R)-nipecótico (0,44 mmol). La solución se agita a ta durante 1 h, 35 después se añade de inmediato NaB(OAc)3H y la agitación se continúa durante una hora más. El disolvente se elimina a presión reducida y el residuo se purifica por HPLC (gradiente de ACN al 10-90%) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) ! 10,43 (s a, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz,. 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), .3,69-3,67(m, 2H), 3,563,53 (m, 2H), 3,29-3,25 (m, 2H), 3,02-2,95 (m, 2H), 2,91-2,86 (m, 2H), 2,07-20,4 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 2H). EM
40 (m/z) (M+1)+ 433,1.
[0471] Los compuestos ejemplares dados en la Tabla 1 pueden sintetizarse de acuerdo con las condiciones descritas en los ejemplos 1-7.
45 Ejemplo 8: composiciones farmacéuticas
Ejemplo 8a: Composición parenteral
[0472] Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para la administración por inyección se disuelven 100 mg de una sal soluble en agua de un compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (B) en DMSO y después se mezclan con 10 ml de solución salina estéril al 0,9 %. La mezcla se incorpora en una forma unitaria de dosificación adecuada para la administración por inyección.
Ejemplo 8b: Composición oral
[0473] Para preparar una composición farmacéutica para suministro oral se mezclan 100 mg de un compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (B) con 750 mg de lactosa. La mezcla se incorpora en una unidad de dosificación oral, tal como una cápsula de gelatina dura, que es adecuada para la administración oral.
Ejemplo 8c: Composición para inhalación
[0474] Para preparar una composición farmacéutica para suministro por inhalación se mezclan 25 mg de un compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (B) con 2 ml de etanol al 95% y 100 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9%. La mezcla se incorpora en una unidad de suministro por inhalación tal como un nebulizador, que es adecuado para la administración por inhalación.
Ejemplo 8d: Composición de supositorio
[0475] Para preparar una composición farmacéutica para suministro rectal [tal como doce supositorios medicados con base de manteca de cacao de 1,8 g que contienen 300 mg de un compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (B)], 3,6 g de un compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (B) se mezclan con 18 g de manteca de cacao. La mezcla se fusiona cuidadosamente y la fusión resultante se vierte en moldes para formar supositorios adecuados para administración rectal.
Ejemplo 9: Ensayo funcional de inhibición de c-kit
[0476] Los compuestos descritos en la presente memoria se ensayan para determinar la inhibición de la proliferación dependiente de FCM usando células Mo7e que expresan endógenamente c-kit en un formato de 96 pocillos. En resumen se evalúan compuestos de ensayo diluidos en serie dos veces (Cmáx= 10 μM) para determinar su actividad antiproliferativa sobre células Mo7e estimuladas con FCM recombinante humano. Después de incubación de 48 horas a 37 ºC se mide la viabilidad celular usando un ensayo colorimétrico de MTT de Promega.
[0477] Los compuestos de ensayo ilustrativos se evalúan usando el ensayo funcional descrito anteriormente para inhibición del receptor c-kit. La capacidad de los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) de antagonizar el 50% del receptor c-kit especificado produce valores de CI50 para los compuestos ensayados. En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) tienen valores de CI50 mayores de aproximadamente 10 μM, mientras que en otras realizaciones los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) tienen valores de CI50 entre aproximadamente 1 μM y aproximadamente 10 μM. En otras realizaciones adicionales, los compuestos de Fórmula
(A) o Fórmula (B) tienen valores de CI50 entre aproximadamente 0,1 μM y aproximadamente 1 μM. Mientras, en otras realizaciones adicionales, los compuestos de Fórmula (A) o Fórmula (B) tienen valores de CI50 menores de aproximadamente 0,1 μM.
[0478] Se entiende que los ejemplos y las realizaciones descritos en la presente memoria son únicamente para fines ilustrativos y se les ocurrirán diversas modificaciones o cambios a la luz de los mismos a los expertos en la materia.

