EA015890B1 - Производные пиримидина - Google Patents

Производные пиримидина Download PDF

Info

Publication number
EA015890B1
EA015890B1 EA200800047A EA200800047A EA015890B1 EA 015890 B1 EA015890 B1 EA 015890B1 EA 200800047 A EA200800047 A EA 200800047A EA 200800047 A EA200800047 A EA 200800047A EA 015890 B1 EA015890 B1 EA 015890B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
solution
stirred
concentrated
residue
Prior art date
Application number
EA200800047A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800047A1 (ru
Inventor
Чи-Фэн Ен
Чэн-Кун Ху
Мин-Чэнь Чоу
Чэнь-Тсо Тсэн
Чиэнь-Хуан У
Ин-Хуэй Хуан
Шу-Цзэн Чэнь
Чи-Син Ричард Кинг
Original Assignee
Тайджен Байотекнолоджи Ко. Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тайджен Байотекнолоджи Ко. Лтд. filed Critical Тайджен Байотекнолоджи Ко. Лтд.
Publication of EA200800047A1 publication Critical patent/EA200800047A1/ru
Publication of EA015890B1 publication Critical patent/EA015890B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительных или иммунопатологических заболеваний, болезней роста или дегенеративных заболеваний или повреждений тканей. Способ включает введение субъекту, который нуждается в лечении, эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I). Каждая изменяемая группа в представленной формуле определена в описании.

Description

В соответствии с 35 И8С § 119(е), настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке США № 60/690267, поданной 14 июня 2005 г., и предварительной заявке США № 60/798596, поданной 8 мая 2006 г., содержание которых включено в настоящую заявку путем ссылки.
Уровень техники
Хемокины представляют собой семейство цитокинов, которые регулируют адгезию и трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов при иммунной или воспалительной реакции (Маскау С.К., Ναι. 1ттиηοΐ., (2001) 2:95; О1зоп е! а1., Ат. 1. РЬузю1. Кеди1. 1п!едг. Сотр. РЬ.узю1, (2002) 283:К7). Хемокины также регулируют направленную миграцию и хоминг Т-клеток и В-клеток и вносят вклад в развитие системы лимфоцитообразования и кроветворной системы. (АщеЬог е! а1., ВюсБет. РБагтасо1., (2002) 63:1191). Идентифицировано приблизительно 50 хемокинов человека. Их можно разделить на 4 подсемейства, т.е. СХС, СХЗС, СС, и С хемокины, исходя из положений консервативных цистеиновых остатков на Ν-конце (ОпиГГег е! а1., Тгепбз Рйагтасо1 8сь, (2002) 23:459). Биологические функции хемокинов опосредованы их связыванием и активацией сопряженных с С-белком рецепторов (СРСК) на поверхности клеток. Возьмем, например, рецептор СХСК4, он может быть активирован стромальным фактором роста-1 или 8ΏΡ1, членом семейства СХС хемокинов.
Первоначально 8ΏΡ-1 был клонирован из линий стромальных клеток костного мозга, и показано, что он действует в качестве фактора роста для В клеток-предшественников (\Ыпка\\'а е! а1., Еиг. ,1. 1ттипо1., (1988) 18:1767). 8ΏΡ-1 также включает колонизацию кроветворных клеток-предшественников костного мозга при эмбриогенезе (В1еи1 е! а1., 1. Ехр. Меб., (1996) 184:1101). Физиологическая функция 8ΏΡ-1 опосредована рецептором СХСК4. Мыши, у которых отсутствует 8ΏΡ-1 или СХСК4 рецептор, показывают летальную аномалию при миелопоэзе костного мозга, лимфопоэзе В-клеток и при развитии мозжечка. (Хацаыма е! а1., Ж!иге, (1996) 382:635; Ма е! а1., Ргос. Ж!1. Асаб. 8с1. (1998) 95:9448; 2ои е! а1., ХаШге (1998) 393:595; Би е! а1., Ргос. Ν!1. Асаб. 8с1. (2002) 99:7090). Рецептор СХСК4 широко экспрессируется в ряде тканей, особенно в иммунной и центральной нервной системах и описан в качестве главного ко-рецептора для И1У-1/2 на Т-лимфоцитах. Хотя первоначальный интерес к антагонизму СХСК4 был сосредоточен на его потенциальном применении в лечении СПИД (В1еи1 е! а1., ХаШге (1996) 382:829), в настоящее время становится понятно, что рецептор СХСК4 и 8ΏΡ-1 участвуют также в других патологических состояниях, таких как ревматоидный артрит, астма и метастазы опухолей. (Виск1еу е! а1., 1. 1ттипо1., (2000) 165:3423). Обнаружено также, что рецептор СХСК4 и 8ΏΡ-1 широко экспрессируются во многих тканях во время эмбрионального развития. Кроме того, показано на нескольких моделях повреждения тканей, что путь СХСК4/8ИБ-1 решающим образом участвует в регенерации тканей. Конкретно, обнаружено, что уровень 8ΏΡ-1 повышен в месте повреждения и СХСК4-положительные клетки активно участвуют в процессе регенерации тканей.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение базируется на обнаружении того, что некоторые производные пиримидина являются эффективными в лечении воспалительных и иммунопатологических заболеваний (например, ретинопатии), болезней роста или дегенеративных заболеваний или повреждений тканей посредством их связывания с хемокиновыми рецепторами (например, рецепторами СХСК3 или СХСК4). Кроме того, указанные соединения при использовании в комбинации с фактором роста С-С8Б показали синергетические эффекты в стволовых клетках и мобилизацию эндотелиальных клеток-предшественников.
Один объект настоящего изобретения относится к производным пиримидина формулы (I) и их соли:
В представленной формуле Х представляет собой -Ν(Κβ)-;
Б1 представляет собой С1-С10 алкилен или -С(О)-;
Ь2 отсутствует или представляет собой С1-С1оалкилен;
1,3 представляет собой С3-С20циклоалкил;
каждый из К.1, К2 и К3 независимо представляет собой Н, С1-С10алкил, С3-С20циклоалкил, С3С20гетероциклоалкил, арил, гетероарил, галоген, СН ОВс, СООВс, ОС(О)Вс, С(О)Вс, С(О)НВсВб или ΝΚΛι;
К4 представляет собой Н; и
В5 представляет собой С3-С20циклоалкил, С3-С20гетероциклоалкил, арил, гетероарил или С1С10алкил, замещенный С3-С20циклоалкилом, С3-С20 гетероциклоалкилом или \(КсКг);
где каждый из Ва, КЬ, Кс, Вб, Ке и Кг независимо представляет собой Н, С1-С10алкил, С3С20циклоалкил, С3-С20гетероциклоалкил, арил, гетероарил, или -С(О)К, причем К представляет собой Н, С1-С10алкил, С3-С20циклоалкил, С3-С20гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
- 1 015890 или его соль.
Согласно формуле (I), подкласс производных пиримидина, описанных выше, представляет собой производные (соединения), в которых X может представлять собой -^Ка)-, Ь1 может представлять собой С1-С10алкилен или -С(О)-, и Ь2 может представлять собой С1-С10алкилен, и к3 может представлять собой С3-С20циклоалкил. В упомянутых соединениях К5 может представлять собой С3-С20циклоалкил (например χ С3-С20гетероциклоалкил; Кь может представлять собой С^Сщалкил; и Κι может представ-
лять собой С3-С20гетероциклоалкил (например, соединениях К5 может быть С1-С10алкилом, ’ ’ или ). В вышеупомянутых замещенным С3-С20гетероциклоалкилом (например,
Нсн2)з~Ч^)э Нснг)з·
или
или С1-С10алкилом, замещенным (например,
ΗΟΗΛ-ΝΗили '). К3 может представлять собой
Н, С1-Сю алкил, ОК^, ΝΚ^ или С3-С2огетероциклоалкил, замещенный СгС10алкилом, который необязательно замещенный РО(ОК')2, О8О3К' или СООК', С3-С20циклоалкилом, С3-С20гетероциклоалкилом, арилом, группами ОК', С(О)К', СООК', С(О^(К'К), 8О2К' или С(8^(К'К), в которых каждый из К' и К независимо представляет собой Н, С1-С10алкил, С3-С20циклоалкил, С3-С20гетероциклоалкил, арил или гетероарил.
Например, К3 может представлять собой Н, СН3, ОРИ, группы
необязательно замещенные ОН, группу
необязательно замещенную С1-С10алкилом, С3-С20циклоалкилом, С3-С20гетероциклоалкилом, арилом, ОН, С(О)К', СООК', С(О^(К'К), 8О2К', С(8Ж(К'К), О8О3К', РО(ОК')2 или ΝΗ(Η'), замещенными ОН или NΗС(О)Κ. В качестве еще одного примера в некоторых производных пиримидина Ь3 может представлять собой С3-С20циклоалкил (например, циклогексилен). В упомянутых соединениях К5 может НсН2)з-МН-0 представлять собой С1-С10алкил, замещенный (например, ) и К3 может представлять собой С3-С20гетероциклоалкил, замещенный С1-С10алкилом, С3-С20циклоалкилом, С3С20гетероциклоалкилом, арилом, группами ОК', С(О)К', СООК', С(О)^К'К), 8О2К' или С(8^(К'К), в которых каждый из К' и К независимо представляет собой Н, С1-С10алкил, С3-С20циклоалкил, С3С20гетероциклоалкил, арил или гетероарил.
Термин алкил относится к насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной углеводородной группе, такой как -СН3, -СН2-СН=СН2 или разветвленная -С3Н7. Термин алкилен относится к двухвалентной насыщенной или ненасыщенной линейной или разветвленной углеводородной группе, такой как -СН2- или -СН=СН-. Термин гетероалкилен относится к алкиленовой группе, содержащей по меньшей мере один гетероатом (например, Ν, О или 8). Термин циклоалкил относится к насыщенной или ненасыщенной, неароматической, циклической углеводородной группе, такой как циклогексил или циклогексен-3-ил. Термин гетероциклоалкил относится к насыщенной или ненасыщенной, неароматической циклической группе, содержащей по меньшей мере один гетероатом в кольце (например, Ν, О или 8), такой как 4-тетрагидропиранил или 4-пиранил. Термин арил относится к углеводородной группе, содержащей одно или несколько ароматических колец. Примеры арильных групп включают фенил (РИ), фенилен, нафтил, нафтилен, пиренил, антрил и фенантрил. Термин гетероарил относится к группе, содержащей одно или несколько ароматических колец, которые содержат по меньшей мере один гетероатом (например, Ν, О или 8). Примеры гетероарильных групп включают фурил, фурилен, флуоренил, пирролил, тиенил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, хиназолинил, хинолил, изохинолил и индолил.
Упомянутые здесь алкил, алкилен, гетероалкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил включают как замещенные, так и незамещенные группы, если не указано иное. Возможные заместители на циклоалкиле, гетероциклоалкиле, ариле и гетероариле включают, но не ограничиваются перечисленными ниже, С1-С10алкил, С2-С10алкенил, С2-С10алкинил, С3-С20циклоалкил, С3-С20циклоалкенил, С3-С20гетероциклоалкил, С3-С20гетероциклоалкенил, С1-С10алкокси, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, амино, С1-С10 алкиламино, С1-С20 диалкиламино, ариламино, диариламино, гидроксил, галоген, тио, С1-С10алкилтио, арилтио, С1-С10алкилсульфонил, арилсульфонил, ациламино, аминоацил, аминотио
- 2 015890 ацил, амидино, гуанидин, уреидо, циано, нитро, ацил, тиоацил, ацилокси, карбоксил и сложноэфирную группу. С другой стороны, возможные заместители на алкиле, алкилене или гетероалкилене включают все из перечисленных заместителей, за исключением С1-С10алкила, С2-С10алкенила и С2-С1оалкинила. Циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил могут также быть конденсированы друг с другом.
Еще один объект настоящего изобретения относится к производным пиримидина формулы (I), представленной выше, где
X представляет собой -\(Ка)-;
Ь1 представляет собой С1-С10 алкилен или -С (О)-;
Ь2 отсутствует или представляет собой С1-С10алкилен;
Ь3 представляет собой С3-С20 циклоалкил или отсутствует;
К1 представляет собой Н, С1-С10алкил, С3-С20циклоалкил, арил, гетероарил, галоген, С\ ОКс, СООКс, ОС(О)Кс, С(О)Кс, С(О)\КсКд или ΝΚΌΚά;
каждый из К2 и К3 независимо представляет собой Н, С1-С10алкил, С3-С20циклоалкил, С3С20гетероциклоалкил, арил, гетероарил, галоген, ΟΝ, ОКе, СООКе, ОС(О)Кс, С(О)Ке, С(О)\КсКг или ΝΚ6ΚΓ;
Кд представляет собой Н; и
К5 представляет собой Н, С1-С10алкил, С3-С20циклоалкил, С3-С20гетероциклоалкил, арил или гетероарил; или Кд и К5 вместе представляют собой С1-С10алкилен или С1-С10гетероалкилен;
в которых каждый из Ка, Кь, Кс, Кд, Ке и Кг независимо представляет собой Н, С1-С10алкил, С3-С20 циклоалкил, С3-С20гетероциклоалкил, арил или гетероарил, или его соль.
Согласно формуле (I) подкласс только что описанных производных пиримидина представляет собой соединения, в которых X представляет собой -\(Ка)-, каждый из Ь1 и Ь2 независимо представляет собой С1-С10алкилен, Ь3 отсутствует; К1 представляет собой \КсКд; каждый из К2 и К3 независимо представляет собой Н, С1-С10алкил, галоген или С3-С20циклоалкил; и Кд представляет собой Н; К5 представляет собой Н или С3-С20циклоалкил; или Кд и К5 вместе представляют собой С1-С10алкилен или С1-
С10гетероалкилен. В указанных соединениях К5 может представлять собой , или Кд и К5 вместе могут представлять собой -СН2СН2-; один из Кс и Кд может представлять собой С1-С10алкил, замещенный арилом или группой \(КК'), в которой каждый из К и К' независимо представляет собой Н, С1-С10 алкил, С3-С20циклоалкил, С3-С20гетероциклоалкил, арил или гетероарил (например, один из Кс и Кд, который ^-СН2—λ-ΟΗ2ΝΗ(ΟΗ2)3ΝΗ или
); К3 может представлять представляет собой
Ν ΝΗ собой 4—/ , замещенный С1-С10алкилом, который, в свою очередь, замещен С3С20гетероциклоалкилом или ОК, причем К представляет собой Н, С1-С10алкил, С3-С20циклоалкил, С3-С20 гетероциклоалкил, арил или гетероарил.
Еще один объект настоящего изобретения относится к способу лечения воспалительного заболевания или иммунопатологического заболевания, болезни роста или дегенеративного заболевания или повреждения тканей. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества одного или нескольких производных пиримидина формулы (I), показанной выше.
Термин лечение относится к введению одного или нескольких производных пиримидина субъекту, который страдает вышеописанным заболеванием, симптомом такого заболевания или предрасположенностью к такому заболеванию, с целью получить терапевтический эффект, например, вылечить, облегчить, изменить, оказать действие, ослабить или предотвратить вышеописанное заболевание, его сим птом или предрасположенность к нему.
Воспалительное заболевание характеризуется местным или системным, острым или хроническим воспалением. Примеры воспалительных заболеваний включают ретинопатию, воспалительные дерматозы (например, дерматит, экзему, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, крапивницу, некротический васкулит, кожный васкулит, гиперчувствительный васкулит, эозинофильный миозит, полимиозит, дерматомиозит и эозинофильный фасциит), воспалительные заболевания кишок (например, болезнь Крона и язвенный колит), гиперчувствительные заболевания легких (например, гиперчувствительный пневмонит, эозинофильная пневмония, гиперчувствительность замедленного типа, интерстициальный легочный процесс или 1ЬИ, идиопатический легочный фиброз и 1ЬИ, связанный с ревматоидным артритом), астма и аллергический ринит.
Иммунопатологическое заболевание характеризуется гипер- или гипореакцией иммунной системы. Примеры включают аутоиммунные болезни (например, ревматоидный артрит, псориатический артрит, системную эритематозную волчанку, злокачественную миастению, юношеский диабет, гломерулонефрит, аутоиммунный тиреоидит, анкилозирующий спондилит, системный склероз и рассеянный склероз), острые и хронические воспалительные заболевания (например, системную анафилаксию или гиперчув- 3 015890 ствительные реакции, аллергию на лекарства, аллергию на укусы насекомых, отторжение трансплантата, включающее отторжение аллотрансплантата и реакцию трансплантат против хозяина), синдром Шегрена, инфекцию вируса иммунодефицита человека, рак, (например, рак мозга, молочной железы, предстательной железы, толстой кишки, почки, яичника, щитовидной железы, легких и рак кроветворных органов) и метастаз опухолей.
Болезни роста представляют собой нарушения (расстройства), связанные с ростом и дифференцировкой, которые приводят к потере функции или приобретению функции. Дегенеративные заболевания обычно относятся к превращению ткани в низшую или менее функциональную форму. Примеры болезни роста или дегенеративного заболевания включают спинальную мышечную атрофию, мышечную дистрофию Дюшенна, болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера. Повреждения тканей могут быть вызваны окислительным стрессом (например, ишемия-реперфузия при инсульте или инфаркте миокарда), активацией комплемента, отторжением трансплантата, химикатами (например, индуцированное алкоголем повреждение печени или повреждения слизистых тканей в результате лечения рака), вирусной инфекцией (например, гломерулярные повреждения, связанные с инфекцией гепатита С), и механическими силами (например, спортивные травмы). Примеры повреждения тканей включают повреждение головного мозга, сердца, печени, скелетных мышц, почек, поджелудочной железы, легких, кожи или желудочнокишечного тракта.
Субъекту, который нуждается в лечении вышеописанного заболевания, можно также одновременно с вышеописанным производным пиримидина вводить одно или несколько других терапевтических средств. Примеры таких терапевтических средств включают фактор роста С-С8Р, стероидное или нестероидное противовоспалительное средство, ингибитор СОХ2, ингибитор лейкотриеновых рецепторов, модулятор простагландинов, модулятор ΤΝΡ и иммунодепрессивное средство (например, циклоспорин А). Термин одновременно введенный относится к введению производного пиримидина и одного или нескольких других терапевтических средств в одно и то же время или в различные моменты времени во время периода лечения.