Claims (31)

  1. REIVINDICACIONES
    5 en las que:
    Ar es un grupo que comprende un resto seleccionado entre un heterociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido, un carbociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido, heterociclo aromático de seis miembros opcionalmente sustituido y un fenilo sustituido,
    10 opcionalmente sustituido adicionalmente; cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L1-alquilo, -L1-alquenilo, -L1-alquinilo, -L1-cicloalquilo, -L1cicloalquenilo, -L1-cicloalquinilo, -L1-heteroalquilo, -L1-heteroalquenilo, -L1-heteroalquinilo, -L1haloalquilo, -L1-haloalquenilo, -L1-haloalquinilo, -L1-arilo, -L1-heterocicloalquilo, -L1
    15 heterocicloalquenilo, -L1-heterocicloalquinilo y -L1-heteroarilo; en el que L1 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)1-6C(O)O-, -C(O) NR"NR"C(O)O- y -S(O)NH-; cada R" es independientemente H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C1-6 sustituido, alquenilo C2-6 sustituido, alquinilo C2-6 sustituido, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo
    20 C2-6, haloalquinilo C2-6, haloalcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo;
    o dos grupos R1 adyacentes cualesquiera pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquinilo, cicloalquenilo, cicloalquilo, o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;
    25 en las que Q se selecciona entre el grupo que consiste en
    en las que, cuando Ar es un heterociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido o un carbociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido, Ar está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R2 y/o uno o más sustituyentes opcionales; cuando Ar es un heterociclo aromático de seis miembros opcionalmente sustituido, Ar está opcionalmente sustituido con M, uno o más grupos R2 y/o uno o más sustituyentes opcionales;
    cuando Ar es un fenilo sustituido, opcionalmente sustituido adicionalmente, Ar está sustituido con M y opcionalmente sustituido con uno o más grupos R2 y/o uno o más sustituyentes opcionales; en el que
    M se selecciona entre el grupo que consiste en H, OH, SH, NO2, CN, NR"2 y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L7-alquilo, -L7-alquenilo, -L7-alquinilo, -L7-cicloalquilo, -L7-cicloalquenilo, -L7cicloalquinilo, -L7-heteroalquilo, -L7-heteroalquenilo, -L7-heteroalquinilo, -L7-haloalquilo, -L7-haloalquenilo, -L7haloalquinilo, -L7-arilo, -L7-heterocicloalquenilo, -L7-heterocicloalquinilo, -L7-heterocicloalquilo y -L7-heteroarilo; en el que L7 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)NR"Y1C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-, -S(O)NH-, -C(O)NR"CR"2C(O)W-, -CR"2NR"WO-, -CR"2NR"Y1C(O)O-y -C(O)NR"O-; W es alquileno C1-6; Y1 es arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido; en el que dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre halógeno, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6,haloalquenilo C2-6, haloalquinilo C2-6 y haloalcoxi C1-6; con la condición de que M no sea H en la Fórmula (2); cada R" es independientemente H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C1-6 sustituido, alquenilo C2-6 sustituido, alquinilo C2-6 sustituido, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-6, haloalquinilo C2-6, haloalcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo; R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, OH, halógeno y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L2-alquilo, -L2-alquenilo, -L2-alquinilo, -L2-cicloalquilo, -L2cicloalquenilo, -L2-cicloalquinilo, -L2-heteroalquilo, -L2-heteroalquenilo, -L2-heteroalquinilo, -L2-haloalquilo, -L2haloalquenilo, -L2-haloalquinilo, -L2-arilo, -L2-heterocicloalquilo, -L2-heterocicloalquenilo, -L2heterocicloalquinilo y -L2-heteroarilo; en el que L2 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, C(O)NR"NR"C(O)O-y -S(O)NH-; en el que dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre halógeno, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-6, haloalquinilo C2-6 y haloalcoxi C1-6;
    o dos grupos R2 adyacentes cualesquiera pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquinilo, cicloalquenilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido; o
    y en el que dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre alquenilo sin sustituir, alquilo, alcoxi, alquilamina, alquiltio, alquinilo, amida, amino, arilo, ariloxi, ariltio, carbocíclico, ciano, cicloalquilo, halógeno, heteroalquilo,
    5 heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxi, isocianato, isotiocianato, mercapto, nitro, Ocarbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, S-sulfonamido, C-carboxi, perhaloalquilo, perfluoroalquilo, tiocianato y trihalometanosulfonilo;
    y en el que el término "aromático" o "arilo" se refiere a una estructura de anillo cerrada que tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugados;
    o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente
    aceptable de los mismos. 5
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 que es:
    ácido1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar es un grupo que comprende un heterociclo aromático de seis miembros sustituido, opcionalmente sustituido adicionalmente.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre OH,
    15 halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-6, haloalquinilo C2-6, haloalcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo.
  5. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (1) se selecciona
    o
    10 en las que:
    M se selecciona entre el grupo que consiste en H, OH, SH, NO2, CN, NR"2 y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L7-alquilo, -L7-alquenilo, -L7-alquinilo, -L7-cicloalquilo, -L7-cicloalquenilo, -L7cicloalquinilo, -L7-heteroalquilo, -L7-heteroalquenilo, -L7-heteroalquinilo, -L7-haloalquilo, -L7-haloalquenilo, -L715 haloalquinilo, -L7-arilo, -L7-heterocicloalquenilo, -L7-heterocicloalquinilo, -L7-heterocicloalquilo y -L7-heteroarilo; en el que L7 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)NR"Y1C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-, -S(O)NH-, -C(O)NR"CR"2C(O)W-, -CR"2NR"WO-, -CR"2NR"Y1C(O)O-y -C(O)NR"O-; W es alquileno C1-6; Y1 es arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido; en el que dichos sustituyentes
    20 opcionales se seleccionan entre halógeno, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-6, haloalquinilo C2-6 y haloalcoxi C1-6; con la condición de que M no sea H en la Fórmula (2);
    cada R" es independientemente H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C1-6 sustituido, alquenilo C2-6 sustituido, alquinilo C2-6 sustituido, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-6, haloalquinilo C2-6, haloalcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo; cada X se selecciona independientemente entre N o CR2, con la condición de que al menos uno, pero no más
    5 de 2 grupos X sean N; cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, OH, halógeno y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L2-alquilo, -L2-alquenilo, -L2-alquinilo, -L2-cicloalquilo, -L2cicloalquenilo, -L2-cicloalquinilo, -L2-heteroalquilo, -L2-heteroalquenilo, -L2-heteroalquinilo, -L2-haloalquilo, -L2haloalquenilo, -L2-haloalquinilo, -L2-arilo, -L2-heterocicloalquilo, -L2-heterocicloalquenilo, -L2
    10 heterocicloalquinilo y -L2-heteroarilo; en el que L2 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, C(O)NR"NR"C(O)O-y -S(O)NH-; en el que dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre halógeno, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-6, haloalquinilo C2-6, y haloalcoxi C1-6;
    15 o dos grupos R2 adyacentes cualesquiera pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquinilo, cicloalquenilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido;
    o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente
    aceptable del mismo. 20
  6. 7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (1) se selecciona
    o
    en las que:
    30 cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, OH, halógeno y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L2-alquilo, -L2-alquenilo, -L2-alquinilo, -L2-cicloalquilo, -L2cicloalquenilo, -L2-cicloalquinilo, -L2-heteroalquilo, -L2-heteroalquenilo, -L2-heteroalquinilo, -L2-haloalquilo, -L2haloalquenilo, -L2-haloalquinilo, -L2-arilo, -L2-heterocicloalquilo, -L2-heterocicloalquenilo, -L2heterocicloalquinilo y -L2-heteroarilo; en el que L2 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-,
    35 -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-y -S(O)NH-; en el que dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre halógeno, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-6, haloalquinilo C2-6, y haloalcoxi C1-6; cada R" es independientemente H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C1-6
    40 sustituido, alquenilo C2-6 sustituido, alquinilo C2-6 sustituido, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-6, haloalquinilo C2-6, haloalcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo;
    o dos grupos R2 adyacentes cualesquiera pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquinilo, cicloalquenilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido;
    45 o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (1) se selecciona entre el grupo que consiste en:
    en las que;
    5 cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, OH, halógeno y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L2-alquilo, -L2-alquenilo, -L2-alquinilo, -L2-cicloalquilo, -L2cicloalquenilo, -L2-cicloalquinilo, -L2-heteroalquilo, -L2-heteroalquenilo, -L2-heteroalquinilo, -L2-haloalquilo, -L2haloalquenilo, -L2-haloalquinilo, -L2-arilo, -L2-heterocicloalquilo, -L2-heterocicloalquenilo, -L2
    10 heterocicloalquinilo y -L2-heteroarilo; en el que L2 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, "C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-y -S(O)NH-; en el que dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre halógeno, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-6, haloalquinilo C2-6, y haloalcoxi C1-6;
    15 cada R" es independientemente H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C1-6 sustituido, alquenilo C2-6 sustituido, alquinilo C2-6 sustituido, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-6, haloalquinilo C2-6, haloalcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo;
    o dos grupos R2 adyacentes cualesquiera pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquinilo, cicloalquenilo,
    cicloalquilo o heterocíclico de 6 a 8 miembros opcionalmente sustituido; 20
    o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  8. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q se selecciona entre el grupo que consiste en
  9. 10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (46) se 5 selecciona entre la Fórmula (47), la Fórmula (48) o la Fórmula (49):
    o
    5 en las que:
    M se selecciona entre el grupo que consiste en H, OH, SH, NO2, CN, NR"2 y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L7-alquilo, -L7-alquenilo, -L7-alquinilo, -L7-cicloalquilo, -L7-cicloalquenilo, -L7cicloalquinilo, -L7-heteroalquilo, -L7-heteroalquenilo, -L7-heteroalquinilo, -L7-haloalquenilo, -L7-haloalquinilo, 10 L7-arilo, -L7-heterocicloalquilo, -L7-heterocicloalquenilo, -L7-heterocicloalquinilo y -L7-heteroarilo; en el que L7 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O), -S(O)2-, -OC(O)-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)NR"Y1C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-, -S(O)NH-, -C(O)NR"CR"2C(O)W-, -CR"2NR"WO-, -CR"2NR"Y1C(O)O-y -C(O)NR"O-; W es alquileno C1-6; Y1 es arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido; en el que dichos sustituyentes opcionales
    15 se seleccionan entre halógeno, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-6, haloalquinilo C2-6 y haloalcoxi C1-6; con la condición de que M no sea H en la Fórmula (47); cada R" es independientemente H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C1-6 sustituido, alquenilo C2-6 sustituido, alquinilo C2-6 sustituido, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-6, haloalquinilo C2-6, haloalcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo;
    20 cada X se selecciona independientemente entre N o CR2, con la condición de que al menos uno, pero no más de 2 grupos X sean N; cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, OH, halógeno y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L2-alquilo, -L2-alquenilo, -L2-alquinilo, -L2-cicloalquilo, -L2cicloalquenilo, -L2-cicloalquinilo, -L2-heteroalquilo, -L2-heteroalquenilo, -L2-heteroalquinilo, -L2-haloalquilo, -L2
    25 haloalquenilo, -L2-haloalquinilo, -L2-arilo, -L2-heterocicloalquilo, -L2-heterocicloalquenilo, -L2heterocicloalquinilo y -L2-heteroarilo; en el que L2 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-y -S(O)NH-; en el que dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre halógeno, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-6, haloalquinilo C2-6
    30 y halo alcoxi C1-6;
    o dos grupos R2 adyacentes cualesquiera pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquinilo, cicloalquenilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido;
    o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente 35 aceptable de los mismos.