Еще один объект настоящего изобретения относится к способу увеличения миграции в кровь клеток, продуцируемых костным мозгом. Способ включает введение субъекту, который в этом нуждается, эффективного количества одного или нескольких производных пиримидина формулы (I), показанных выше. Термин клетки, продуцируемые костным мозгом относится к клеткам, образующимся из костного мозга. Примеры клеток, продуцируемых костным мозгом, включают клетки ί.Ό34+ и клетки СЭ133+. но не ограничиваются ими. Продуцируемые костным мозгом клетки представляют собой стволовые клетки или эндотелиальные клетки-предшественники.
Кроме того, настоящее изобретение включает в себя фармацевтическую композицию, которая содержит эффективное количество по меньшей мере одного из вышеупомянутых производных пиримидина и фармацевтически приемлемый носитель.
Производные пиримидина, описанные выше, включают сами соединения, а также их соли, если применимы. Соль может быть образована, например, между анионом и положительно заряженной группой (например, амино) производного пиримидина. Подходящие анионы включают хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, фосфат, цитрат, метансульфонат, трифторацетат, ацетат, малат, тозилат, тартрат, фумарат, глутамат, глюкуронат, лактат, глютарат и малеат. Соль также может быть образована аналогичным образом между катионом и отрицательно заряженной группой (например, карбоксилатной) производного пиримидина. Подходящие катионы включают ион натрия, ион калия, ион магния, ион кальция и катион аммония, такой как ион тетраметиламмония. Производные пиримидина включают также соли, содержащие четвертичный атом азота. Примеры фармацевтически приемлемых растворителей включают воду, этанол, изопропанол, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин.
В объем притязаний настоящего изобретения включена также композиция, содержащая одно или несколько производных пиримидина, описанных выше для применения в лечении вышеописанного заболевания, и применение такой композиции для производства лекарственного препарата для только что упомянутого лечения.
Подробности одного или нескольких вариантов осуществления изобретения изложены в приведенном ниже описании. Другие признаки, объекты и преимущества изобретения будут очевидны из описания и формулы изобретения.
Подробное описание
Ниже показаны типичные соединения по настоящему изобретению (соединения 1-268):
- 4 015890
Соединение 1
Соединение 4
Соединение 6
Соединение 10
Соединение 13
- 5 015890
Соединение 28
ΝΗ2
Соединение 33
ΝΙ42
Соединение 35
- 6 015890
Соединение 44
Соединение 40
Соединение 42
Соединение 46
Соединение 41
Соединение 49
- 7 015890
Соединение 66
Соединение 60
Соединение 62
Соединение 64
- 8 015890
ΝΗ2 ΝΗ2
...γοΑχΕ^+θ
Соединение 68 . Соединение 69 νη2
Τ’2
Соединение 70 Соединение 71
Т2 ^оАгСцехШ) Соединение 73
ЫН2 ΗΟΥ^Ν'\Α·Ν'ΧΓ> и и
Соединение 72
Соединение 74
УН2 духгоихих
Соединение 75
Соединение 76
Соединение 77
С»ед„ненИе78 Ю и δ соадинвние7в М
Соединение 78
ΝΗ2 ^οΑχχ^χθ
Соединение 81
Соединение 82
Соединение 83
- 9 015890
Н
Соединение 86
Соединение 88
Соединение 90
сМсш
Соединение 96
Соединение 85
Соединение 89
1^2
Соединение 93
Соединение 97
Соединение 99
- 10 015890
Соединение 100
Соединение 102
Соединение 104
Соединение 106
Соединение 108
Соединение 110
Соединение 114
Соединение
Н
Соединение 103
Соединение 107
109
Соединение 111
Соединение 113
Соединение 115
- 11 015890
Соединение 118
Соединение 121
Соединение 126
Соединение 128
Соединение 131
- 12 015890
Соединение 136
Соединение 138
Соединение 140
Соединение 142
Соединение 144
Соединение 143
Соединение 145
- 13 015890
Соединение 160
Соединение 148
Соединение 150
Соединение 151
Соединение 152
Соединение 154
Соединение 156
Соединение 158
Соединение 163
Соединение 162
Соединение 159 и2
Соединение 161
- 14 015890
Соединение 169
Соединение 171
Соединение 176
Соединение 177
Соединение 179
Соединение 178
167
Соединение 166
Соединение 168
Соединение 174
Соединение 175
- 15 015890
Соединение 180 Соединение 181
Соединение 185
Соединение 189
Соединение 192
Соединение 191
Соединение 193
Η Н
О н Η
Соединение 194
Соединение 195
- 16 015890
Соединение 204
206
Соединение 198
О
Соединение 200
Соединение 202
Соединение 201
Соединение 203
Соединение 205
Соединение 207
- 17 015890
Соединение 214
Соединение 225
- 18 015890
Соединение 228
Соединение 230
Соединение 229
Соединение 234
231
Соединение 233
Соединение 236
Соединение 242
Соединение 243
Соединение 240
Соединение 235
Соединение 241
- 19 015890
Соединение 246
Соединение 248
Соединение 252
Соединение 253
Соединение 254
Соединение 259
Соединение 258
255
- 20 015890
Соединение 262
Соединение 264
Соединение 266
Соединение 268
Соединение 265
Производные пиримидина, описанные выше, можно получать способами, хорошо известными в данной области техники. В примерах 1-268, приведенных ниже, дано подробное описание получения соединений 1-268 по настоящему изобретению.
На схеме 1, показанной ниже, изображен типичный путь синтеза некоторых типичных соединений. В указанной схеме К.1, К2, К3, Кб и К7 такие, как определено выше в разделе Сущность изобретения. Конкретно, производное пиримидина, содержащее галоген, реагирует с соединением, содержащим две защищенные аминогруппы и незащищенную первичную аминогруппу, и дает соединение формулы (2), с которого затем снимают защиту, удаляя аминозащитную группу, и получают соединение формулы (3). Типичные аминозащитные группы включают трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, ацетил, фенилкарбонил и триалкилсилил.
Схема I
Кд представляет собой галоген|
Соединения формулы (2) можно модифицировать различными способами, получая другие соединения по настоящему изобретению. Например, как показано ниже на схеме II, когда К3 представляет собой галоген, соединение формулы (2) реагирует с гетероциклическим соединением, содержащим в кольце атом азота, и дает соединение формулы (4), с которого затем снимают защиту, получая соединение формулы (5). В качестве еще одного примера, соединение формулы (2), где К3 также представляет собой галоген, реагирует со спиртом и дает соединение формулы (8), с которого затем снимают защиту, получая соединение формулы (9).
- 21 015890
Схема II
Как показано ниже на схеме III, когда К2 представляет собой ΟΝ, соединение формулы (2) может быть сначала восстановлено с образованием соединения формулы (10), которое содержит альдегидную группу. Соединение формулы (10) может затем реагировать с первичным амином и давать соединение формулы (11), защита которого может быть снята с образованием соединения формулы (12).
Схема III
Соединения формулы (4), полученные выше, можно дополнительно модифицировать различными способами и получать другие соединения по настоящему изобретению. Например, как показано ниже на схеме IV, когда Υ представляет собой ΝΗ, соединение формулы (4) реагирует с соединением, содержащим галогенидную группу, альдегидную группу или ацилхлоридную группу, и дает соединение формулы (6), с которого затем снимают защиту, получая соединение формулы (7). В качестве примера можно привести соединение формулы (4), когда Υ представляет собой ΝΗ, которое реагирует с α,βненасыщенным сложным эфиром и последующий гидролиз дает соединение формулы (13), с которого затем снимают защиту, получая соединение формулы (14). В качестве еще одного примера, когда Υ представляет собой ΝΗ, приведем соединение формулы (4), которое реагирует с винилфосфонатом и дает соединение формулы (15). Затем снимают защиту соединения формулы (15) и гидролизуют, получая соединение формулы (16).
- 22 015890
Схема IV
Ζ представляет собой -С(О)- и К представляет собой Н или галоген; или Ζ представляет собой СН2 и к представляет собой галоген снятие защиты
1)присоединение
2) гидролиз
Производное пиримидина, синтезированное таким образом, можно очищать такими способами, как колоночная хроматография, жидкостная хроматография высокого давления или перекристаллизация.
Другие производные пиримидина можно получать, используя другие подходящие исходные вещества, по вышеуказанным и другим способам синтеза, известным в данной области техники. Вышеописанные способы могут также включать дополнительные стадии для введения или удаления подходящих защитных групп (или перед стадиями, или после стадий, конкретно описанных здесь), чтобы в конечном счете сделать возможным синтез производных пиримидина. Кроме того, различные стадии синтеза можно осуществлять, изменяя их последовательность или порядок, чтобы получить требуемые соединения. Синтетические химические превращения и методология защитных групп (введение защиты и снятие защиты), применимые в синтезе подходящих производных пиримидина, известны в данной области техники и включают, например, превращения и методы, описанные в литературе: К. Ьагоск, СошргеЕепз1уе Огдашс Тгапзкогшайопз, VСΗ РиЪИзЕегз (1989); Т.\. Сгееие апб Р.С.М. \\д|1з, Рго1есйуе Сгоирз ш Огдашс 8уп1йез1з, 2пб Еб., ,1о11п \беу апб 8опз (1991); Ь. Е1езег апб М. Иезег, Иезег апб Иезег'з Кеадеп1з 1ог Огдатс 8упШез1з, 1оЬп \беу апб 8опз (1994) апб Ь. Рациейе, еб., Епсус1ореб1а о!’ Кеадеп1з 1ог Огдашс 8уп1йез1з, 1оЬп \беу и 8опз (1995) и их последующие издания.
Производные пиримидина, упоминаемые в настоящей заявке, могут содержать неароматическую двойную связь и один или несколько асимметричных центров. Поэтому они могут существовать в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, индивидуальных диастереомеров, диастереомерных смесей и цис- и транс-изомерных форм. Все такие изомерные формы рассматриваются.
В объем притязаний настоящего изобретения также входит фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного производного пиримидина, описанного выше, и фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, настоящее изобретение охватывает способ введения эффективного количества одного или нескольких производных пиримидина пациенту, страдающему заболеванием, описанным выше в разделе Сущность изобретения. Настоящее изобретение охватывает способ введения эффективного количества одного или нескольких производных пиримидина для увеличения миграции в кровь клеток, продуцируемых костным мозгом. Термин эффективное количество относится к такому количеству активного производного пиримидина, которое необходимо, чтобы получить лечебный эффект для субъекта, который получает лечение. Эффективные дозы будут варьироваться, что понимают специалисты в данной области техники, в зависимости от видов заболеваний, подвер
- 23 015890 гаемых лечению, пути введения, применения эксципиентов и возможности совместного применения с другим терапевтическим лечением.
Чтобы осуществить на практике способ по настоящему изобретению, композицию, содержащую одно или несколько производных пиримидина, можно вводить парентерально, перорально, назально, ректально, местно или буккально. Термин парентеральный, используемый в настоящем документе, относится к подкожной, внутрикожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, внутриартериальной, внутрисуставной, надчревной, интратекальной, вводимой внутрь пораженных тканей или интракраниальной инъекции, а также к любому подходящему способу инфузии.
Стерильная композиция для инъекций может быть раствором или суспензией в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3бутандиоле. Приемлемыми средами и растворителями, которые можно использовать, являются маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют нелетучие масла (например, синтетические моно и диглицериды). Жирная кислота, такая как олеиновая кислота и ее триглицеридные производные применимы для приготовления препаратов для инъекций, как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных модификациях. Такие масляные растворы или суспензии могут также содержать разбавитель, представляющий собой спирт с длинной цепью, или диспергатор, карбоксиметилцеллюлозу или аналогичные диспергирующие агенты. Другие обычно применяемые поверхностно-активные вещества, такие как твины или спаны, или другие аналогичные эмульгирующие агенты или усилители, биодоступности, которые обычно используют в производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, можно также использовать для составления композиций.
Композиция для перорального введения может быть в виде любой лекарственной формы, подходящей для перорального введения, включая капсулы, таблетки эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы. В случае таблеток обычно применяемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Обычно прибавляют также вещества, способствующие скольжению, такие как стеарат магния. Для перорального применения в виде капсул применяемые разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда водные суспензии или эмульсии вводят перорально, активный ингредиент может быть суспендирован или растворен в масляной фазе, объединенной с эмульгатором или суспендирующим агентом. Если необходимо, могут быть добавлены некоторые подслащивающие, придающие вкус и аромат вещества и красители.
Назальный аэрозоль или композиция для ингаляции могут быть приготовлены методами, хорошо известными в технологии изготовления фармацевтических композиций. Например, такая композиция может быть получена в виде раствора в физиологическом растворе, в котором используют бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, промоторы всасывания для усиления биодоступности, фторуглероды и/или другие солюбилизаторы или диспергаторы, известные в данной области техники.
Композицию, содержащую одно или несколько активных производных пиримидина, можно также вводить в виде суппозиториев для ректального введения.
Носитель в фармацевтической композиции должен быть приемлемым в том смысле, что он должен быть совместимым с активным ингредиентом композиции (и предпочтительно способным стабилизировать активный ингредиент) и не должен оказывать вредного действия на субъект, который получает лечение. Один или несколько солюбилизаторов можно использовать в качестве фармацевтических эксципиентов для доставки активного производного пиримидина. Примеры других носителей включают коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, целлюлозу, натрийлаурилсульфат и Э&С желтый Ψ 10.
Производные пиримидина, описанные выше, могут быть предварительно испытаны на их эффективность в лечении вышеуказанных заболеваний с помощью анализа ίη νίίτο (см. ниже примеры 269 и 270), а затем эффективность подтверждают экспериментами на животных и клиническими испытаниями. Другие способы будут также очевидны для специалистов средней квалификации в данной области техники.
Конкретные примеры, приведенные ниже, должны рассматриваться просто как иллюстративные и не ограничивающие никаким образом остальную часть описания. Считается, что специалист в данной области может без дополнительного исследования, основываясь на описании, использовать настоящее изобретение в его наиболее полном объеме. Все публикации, цитируемые в настоящем документе, включены в него путем ссылки во всей полноте.
- 24 015890
Пример 1. Получение соединения 1
Гексаметиленимин (0,673 г) медленно прибавляют к перемешиваемому раствору 2,4дихлорпиримидина (1 г) в ТГФ (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Раствор затем концентрируют, получая остаток, который далее очищают хроматографией на силикагеле (Е1ОАе/гексан=1/5) , получая промежуточное соединение 1-1 (1,234 г) с выходом 86%.
Раствор промежуточного соединения 1-Ι (0,46 г) и трис-(2-аминоэтил) амина (1,6 г) в ДМСО (2 мл) нагревают при 120°С в течение 8 ч микроволновым излучением. Раствор распределяют между СН2С12 и Н2О. Органический слой отделяют и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (21% КН3(водн.)/МеОН=1/3), получая промежуточное соединение 1-ΙΙ (0,454 г) с выходом 65%.
Циклогексанон (488 мг) и КаВН(ОАе)3 (1320 мг) прибавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 1-ΙΙ (200 мг) в СН2С12 (50 мл) при комнатной температуре в течение короткого периода времени. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч и затем гасят насыщенным водным раствором КаНСО3. Водный слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои затем промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют, получая неочищенный остаток, который очищают хроматографией на силикагеле (21% N113 (водн.)/МеОН=1/10), получая соединение 1 (217 мг) с выходом 72%.
ХИ-МС (М++1): 486,4.
К соединению 1 (217 мг) прибавляют 1 М хлористо-водородную кислоту (6 мл) и СН2С12 (4 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем удаляют надосадочную жидкость и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая гидрохлоридную соль соединения 1 с выходом 95%.
Пример 2. Получение соединения 2
Промежуточное соединение 2-Ι получают при получении соединения 1.
Раствор промежуточного соединения 2-Ι (200 мг) и трис-(2-аминоэтил) амина (70 мг) в ДМСО (2 мл) нагревают при 120°С в течение 8 ч микроволновым излучением. Раствор распределяют между СН2С12 и Н2О. Органический слой отделяют и затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (21% КН3(водн.)/МеОН=1/5), получая промежуточное соединение 2-ΙΙ (296 мг) с выходом 63%.
Циклогексанон (234 мг) и КаВН(ОАе)3 (506 мг) прибавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 2-ΙΙ (296 мг) в СН2С12 (30 мл) при комнатной температуре в течение короткого периода времени. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч и затем гасят насыщенным водным раствором КаНСО3. Водный слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои затем промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют, получая неочищенный остаток, который очищают хроматографией на силикагеле (21% N113 (водн.)/МеОН=1/15), получая соединение 2 (266 мг) с выходом 77%.
ХИ-МС (М++1): 579,4.
К соединению 2 (266 мг) прибавляют 1 М хлористо-водородную кислоту (6 мл) и СН2С12 (4 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем удаляют надосадочную жидкость и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая соль - гидрохлорид соединения 2 (302 мг) с выходом 91%.
Пример 3. Получение соединения 3
Соединение 3 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 1.
- 25 015890
ХИ-МС (М+1): 472,4.
Пример 4. Получение соединения 4
Соединение 4 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 1. ХИ-МС (М+1): 514,4.
Пример 5. Получение соединения 5
ТФУ
Раствор трис-(2-аминоэтил)амина (2,0 г) и Вос2О (1,0 г) в СН2С12 (280 мл) перемешивают при 25°С в течение 15 ч и затем концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/МеОН=1/1), получая промежуточное соединение 5-1 (2,04 г) с выходом 43%.
1-Бензил-4-пиперидон (2,177 г) и ЫаВН(ОЛс)3 (3,665 г) прибавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 5-1 (2,0 г) в МеОН (30 мл) при комнатной температуре в течение короткого периода времени. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч и затем гасят насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Водный слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои затем промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют, получая неочищенный остаток, который очищают хроматографией на силикагеле (Е1ОАс/МеОН=9/1), получая промежуточное соединение 5-ΙΙ (2,488 г) с выходом 83%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (20 мл) прибавляют к промежуточному соединению 5-ΙΙ (1,0 г) в СН2С12 (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (21% ΝΙΙ3 (водн.)/МеОН=1/4), получая промежуточное соединение 5-ΙΙΙ (0,54 г) с выходом 88%.
Циклогексанон (1,323 мг) и ΝαΒΙ 1(ОАс)3 (3,220 мг) прибавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 5-ΙΙΙ (540 мг) в СН2С12 (30 мл) при комнатной температуре в течение короткого периода времени. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч и затем гасят насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Водный слой отделяют и экстрагируют СН2С12, Объединенные органические слои затем промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют, получая неочищенный остаток, который очищают хроматографией на силикагеле (21% ΝΙΙ3 (водн.)/МеОН=1/10), получая промежуточное соединение 5-ΐν (0,58 г) с выходом 71%.