  10. 11. El compuesto de la reivindicación 6 o la reivindicación 10, en el que L7 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -OC(O)-, -CH2NHCH2C(O)O-, -CH2NH(CH2)2O-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)1-6C(O)O-, -C(O) NR"NR"C(O)O- y -S(O)NH-.
  11. 12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 ó 10, en el que L2 se selecciona entre un enlace, -C(O), -C(S)-, -C(O)O-, -C (O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NH(CR"2)1-6C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O- y -S(O)NH-.
  12. 13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada R1 y/o R2 y/o R5 es H. 45
  13. 14. Un método in vitro para modular la actividad de un receptor de quinasa c-kit que comprende poner en contacto el receptor de quinasa c-kit con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 ó 35-37, o un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (A) o Fórmula (B):
    en las que:
    cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L1-alquilo, -L1-alquenilo, -L1-alquinilo, -L1-cicloalquilo, -L1cicloalquenilo, -L1-cicloalquinilo, -L1-heteroalquilo, -L1-heteroalquenilo, -L1-heteroalquinilo, -L1-haloalquilo, -L1haloalquenilo, -L1-haloalquinilo, -L1-arilo, -L1-heterocicloalquilo, -L1-heteroalquenilo, -L1-heteroalquinilo y -L1heteroarilo; en el que L1 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)-NR"Y'C(O)O-, C(O)NR"NR"C(O)O-y -S(O)NH-; e Y' es arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido; Q2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, y un grupo que comprende un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L6-alquilo, -L6-alquenilo, -L6-alquinilo, -L6-cicloalquilo, -L6cicloalquenilo, -L6-cicloalquinilo, -L6-heteroalquilo, -L6-heteroalquenilo, -L6-heteroalquinilo, -L6-haloalquilo, -L6haloalquenilo, -L6-haloalquinilo, -L6-carbociclo aromático, -L6-heterocicloalquilo, -L6-heterocicloalquenilo, -L6heterocicloalquinilo y -L6-heterociclo aromático; en el que L6 se selecciona entre un enlace, -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)NR"Y"C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-y -S(O)NH-; e Y" es arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido; cada R" es independientemente H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C1-6 sustituido, alquenilo C2-6 sustituido, alquinilo C2-6 sustituido, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-6, haloalquinilo C2-6, haloalcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo; dos grupos R1 cualesquiera pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquinilo, cicloalquenilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L5-H, -L5-alquilo, -L5-alquenilo, -L5-alquinilo, -L5-cicloalquilo, -L5-cicloalquenilo, -L5-cicloalquinilo, -L5heteroalquilo, -L5-heteroalquenilo, -L5-heteroalquinilo, -L5-haloalquilo, -L5-haloalquenilo, -L5-haloalquinilo, -L5arilo, -L5-heterocicloalquilo, -L5-heterocicloalquenilo, -L5-heterocicloalquinilo y -L5-heteroarilo, en el que L5 se selecciona entre un enlace, -R'O-, -R'N(H)-, -R'S-, -R'C(O)-, -R'C(S)-, -R'C(O)O-y -R'C(O)NH-; cada R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, cicloalquileno, cicloalquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, heterocicloalquileno, heterocicloalquileno sustituido, arileno, arileno sustituido, heteroarileno, heteroarileno sustituido, alcarileno, alcarileno sustituido, aralquileno y aralquileno sustituido; y cualquiera de R1 y R5 tomados pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquinilo, cicloalquenilo, cicloalquilo
    o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido; y
    dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre alquenilo sin sustituir, alquilo, alcoxi, alquilamina, alquiltio, alquinilo, amida, amino, arilo, ariloxi, ariltio, carbocíclico, ciano, cicloalquilo, halógeno, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxi, isocianato, isotiocianato, mercapto, nitro, O-carbamilo, Ncarbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, S-sulfonamido, C-carboxi, perhaloalquilo, perfluoroalquilo, tiocianato y trihalometanosulfonilo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  14. 15. El método de la reivindicación 14, en el que Q2 es un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L6cicloalquilo, -L6-cicloalquenilo, -L6-cicloalquinilo, -L6-carbociclo aromático, -L6-heterocicloalquilo, -L6heterocicloalquenilo, -L6-heterocicloalquinilo y -L6-heterociclo aromático; en el que L6 se selecciona entre un enlace, -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -C (O)NH(CR"2)1-6C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-y -S(O)NH-; en el
    5 que dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre halógeno, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-6, haloalquinilo C2-6, haloalcoxi C1-6, arilo, haloarilo y heteroarilo.