Раствор промежуточного соединения 5-ΐν (580 мг), Вос2О (863 мг) и Εΐ3Ν (485 мг) в СН2С12 (150 мл) перемешивают при 25°С в течение 15 ч и затем концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/гексан=1/5), получая промежуточное соединение 5-ν (8 65 мг) с выходом 92%.
Смесь промежуточного соединения 5-ν (8 65 мг) и Рб/С (90 мг) в МеОН (20 мл) перемешивают в атмосфере Н2 (из резиновой камеры) при 25°С в течение 15 ч, затем фильтруют через колонку с целитом и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (Е1ОАс/МеОН=15/1), получая промежуточное соединение 5-νΙ (681 мг) с выходом 89%.
Диизопропилэтиламин (0,1 мл) прибавляют к раствору 5-VII (30 мг, полученного при получении соединения 1) и промежуточного соединения 5-νΙ (100 мг) в 1-пентаноле (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при 140°С в течение ночи. Затем растворитель удаляют в вакууме, полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (Е1ОАс/гексан=1/1), получая промежуточное соединение 5-νΐΙΙ (76 мг) с выходом 61%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (2 мл) прибавляют к промежуточному соединению 5-νΙΙΙ (76 мг) в СН2С12 (1 мл) . Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель в вакууме. К полученному остатку прибавляют 1 М хлористо-водородную кислоту (2 мл) и СН2С12 (1 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем удаляют надосадочную жидкость и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая соль гидрохлорид соединения 5 (81 мг) с выходом 85%.
- 26 015890
ХИ-МС (М++1): 569,5.
Пример 6. Получение соединения 6
Соединение 6 получают аналогично получению соединению 1.
ХИ-МС (М++1): 572,5.
Пример 7. Получение соединения 7
Соединение 7 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 1. ХИ-МС (М++1): 458,4.
Пример 8. Получение соединения 8
Н -ту ___Р’ЭХГПП.
^^сно
8-1 №ВН4 Вос Вос (Вос)2О Ν°Ά ?.°С
8-П
Ή Вос Вос
8-ΙΠ
8-ΙΥ
ТФУ
Соединение 8
Раствор 4-цианобензилальдегида (5 г) и Х-циклогексил-1,3-пропан-диамина (6 г) в СН3ОН (100 мл) нагревают до 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры к вышеупомянутому раствору медленно прибавляют ХаВН4 (2,5 г). Смесь перемешивают еще 30 мин. Затем смесь концентрируют, гасят XI14С1 (водн.) и экстрагируют СН2С12. Органические слои объединяют, сушат безводным М§804 и концентрируют, получая остаток. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (Εΐ0Αο/Εΐ3Ν=4/1), получая промежуточное соединение 8-1 (7,2 г) с выходом 70%.
Раствор промежуточного соединения 8-1 (7,2 г) и Вос2О (17,3 г) в СН2С12 (280 мл) перемешивают при 25°С в течение 15 ч и затем концентрируют. Подученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (Е1ОАс/гексан=1/1), получая промежуточное соединение 8-ΙΙ в виде желтого масла (10,6 г, выход 85%).
Раствор промежуточного соединения 8-ΙΙ (4,7 г) и №С12 (64 мг) в СН3ОН (100 мл) перемешивают сначала при 25°С. После охлаждения до 0°С медленно прибавляют ХаВН4 (1,83 г) и смесь перемешивают еще 15 ч. Раствор концентрируют, гасят ХН4С1 (водн.) и экстрагируют СН2С12. Объединенный органический слой промывают водой, фильтруют, сушат безводным М§804 и концентрируют, получая остаток. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (21% ХН3 (водн.)/МеОН=1/19), получая промежуточное соединение 8-ΙΙΙ (2,36 г) с выходом 50%.
Диизопропилэтиламин (0,1 мл) прибавляют к раствору 2-хлор-6-метил-4-диметиламинопиримидина (110 мг) и промежуточного соединения 8-ΙΙΙ (150 мг) в 1-пентаноле (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 150°С. Растворитель удаляют в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле (Е1ОАс/гексан=1/1), получая промежуточное соединение 8-ΙΥ (88 мг) с выходом 47%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (2 мл) прибавляют к промежуточному соединению 8-ΙΥ (88 мг) в СН2С12 (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрируют путем удаления растворителя. К полученному остатку прибавляют 1 М хлористо-водородную кислоту (2 мл) и СН2С12 (1 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем удаляют надосадочную жидкость и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая соль - гидрохлорид соединения 8 (60 мг) с выходом 80%.
ХИ-МС (М++1): 411,3.
Пример 9. Получение соединения 9
Раствор Х-циклогексил-1,3-пропандиамина (2,6 г), Εΐ3Ν (3,8 мл) и 2,4,6-трихлорпиримидина (1 г) в ТГФ (50 мл) перемешивают в течение ночи при 60°С и концентрируют удалением растворителя в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (21% ХН3 (водн.)/МеОН=5/95), получая соединение 9 (1,7 г) с выходом 75%.
- 27 015890
ХИ-МС (М++1): 423,3.
К соединению 9 (100 мг) прибавляют 1 М хлористо-водородную кислоту (3 мл) и СН2С12 (2 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем удаляют надосадочную жидкость и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая соль - гидрохлорид соединения 9 (130
Х-циклогексил-1,3-пропандиамин (0,808 г) медленно прибавляют к перемешиваемому раствору 2,4,6-трихлорпиримидина (1 г) в ТГФ (50 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Затем раствор концентрируют, получая остаток, который очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/гексан=1/2), получая промежуточное соединение 10-1 (1,38 6 г), с выходом 60%.
Раствор промежуточного соединения 104 (500 мг) и Вос2О (770 мг) в СН2С12 (15 мл) перемешивают при 25°С в течение ночи. Затем раствор концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/гексан=1/9), получая промежуточное соединение 10-11 (590 мг) с выходом 80%.
Диизопропилэтиламин (0,25 мл) прибавляют к раствору промежуточного соединения 10-11 (590 мг), промежуточного соединения 8-ΙΙΙ, полученного в примере 8 (700 мг), и ΝαΙ (260 мг) в 1-пентаноле (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при 120°С и затем концентрируют, удаляя растворитель в вакууме. Полученный остаток растворяют в СН2С12, промывают водой, сушат безводным Мд8О4 и концентрируют, получая остаток. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/гексан=1/1), получая промежуточное соединение 10-ΙΙΙ (865 мг) с выходом 70%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (3 мл) прибавляют к раствору промежуточного соединения 10-ΙΙΙ (150 мг) в СН2С12 (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. К остатку прибавляют 1 М хлористо-водородную кислоту (3 мл) и СН2С12 (2 мл). Смесь перемешивают еще 10 мин при комнатной температуре. Затем удаляют надосадочную жидкость и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая соль - гидрохлорид соединения 10 (107 мг) с выходом 80%.
ХИ-МС (М++1): 542,4.
Пример 11. Получение соединения 11 (Вос)2О н н
11-1
Н Вос п-п
ТФУ
Вос Вос
Н Вос
11-Ш н н
Соединение 11
Х-циклогексил-1,3-пропандиамин (0,808 г) медленно прибавляют к перемешиваемому раствору 2,4,6-трихлорпиримидина (1 г) в ТГФ (50 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Затем раствор концентрируют и получают остаток, который очищают хроматографией на силика
- 28 015890 геле (ЕХОЛе/гексан = 1/4) , получая промежуточное соединение 11-1 (0,349 г) с выходом 21%.
Раствор промежуточного соединения 11-1 (349 мг) и Вос2О (54 0 мг) в СН2С12 (15 мл) перемешивают при 25°С в течение ночи. Затем раствор концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (ЕХОЛе/гексан = 1/10), получая промежуточное соединение 11-11 (400 мг) с выходом 86% (ХИ-МС (М++1) : 403,4).
Диизопропилэтиламин (0,17 мл) прибавляют к раствору промежуточного соединения 11-11 (400 мг), промежуточного соединения 8-ΙΙΙ (полученного в примере 8) (475 мг) и ΝαΙ (176 мг) в 1-пентаноле (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при 120°С и затем концентрируют, удаляя растворитель в вакууме. Полученный остаток растворяют в СН2С12, промывают водой, сушат безводным Мд§О4 и концентрируют, получая остаток. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (ЕХОЛе/гексан = 1/1), получая промежуточное соединение 11-ΙΙΙ (427 мг) с выходом 51%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (4 мл) прибавляют к раствору промежуточного соединения 11-ΙΙΙ (200 мг) в СН2С12 (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. К остатку прибавляют 1 М хлористо-водородную кислоту (5 мл) и СН2С12 (2 мл). Смесь перемешивают в течение еще 10 мин при комнатной температуре. Затем удаляют надосадочную жидкость и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая соль - гидрохлорид соединения 11 (117 мг) с выходом 91%.
ХИ-МС (М++1): 542,4.
Пример 12. Получение соединения 12
Соединение 12 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 8.
ХИ-МС (М++1): 422.
Пример 13. Получение соединения 13
Соединение 13 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 10.
ХИ-МС (М++1): 508,4.
Пример 14. Получение соединения 14
Соединение 14 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 8.
ХИ-МС (М++1): 387.
Пример 15. Получение соединения 15
Соединение 15 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 8.
ХИ-МС (М++1): 403.
Пример 16. Получение соединения 16
Соединение 16 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 8.
ХИ-МС (М+1): 354,3.
Пример 17. Получение соединения 17
Соединение 17 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 11.
ХИ-МС (М++1): 522,4.
Пример 18. Получение соединения 18
Соединение 18 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 10.
ХИ-МС (М++1) : 522,4.
Пример 19. Получение соединения 19
Соединение 19 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 11.
ХИ-МС (М+1): 522,4.
- 29 015890
Пример 20. Получение соединения 20
Промежуточное соединение 20-1 получают в качестве промежуточного при получении соединения 15.
К раствору промежуточного соединения 20-1 (200 мг) и фенола (250 мг) в ДМСО (3 мл) прибавляют ΝαΗ (110 мг). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Затем смесь нагревают при 120°С в течение 8 ч микроволновым излучением, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют, удаляя растворитель. Полученный остаток растворяют в СН2С12, промывают насыщенным водным ΝαΙ 1СО3, промывают безводным М§804, концентрируют, получая остаток. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮЛе/гексан=1/1) и получают промежуточное соединение 20-11 (65 мг) с выходом 30%.
Промежуточное соединение 20-11 (65 мг) в СН2С12 (1 мл) прибавляют к раствору 20% ТФУ/СН2С12 (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. К остатку затем прибавляют 1 М хлористо-водородную кислоту (2 мл) и СН2С12 (1 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем удаляют надосадочную жидкость и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая соль - гидрохлорид соединения 20 (45 мг) с выходом 80%.
Промежуточное соединение 21-1 получают в качестве промежуточного при получении соединения 20.
Раствор 21-1 (2 г) и пиперазина (10 г) в 1-пентаноле (3 мл) перемешивают в течение 4 ч при 120°С и концентрируют, удаляя растворитель в вакууме. Полученную смесь растворяют в СНС13, промывают водой, сушат безводным М§804, концентрируют, получая остаток. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (21% ΝΗ3 (водн.)/МеОН=1/99) и получают промежуточное соединение 21-11 (1,5 г) с выходом 60%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (3 мл) прибавляют к раствору промежуточного соединения 20-11 (130 мг) в СН2С12 (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и затем концентрируют, удаляя растворитель. К полученному остатку прибавляют 1 М хлористо-водородную кислоту (3 мл) и СН2С12 (2 мл). Смесь перемешивают в течение дополнительных 10 мин при комнатной температуре. Затем удаляют надосадочную жидкость и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая соль - гидрохлорид соединения 21 (90 мг) с выходом 80%.
ХИ-МС (М++1): 453,3.
Пример 22. Получение соединения 22
Соединение 22 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 21.
ХИ-МС (М++1): 4 97,4.
Пример 23. Получение соединения 23
Соединение 23 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 21.
ХИ-МС (М++1): 4 67,4.
Пример 24. Получение соединения 24
Соединение 24 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 10.
ХИ-МС (М++1): 522,4.
- 30 015890
Пример 25. Получение соединения 25
Соединение 25 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 11.
ХИ-МС (М++1): 466,4.
Пример 26. Получение соединения 26
Соединение 26 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 8.
ХИ-МС (М++1): 394,3.
Пример 27. Получение соединения 27
Соединение 27 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 21.
ХИ-МС (М++1): 454,3.
Пример 28. Получение соединения 28
Соединение 28 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 21.
ХИ-МС (М++1): 452,3.
Пример 29. Получение соединения 29
Промежуточное соединение 294 получают в качестве промежуточного при получении соединения 26.
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 294 (1,24 г) в сухом толуоле (100 мл) при -70 —78°С в атмосфере азота (газ) прибавляют 1М ВШЛЬ/эфир (8,35 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при указанной температуре. Затем к раствору при -60—70°С прибавляют 5% НС1 (водн.) (9 мл) и смесь перемешивают дополнительно в течение 0,5 ч после того, как температура реакции была повышена до 25°С. К раствору прибавляют СН2С12 (100 мл) и Н2О. Водный слой два раза экстрагируют СН2С12. Органические слои объединяют, сушат безводным М§8О4 и концентрируют, удаляя растворитель в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (Е1ОЛс/гексан=1/2), получая промежуточное соединение 29-П (620 мг) с выходом 50%.
Раствор триптамина (99 мг) и промежуточного соединения 29-П (170 мг) в СН3ОН (6 мл) нагревают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры к раствору медленно прибавляют ХаВ11,| (20 мг) и смесь перемешивают в течение дополнительных 30 мин. Смесь концентрируют, гасят N11,|С1 (водн.), экстрагируют СН2С12. Органический слой сушат безводным М§8О4 и концентрируют, получая остаток. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (Е1ОЛс/МеОН=9/1), получая промежуточное соединение 29-П (150 мг) с выходом 70%.
Промежуточное соединение 29-П (150 мг) в СН2С12 (2 мл) прибавляют к раствору 20% ТФУ/СН2С12 (3 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. К полученному остатку прибавляют 1 М хлористо-водородную кислоту (3 мл) и СН2С12 (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре дополнительно в течение 10 мин. Затем удаляют надосадочную жидкость и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая соль - гидрохлорид соединения 29 (92 мг) с выходом 70%.
ХИ-МС (М++1): 541,4.
Пример 30. Получение соединения 30
Соединение 30 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 29.
ХИ-МС (М++1): 528,3.
- 31 015890
Пример 31. Получение соединения 31
Соединение 31 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 21.
ХИ-МС (М+1): 481,4.
Пример 32. Получение соединения 32
Соединение 32 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 21.
ХИ-МС (М+1): 547,4.
Пример 33. Получение соединения 33
Промежуточное соединение 33-1 получают в качестве промежуточного соединения при получении соединения 21.
Диизопропилэтиламин (0,1 мл) и циклогексанкарбонилхлорид (55 мг) прибавляют к раствору промежуточного соединения 33^ (200 мг) в СН2С12 (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрируют, удаляя растворитель. Полученную смесь растворяют в СНС13, промывают водой, сушат безводным Мд8О4 и концентрируют, получая остаток. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (1ЛОАс/гексан 1/1), получая промежуточное соединение 33-11 (140 мг) с выходом 60%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (3 мл) прибавляют к раствору промежуточного соединения 33-11 (140 мг) в СН2С12 (2 мл) . Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. К остатку прибавляют 1 М хлористо-водородную кислоту (3 мл) и СН2С12 (2 мл). Полученную смесь перемешивают дополнительно в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем удаляют надосадочную жидкость и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая соль гидрохлорид соединения 33 (100 мг) с выходом 80%. ХИ-МС (М+1): 563,4.
Пример 34. Получение соединения 34
Промежуточное соединение 34-1 получают в качестве промежуточного при получении соединения 21. Промежуточное соединение 34-1 (166 мг) сначала растворяют в СН3СЫ (10 мл). Затем к полученному раствору прибавляют 2-хлорметилбензимидазол (42 мг) и К2СО3 (79 мг). После перемешивания смеси в течение 48 ч при комнатной температуре ее фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (ΕΐОΑс/МеОΗ=10/1). получая промежуточное соединение 34-11 (70 мг) с выходом 35%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (2 мл) прибавляют к раствору промежуточного соединения 34-11 (70 мг) в СН2С12 (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. К полученному остатку прибавляют 1 М хлористо-водородную кислоту (2 мл) и СН2С12 (1 мл). Смесь перемешивают дополнительно в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем удаляют надосадочную жидкость, и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая соль гидрохлорид соединения 34 (50 мг) с выходом 80%.
ХИ-МС (М+1): 583,4.
- 32 015890
Промежуточное соединение 35-1 получают в качестве промежуточного при получении соединения 21.
К раствору промежуточного соединения 35-1 (166 мл) в МеОН (10 мл) прибавляют \аВН(ОАс)3 (215 мг) и циклогексанкарбальдегид (57 мг). Затем добавляют несколько капель уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. Полученную смесь растворяют в СН2С12 и гасят насыщенным водным раствором \аНСО3. Водный слой отделяют и экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои затем промывают водой, сушат безводным МуЗО4, фильтруют, концентрируют, получая остаток. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (Е1ОЛс/гексан=2/1), получая промежуточное соединение 35-11 (120 мг) с выходом 65%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (3 мл) прибавляют раствору промежуточного соединения 35-11 (120 мг) в СН2С12 (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. К остатку прибавляют 1 М хлористо-водородную кислоту (3 мл) и СН2С12 (2 мл). Смесь перемешивают в течение дополнительных 10 мин при комнатной температуре. Затем удаляют надосадочную жидкость и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая соль - гидрохлорид соединения 35 (85 мг) с выходом 80%.
ХИ-МС (М++1): 549,4.
Пример 36. Получение соединения 36
Соединение 36 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 35.
ХИ-МС (М++1): 543,4.
Пример 37. Получение соединения 37
Соединение 37 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 21.
ХИ-МС (М++1): 563,4.
Пример 38. Получение соединения 38
Соединение 38 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 21.
ХИ-МС (М++1): 564,4.
Пример 39. Получение соединения 39
Соединение 39 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 21.
ХИ-МС (М++1): 566,4.
Пример 40. Получение соединения 40
Соединение 40 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 21.
ХИ-МС (М++1): 587,4.
Пример 41. Получение соединения 41
Соединение 41 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 33.
ХИ-МС (М++1): 523,4.
Пример 42. Получение соединения 42
Соединение 42 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 33. ХИ-МС (М++1): 557,4.
Пример 43. Получение соединения 43
- 33 015890
Промежуточное соединение 43-1 получают с выходом 45% способом, аналогичным описанному в первом абзаце примера 10, используя в качестве исходного вещества бензиламин (645 мг).
Диизопропилэтиламин (0,27 мл) прибавляют к раствору промежуточного соединения 43-Σ (625 мг), промежуточного соединения 8-ΙΙΙ, полученного в примере 8 (741 мг), и ΝαΙ (275 мг) в 1-пентаноле (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при 120°С в течение 24 ч и концентрируют, удаляя растворитель в вакууме. Полученную смесь растворяют в СН2С12, промывают водой, сушат безводным М§804 и концентрируют, получая остаток. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/гексан=1/3), получая промежуточное соединение 43-ΙΙ (1,100 мг) с выходом 65%.
Раствор промежуточного соединения 43-ΙΙ (200 мг) и Ν-метилпиперазина (2,000 мг) в 1-пентаноле (1 мл) перемешивают при 120°С в течение 4 ч. Затем в вакууме удаляют растворитель. Полученную смесь растворяют в СНС13, промывают водой, сушат безводным М§804 и концентрируют, получая остаток. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (Е10Лс/Ме0Н=20/1), получая промежуточное соединение 43-ΙΙΙ (215 мг) с выходом 70%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (4 мл) прибавляют к раствору промежуточного соединения 43-ΙΙΙ (215 мг) в СН2С12 (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. К остатку прибавляют 1 М хлористо-водородную кислоту (4 мл) и СН2С12 (2 мл). Смесь перемешивают еще в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем удаляют надосадочную жидкость и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая соль - гидрохлорид соединения 43 (150 мг) с выходом 80%.
ХИ-МС (М++1): 557,4.
Пример 44. Получение соединения 44.
1-Метилпиперазин (0,76 г) и Εΐ3Ν (0,8 мл) прибавляют к раствору 2,4-дихлор-6-метилпиримидина (1 г) в Е10Н (60 мл). Реакционный раствор перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем дают ему нагреться до комнатной температуры в течение 3 ч. Раствор концентрируют, получая остаток, который очищают хроматографией на силикагеле (Е10Лс/Ме0Н=6/1), получая промежуточное соединение 44-Ι (0,76 г) с выходом 55%.
Диизопропилэтиламин (0,25 мл) прибавляют к раствору промежуточного соединения 44-Ι (300 мг), промежуточного соединения 8-ΙΙΙ, полученного в примере 8 (689 мг), и ΝαΙ (260 мг) в 1-пентаноле (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при 120°С и концентрируют, удаляя растворитель в вакууме. Полученную смесь растворяют в СН2С12, промывают водой, сушат безводным М§804 и концентрируют, получая остаток, который очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/Ме0Н=5/1), получая промежуточное соединение 44-ΙΙ (530 мг) с выходом 60%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (3 мл) прибавляют к раствору промежуточного соединения 44-ΙΙ (150 мг) в СН2С12 (2 мл) . Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. К остатку прибавляют 1 М хлористо-водородную кислоту (3 мл) и СН2С12
- 34 015890 (2 мл). Смесь перемешивают еще в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем удаляют надосадочную жидкость и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая соль - гидрохлорид соединения 44 (100 мг) с выходом 80%.
ХИ-МС (М++1): 466,4.
Пример 45. Получение соединения 45
Соединение 45 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 43.
ХИ-МС (М++1): 493,3.
Пример 46. Получение соединения 46
Соединение 46 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 43.
ХИ-МС (М++1): 587,4.
Пример 47. Получение соединения 47
Соединение 47 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 21.
ХИ-МС (М++1): 549,4.
Пример 48. Получение соединения 48
Соединение 48 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 21.
ХИ-МС (М++1): 524,4.
Пример 49. Получение соединения 49
Соединение 49 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 21.
ХИ-МС (М++1): 521,4.
Пример 50. Получение соединения 50:
Соединение 50 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 43.
ХИ-МС (М++1): 550,4.
Пример 51. Получение соединения 51
Соединение 51 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 43.
ХИ-МС (М++1): 580,4.
Пример 52. Получение соединения 52
Соединение 52 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 43.
ХИ-МС (М+1): 567,4.
Пример 53. Получение соединения 53
Соединение 53 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 44.
ХИ-МС (М++1): 542,4.
Пример 54. Получение соединения 54
Соединение 54 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 44.
ХИ-МС (М++1): 548,4.
Пример 55. Получение соединения 55
Соединение 55 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 44.
ХИ-МС (М+1): 520,4.
Пример 56. Получение соединения 56
Соединение 56 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 44.
ХИ-МС (М++1): 562,5.
Пример 57. Получение соединения 57
Соединение 57 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 44.
ХИ-МС (М++1): 508,4.
Пример 58. Получение соединения 58
Соединение 58 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 44.
ХИ-МС (М+1): 496,4.
Пример 59. Получение соединения 59
Соединение 59 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соедине- 35 015890 ния дд.
ХИ-МС (М++1): 53д,д.
Пример 60. Получение соединения 60
Соединение 60 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения дд.
ХИ-МС (М++1): 556,д.
Пример 61. Получение соединения 61
Соединение 61 способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения дд.
ХИ-МС (М++1): 618,д.
Пример 62. Получение соединения 62
Соединение 62
62-ΙΥ
1-(Дифенилметил)пиперазин (3,78 г) и Εΐ3Ν (2,3 мл) прибавляют к раствору 2,д-дихлор-6метилпиримидина (2,д3 г) в ЕЮН (200 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и дают нагреться до комнатной температуры в течение 15 ч. Затем раствор концентрируют, получая остаток, который очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/гексан=1/5), получая промежуточное соединение 62-Ι (д,0 г) с выходом 70%.
Диизопропилэтиламин (д,09 г) прибавляют к раствору промежуточного соединения 92-Ι (д,0 г), промежуточного соединения 8-ΙΙΙ, полученного в примере 8 (5,29 г), и \а1 (2,38 г) в 1-пентаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при 1д0°С и концентрируют, удаляя растворитель в вакууме. Полученную смесь растворяют в СН2С12, промывают водой, сушат безводным МдЗОд, концентрируют, получая остаток, который очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/гексан=1/1), получая промежуточное соединение 62-ΙΙ (2,7 г) с выходом 31%.
Раствор промежуточного соединения 62-ΙΙ (2,7 г) и РД/С (2,0 г) в изопропаноле (30 мл) перемешивают в атмосфере Н2 (из камеры) при 60°С в течение 3 ч и затем фильтруют через колонку с целитом и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/МеОН=101), получая промежуточное соединение 62-ΙΙΙ (1,1 г) с выходом 50%.
Промежуточное соединение 62-ΙΙΙ (200 мг) сначала растворяют в СН3С\ (10 мл). Затем к полученному раствору прибавляют 2-хлорметилбензимидазол (51 мг) и К2СО3 (86 мг) и смесь перемешивают в течение д8 ч при комнатной температуре, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/МеОН=10/1), получая промежуточное соединение 62-Ιν (100 мг) с выходом д2%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (3 мл) прибавляют к раствору промежуточного соединения 62-Ιν (100 мг) в СН2С12 (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. К остатку прибавляют 1 М хлористо-водородную кислоту (3 мл) и СН2С12 (2 мл). Смесь перемешивают еще в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем удаляют надосадочную жидкость и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая соль - гидрохлорид соединения 62 (100 мг) с выходом 8д%.
ХИ-МС (М++1): 582,д.
Пример 63. Получение соединения 63
Соединение 63 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения дд.
ХИ-МС (М++1): 572,д.
Пример 6д. Получение соединения 6д
Соединение 6д получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения дд.
ХИ-МС (М++1): 576,д.
Пример 65. Получение соединения 65
Соединение 65 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 21.
ХИ-МС (М++1): 525,д.
- 36 015890
Пример 66. Получение соединения 66
Соединение 66 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 21.
ХИ-МС (М++1): 535,4.
Пример 67. Получение соединения 67
Соединение 67 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 21.
ХИ-МС (М++1): 569,4.
Пример 68. Получение соединения 68
Соединение 68 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 21.
ХИ-МС (М++1): 525,4.
Пример 69. Получение соединения 69
Соединение 69 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 21.
ХИ-МС (М++1): 547,3.
Пример 70. Получение соединения 70
Промежуточное соединение 70-1 получают при получении соединения 21.
Раствор промежуточного соединения 70-1 (150 мг), 3-феноксифенилизоцианата (48 мг) и Εΐ3Ν (46 мг) в СН2С12 (15 мл) перемешивают при 25°С в течение ночи и затем концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/МеОН=20/1), получая промежуточное соединение 70-11 (163 мг) с выходом 82%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (3 мл) прибавляют к раствору промежуточного соединения 70-11 (163 мг) в СН2С12 (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. К остатку прибавляют 1 М хлористо-водородную кислоту (3 мл) и СН2С12 (2 мл). Смесь перемешивают еще в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем удаляют надосадочную жидкость и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая соль - гидрохлорид соединения 70 (164 мг) с выходом 86%.
ХИ-МС (М++1): 664,4.
Пример 71. Получение соединения 71
Соединение 71 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 21.
ХИ-МС (М++1): 597,4.
Пример 72. Получение соединения 72
Соединение 72 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 21.
ХИ-МС (М++1): 468,3.
Пример 73. Получение соединения 73
Соединение 73 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 21.
ХИ-МС (М++1): 530,4.
Пример 74. Получение соединения 74
Соединение 74 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 35.
ХИ-МС (М++1): 523,4.
Пример 75. Получение соединения 75
Соединение 75 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 35.
ХИ-МС (М++1): 537,4.
Пример 76. Получение соединения 76
Соединение 76 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 44.
- 37 015890
ХИ-МС (М++1): 566,4.
Пример 77. Получение соединения 77
Соединение 77 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 44.
ХИ-МС (М++1): 386.
Пример 78. Получение соединения 78
Соединение 78 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 44.
ХИ-МС (М++1): 565,4.
Пример 79. Получение соединения 79
Соединение 79 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 70.
ХИ-МС (М++1): 640,4.
Пример 80. Получение соединения 80
Соединение 80 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 33.
ХИ-МС (М++1): 537,4.
Пример 81. Получение соединения 81
Соединение 81 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 33.
ХИ-МС (М++1): 537,4.
Пример 82. Получение соединения 82
Соединение 82 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 33.
ХИ-МС (М++1): 521,4.
Пример 83. Получение соединения 83
Соединение 83 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 33.
ХИ-МС (М++1): 586,4.
Пример 84. Получение соединения 84
Соединение 84 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 44.
ХИ-МС (М++1): 524,4.
Пример 85. Получение соединения 85
Соединение 85 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 44.
ХИ-МС (М++1): 546,3.
Пример 86. Получение соединения 86
Соединение 86 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 70.
ХИ-МС (М++1): 552,4.
Пример 87. Получение соединения 87
Соединение 87 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 35.
ХИ-МС (М++1): 523,4.
Пример 88. Получение соединения 88
Соединение 88 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 35.
ХИ-МС (М++1): 509,4.
Пример 89. Получение соединения 89
Соединение 89 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 43.
ХИ-МС (М++1): 475,3.
Пример 90. Получение соединения 90
Соединение 90 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 44.
ХИ-МС (М++1): 453,4.
Пример 91. Получение соединения 91
Соединение 91 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 44.
ХИ-МС (М++1): 494,4.
- 38 015890
Пример 92. Получение соединения 92
Соединение 92 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 34.
ХИ-МС (М+1): 601,4.
Пример 93. Получение соединения 93
Соединение 93 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 34.
ХИ-МС (М+1): 535,4.
Пример 94. Получение соединения 94
Соединение 94 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 33.
ХИ-МС (М+1): 577,4.
Пример 95. Получение соединения 95
Промежуточное соединение 95-1 получают при получении соединения 21.
Раствор промежуточного соединения 95-1 (150 мг), ангидрид трифторуксусной кислоты (240 мг) и Εΐ3\ (230 мг) в СН2С12 (10 мл) перемешивают при 25°С в течение ночи и затем концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/МеОН=20/1), получая промежуточное соединение 95-11 (148 мг) с выходом 76%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (3 мл) прибавляют к раствору соединения 95-11 (148 мг) в СН2С12 (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. К остатку прибавляют 1 М хлористо-водородную кислоту (3 мл) и СН2С12 (2 мл). Смесь перемешивают в течение еще 10 мин при комнатной температуре. Затем удаляют надосадочную жидкость и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая соль - гидрохлорид соединения 95 (127 мг) с выходом 92%.
ХИ-МС (М+1): 645,3.
Пример 96. Получение соединения 96
Соединение 96 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 43.
ХИ-МС (М+1) : 515,4.
Пример 97. Получение соединения 97
Соединение 97 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 43.
ХИ-МС (М+1): 519,3.
Пример 98. Получение соединения 98
Соединение 98 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 43.
ХИ-МС (М+1): 511,3.
Пример 99. Получение соединения 99
Соединение 99 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 43.
ХИ-МС (М+1): 459,3.
Пример 100. Получение соединения 100
Соединение 100 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 43.
ХИ-МС (М+1): 638,5.
Пример 101. Получение соединения 101
Соединение 101 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 43.
ХИ-МС (М+1): 605,5.
- 39 015890
Пример 102. Получение соединения 102
Соединение 102 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 43.
ХИ-МС (М++1): 553,4.
Пример 103. Получение соединения 103
Соединение 103 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 44.
ХИ-МС (М++1): 549,4.
Пример 104. Получение соединения 104
Соединение 104 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 44.
ХИ-МС (М++1): 523,4.
Пример 105. Получение соединения 105
Соединение 105 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 44.
ХИ-МС (М++1): 524,4.
Пример 106. Получение соединения 106
Соединение 106 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 33.
ХИ-МС (М++1): 580,4.
Пример 107. Получение соединения 107
Соединение 107 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 44.
ХИ-МС (М++1): 580,4.
Пример 108. Получение соединения 108
Соединение 108 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 44.
ХИ-МС (М++1): 563,4.
Пример 109. Получение соединения 109
Соединение 109
Промежуточное соединение 109-1 получают при получении соединения 21.
Раствор промежуточного соединения 109-1 (100 мг), изопропилсульфонилхлорида (35 мг) и Εΐ3Ν (30 мг) в СН2С12 (10 мл) перемешивают при 25°С в течение ночи и затем концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (Е1ОЛс/МеОН=20/1), получая промежуточное соединение 109-11 (100 мг) с выходом 86%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (3 мл) прибавляют к раствору соединения 109-11 (100 мг) в СН2С12 (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. К остатку прибавляют 1 М хлористо-водородную кислоту (3 мл) и СН2С12 (2 мл). Смесь перемешивают в течение еще 10 мин при комнатной температуре. Затем удаляют надосадочную жидкость, и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая соль - гидрохлорид соединения 109 (80 мг) с выходом 87%.
ХИ-МС (М++1): 559,3.
Пример 110. Получение соединения 110
Соединение 110 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 70.
ХИ-МС (М++1): 602,4.
Пример 111. Получение соединения 111
Соединение 111 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 70.
ХИ-МС (М++1): 582,4.
Пример 112. Получение соединения 112
- 40 015890
Соединение 112 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 44.
ХИ-МС (М+1): 537,4.
Пример 113. Получение соединения 113
Соединение 113 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 33.
ХИ-МС (М++1): 563,4.
Пример 114. Получение соединения 114
4-(трет-Бутоксикарбониламинометил)бензойную кислоту (1,000 мг) растворяют в СН2С12 (50 мл). К полученному раствору последовательно прибавляют Ы-циклогексил-1,3-пропандиамин (745 мг), гидрат 1-гидроксибензотриазола (НОВ!, 645 мг), 4-метилморфолин (1,607 мг) и гидрохлорид 1-(3(диметиламино)пропил)-3-этилкарбодиимида (ЕБС, 740 мг).
Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 18 ч и затем распределяют между водой (150 мл) и ЕЮАс (2x150 мл). Объединенные органические слои сушат над Ыа28О4 и концентрируют.
Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/МеОН=20/1), получая промежуточное соединение 114-1 (1000 мг) с выходом 65%.
Раствор НС1 в эфире (1,0 М, 20 мл) прибавляют к раствору продукта 114-1 (1000 мг) в МеОН (10 мл) при 25°С. Смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем удаляют надосадочную жидкость и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая соль - гидрохлорид промежуточного соединения 114-11 (743 мг) с выходом 73%.
Диизопропилэтиламин (134 мг) прибавляют к раствору промежуточного соединения 114-11 (250 мг), промежуточного соединения 90-1, полученного в примере 90 (184 мг), и ΝαΙ (22 мг) в 1-пентаноле (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при 140°С и концентрируют, удаляя растворитель в вакууме. Полученную смесь растворяют в СН2С12, промывают водой, сушат безводным Мд8О4, концентрируют и получают остаток, который очищают хроматографией на силикагеле (21% N113 (водн.)/МеОН=1/15), получая соединение 114 (213 мг) с выходом 53%.
ХИ-МС (М+1): 467,3.
Пример 115. Получение соединения 115
Соединение 115 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 44.
ХИ-МС (М+1): 536,4.
Пример 116. Получение соединения 116
Промежуточное соединение 116-1 получают при получении соединения 62.
К раствору промежуточного соединения 116-1 (200 мг) в СН2С12 (10 мл) прибавляют Εΐ3Ν (0,18 мл) ициклопропилкарбонилхлорид (96 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрируют, удаляя растворитель. Полученную смесь растворяют в СНС13, промывают водой, сушат безводным М§8О4, концентрируют и получают остаток, который очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/гексан=1/1), получая промежуточное соединение 116-11 (126 мг) с выходом 57%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (3 мл) прибавляют к раствору промежуточного соединения 116-11 (126 мг) в СН2С12 (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. К остатку прибавляют 1 М хлористо-водородную кислоту (3 мл) и
- 41 015890
СН2С12 (2 мл). Полученную смесь перемешивают в течение еще 10 мин при комнатной температуре. Затем удаляют надосадочную жидкость и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая соль гидрохлорид соединения 116 (93 мг) с выходом 80%.
ХИ-МС (М++1): 520,4.
Пример 117. Получение соединения 117
Промежуточное соединение 1174 получают при получении соединения 62.
Раствор промежуточного соединения 1174 (200 мг), циклогексилизоцианат (42 мг) и Εΐ3Ν (62 мг) в СН2С12 (10 мл) перемешивают при 25°С в течение ночи и затем концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/МеОН=20/1), получая промежуточное соединение 117II (172 мг) с выходом 72%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (3 мл) прибавляют к раствору соединения 117-П (172 мг) в СН2С12 (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. К остатку прибавляют 1 М хлористо-водородную кислоту (3 мл) и СН2С12 (2 мл). Смесь перемешивают в течение еще 10 мин при комнатной температуре. Затем удаляют надосадочную жидкость, и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая соль - гидрохлорид соединения 117 (145 мг) с выходом 91%.