  15. 16. El método de la reivindicación 14, en el que Q2 se selecciona entre el grupo que consiste en un cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquinilo opcionalmente sustituido, carbociclo
    10 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquinilo opcionalmente sustituido y heterociclo aromático opcionalmente sustituido; en el que dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre halógeno, OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-6, haloalquinilo C2-6, haloalcoxi C1-6, arilo, haloarilo y heteroarilo.
    15 17. El método de la reivindicación 14, en el que el compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (B) es un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o 35-37.
  16. 18. El método de la reivindicación 14, en el que el compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (B) se pone en contacto
    directamente con el receptor quinasa c-kit. 20
  17. 19. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o 35-37.
  18. 20. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, en la que uno o más excipientes son adecuados para la 25 administración parenteral.
  19. 21. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, en la que uno o más excipientes son adecuados para la administración oral.
    30 22. Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (A) o Fórmula (B) o un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o 35-37 para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección en un animal en la que la modulación de las actividades del receptor c-kit puede prevenir, inhibir o mitigar la patología y/o sintomatología de la enfermedad o afección, en el que la enfermedad es una enfermedad neoplásica, una enfermedad alérgica, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, rechazo de injerto de trasplante de
    35 órgano, una enfermedad de injerto contra hospedador, un síndrome metabólico, un trastorno relacionado con el SNC, una enfermedad neurodegenerativa, dolor, un trastorno por el uso de sustancias, una enfermedad priónica, cáncer, cardiopatía, una enfermedad fibrótica, hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI) o hipertensión
    40 en las que; Q1 se selecciona entre el grupo que consiste en
    cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L1-alquilo, -L1-alquenilo, -L1-alquinilo, -L1-cicloalquilo, -L1cicloalquenilo, -L1-cicloalquinilo, -L1-heteroalquilo, -L1-heteroalquenilo, -L1-heteroalquinilo, -L1-haloalquilo, -L1haloalquenilo, -L1-haloalquinilo, -L1-arilo, -L1-heterocicloalquilo, -L1-heterocicloalquenilo, -L1heterocicloalquinilo y -L1-heteroarilo; en el que L1 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)NR"Y'C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-y -S(O)NH-; e Y' es arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido; Q2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno y un grupo que comprende un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L6-alquilo, -L6-alquenilo, -L6-alquinilo, -L6-cicloalquilo,-L6cicloalquenilo, -L6-cicloalquinilo, -L6-heteroalquilo, -L6-heteroalquenilo, -L6-heteroalquinilo, -L6-haloalquilo, -L6haloalquenilo, -L6-haloalquinilo, -L6-carbociclo aromático, -L6-heterocicloalquilo, -L6-heterocicloalquenilo, -L6heterocicloalquinilo y -L6-heterociclo aromático; en el que L6 se selecciona entre un enlace, -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)NR"Y"C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-y -S(O)NH-; e Y" es arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido; cada R" es independientemente H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C1-6, sustituido, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 sustituido, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-6, haloalquinilo C2-6, halo alcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo; dos grupos R1 cualesquiera pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquinilo, cicloalquenilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L5-H, -L5-alquilo, -L5-alquenilo, -L5-alquinilo, -L5-cicloalquilo, -L5-cicloalquenilo, -L5-cicloalquinilo, -L5heteroalquilo, -L5-heteroalquenilo, -L5-heteroalquinilo, -L5-haloalquilo, -L5-haloalquenilo, -L5-haloalquinilo, -L5arilo, -L5-heterocicloalquilo, -L5-heterocicloalquenilo, -L5-heterocicloalquinilo y -L5-heteroarilo, en el que L5 se selecciona entre un enlace, -R'O-, -R'N(H)-, -R'S-, -R'C(O)-, -R'C(S)-, -R'C(O)O-y -R'C(O)NHcada R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, cicloalquileno, cicloalquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, heterocicloalquileno, heterocicloalquileno
    sustituido, arileno, arileno sustituido, heteroarileno, heteroarileno sustituido, alcarileno, alcarileno sustituido, aralquileno y aralquileno sustituido; cualquiera de R1 y R5 tomados pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquinilo, cicloalquenilo, cicloalquilo
    o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido; y
    en el que dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre alquenilo sin sustituir, alquilo, alcoxi, alquilamina, alquiltio, alquinilo, amida, amino, incluyendo, arilo, ariloxi, ariltio, carbocíclico, ciano, cicloalquilo, halógeno, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxi, isocianato, isotiocianato, mercapto, nitro, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, S-sulfonamido, C-carboxi, perhaloalquilo, perfluoroalquilo, tio-cianato y trihalometanosulfonilo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  20. 23. El compuesto para su uso en un método de tratamiento médico de la reivindicación 22, en el que el compuesto 15 es el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y 35-37.
  21. 24. El compuesto para su uso en un método de tratamiento médico de la reivindicación 22 que comprende adicionalmente la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una segunda sustancia, en el que la segunda sustancia se usa en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada entre el grupo que consiste en enfermedad neoplásica, enfermedad alérgica, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune, enfermedad de injerto contra hospedador, síndrome metabólico, trastornos relacionados con el SNC, enfermedad neurodegenerativa, dolor, trastornos por abuso de sustancias, enfermedades priónicas, cánceres, cardiopatías, enfermedades fibróticas, hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI) e hipertensión pulmonar primaria (PPH).