ХИ-МС (М++1): 577,4.
Пример 118. Получение соединения 118
Соединение 118 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 117.
ХИ-МС (М++1): 551,4.
Пример 119. Получение соединения 119
Соединение 119 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 116.
ХИ-МС (М++1): 565,4.
Пример 120. Получение соединения 120
Соединение 120 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 117.
ХИ-МС (М++1): 551,4.
Пример 121. Получение соединения 121
Промежуточное соединение 1214 получают при получении соединения 62.
Раствор промежуточного соединения 1214 (200 мг), трифторуксусный ангидрид (257 мг) и Εΐ3Ν (155 мг) в СН2С12 (10 мл) перемешивают при 25°С в течение ночи и затем концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/МеОН=15/1), получая промежуточное соединение 121-П (163 мг) с выходом 71%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (3 мл) прибавляют к раствору соединение 121-П (163 мг) в СН2С12 (2 мл) . Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. К остатку прибавляют 1 М хлористо-водородную кислоту (3 мл) и СН2С12 (2 мл). Смесь перемешивают в течение еще 10 мин при комнатной температуре. Затем удаляют надосадочную жидкость и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая соль - гидрохлорид соединения 121 (127 мг) с выходом 84%.
- 42 015890
ХИ-МС (М++1): 548,3.
Пример 122. Получение соединения 122
Соединение 122 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 62.
ХИ-МС (М+1): 600,4.
Пример 123. Получение соединения 123
Соединение 123 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 62.
ХИ-МС (М+1): 520,4.
Пример 124. Получение соединения 124
Соединение 124 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 117.
ХИ-МС (М+1): 567,4.
Пример 125. Получение соединения 125
Соединение 125 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 117.
ХИ-МС (М+1): 583,4.
Пример 126. Получение соединения 126
Соединение 126 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 116.
ХИ-МС (М+1): 522,4.
Пример 127. Получение соединения 127
Соединение 127 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 116.
ХИ-МС (М+1): 562,3.
Пример 128. Получение соединения 128
Соединение 128 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 43.
ХИ-МС (М++1): 514,3.
Пример 129. Получение соединения 129
Соединение 129 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 43.
ХИ-МС (М++1): 530,3.
Пример 130. Получение соединения 130
Соединение 130 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 43.
ХИ-МС (М+1): 528,3.
Пример 131. Получение соединения 131
Соединение 131 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 43.
ХИ-МС (М+1): 609,5.
Пример 132. Получение соединения 132
Соединение 132 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 43.
ХИ-МС (М+1): 613,4.
Пример 133. Получение соединения 133
Соединение 133 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 43.
ХИ-МС (М+1): 624,5.
Пример 134. Получение соединения 134
Соединение 134 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 43.
ХИ-МС (М+1): 622,4.
Пример 135. Получение соединения 135
Соединение 135 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 10 9.
ХИ-МС (М+1): 573,4.
Пример 136. Получение соединения 136
Соединение 136 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 109.
ХИ-МС (М+1): 599,3.
Пример 137. Получение соединения 137
- 43 015890
Соединение 137 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 21.
ХИ-МС (М++1): 496,4.
Пример 138. Получение соединения 138
Соединение 138 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 21.
ХИ-МС (М++1): 511,4.
Пример 139. Получение соединения 139
Соединение 139 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 21.
ХИ-МС (М++1): 541,4.
Пример 140. Получение соединения 140
Соединение 140 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 21.
ХИ-МС (М++1): 510,4.
Пример 141. Получение соединения 141
Соединение 141 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 44.
ХИ-МС (М++1): 540,4.
Пример 142. Получение соединения 142
Промежуточное соединение 142-1 получают при получении соединения 65.
Раствор промежуточного соединения 142-1 (200 мг), метоксиацетилхлорид (60 мг), и Εΐ3Ν (60 мг) в СН2С12 (10 мл) перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем дают нагреться до комнатной температуры в течение 3 ч. Раствор затем концентрируют, получая остаток, который очищают хроматографией на силикагеле (Е1ОЛе/гексан=1/1), получая промежуточное соединение 142-11 (107 г) с выходом 48%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (3 мл) прибавляют к раствору соединения 142-11 (107 мг) в СН2С12 (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. К остатку прибавляют 1 М хлористо-водородную кислоту (3 мл) и СН2С12 (2 мл). Смесь перемешивают в течение еще 10 мин при комнатной температуре. Затем удаляют надосадочную жидкость и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая соль - гидрохлорид соединения 142 (92 мг) с выходом 93%.
ХИ-МС (М++1): 597,4.
Пример 143. Получение соединения 143
Соединение 143 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 142.
ХИ-МС (М++1): 641,4.
Пример 144. Получение соединения 144
Ацетилоксиацетилхлорид (304 мг) прибавляют по каплям к перемешиваемому раствору соединения 142-1 (200 мг) и Εΐ3Ν (0,3 мл) в СН2С12 (10 мл) при 0°С в течение 2 ч и получают остаток. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (Е1ОЛе/гексан=1/1), получая промежуточное соединение 144-11 (200 мг) с выходом 90%.
Водный 20% раствор БЮН (4 мл) прибавляют к соединению 144-11 (200 мг) в ТГФ (5 мл). После пе
- 44 015890 ремешивания в течение 12 ч смесь подкисляют 2М раствором НС1, получая неочищенный продукт, который очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/МеОН=20/1) и получают промежуточное соединение 144-ΙΙΙ (98 мг) с выходом 51%.
Соединение 144-ΙΙΙ (98 мг) обрабатывают 20% ТФУ/СН2С12 (2 мл) при комнатной температуре в течение 12 ч и затем концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (21% N113 (водн.)/МеОН=1/19), получая соединение 144 (65 мг) с выходом 90%. Соединение 14 4 затем обрабатывают 1 М раствором НС1 (2 мл) в СН2С12 (2 мл) в течение 0,5 ч. Растворители выпаривают и остаток обрабатывают эфиром, фильтруют и получают соль - гидрохлорид соединения 144.
ХИ-МС (М++1): 583,4.
Пример 145. Получение соединения 145
Соединение 145 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения промежуточного соединения 144-ΙΙ.
ХИ-МС (М++1): 625,5.
Пример 146. Получение соединения 146
Соединение 146 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 144.
ХИ-МС (М++1): 625,5.
Пример 147. Получение соединения 147
Соединение 147 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 44.
ХИ-МС (М++1): 441,3.
Пример 148. Получение соединения 148
Соединение 14 8 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 44.
ХИ-МС (М++1): 654,0.
Пример 149. Получение соединения 149
Соединение 14 9 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 116.
ХИ-МС (М++1): 509,8.
Пример 150. Получение соединения 150
Соединение 150 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 116.
ХИ-МС (М++1): 567,7.
Пример 151. Получение соединения 151
Соединение 151 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 116.
ХИ-МС (М++1): 537,7.
Пример 152. Получение соединения 152
Соединение 152 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 116.
ХИ-МС (М++1): 620,3.
Пример 153. Получение соединения 153
Соединение 153 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 116.
ХИ-МС (М++1): 551,8.
Пример 154. Получение соединения 154
Соединение 154 получают из соединения 62-ΙΙΙ способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 144.
ХИ-МС (М++1): 538,4.
Пример 155. Получение соединения 155
Соединение 155 получают из соединения 62-ΙΙΙ способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 144.
- 45 015890
ХИ-МС (М+1): 552,4.
Пример 156. Получение соединения 156
Соединение 156 получают из соединения 62-Ш способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 144.
ХИ-МС (М+1): 510,3.
Пример 157. Получение соединения 157
Соединение 157 получают из соединения 109-1 способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 109.
ХИ-МС (М+1): 569,4.
Пример 158. Получение соединения 158
Соединение 158 получают из соединения 109-1 способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 109.
ХИ-МС (М+1): 539,4.
Пример 159. Получение соединения 159
Соединение 159 получают из соединения 109-1 способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 109.
ХИ-МС (М+1): 525,4.
Пример 160. Получение соединения 160
Соединение 160 получают из соединения 109-1 способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 109.
ХИ-МС (М+1): 567,4.
Пример 161. Получение соединения 161
Соединение 161 получают из соединения 21-11 способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 154.
ХИ-МС (М+1): 539,3.
Пример 162. Получение соединения 162
Соединение 162 получают из соединения 21-11 способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 154.
ХИ-МС (М+1): 511,3.
Пример 163. Получение соединения 163
Соединение 163 получают из соединения 21-11 способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 154.
ХИ-МС (М+1): 511,1.
Пример 164. Получение соединения 164
Соединение 164 получают из соединения 21-11 способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 154.
ХИ-МС (М+1): 511,7.
Пример 165. Получение соединения 165
Соединение 165 получают из соединения 21-11 способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 154.
ХИ-МС (М+1): 539,4.
Пример 166. Получение соединения 166
Соединение 166 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 43.
ХИ-МС (М+1): 597,4.
Пример 167. Получение соединения 167
Соединение 167 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 43.
ХИ-МС (М+1): 613,4.
- 46 015890
Пример 168. Получение соединения 168
Соединение 168 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 109.
ХИ-МС (М++1): 553,4.
Пример 169. Получение соединения 169
Соединение 169 получают из соединения 34-Ι способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 34.
ХИ-МС (М++1): 520,4.
Пример 170. Получение соединения 170
Соединение 170 получают из соединения 34-Ι способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 34.
ХИ-МС (М++1): 492,3.
Пример 171. Получение соединения 171
Соединение 171 получают из соединения 70-Ι и соответствующего тиоизоцианата способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 70.
ХИ-МС (М++1): 570,3.
Пример 172. Получение соединения 172
Соединение 172 получают из соединения 70-Ι и соответствующего тиоизоцианата способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 70.
ХИ-МС (М++1): 539,4.
Пример 173. Получение соединения 173
Соединение 173 получают из соединения 70-Ι и соответствующего тиоизоцианата способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 70.
ХИ-МС (М++1): 574,3.
Пример 174. Получение соединения 174
Соединение 174 получают из соединения 70-Ι и соответствующего тиоизоцианата способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 70.
ХИ-МС (М++1): 568,3.
Пример 175. Получение соединения 175
Соединение 175 получают из соединения 70-Ι и соответствующего тиоизоцианата способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 70.
ХИ-МС (М++1): 553,4.
Пример 176. Получение соединения 176
Соединение 176 получают из соединения 70-Ι и соответствующего тиоизоцианата способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 70.
ХИ-МС (М+1): 568,3.
Пример 177. Получение соединения 177
Соединение 177 получают из соединения 70-Ι и соответствующего тиоизоцианата способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 70.
ХИ-МС (М++1): 552,2.
Пример 178. Получение соединения 178
Соединение 178 получают из соединения 70-Ι и соответствующего тиоизоцианата способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 70.
ХИ-МС (М++1): 554,2.
Пример 179. Получение соединения 179
Соединение 179 получают из соединения 70-Ι и соответствующего тиоизоцианата способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 70.
ХИ-МС (М+1): 584,3.
Пример 180. Получение соединения 180
Соединение 180 получают из соединения 70-Ι и соответствующего тиоизоцианата способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 70.
ХИ-МС (М++1): 598,5.
Пример 181. Получение соединения 181
Соединение 181 получают из соединения 70-Ι и соответствующего тиоизоцианата способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 70.
ХИ-МС (М++1): 553,4.
Пример 182. Получение соединения 182
Соединение 182 получают из соединения 109-Ι способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 109.
ХИ-МС (М+1): 566,3.
Пример 183. Получение соединения 183
Соединение получают из соединения 109-Ι способом, аналогичным способу, применяемому для по- 47 015890 лучения соединения 109.
ХИ-МС (М++1): 524,3.
Пример 184. Получение соединения 184
Соединение 184 получают из соединения 109-1 способом, получения соединения 109.
ХИ-МС (М++1): 565,3.
Пример 185. Получение соединения 185
Соединение 185 получают из соединения 109-1 способом, получения соединения 109.
ХИ-МС (М++1): 550,3.
Пример 186. Получение соединения 186
Соединение 186 получают из соединения 109-1 способом, получения соединения 109.
ХИ-МС (М++1): 547,4.
Пример 187. Получение соединения 187
Соединение 187 получают из соединения 35-1 способом, получения соединения 35.
ХИ-МС (М++1): 533,4.
Пример 188. Получение соединения 188
Соединение 188 получают из соединения 33-1 способом, получения соединения 33.
ХИ-МС (М++1): 537,4.
Пример 189. Получение соединения 189
Соединение 189 получают из соединения 33-1 способом, получения соединения 33.
ХИ-МС (М++1): 583,4.
Пример 190. Получение соединения 190
Соединение 190 получают из соединения 33-1 способом, получения соединения 33.
ХИ-МС (М++1): 537,4.
Пример 191. Получение соединения 191
Соединение 191 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 44.
ХИ-МС (М++1): 463,2.
Пример 192. Получение соединения 192 аналогичным аналогичным аналогичным аналогичным аналогичным аналогичным аналогичным способу, применяемому для способу, применяемому для способу, применяемому для способу, применяемому для способу, применяемому для способу, применяемому для способу, применяемому для
трет-Бутоксикарбониламиноэтиламин (5,4 г) прибавляют к раствору 2,4-дихлор-6-метилпиримидина (5 г) в ТГФ (350 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем дают нагреться до комнатной температуры в течение 3 ч. Затем раствор концентрируют, обрабатывают 1 М раствором НС1 (40 мл) в МеОН (50 мл) и перемешивают при комнатной температуре еще в течение 8 ч. Раствор затем опять концентрируют. Полученный в результате остаток затем нейтрализуют действием NΗ4ОΗ и экстрагируют СН2С12. Раствор концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (МеОН в качестве элюента), получая промежуточное соединение 192-11 (4,6 г) с выходом 90%.
Бутирилхлорид (430 мг) прибавляют к раствору соединения 192-11 (680 мг) в СН2С12 (35 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч раствор концентрируют и прибавляют 1пентанол (2 мл). К полученному раствору прибавляют также диизопропилэтиламин (0,2 мл), промежуточное соединение 8-ΙΙΙ, полученное в примере 8 (150 мг), и \а! (110 мг), затем раствор перемешивают в течение 24 ч при 120°С. Полученную смесь растворяют в СН2С12, промывают водой, сушат безводным Мд8О4 и упаривают, получая 192-ΐν с выходом 50% после очистки хроматографией на силикагеле (Е1ОЛс/МеОН=5/1).
- 48 015890
Соединение 192-Ιν (950 мг) обрабатывают 1 М раствором НС1 (20 мл) и перемешивают в течение ночи. После удаления супернатанта соединение 192 выделяют фильтрованием.
ХИ-МС (М++1): 498,4.
Пример 193. Получение соединения 193
Соединение 193 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 192.
ХИ-МС (М++1): 493,4.
Пример 194. Получение соединения 194
Соединение 194 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 192.
ХИ-МС (М++1): 542,4.
Пример 195. Получение соединения 195
Соединение 195 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 192.
ХИ-МС (М++1): 510,4.
Пример 196. Получение соединения 196
Соединение 196 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 192.
ХИ-МС (М++1): 526,4.
Пример 197. Получение соединения 197
Соединение 197 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 192. ХИ-МС (М++1): 524,4.
Пример 198. Получение соединения 198
2,4-Дихлор-6-аминопиримидин (2,0 г) растворяют в 1-пентаноле (10 мл). Затем прибавляют циклогексиламинопропиламин (1,92 г). Реакционную смесь перемешивают при 120°С в течение 24 ч. Раствор концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е1ОЛс/гексан=1/3), получая 198-1 (1,8 мг) с выходом 52%.
Раствор промежуточного соединения 198-1 (1,8 г) подвергают взаимодействию с (Вос)2О в СН2С12 (120 мл) в течение 8 ч при 25°С. Раствор концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е1ОЛс/гексан=1/9) , получая чистый 198-11 (1,06 г) с выходом 70%.
К соединению 198-11 (130 мг) прибавляют \1-морфолин-\1-пиперазинэтан (0,3 г). Смесь перемешивают при 120°С в течение 8 ч. Раствор концентрируют, остаток обрабатывают водой и экстрагируют СН2С12. Органический слой собирают, концентрируют, получая неочищенный продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/МеОН=10/1), получая 198-ΙΙΙ (100 мг) с выходом 72%.
Соединение 198-ΙΙΙ (100 мг) обрабатывают 20% ТФУ/СН2С12 (2 мл) в течение 8 ч и затем концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (21% \Н3(водн.)/МеОН=1/19), получая соединение 198 (69 мг) с выходом 85%. Затем соединение 198 обрабатывают 1 М раствором НС1 (2 мл) в СН2С12 (2 мл) в течение 0,5 ч. После упаривания растворителей остаток обрабатывают эфиром, фильтруют, получая соль - гидрохлорид соединения 198.
ХИ-МС (М++1): 447,4.
Пример 199. Получение соединения 199
Соединение 199 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 197.
ХИ-МС (М++1): 408,3.
Пример 200. Получение соединения 200
Соединение 200 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 197.
ХИ-МС (М++1): 422,2.
- 49 015890
Пример 201. Получение соединения 201
Н η2ν^^ν
Соединение 201
Раствор 3-цианобензилальдегида (1,0 г) и №циклогексил-1,3-пропандиамина (2,4 г) в СН30Н (150 мл) нагревают при 60°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры к вышеупомянутому раствору медленно прибавляют Ха1В 1,| (1,5 г). Смесь перемешивают в течение еще 30 мин. Затем смесь концентрируют, гасят ХН4С1 (водн.) и экстрагируют СН2С12. Органические слои объединяют, сушат безводным М§804, концентрируют, получая остаток. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/Е^=7/3) , получая промежуточное соединение 201-Ι (1,6 г) с выходом 80%.
Раствор промежуточного соединения 201-Ι (1,6 г) и Вос20 (3,5 г) в СН2С12 (160 мл) перемешивают при 25°С в течение 15 ч и затем концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (Е10Лс/гексан=1/1) и получают промежуточное соединение 201-ΙΙ в виде желтого масла (2,36 г) с выходом 85%.
Раствор промежуточного соединения 201-ΙΙ и Ь1Л1Н4 (2,3 г) в ТГФ (230 мл) перемешивают при 0°С в течение 4 ч. После прибавления №2804-10Н20 раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем раствор фильтруют через слой целлита. Фильтрат сушат над безводным М§804, концентрируют, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (используя МеОН в качестве элюента) и получают промежуточное соединение 201-ΙΙΙ (1,1 г) с выходом 50%.