    25 25. El compuesto para su uso en un método de tratamiento médico de la reivindicación 24, en el que la segunda sustancia se selecciona entre el grupo que consiste en un broncodilador, un agente antiinflamatorio, un antagonista de leucotrienos y un bloqueador de IgE.
  22. 26.
    El compuesto para su uso en un método de tratamiento médico de la reivindicación 24, en el que el compuesto de la Fórmula (1) se administra antes de la segunda sustancia.
  23. 27.
    El compuesto para su uso en un método de tratamiento médico de la reivindicación 24, en el que el compuesto de la Fórmula (1) se administra con la segunda sustancia.
    35 28. El compuesto para su uso en un método de tratamiento médico de la reivindicación 24, en el que el compuesto de Fórmula (1) se administra después de la segunda sustancia.
  24. 29.
    El compuesto para su uso en un método de tratamiento médico de la reivindicación 27, en el que el compuesto de la Fórmula (1) y la segunda sustancia se administran en la misma composición farmacéutica.
  25. 30.
    El uso de un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (A) o la Fórmula (B), o un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13 ó 35-37, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección en un animal en el que la actividad del receptor c-kit contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad o acepción, en el que la enfermedad es una enfermedad neoplásica, enfermedad alérgica, enfermedad
    45 inflamatoria, enfermedad autoinmune, enfermedad de injerto contra hospedador, síndrome metabólico, trastornos relacionados con el SNC, enfermedad neurodegenerativa, dolor, trastornos por abuso de sustancias, enfermedades priónicas, cánceres, cardiopatías, enfermedades fibróticas, hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI) e
    en la que; Q1 se selecciona entre el grupo que consiste en
    5 sustituido seleccionado entre -L1-alquilo, -L1-alquenilo, -L1-alquinilo, -L1-cicloalquilo, -L1-cicloalquenilo, -L1cicloalquinilo, -L1-heteroalquilo, -L1-heteroalquenilo, -L1-heteroalquinilo, -L1-haloalquilo, -L1-haloalquenilo, -L1haloalquinilo, -L1-arilo, -L1-heterocicloalquilo, -L1-heterocicloalquenilo, -L1-heterocicloalquinilo y -L1-heteroarilo; en el que L1 se selecciona entre un enlace, -O-, -NH-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)-NR"Y'C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-y -S(O)NH-; e
    10 Y' es arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido; Q2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno y un grupo que comprende un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L6-alquilo, -L6-alquenilo, -L6-alquinilo, -L6-cicloalquilo, -L6-cicloalquenilo, -L6cicloalquinilo, -L6-heteroalquilo, -L6-heteroalquenilo, -L6-heteroalquinilo, -L6-haloalquilo, -L6-haloalquenilo, -L6haloalquinilo, -L6-carbociclo aromático, -L6-heterocicloalquilo, -L6-heterocicloalquenilo, -L6-heterocicloalquinilo y -L6
    15 heterociclo aromático; en el que L6 se selecciona entre un enlace, -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)NR"(CR"2)1-6C(O)O-, -OC(O)-, -CR"2NR"CR"2C(O)O-, -C(O)-NR"Y"C(O)O-, -C(O)NR"NR"C(O)O-y -S(O)NH-; e Y" es arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido; cada R" es independientemente H, OH, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilo C1-6 sustituido, alquenilo C2-6 sustituido, alquinilo C2-6 sustituido, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C2-6, haloalquinilo C2-6,
    20 haloalcoxi C1-6, arilo, haloarilo o heteroarilo; dos grupos R1 cualesquiera pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquinilo, cicloalquenilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido;
    R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H y un resto opcionalmente sustituido seleccionado entre -L5-H, -L5alquilo, -L5-alquenilo, -L5-alquinilo, -L5-cicloalquilo, -L5-cicloalquenilo, -L5-cicloalquinilo, -L5-heteroalquilo, -L5heteroalquenilo, -L5-heteroalquinilo, -L5-haloalquilo, -L5-haloalquenilo, -L5-haloalquinilo, -L5-arilo, -L5heterocicloalquilo, -L5-heterocicloalquenilo, -L5-heterocicloalquinilo y -L5-heteroarilo, en los que L5 se selecciona entre un enlace, -R'O-, -R'N(H)-, -R'S-, -R'C(O)-, -R'C(S)-, -R'C(O)O- y -R'C(O)NH-; cada R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno, alquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, cicloalquileno, cicloalquileno sustituido, heteroalquileno, heteroalquileno sustituido, heterocicloalquileno, heterocicloalquileno sustituido, arileno, arileno sustituido, heteroarileno, heteroarileno sustituido, alcarileno, alcarileno sustituido, aralquileno y aralquileno sustituido; cualquiera de R1 y R5 tomados pueden formar juntos un anillo arilo, cicloalquinilo, cicloalquenilo, cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido; y en el que dichos sustituyentes opcionales se seleccionan entre alquenilo sin sustituir, alquilo, alcoxi, alquilamina, alquiltio, alquinilo, amida, amino, arilo, ariloxi, ariltio, carbocíclico, ciano, cicloalquilo, halógeno, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxi, isocianato, isotiocianato, mercapto, nitro, Ocarbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, S-sulfonamido, C-carboxi, perhaloalquilo, perfluoroalquilo, tiocianato y trihalometanosulfonilo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  26. 31.