Диизопропилэтиламин (1,1 мл) прибавляют к раствору 2,4-дихлор-6-аминопиперидина (0,41 г) и промежуточного соединения 201-ΙΙΙ (1,1 г) в 1-пентаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 120°С. Растворитель удаляют в вакууме, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е10Лс/гексан=3/7), получая 201-Ιν (1,0 г) с выходом 65%.
К раствору промежуточного соединения 201-Ιν (1,0 г) в 1-пентаноле (1 мл) прибавляют Ν1гидроксиэтоксиэтилпиперазин (0,25 г). После перемешивания раствора при 120°С в течение 8 ч его концентрируют. Остаток, полученный таким образом, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е10Лс/Ме0Н=4/1), получая промежуточное соединение 201-ν (730 мг) с выходом 60%.
К раствору промежуточного соединения 201-ν (0,73 г) в СН2С12 (2 мл) прибавляют 20% раствор ТФУ/СН2С12 (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (21% XI13 (водн.)/Ме0Н=1/19) , получая соединение 201 (434 мг) с выходом 85%. Затем соединение 201 обрабатывают 1 М НС1 (4 мл) в СН2С12 (2 мл) в течение 0,5 ч. После удаления растворителей остаток обрабатывают эфиром, фильтруют и получают соль - гидрохлорид соединения 201.
ХИ-МС (М++1): 541,3.
Пример 202. Получение соединения 202
Соединение 202 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 200.
ХИ-МС (М++1): 566,4.
Пример 203. Получение соединения 203
Соединение 203 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 200.
ХИ-МС (М++1): 525,4.
- 50 015890
Пример 204. Получение соединения 204
N0^X4. Η2Ν^χ/Ν'Βοο Ν
Жо--Ф Ύιιο
204-Ш
Н '-ζ^ΝΤΒοο 204-1
204-1У
N
НС1
Ν^χχΝΗζ
204-П
ОА1Н4
ΗΝ%
Вос <0 ''О
νη2 н н
Соединение 204
Раствор 4-цианобензальдегида (3,0 г) и трет-бутоксиаминопропиламина (3,9 г) в МеОН (60 мл) нагревают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения раствора до комнатной температуры медленно прибавляют ΝπΒΙΙ.ι (2,5 г). Смесь перемешивают в течение 30 мин, концентрируют, гасят \Н.|С1 (водн.) и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют и концентрируют. Остаток, полученный таким образом, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/гексан=1/3), получая промежуточное соединение 204-1 (5,8 г) с выходом 88%.
Раствор промежуточного соединения 204-1 (5,8 г) и 1 М НС1 (40 мл) в МеОН (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Затем раствор концентрируют, полученный остаток нейтрализуют NΗ4ОΗ и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют и концентрируют. Остаток, полученный таким образом, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (используя МеОН в качестве элюента), получая промежуточное соединение 204-11 (3,4 г) с выходом 90%.
К раствору соединения 204-11 (3,5 г) в МеОН (50 мл) прибавляют тетрагидро-4Н-пиран-4-он (2 г) . Затем раствор нагревают при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения раствора до комнатной температуры медленно прибавляют ΝαΒΙΓ (1,85 г). Смесь перемешивают в течение 30 мин, затем ее концентрируют, гасят N114С'1 (водн.) и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют и концентрируют. Остаток, полученный таким образом, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/МеОН=1/1), получая промежуточное соединение 204-ΙΙΙ (3,5 г) с выходом 70%.
Раствор промежуточного соединения 204-ΙΙΙ (12,99 г) и Вос2О (20,76 г) в 1,4-диоксане (200 мл) и Н2О (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч и затем концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/гексан=1/3), получая промежуточное соединение 204-Ιν (21,5 г) с выходом 95%.
ЫЛ1Н4 (8,6 г) прибавляют к раствору промежуточного соединения 204-Ιν (21,5 г) в ТГФ (500 мл) и эфире (500 мл). Раствор перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем его обрабатывают насыщенным водным раствором \Н4С1, экстрагируют СН2С12 и концентрируют. Остаток, полученный таким образом, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (используя МеОН в качестве элюента), получая промежуточное соединение 204-ν (13,0 г) с выходом 60%.
Раствор промежуточного соединения 204-ν (7,6 г) в 1-пентаноле (50 мл) подвергают взаимодействию с 2,4-дихлор-6-аминопиримидином (3,1 г) при 120°С в течение 12 ч. Затем растворитель удаляют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/МеОН=5/1), получая промежуточное соединение 204-νΙ (7,2 г) с выходом 75%.
Промежуточное соединение 204-νΙ (400 мг) прибавляют к N 1-морфолин-Х1-пиперазинэтану (470 мг) в 1-пентаноле (1 мл). Реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 12 ч. Растворитель затем удаляют в вакууме, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/МеОН=1/1) и получают промежуточное соединение 204-νΙΙ (386 мг) с выходом 76%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (3 мл) прибавляют к раствору промежуточного соединения 204-νΙ (386 мг) в СН2С12 (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (21% КН3(водн.)/МеОН=1/19), получая соединение 204 (256 мг) с выходом 85%. Соединение 204 затем обрабатывают 1 М НС1 (3 мл) в СН2С12 (1 мл) в течение 0,5 ч. После удаления растворителей остаток обрабатывают эфиром и фильтруют, получая соль - гидрохлорид соединения 204.
ХИ-МС (М++1): 568,4.
Пример 205. Получение соединения 205
Соединение 205 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соедине
- 51 015890 ния 204.
ХИ-МС (М++1): 527,3.
Пример 206. Получение соединения 206
Соединение 206 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 204.
ХИ-МС (М++1): 543,3.
Пример 207. Получение соединения 207
Соединение 207 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 204.
ХИ-МС (М++1): 554,4.
Пример 208. Получение соединения 208
Соединение 208 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 204.
ХИ-МС (М++1): 529,3.
Пример 209. Получение соединения 209
Соединение 209 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 204.
ХИ-МС (М++1): 513,3.
Пример 210. Получение соединения 210
Соединение 210 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 204.
ХИ-МС (М++1): 538,4.
Пример 211. Получение соединения 211
Соединение 211 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 204.
ХИ-МС (М++1): 513,4.
Пример 212. Получение соединения 212
Соединение 212 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 204.
ХИ-МС (М++1): 497,3.
Пример 213. Получение соединения 213
Соединение 213 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 204.
ХИ-МС (М++1): 512,4.
Пример 214. Получение соединения 214
Соединение 214 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 204.
ХИ-МС (М++1): 471,4.
Пример 215. Получение соединения 215
Соединение 215 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 204.
ХИ-МС (М++1): 501,4.
Пример 216. Получение соединения 216
Соединение 216 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 2 04.
ХИ-МС (М++1): 485,3.
Пример 217. Получение соединения 217
Соединение 217 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 204.
ХИ-МС (М++1): 578,4.
Пример 218. Получение соединения 218
Соединение 218 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 204.
ХИ-МС (М++1): 553,4.
Пример 219. Получение соединения 219
Соединение 219 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 204.
ХИ-МС (М++1): 537,4.
Пример 220. Получение соединения 220
Соединение 220 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 204.
ХИ-МС (М++1): 553,3.
- 52 015890
Пример 221. Получение соединения 221
Соединение 221 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 204.
ХИ-МС (М++1): 537,4.
Пример 222. Получение соединения 222 о_а Νχχ^ΟΟ2Εί (Вос)2О О^^СО2Е! ΡΙΒΑΕ ’ ‘ ’ Вос Вос 222’Л 222-Ш
Η2Ν^°°2Β
Н 222-1
ΗΖΝн
222-1У
ТФУ
К раствору этил(2-аминометил)ацетата (25,5 г) и циклогексанона (24,45 г) в СН2С12 (200 мл) и МеОН (300 мл) прибавляют ХаВН(ОАс)3 (52,68 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем прибавляют насыщенный водный раствор \аНСО3, смесь экстрагируют ЕЮАс, сушат над безводным М§8О4 и фильтруют. Затем удаляют растворитель, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е1ОАс/гексан=1/1), получая промежуточное соединение 222-Ι (32,9 г) с выходом 76%.
Раствор промежуточного соединения 222-ΙΙ (32,9 г) и Вос2О (36,0 г) в СН2С12 (300 мл) перемешивают при 25°С в течение ночи.
Затем раствор концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/гексан=1/9), получая промежуточное соединение 222-ΙΙ (39,5 г) с выходом 80%.
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 222-ΙΙ (15 г) в сухом толуоле (500 мл) прибавляют 1М ОΙ ВА I ./эфир (85 мл) при температуре -70—78°С в атмосфере Ν2 (газ). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при указанной выше температуре. Затем к раствору прибавляют 5% НС1 (водн.) (85 мл) при температуре -60—70°С и смесь перемешивают еще в течение 0,5 ч после повышения температуры реакции до 25 °С. Водный слой дважды экстрагируют СН2С12. Органические слои объединяют, сушат безводным М§8О4 и концентрируют, удаляя растворитель в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е1ОАс/гексан=1/5), получая промежуточное соединение 222-ΙΙΙ (7,7 г) с выходом 60%.
Ди-2-аминоэтиловый эфир (1,0 г) медленно прибавляют к перемешиваемому раствору 2,4-дихлор-6метилпиримидина (2,0 г) в ТГФ (15 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Затем раствор концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/МеОН=1/1), получая промежуточное соединение 222-Ιν (1,5 г) с выходом 53%.
Раствор промежуточного соединения 222-Ιν (0,7 г) и промежуточного соединения 222-ΙΙΙ (0,77 г) в МеОН (60 мл) перемешивают при 60°С в течение 8 ч. Затем прибавляют раствор №ВН4 (0,17 г) при 0°С. После перемешивания раствора в течение 0,5 ч прибавляют насыщенный водный раствор N11,|С1 и смесь экстрагируют ЕЮАс, сушат над безводным М§8О4 и фильтруют. Раствор затем концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/МеОН=2/1), получая промежуточное соединение 222-ν (356 мг) с выходом 25%.
Раствор промежуточного соединения 222-ν (356 мг) и Вос2О (180 мг) в СН2С12 (10 мл) перемешивают при 25°С в течение ночи.
Затем раствор концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/гексан=1/5), получая промежуточное соединение 222-νΙ (410 мг) с выходом 95%.
^-Морфолин-^-пиперазинэтан (221 мг) прибавляют к раствору промежуточного соединения 222νΙ (210 мг) в 1-пентаноле (1 мл). Смесь перемешивают при 120°С в течение 12 ч, затем концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/МеОН=10/1), получая промежуточное соединение 222-νΙΙ (100 мг) с выходом 37%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (2 мл) прибавляют к раствору промежуточного соединения 222-νΙΙ (100
- 53 015890 мг) в СН2С12 (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (21% \Н3 (водн.)/МеОН=1/19), получая соединение 222 (65 мг) с выходом 90%. Соединение 222 затем обрабатывают 1 М НС1 (2 мл) в СН2С12 (1 мл) в течение 0,5 ч. После удаления растворителей остаток обрабатывают эфиром, фильтруют и получают соль - гидрохлорид соединения 222.
ХИ-МС (М++1): 533,д.
Пример 223. Получение соединения 223
Соединение 223 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 222.
ХИ-МС (М++1): 528,д.
Пример 22д. Получение соединения 22д
^трет-Бутоксикарбонилпиперидинил-д-метиламин (5,0 г) медленно прибавляют к перемешиваемому раствору 2,д-дихлор-6-аминопиримидина (5,7 г) в 1-пентаноле (20 мл). Раствор перемешивают при 120°С в течение 12 ч. Затем раствор концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/гексан=1/9), получая промежуточное соединение 22дИ (3,6 г) с выходом д5%.
Затем промежуточное соединение 22дд (2,д г) растворяют в СН2С12 (80 мл) и прибавляют 20% ТФУ/СН2С12 (20 мл) . Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор затем концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (21% ЫН3 (водн.)/МеОН=1/19), получая промежуточное соединение 22д-П (1,5 г) с выходом 90%.
Промежуточное соединение 222-ΙΙΙ (3,3 г), полученное в примере 222, прибавляют к раствору промежуточного соединения 22д-П (1,9 г) в МеОН (д0 мл). Смесь перемешивают при 60°С в течение 12 ч. Затем прибавляют \аВН4 (0,3 г) при 0°С и смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем прибавляют водный раствор \Н.|С1 (10%, 10 мл). Смесь экстрагируют ЕЮАс, сушат над безводным М§8Од и фильтруют. Затем раствор, полученный таким образом, концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/гексан=1/1), получая промежуточное соединение 22д-Ш (1,5 г) с выходом д0%.
\1-Морфолин-\1-пиперазинэтан (370 мг) прибавляют к промежуточному соединению 22д-Ш (300 мг) в 1-пентаноле (1 мл). Смесь перемешивают при 120°С в течение 12 ч. После концентрирования раствора остаток обрабатывают водой и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/гексан=1/9), получая промежуточное соединение 22д-^ (281 мг) с выходом 70%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (3 мл) прибавляют к раствору промежуточного соединения 22д-^ (281 мг) в СН2С12 (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (21% \Н3 (водн.)/МеОН=1/19), получая соединение 22д (200 мг) с выходом 85%. Затем соединение 22д обрабатывают 1 М НС1 (д мл) в СН2С12 (2 мл) в течение 0,5 ч. После удаления растворителей остаток обрабатывают эфиром, фильтруют и получают соль - гидрохлорид соединения 22д.
ХИ-МС (М++1): 5дд,д.
Пример 225. Получение соединения 225
Соединение 225 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 22д.
ХИ-МС (М++1): 503,д.
Пример 226. Получение соединения 226
Соединение 226 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 22д.
ХИ-МС (М++1): 519,д.
- 5д 015890
Пример 227. Получение соединения 227
227-1 227-П 227-Ш
Соединение 227
Раствор пиперидинил-4-метиламинметиламина (3,6 г) и Ν-трет-бутоксикарбонилимидазола (5,3 г) в толуоле (80 мл) перемешивают при 25°С в течение ночи. Затем раствор концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е!ОАс/гексан=1/2), получая промежуточное соединение 227-1 (4,7 г) с выходом 70%.
Промежуточное соединение 227-1 (4,7 г) и Ε!3Ν (2,7 мл) в 1-пентаноле (20 мл) подвергают взаимодействию с 2,4-дихлор-6-аминопиримидином (5,4 г) при 120°С в течение 12 ч. После удаления растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е!ОАс/гексан=1/9), получая промежуточное соединение 227-11 (5,2 г) с выходом 70%.
Раствор промежуточного соединения 227-11 (1,0 г) обрабатывают 1 М НС1 (20 мл) в СН2С12 (10 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. После концентрирования раствора полученный остаток нейтрализуют ХН |О11 и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют и концентрируют. Остаток, полученный таким образом, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (используя МеОН в качестве элюента) и получают промежуточное соединение 227-ΙΙΙ (636 мг) с выходом 90%.
Промежуточное соединение 222-ΙΙΙ (790 мг), полученное в примере 222, прибавляют к раствору промежуточного соединения 227-ΙΙΙ (450 мг) в МеОН (20 мл). Смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч. Затем прибавляют ХаВН(ОАс)3 (2,0 г) при 25°С в течение 12 ч. Затем раствор концентрируют и к полученному остатку прибавляют насыщенный водный раствор ХаНСО3. Смесь экстрагируют СН2С12, органический слой отделяют и концентрируют. Остаток, полученный таким образом, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (используя МеОН в качестве элюента) и получают промежуточное соединение 227-1У (539 мг) с выходом 60%.
Х1-Морфолин-Х1-пиперазинэтан (24 0 мг) прибавляют к раствору промежуточного соединения 227IV (160 мг) в 1-пентаноле (1 мл). Смесь перемешивают при 120°С в течение 8 ч. Раствор концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е!ОАс/МеОН=5/1), получая промежуточное соединение 227-ν (85 мг) с выходом 40%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (1 мл) прибавляют к раствору промежуточного соединения 227-ν (85 мг) в СН2С12 (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (21% ХН3 (водн.)/МеОН=1/19), получая соединение 227 (65 мг) с выходом 90%. Соединение 227 затем обрабатывают 1 М НС1 (1 мл) в СН2С12 (1 мл) в течение 0,5 ч. После удаления растворителей остаток обрабатывают эфиром, фильтруют и получают соль - гидрохлорид соединения 227.
ХИ-МС (М++1): 544,4.
Пример 228. Получение соединения 228
К раствору 22-11 (500 мг) в ТГФ (10 мл) прибавляют комплекс триоксида серы и пиридина (457 мг). Смесь перемешивают при 25°С в течение 12 ч. Раствор фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА/МеОН=10/1), получая промежуточное со
- 55 015890 единение 228-П (82 мг) с выходом 10%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (1 мл) прибавляют к раствору промежуточного соединения 228-П (82 мг) в СН2С12 (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (21% ΝΙЬ (водн.)/МеОН=1/19), получая соединение 228 (54 мг) с выходом 90%. Соединение 228 затем обрабатывают 1 М НС1 (1 мл) в СН2С12 (1 мл) в течение 0,5 ч. После удаления растворителей остаток обрабатывают эфиром, фильтруют и получают соль - гидрохлорид соединения 228.
ХИ-МС (М++1): 577,2.
Пример 229. Получение соединения 229
Диэтилвинилфосфонат (377 мг) прибавляют к раствору промежуточного соединения 21-П (500 мг), полученного в примере 21, в МеОН (10 мл). Раствор перемешивают при 25°С в течение 12 ч. Раствор концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА/МеОН=5/1), получая промежуточное соединение 229-П (438 мг) с выходом 70%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (5 мл) прибавляют к раствору промежуточного соединения 229-П (438 мг) в СН2С12 (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА/МеОН=1/1), получая соединение 229 (165 мг) с выходом 50%. ХИ-МС (М++1): 617,4.
Пример 230. Получение соединения 230
Раствор соединения 229 (600 мг) и триметилсилилбромид (1,19 г) в СН2С12 (30 мл) перемешивают при 25°С в течение 72 ч. Раствор затем концентрируют в вакууме, получая желто-оранжевую пену, которую растворяют повторно в воде (50 мл). Раствор промывают эфиром (3x35 мл) и затем концентрируют в вакууме, получая твердое вещество. Твердое вещество очищают на колонке с катионообменной смолой (Помех ΑΘ50Χ8), элюируя колонку сначала водой (приблизительно 500 мл), затем 0,2 М водным раствором аммиака, получая аммониевую соль соединения 230 (58 мг) с выходом 10%.