    El uso de la reivindicación 30, en el que el compuesto es el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 113 y 35-37.
  27. 32.
    El compuesto para su uso en un método de tratamiento médico de la reivindicación 22 o el uso de la reivindicación 30, en el que:
    (a)
    la enfermedad neoplásica se selecciona entre el grupo que consiste en mastocitosis, mastocitoma canino, tumor estromal gastrointestinal humano, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar células no pequeñas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena crónica, carcinomas colorrectales, carcinomas gástricos, tumores estromales gastrointestinales, cánceres testiculares, glioblastomas y astrocitomas; o
    (b)
    la enfermedad alérgica se selecciona entre el grupo que consiste en asma, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, síndrome anafiláctico, urticaria, angioedema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, eritema nodoso, eritema multifonne, venulitis necrotizante cutánea e inflamación cutánea por mordedura de insecto e infestación parasitaria por chupadores de sangre; o
    (c)
    la enfermedad inflamatoria se selecciona entre el grupo que consiste en artritis reumatoide, conjuntivitis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas; o
    (d)
    la enfermedad autoinmune se selecciona entre el grupo que consiste en esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y poliartritis, esclerodermia local y sistémica, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, lupus cutáneo, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, panarteritis nodular, enteropatía autoinmune y glomerulonefritis proliferativa; o
    (e)
    el trasplante de órgano es trasplante de riñón, trasplante de páncreas, trasplante de hígado, trasplante de corazón, trasplante de pulmón o trasplante de médula ósea; o
    (f)
    el síndrome metabólico se selecciona entre diabetes de tipo I, diabetes de tipo II u obesidad; o
    (g)
    el síndrome relacionado con el SNC se selecciona entre el grupo que consiste en depresión, trastorno distímico, trastorno ciclotímico, depresión bipolar, depresión grave o "melancólica", depresión atípica, depresión refractaria, depresión estacional, anorexia, bulimia, síndrome premenstrual y síndrome posmenopausia, como bradipsiquia y pérdida de concentración, inquietud pesimista, agitación, automenosprecio y libido disminuida, como trastornos de ansiedad incluyendo ansiedad asociada con hiperventilación y arritmias cardiacas, trastornos por fobias, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo y trastorno de ansiedad generalizada, como trastornos psiquiátricos tales como ataques de pánico, incluyendo psicosis, trastornos delirantes, trastornos de conversión, fobias, manía, delirio, episodios disociativos que incluyen amnesia disociativa, fuga disociativa y comportamiento suicida disociativo, auto-abandono, comportamiento violento o agresivo, traumatismo, trastorno límite de la personalidad y psicosis aguda como esquizofrenia que incluye esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica y esquizofrenia indiferenciada; o
    (h)
    la enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, las enfermedades priónicas, Enfermedad de Neurona Motora (ENM) y Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA); o
    5 (i) el tipo de dolor se selecciona entre el grupo que consiste en dolor agudo, dolor postoperatorio, dolor crónico, dolor nociceptivo, dolor por cáncer, dolor neuropático y síndromes de dolor psicógeno; o
    (j) el trastorno por el uso de sustancias se selecciona entre el grupo que consiste en drogadicción, abuso de
    fármacos, habituación a fármacos, drogodependencia, síndrome de abstinencia y sobredosis; o 10
    (k)
    dicho cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en melanoma, tumor estromal gastrointestinal (GIST), cáncer pulmonar de células pequeñas y otros tumores sólidos; o
    (l)
    dicha enfermedad fibrótica se selecciona entre el grupo que consiste en hepatitis C (VHC), fibrosis
    15 hepática, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) cirrosis en el hígado, fibrosis pulmonar y fibrosis de la médula ósea.
  28. 33. Un procedimiento para fabricar el compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura de Fórmula (1), que comprende mezclar un compuesto de estructura:
    20 con un compuesto que tiene la estructura:
    en condiciones de reacción adecuadas para producir un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (C):
    25 y mezclar adicionalmente el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (C) con un compuesto de estructura: ArB(OH)2, en condiciones de reacción adecuadas.
  29. 34. Un procedimiento para fabricar el compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura de Fórmula (1), que 30 comprende mezclar un compuesto de estructura:
    con un compuesto que tiene la estructura:
    en condiciones de reacción adecuadas para producir un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (C):
    y mezclar adicionalmente el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (C) con un compuesto de estructura: ArB(OH)2, en condiciones de reacción adecuadas.
  30. 36. El compuesto de la reivindicación 35, en el que Ar se selecciona entre
    y
  31. 37. El compuesto de la reivindicación 36 seleccionado entre 2-(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)2-fluorobenzamido)acetato de terc-butilo, 2-(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)-2fluorobencilamino)acetato de terc-butilo, 2-(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)bencilamino)acetato de terc-butilo, 2,2'-(2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenoxi)etilazanediil)dietanol, ácido 1-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-carboxílico, 2-(4-(2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5il)benzamido)acetato de terc-butilo, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-carboxilato de metilo, N-(4-(2-(dietilamino)etil)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, ácido 1-(2-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenoxi)etil)piperidin-4-carboxílico, N-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, 2-(4-(2(4-(2-morfolinoetoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzamido)acetato de terc-butilo, 2-(4-(2-(4-(2-(4-carbamoilpiperidin-1il)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzamido)acetato de terc-butilo, acetato de 4-(2-(4-(2(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)fenilo, 2-(2-(dietilamino)etoxi)-5-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)benzoato de etilo, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilo, 5-(4metoxifenil)-N-(4-(2-(metil(piridin-2-il)amino)etoxi)fenil)pirimidin-2-amina, 4-(2-(4-(2(dietilamino)etoxi)fenilamino)pirimidin-5-il)benzoato de metilo, N-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenil)-5-(3-fluoro-4metoxifenil)pirimidin-2-amina, ácido 2-(2-(dietilamino)etoxi)-4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoico, 2-(2(dietilamino)etoxi)-4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoato de metilo, N-(3-(2-(dietilamino)etoxi)fenil)-5-(4metoxifenil)pirimidin-2-amina, N-(3-(2-(dietilamino)etil)fenil)-5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-amina, 1-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperidin-4-carboxamida, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencil)piperidin-3-carboxamida, 3-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencilamino)propanoato de tercbutilo, 5-(4-metoxifenil)-N-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)pirimidin-2-amina, 1-(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencil)piperazin-1-il)etanona, (4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperazin-1-il)(tetrahidrofurano2-il)metanona, 1-(3-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencilamino)propil)pirrolidin-2-ona, (S)-(1-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)pirrolidin-2-il)metanol, (R)-N-(4-((2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)metil)fenil)-5-(4metoxifenil)pirimidin-2-amina, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)prrolidin-3-ol, 1-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencilamino)ciclopentanocarboxilato de metilo, ácido 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencil)-2-metilpiperazin-1-carboxílico, ácido 3-(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperazin-1il)propanoico, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperidin-3-carboxílico, 2-(1-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperidin-4-il)acetato de etilo, ácido 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencil)piperidin-4-il)acético, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)pirrolidin-3-carboxílico, morfolin-4-carboxilato de 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilo, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenilo, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-(5-(4-((2-terc-butoxi-2oxoetilamino)metil)fenil)pirimidin-2-ilamino)fenilo, 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)bencil)piperazin-1carboxilato de metilo, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 4-(5-(4-((2-terc-butoxi-2-oxoetilamino)metil)fenil)pirimidin-2ilamino)fenilo, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperazin-1-carboxamida, 2-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona, N1-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)piperidin-1,4-dicarboxamida, 4-metilpiperazin-1-carboxilato de 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)bencilo, 4-hidroxi- N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)piperidin-1-carboxamida, N-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-metilpiperazin-1-carboxamida, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenetil)piperidin-4-carboxamida, furan-2-il-(4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazin-1il)metanona, 5-(4-metoxifenil)-N-(4-(2-(piperazin-1-il)etil)fenil)pirimidin-2-amina, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)-N, 4-dimetilpiperazin-1-carboxamida, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-3carboxamida, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-3-carboxílico, 4-(4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazin-1-carboxilato de metilo, ácido 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenetil)piperidin-3-carboxílico, ácido 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-il)acético, 2-(1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperidin-4-il)acetato de metilo, (3-(hidroximetil)piperidin-1-il)(4-(5(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, (3-hidroxipirrolidin-1-il)(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)metanona, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidin-4-carboxamida, ácido 3-(4-(4-(5(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenetil)piperazin-1-il)propanoico, ácido (S)-1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenetil)pirrolidin-2-carboxílico, ácido 4-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenetilamino)ciclohexanocarboxílico, 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(3-(2-oxopirrolidin-1il)propil)benzamida, 1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidin-3-carboxamida, N-(3-carbamoilfenil)-4(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzamida, 1,4'-bipiperidin-1'-il(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)metanona, (4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)metanona, 4-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(2-(piridin-2-il)etil)benzamida, 4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(1,3,5trimetil-1H-pirazol4-il)benzamida, (4-(furan-2-carbonil)piperazin-1-il)(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)metanona, 3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)benzamida, (3-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)metanona, 1-(4-(3-(5-(4metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperazin-1-il)etanona, (3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(4(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)metanona, 1,4'-bipiperidin-1'-il-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)metanona, 1(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)benzoil)piperidin-3-carboxamida, N-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)-4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-carboxamida, 4-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenilcarbamoil)piperazin-1-carboxilato de metilo, ácido (R)-1-(4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenetil)piperidin-3-carboxílico, (4-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)(piperazin-1-il)metanona, 4-acetilN-(3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)piperazin-1-carboxamida y (3-(5-(4-metoxifenil)pirimidin-2ilamino)fenil)(piperazin-1-il)metanona,
    o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
    REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN
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