ХИ-МС (М++1): 561,1.
Пример 231. Получение соединения 231
Промежуточное соединение 222-Ш (4,5 г) прибавляют к раствору транс-1,4-диаминоциклогексана (3 г) в МеОН (200 мл). Смесь перемешивают при 60°С в течение 8 ч. Затем прибавляют ΝαΒΙ 1,| (0,7 г) при 0°С, смесь перемешивают в течение 0,5 ч и затем концентрируют, удаляя растворитель. К полученному остатку прибавляют водный раствор ΝΙ 1,|С1 (10%, 10 мл). Смесь экстрагируют СН2С12, сушат над безводным М§8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (используя МеОН в качестве элюента) и получают промежуточное соединение 2314 (6,0 г) с выходом 65%.
Промежуточное соединение 2314 (6,0 г) и Εΐ3Ν (6,0 мл) в 1-пентаноле (30 мл) подвергают взаимодействию с 2,4-дихлор-6-аминопиридином (2,7 г) при 120°С в течение 12 ч. Затем удаляют растворитель, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е1ОЛс/гексан=1/1), получая промежуточ
- 56 015890 ное соединение 231-11 (5,7 г) с выходом 70%.
^-Морфолин-^-пиперазинэтан (620 мг) прибавляют к промежуточному соединению 231-11 (500 мг) в 1-пентаноле (5 мл). Смесь перемешивают при 120°С в течение 8 ч и затем концентрируют. Остаток, полученный таким образом, обрабатывают водой, экстрагируют СН2С12, получая промежуточное соединение 231-Ш (468 мг) с выходом 70%, которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 21% ΝΗ3 (водн.) и МеОН в качестве элюентов.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (5 мл) прибавляют к раствору промежуточного соединения 231-Ш (468 мг) в СН2С12 (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (21% ΝΗ3 (водн.)/МеОН=1/19), получая соединение 231 (356 мг) с выходом 90%. Соединение 231 затем обрабатывают 1 М НС1 (4 мл) в СН2С12 (2 мл) в течение 0,5 ч. После удаления растворителей остаток обрабатывают эфиром, фильтруют и получают соль - гидрохлорид соединения 231.
ХИ-МС (М++1): 544,4.
Пример 232. Получение соединения 232
Соединение 232 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 231.
ХИ-МС (М++1): 503,4.
Пример 233. Получение соединения 233
Соединение 233 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 231.
ХИ-МС (М++1): 519,4.
Пример 234. Получение соединения 234
Соединение 8-Ш (1,0 г), полученное в примере 8, в МеОН (20 мл) гидрируют в присутствии 10% Рб/С (200 мг) при давлении 50 фунт/кв.дюйм при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь фильтруют, концентрируют, получая промежуточное соединение 234-11 (500 мг) без дополнительной очистки.
Неочищенное промежуточное соединение 234-11 (0,5 г) в 1-пентаноле (3 мл) подвергают взаимодействию с 2,4-дихлор-6-аминопиримидином (0,2 г) при 120°С в течение 15 ч. Затем раствор концентрируют и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е1ОЛс/гексан=3/7), получая промежуточное соединение 234-Ш (0,3 г) с выходом 65%.
^-Морфолин-^-пиперазинэтан (0,3 г) прибавляют к промежуточному соединению 234-Ш (0,5 г) в 1-пентаноле (1 мл). Смесь перемешивают при 120°С в течение 18 ч. Раствор концентрируют, получая остаток, на который затем наносят 81О2 и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е1ОЛс/МеОН=7/3), получая промежуточное соединение 234-ΐν (0,23 г) с выходом 60%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (5 мл) прибавляют к раствору промежуточного соединения 234-ΐν (230 мг) в СН2С12 (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (21% N113 (водн.)/МеОН=1/19), получая соединение 234 (192 мг) с выходом 85%. Затем соединение 234 обрабатывают 1 М НС1 (4 мл) в СН2С12 (2 мл) в течение 0,5 ч. После удаления растворителей остаток обрабатывают эфиром, фильтруют и получают соль - гидрохлорид соединения 234.
ХИ-МС (М++1): 572,5.
Пример 235. Получение соединения 235
Соединение 235 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 234.
ХИ-МС (М++1): 531,4.
Пример 236. Получение соединения 236
Соединение 236 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 234.
ХИ-МС (М++1): 547,4.
- 57 015890
Пример 237. Получение соединения 237
Соединение 237 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 234.
ХИ-МС (М++1): 555,5.
Пример 238. Получение соединения 238
Соединение 238 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 234.
ХИ-МС (М++1): 549,4.
Пример 239. Получение соединения 239
Соединение 239 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 234.
ХИ-МС (М++1): 503,4.
Пример 240. Получение соединения 240
Промежуточное соединение 234-ΙΙΙ (1,0 г), полученное в примере 3, прибавляют к перемешиваемому раствору пиперазина (0,36 г) в 1-пентаноле (1,0 мл). Раствор перемешивают при 120°С в течение 18 ч, концентрируют, получая остаток, на который наносят 81О2, и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/МеОН=9/1), получая промежуточное соединение 240-1 (0,82 г) с выходом 75%.
Метоксикарбонилацетилхлорид (0,2 г) прибавляют к раствору промежуточного соединения 240-1 (0,82 г) в СН2С12 (50 мл) и Εΐ3Ν (0,3 г) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем концентрируют. Остаток, полученный таким образом, обрабатывают водой и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/Е1^=9/1), получая промежуточное соединение 240-ΙΙ (0,73 г) с выходом 80%.
Промежуточное соединение 240-ΙΙ (0,5 г), растворенное в ТГФ (10 мл) прибавляют к 0,5 М водного раствора ЫОН (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь подкисляют 2М раствором НС1 и получают неочищенный продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е1ОАс/МеОН=20/1), получая промежуточное соединение 240-ΙΙΙ (170 мг) с выходом 35%.
Промежуточное соединение 240-ΙΙΙ (170 мг) обрабатывают 20% ТФУ/СН2С12 (5 мл) при комнатной температуре в течение 12 ч и затем концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (21% N113 (водн.)/МеОН=1/19), получая соединение 240 (100 мг) с выходом 85%. Затем соединение 240 обрабатывают 1 М НС1 (3 мл) в СН2С12 (2 мл) в течение 0,5 ч. После удаления растворителей остаток обрабатывают эфиром и фильтруют, получая соль - гидрохлорид соединения 240.
ХИ-МС (М++1): 545,4.
Пример 241. Получение соединения 241
Соединение 241 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 240.
ХИ-МС (М++1): 558,5.
Пример 242. Получение соединения 242
Соединение 242 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 240.
ХИ-МС (М++1): 560,4.
Пример 243. Получение соединения 243
Соединение 243 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 240.
ХИ-МС (М++1): 576,4.
Пример 244. Получение соединения 244
Соединение 244 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 240.
ХИ-МС (М++1): 559,4.
Пример 245. Получение соединения 245
Соединение 245 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 240.
- 58 015890 ния ния ния
ХИ-МС (М++1): 531,4.
Пример 246. Получение соединения 246
Соединение 246 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соедине240.
ХИ-МС (М++1): 517,4.
Пример 247. Получение соединения 247
Соединение 247 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соедине240.
ХИ-МС (М++1): 515,4.
Пример 248. Получение соединения 248
Соединение 248 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соедине240.
ХИ-МС (М++1): 531,4.
Пример 249. Получение соединения 249
Промежуточное соединение 222-ΙΙΙ (4,56 г) прибавляют к раствору 2-аминоэтиланилина (2,92 г) в МеОН (300 мл). Смесь перемешивают при 60° в течение 8 ч. Затем прибавляют ΝαΒΠι (0,68 г) при 0°С в течение 0,5 ч и смесь концентрируют, удаляя растворитель. К полученному остатку прибавляют водный раствор ΝΠ|Ο (10%, 10 мл). Смесь экстрагируют СН2С12, сушат над безводным М§8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток, полученный таким образом, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/МеОН=1/1), получая промежуточное соединение 249-Ι (4,2 г) с выходом 63%.
Раствор промежуточного соединения 249-Ι (4,2 г) и Вос2О (2,8 г) в СН2С12 (250 мл) прибавляют к Εί3Ν (1,4 мл) при 25°С в течение ночи. Затем раствор концентрируют и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/гексан=1/5), получая промежуточное соединение 249ΙΙ (4 г) с выходом 75%.
Промежуточное соединение 249-ΙΙ (4,0 г) в МеОН (20 мл) гидрируют в присутствии 10% Ρά/С (800 мг) и 5% КН/С (400 мг) при 50 фунт/кв.дюйм при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (используя ЕЮЛс/МеОН в качестве элюента), получая промежуточное соединение 249-ΙΙΙ (2,8 г) с выходом 69%.
Промежуточное соединение 249-ΙΙΙ (900 мг) и Е£^ (0,4 мл) в 1-пентаноле (5 мл) подвергают взаимодействию с 2,4-дихлор-6-аминопиримидином (365 мг) при 120°С в течение 24 ч. Затем удаляют растворитель и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/гексан=1/1), получая промежуточное соединение 249-Ιν (842 мг) с выходом 74%.
Х-Морфолин-Х-пиперазин-этан (300 мг) прибавляют к промежуточному соединению 249-Ιν (300 мг) в 1-пентаноле (1 мл). Смесь перемешивают при 120°С в течение 18 ч. Раствор концентрируют и получают остаток, на который затем наносят 81О2, и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/МеОН=7/3), получая промежуточное соединение 249-ν (243 мг) с выходом 64%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (5 мл) прибавляют к раствору промежуточного соединения 249-ν (243 мг) в СН2С12 (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (21% ΝΠ3 (водн.)/МеОН=1/19), получая соединение 249 (151 мг) с выходом 84%. Соединение 249 затем обрабатывают 1 М НС1 (4 мл) в СН2С12 (2 мл) в течение 0,5 ч. После удаления растворителей остаток обрабатывают эфиром и фильтруют, получая соль - гидрохлорид соединения 249.
ХИ-МС (М++1): 572,5.
Пример 250. Получение соединения 250
Соединение 250 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соедине
- 59 015890 ния 249.
ХИ-МС (М++1): 531,4.
Пример 251. Получение соединения 251
Соединение 251 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 249.
ХИ-МС (М++1): 547,4.
Пример 252. Получение соединения 252
Вос н
252-У
252-ΥΙ
ТФУ
252-УП
Соединение 252
Раствор 2-аминоэтиланилина (5,0 г) и Вос2О (6,8 г) в СН2С12 (200 мл) перемешивают при 25°С в течение ночи. Раствор затем концентрируют и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/гексан=1:1 в качестве элюента), получая промежуточное соединение 252-1 (6,8 г) с выходом 83%.
Соединение 222-ΙΙΙ (7,3 г), полученное в примере 222, прибавляют к раствору промежуточного соединения 252-Ι (6,8 г) в СН2С12 (250 мл). Смесь перемешивают при 25°С в течение 1,5 ч. При 0°С прибавляют ВН(ОАс)3 (6,0 г) и небольшое количество МеОН. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем раствор концентрируют и прибавляют насыщенный раствор ХаНСО3 (250 мл). Смесь экстрагируют ЕЮАс, сушат над безводным М§8О4, фильтруют, концентрируют, получая неочищенное промежуточное соединение 252-ΙΙ (6,0 г).
Неочищенное промежуточное соединение 252-ΙΙ (3,0 г) в МеОН (15 мл) гидрируют в присутствии 5% КЕ/С (300 мг) и 10% Ρά/С (300 мг) при давлении 50 фунт/кв.дюйм и комнатной температуре в течение 72 ч. Затем смесь фильтруют и концентрируют.
Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/МеОН=1:1), получая промежуточное соединение 252-ΙΙΙ (2,6 г) с выходом 87%.
Раствор промежуточного соединения 252-ΙΙΙ (1,5 г), обработанный 1М НС1, в эфире (52 мл) и МеОН (10 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Затем прибавляют дополнительное количество эфира и раствор фильтруют. Твердое вещество, полученное таким образом, сушат в вакууме. К суспензии полученного твердого вещества в СН3СХ прибавляют К2СО3 при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем прибавляют воду и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, фильтруют, сушат над безводным Мд8О4, концентрируют и получают неочищенное промежуточное соединение 252-Ιν (1,5 г).
Промежуточное соединение 252-Ιν (1,5 г) и 1ΉΝ (0,5 мл) в 1-пентаноле (14 мл) подвергают взаимодействию с 2,4-дихлор-6-аминопиримидином (1,0 г) при 120°С в течение ночи. Растворитель затем удаляют, получая неочищенное промежуточное соединение 252-ν (2,0 г).
Раствор промежуточного соединения 252-ν (2,0 г) и Вос2О (2,1 г) в СН2С12 (250 мл) прибавляют к 1ΉΝ (1,0 мл) при 25°С в течение ночи. Затем раствор концентрируют и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/гексан=1:1), получая промежуточное соединение 252νΙ (1,7 г) с выходом 56%.
Х1-Морфолин-Х1-пиперазинэтан (300 мг) прибавляют к промежуточному соединению 252-νΙ (300 мг) в 1-пентаноле (1 мл). Смесь перемешивают при 120°С в течение ночи и затем концентрируют. На остаток, полученный таким образом, наносят 8Ю2, и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/МеОН=1/1), получая промежуточное соединение 252-νΙΙ (260 мг) с выходом 70%.
Раствор 20% ТФУ/СН2С12 (5 мл) прибавляют к раствору промежуточного соединения 252-νΙΙ (260 мг) в СН2С12 (2 мл) . Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре и концентрируют, удаляя растворитель. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на сили
- 60 015890 кагеле (21% N113 (водн.)/МеОН=1/19), получая соединение 252 (175 мг) с выходом 91%. Затем соединение 252 обрабатывают 1 М НС1 (4 мл) в СН2С12 (2 мл) в течение 0,5 ч. После удаления растворителей остаток обрабатывают эфиром и фильтруют, получая соль - гидрохлорид соединения 252.
ХИ-МС (М++1): 572,5.
Пример 253. Получение соединения 253
Соединение 253 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 252.
ХИ-МС (М++1): 531,4.
Пример 254. Получение соединения 254
Соединение 254 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 252.
ХИ-МС (М++1): 547,4.
Пример 255. Получение соединения 255
Раствор промежуточного соединения 252-νΙ (1,0 г) и пиперазина (0,42 г) в 1-пентаноле (8 мл) перемешивают при 120°С в течение ночи. Затем раствор концентрируют, остаток обрабатывают водой и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют и концентрируют. Остаток, полученный таким образом, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е1ОАс/МеОН=2/1), получая промежуточное соединение 255-Ι (0,9 г) с выходом 84%.
К раствору промежуточного соединения 255-Ι (0,4 г) в СН3СИ (6 мл) прибавляют этилбромацетат (100 мг) и К2СО3 (400 мг).
Смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч. Затем раствор фильтруют и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е1ОАс/МеОН=4/1), получая промежуточное соединение 255-ΙΙ (0,17 г) с выходом 38%.
Промежуточное соединение 255-ΙΙ (0,17 г), растворенное в ТГФ (2 мл), прибавляют к 0,5 М водного раствора ИОН (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь подкисляют 2,5 М НС1 (рН 9), фильтруют и получают твердое желтое вещество. Полученное желтое твердое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е1ОАс/МеОН=1/5), получая промежуточное соединение 255-ΙΙΙ (0,1 г) с выходом 61%.
К раствору промежуточного соединения 255-ΙΙΙ (100 мг) в СН2С12 (2 мл) прибавляют 20% ТФУ/СН2С12 (3 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрируют. Остаток в ацетоне (3 мл) прибавляют к НС1 (4 М в диоксане, 1 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 30 мин. После удаления растворителей остаток обрабатывают эфиром и фильтруют, получая соль - гидрохлорид соединения 255 (62 мг).
ХИ-МС (М++1): 517,4.
Пример 256. Получение соединения 256
Соединение 256 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 255.
ХИ-МС (М++1): 531,7.
Пример 257. Получение соединения 257
- 61 015890
К раствору транс-4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислоты (20 г) в диоксане (112 мл) прибавляют КОН (14 г) и Вос2О (33,3 г) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение ночи. Раствор концентрируют в вакууме до половины первоначального объема, подкисляют 2,5 н НС1 (рН 3) и экстрагируют ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным Мд8О.|, фильтруют и концентрируют, получая белое твердое промежуточное соединение 257-Ι (31,9 г).
К суспензии вышеупомянутого твердого вещества в толуоле (150 мл) прибавляют эфир дифенилфосфорилазидат (32,4 г) и Εΐ3Ν (11,9 г) при 25°С в течение 1,0 ч. Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 3,0 ч и затем охлаждают до 25°С. Затем прибавляют бензиловый спирт (20 г), реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение еще 3,0 ч и затем нагревают при 120°С в течение ночи. Смесь затем концентрируют и опять растворяют в ЕЮАс и Н2О. Органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают 2,5 н НС1, насыщенным водным раствором ΝαΙ 1СО3 и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток, полученный таким образом, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/гексан=1/2), получая промежуточное соединение 257-ΙΙ (35 г) с выходом 79%.
К суспензии промежуточного соединения 257-ΙΙ (1,9 г) в МеОН (10 мл) прибавляют 10% Рс1/С (190 мг). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере водорода в течение 4,0 ч, фильтруют и концентрируют. Остаток, полученный таким образом, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (используя ЕЮАс и МеОН в качестве элюента) и получают промежуточное соединение 257-ΙΙΙ (750 мг) с выходом 60%.
Соединение 222-ΙΙΙ (1198 мг), полученное в примере 222, прибавляют к раствору промежуточного соединения 257-ΙΙΙ (750 мг) в СН2С12 (30 мл). Смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч. Затем прибавляют №ВН(ОАс)3 (1046 мг) при 25°С в течение 12 ч. После концентрирования раствора к полученному остатку прибавляют насыщенный водный раствор ΝαΙ 1СО3. Смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют и концентрируют. Остаток, полученный таким образом, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (используя ЕЮАс и МеОН в качестве элюента) и получают промежуточное соединение 257-Ιν (1200 мг) с выходом 78%.
Раствор промежуточного соединения 257-Ιν (5,2 г), обработанного 4 н НС1/диоксан (39 мл) в МеОН (52 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Затем прибавляют эфир (104 мл) и раствор фильтруют. Твердое вещество, полученное таким образом, сушат в вакууме. К суспензии указанного твердого вещества в СΗзСN (230 мл) прибавляют К2СО3 (21 г) при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем прибавляют воду (9 мл) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь фильтруют, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют, получая неочищенное промежуточное соединение 257-ν (2,8 г). Неочищенное промежуточное соединение 257-ν (2,8 г) и Е^ (1,3 мл) в 1-пентаноле (11,3 мл) подвергают взаимодействию с 2,4-дихлор-6аминопиримидином (1,633 мг) при 100°С в течение 12 ч. Затем удаляют растворитель и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (21% Ν113 (водн.)/МеОН=1/19), получая промежуточное соединение 257-νΙ (3,3 г) с выходом 75%.
Раствор промежуточного соединения 252-νΙ (3,3 г) и Вос2О (4,189 г) в СН2С12 (60 мл) прибавляют к
- 62 015890
Е13\ (1,0 мл) при 25°С в течение ночи. Затем раствор концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (используя ЕЮАс и гексан в качестве элюента) и получают промежуточное соединение 257-νΙΙ (3,2 г) с выходом 64%.
Промежуточное соединение 257-νΙΙ (2,6 г) и пиперазин (1,127 г) в 1-пентаноле (5,2 мл) прибавляют к Е13\ (0,5 мл) при 120°С в течение 18 ч. Затем раствор концентрируют, остаток обрабатывают водой и экстрагируют СН2С12. Органический слой собирают и концентрируют. Остаток, полученный таким образом, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (используя в качестве элюента от ЕЮАс/МеОН до 21% \Н3 (водн)/МеОН), получая промежуточное соединение 257-νΙΙΙ (1,8 г) с выходом 64%.
К раствору промежуточного соединения 257-νΙΙΙ (200 мг) в СН3С\ (20 мл) прибавляют этилбромацетат (52 мг) и К2СО3 (128 мг). Смесь перемешивают при 60°С в течение 2 ч. Раствор фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (используя ЕЮАс и МеОН в качестве элюента), получая промежуточное соединение 257-ΙΧ (140 мг) с выходом 62%.
К промежуточному соединению 257-ΙΧ (500 мг), растворенному в ТГФ (10 мл), прибавляют 0,5 М водный раствор ЫОН (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем смесь подкисляют 2,5 М НС1 (рН 9) и фильтруют, получая твердое желтое вещество. Полученное желтое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (используя в качестве элюента от ЕЮАс/МеОН до 21% \Н3(водн.)/МеОН в качестве элюента) и получают промежуточное соединение 257-Х (337 мг) с выходом 70%.
К раствору промежуточного соединения 257-Х (400 мг) в СН2С12 (8 мл) прибавляют 20% ТФУ/СН2С12 (10 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрируют. К остатку в ацетоне (7 мл) прибавляют НС1 (4 М В диоксане, 1,3 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. После удаления растворителей остаток обрабатывают эфиром и фильтруют, получая соль - гидрохлорид соединения 257 (257 мг).
ХИ-МС (М++1): 503,4.
Пример 258. Получение соединения 258
Соединение 258 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 257.
ХИ-МС (М++1): 531,4.
Пример 259. Получение соединения 259
Соединение 259 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 257.
ХИ-МС (М++1): 517,4.
Пример 260. Получение соединения 260
ΝΗ002ΟΗ2Ρίι
Вос' (Вос)20
Раствор промежуточного соединения 257-ΙΙ (35 г), обработанный 4 н НС1/диоксан (210 мл) в МеОН (350 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После прибавления эфира (700 мл) раствор фильтруют. Твердое вещество, полученное таким образом, сушат в вакууме. К суспензии полученного твердого вещества в СН3С\ и изопропанолу добавляют К2СО3 при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем прибавляют воду, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, фильтруют, сушат над безводным М§8О4 и концентрируют. Получающийся в результате остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (используя СН2С12 и МеОН в качестве элюента), и получают промежуточное соединение 260-1 (19 г) с выходом 76%.
Промежуточное соединение 222-ΙΙΙ (21 г), полученное в примере 222, прибавляют к раствору промежуточного соединения 260-1 (19 г) в СН2С12 (570 мл). Смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч. Затем прибавляют \аВН(ОАс)3 (23 г) при 25°С в течение ночи. После концентрирования раствора к по
- 63 015890 лученному остатку прибавляют насыщенный водный раствор NаНСОз. Затем смесь экстрагируют СН2С12. Раствор концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (используя ЕЮАс и МеОН в качестве элюента) и получают промежуточное соединение 260-ΙΙ (23,9 г) с выходом 66%.
Раствор промежуточного соединения 260-ΙΙ (23,9 г) и Вос2О (11,4 г) в СН2С12 (200 мл) прибавляют к Е1^ (5,8 мл) при 25°С в течение ночи. Затем раствор концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (используя ЕЮАс и гексан в качестве элюента) и получают промежуточное соединение 260-ΙΙΙ (22 г) с выходом 77%.
К суспензии промежуточного соединения 260-ΙΙΙ (22 г) в МеОН (44 мл) прибавляют 10% Рб/С (2,2 г). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере водорода в течение ночи, фильтруют и концентрируют. Остаток, полученный таким образом, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (используя ЕЮАс и МеОН в качестве элюента) и получают промежуточное соединение 260-Ιν (16,5 г) с выходом 97%.
Промежуточное соединение 260-Ιν (16,5 г) и ЕΐзN (4,4 мл) в 1-пентаноле (75 мл) подвергают взаимодействию с 2,4-дихлор-6-аминопиримидином (21 г) при 120°С в течение ночи. Затем удаляют растворитель и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (используя ЕЮАс и гексан в качестве элюента) и получают промежуточное соединение 260-ν (16,2 г) с выходом 77%.
Промежуточное соединение 260-ν (16,2 г) и пиперазин (11,7 г) в 1-пентаноле (32 мл) прибавляют к ЕΐзN (3,3 мл) при 120°С в течение ночи. Затем раствор концентрируют, остаток обрабатывают водой и экстрагируют СН2С12. Органический слой собирают и концентрируют. Остаток, полученный таким образом, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (используя в качестве элюента от ЕЮАс/МеОН до 21% N4-, (водн.)/МеОН) и получают промежуточное соединение 260-νΙ (13,2 г) с выходом 75%.
К раствору промежуточного соединения 260-νΙ (4 г) в МеОН (200 мл) прибавляют метилакрилат (532 мг) при 25°С в течение 5 ч. Затем раствор концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (используя ЕЮАс и МеОН в качестве элюента) и получают промежуточное соединение 260-νΙΙ (3 г) с выходом 66%.
К промежуточному соединению 260-νΙΙ (3 г), растворенному в ТГФ (60 мл), прибавляют 0,5 М водный раствор ЫОН (60 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, затем подкисляют 2,5 М НС1 (рН 8) и фильтруют, получая желтое твердое вещество. Полученное желтое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (используя СН2С12 и МеОН в качестве элюента) и получают промежуточное соединение 260-νΙΙΙ (1,4 г) с выходом 48%.
К раствору промежуточного соединения 260-νΙΙΙ (1,4 г) в СН2С12 (17 мл) прибавляют 20% ТФУ/СН2С12 (34 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и затем концентрируют. К остатку в ацетоне (20 мл) прибавляют НС1 (4 М в диоксане, 4 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. После удаления растворителей остаток обрабатывают эфиром и фильтруют, получая соль - гидрохлорид соединения 260 (1,4 г).
ХИ-МС (М+1): 517,4.
Пример 261. Получение соединения 261
Соединение 261 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 2 60.
ХИ-МС (М++1): 531,4.
Пример 262. Получение соединения 262
Соединение 262 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 260.
ХИ-МС (М++1): 503,4.
Пример 263. Получение соединения 263
Соединение 263 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 260.
ХИ-МС (М+1): 545,4.
Пример 264. Получение соединения 264
Соединение 264 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 260.
ХИ-МС (М++1): 545,4.
- 64 015890
Пример 265. Получение соединения 265
Суспензию цис-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты (20 г) в МеОН (300 мл) охлаждают до 0°С. К суспензии по каплям прибавляют тионилхлорид (12,2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют. К остатку в С11%Ν прибавляют К2СО3 при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем прибавляют воду и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, фильтруют, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют, получая белое твердое промежуточное соединение 265-Ι (25 г).
К суспензии неочищенного промежуточного соединения 265-Ι (25 г) в СН2С12 (300 мл) прибавляют Вос2О (31,8 г) при 0°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение ночи и выливают в воду. Водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенный органический слой собирают, сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют, получая неочищенное промежуточное соединение 265-ΙΙ (38 г).
Раствор неочищенного промежуточного соединения 265-ΙΙ (38 г) в Еь0 (100 мл) прибавляют к суспензии Ь1Л1Н4 (6,7 г) в ЕьО (400 мл) при температуре ниже 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят На28О4-10Н2О и фильтруют через слой целита. Фильтрат сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и сушат при пониженном давлении. Остаток, полученный таким образом, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (используя СН2С12 и МеОН в качестве элюента) и получают промежуточное соединение 265-ΙΙΙ (28 г) с выходом 90%.
К раствору промежуточного соединения 265-ΙΙΙ (28 г) в СН2С12 (300 мл) прибавляют Εΐ3Ν (30 мл), □МРА (0,7 г) и п-толуолсульфонилхлорид (25,8 г). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение ночи. Полученный раствор концентрируют и остаток растворяют повторно в ЕЮАс. Раствор затем промывают водой и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой собирают, сушат над безводным Мд8О4, концентрируют и получают промежуточное соединение 265-Ιν (50 г).
К раствору промежуточного соединения 265-Ιν (50 г) в ДМФА (300 мл) прибавляют ΝΝ3 (24 г). Полученную смесь перемешивают при 60°С в течение ночи, фильтруют и концентрируют. Остаток в СН2С12 промывают насыщенным водным раствором Ναΐ 1СО3.
Органический раствор собирают, промывают и концентрируют, получая остаток. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (используя ЕЮАс в качестве элюента) и получают промежуточное соединение 265-ν (30 г) с выходом 97%.
К суспензии Ь1А1Н4 (5,4 г) в ЕНО (400 мл) прибавляют раствор неочищенного промежуточного соединения 265-ν (30 г) в ЕНО (100 мл) при температуре ниже 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят №28О4-10Н2О, фильтруют через слой целлита. Фильтрат сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и сушат при пониженном давлении. Остаток, полученный таким образом, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (МеОН в качестве элюента), получая промежуточное соединение 265-νΙ (24,5 г) с выходом 90%.
Раствор промежуточного соединения 265-νΙ (24,5 г) и Βΐ3Ν (13 мл) в 1-пентаноле (75 мл) подвергают взаимодействию с 2,4-дихлор-6-аминопиримидином (19,6 г) при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь перемешивают при 150°С в течение 3 ч, фильтруют и промывают при пониженном давлении. Остаток, полученный таким образом, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс в каче
- 65 015890 стве элюента), получая промежуточное соединение 265-νΊΣ (26,2 г) с выходом 68%.
Раствор промежуточного соединения 265-νΊΣ (26,2 г), обработанный 4 н НС1/диоксан (160 мл) в МеОН (200 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем прибавляют эфир и раствор фильтруют. Твердое вещество, полученное таким образом, сушат в вакууме. К суспензии вышеупомянутого твердого вещества в СΗзСN и изопропаноле прибавляют К2СО3 при комнатной температуре в течение 10 мин. После прибавления воды при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь фильтруют, сушат над безводным Мд§О4, фильтруют и концентрируют, получая промежуточное соединение 265-νΣΠ (15 г).
К раствору промежуточного соединения 265-νΐΠ (15 г) в СН2С12 (500 мл) прибавляют промежуточное соединение 222-Ш (18,6 г). Смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч. Затем прибавляют КаВН(ОАс)3 (11,7 г) при 25°С и смесь перемешивают в течение ночи.
Затем раствор концентрируют и прибавляют насыщенный водный раствор NаΗСО3. Смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой собирают, сушат над безводным Мд§О4 и концентрируют. Остаток, полученный таким образом, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (МеОН в качестве элюента), получая промежуточное соединение 265-ΣΧ (14,1 г) с выходом 39%.
К раствору промежуточного соединения 265-ΣΧ (14,1 г) и Вос2О (6,6 г) в СН2С12 (150 мл) при 25°С прибавляют Εΐ3Ν (2,2 мл). Раствор перемешивают в течение ночи и затем концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс в качестве элюента), получая промежуточное соединение 265-Х (12 г) с выходом 71%.
К смеси промежуточного соединения 2 65-Х (12 г) и пиперазина (5,1 г) в 1-пентаноле (24 мл) прибавляют Е+Ν (2,4 мл) при 120°С. Раствор перемешивают в течение ночи, затем концентрируют. Остаток обрабатывают водой и экстрагируют СН2С12. Органический слой собирают и сушат над безводным Мд§О4. Остаток, полученный таким образом, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (МеОН в качестве элюента), получая промежуточное соединение 265-ΧΣ (9,6 г) с выходом 74%.
К раствору промежуточного соединения 265-ΧΣ (500 мг) в СН3СК (50 мл) прибавляют этилбромацетат (127 мг) и К2СО3 (314 мг). Смесь перемешивают при 60°С в течение 2 ч. Раствор фильтруют и концентрируют. Остаток, полученный таким образом, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс в качестве элюента), получая промежуточное соединение 265-ΧΣΣ (230 мг) с выходом 41%.
К раствору промежуточного соединения 265-ΧΣΣ (230 мг) в ТГФ (10 мл) прибавляют 0,5 М ЬЮН (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем смесь подкисляют 2,5 М НС1 (рН 8), фильтруют и получают твердое желтое вещество, которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле (МеОН в качестве элюента), получая промежуточное соединение 265-ΧΣΣΣ (150 мг) с выходом 68%.
К раствору промежуточного соединения 265-ΧΣΣΣ (150 мг) в СН2С12 (2 мл) прибавляют 20% ТФУ/СН2С12 (3 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и затем концентрируют. К остатку в ацетоне прибавляют НС1 (4 М В диоксане, 2 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. После удаления растворителей остаток обрабатывают эфиром и фильтруют, получая соль гидрохлорид соединения 265 (94 мг).
ХИ-МС (М++1): 517,4.
Пример 266. Получение соединения 266
Соединение 266 получают способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединения 265 (см. пример 264).
ХИ-МС (М++1): 531,4.
- 66 015890
Пример 267. Получение соединения 267
Соединение 267
222-111
Суспензию цис-4-(амино)циклогексанкарбоновой кислоты (30 г) в МеОН (500 мл) охлаждают до 0°С. По каплям прибавляют тионилхлорид (30,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, концентрируют, получая белое твердое промежуточное соединение 267-Ι (32,6 г).
К суспензии промежуточного соединения 267-Ι (32,6 г), полученного выше, в СН2С12 (500 мл) последовательно прибавляют Εΐ3Ν (18 мл) и ВоС20 (50 г). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение ночи и выливают в воду. Водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенный органический слой сушат над безводным Мд804, фильтруют, концентрируют, получая неочищенное промежуточное соединение 267- ΙΙ (53,4 г).
Раствор неочищенного промежуточного соединения 267-ΙΙ (53,4 г) в Εΐ20 (100 мл) прибавляют к суспензии 1,1А1П| (11 г) в Εΐ20 (500 мл), охлажденной при температуре ниже 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученный раствор охлаждают на ледяной бане, гасят холодной водой, фильтруют через слой целита. Фильтрат сушат над безводным М§804, фильтруют, промывают гексаном, сушат при пониженном давлении, получая неочищенное промежуточное соединение 267-ΙΙΙ (43,21 г).
К раствору промежуточного соединения 267-ΙΙΙ (43,21 г) в СН2С12 (400 мл) прибавляют Εΐ3Ν (32 мл), ЭМРА (4,6 г) и п-толуолсульфонилхлорид (40 г). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение ночи. Полученный раствор концентрируют и остаток растворяют в РЮЛс. Раствор промывают водой и экстрагируют Ε +0Ас.
Органический слой сушат над безводным Мд804, концентрируют, получая остаток. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле ^ЮЛс/гексан^М), получая промежуточное соединение 267-Ιν (57,34 г) с выходом 71%.
К раствору промежуточного соединения 267-Ιν (57,34 г) в ДМФА (200 мл) прибавляют ΝαΝ (29 г). Полученную смесь перемешивают при 40°С в течение ночи, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в СН2С12 и промывают насыщенным водным раствором Ха11С03. Раствор концентрируют, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле ^ЮАс/гексанМ^) , получая промежуточное соединение 267-ν (30,48 г) с выходом 80%.
К раствору промежуточного соединения 267-ν (11,37 г) в ТГФ (200 мл) прибавляют РР1ь (12,9 г) и Н20 (0,9 мл). После перемешивания раствора при 25°С в течение ночи раствор концентрируют, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Εΐ0Ас/Ме0Н=15/1), получая промежуточное соединение 267-νΙ (9,44 г) с выходом 93%.
Раствор промежуточного соединения 267-νΙ (9,44 г) и Εΐ3Ν (4 мл) в 1-пентаноле (40 мл) подвергают взаимодействию с 2,4-дихлор-6-аминопиримидином (7,5 г). Раствор перемешивают при 120°С в течение ночи. Растворитель удаляют и остаток, полученный таким образом, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Εΐ0Ас/Ме0Н=1/2), получая промежуточное соединение 267-νΙΙ (10,5 г) с выходом 71%.
Раствор промежуточного соединения 267-νΙΙ (2,0 г), обработанный 4 н НС1/диоксан (10 мл) в Ме- 67 015890
ОН (20 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем прибавляют эфир и раствор фильтруют. Твердое вещество сушат в вакууме. К суспензии вышеупомянутого твердого вещества в СН3СИ и изопропаноле прибавляют К2СО3 при комнатной температуре и перемешивают в течение 10 мин. После прибавления воды при комнатной температуре реакционную смесь перемешивают в течение еще 2 ч. Затем смесь фильтруют, сушат над безводным М§8О4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12 и МеОН в качестве элюента), получая промежуточное соединение 267-νΙΙΙ (1,1 г) с выходом 77%.
Промежуточное соединение 222-ΙΙΙ (1,58 г) прибавляют к раствору промежуточного соединения 267-νΙΙΙ (1,10 г) в СН2С12 (40 мл). Смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч. Прибавляют ИаВН(ОАс)3 (907 мг) при 25°С и смесь перемешивают в течение ночи. Затем смесь концентрируют и к полученному остатку прибавляют насыщенный водный раствор ИаНСО3. Смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой собирают и концентрируют. Остаток, полученный таким образом, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс и МеОН в качестве элюента), получая промежуточное соединение 267-ΙΧ (1,30 г) с выходом 61%.
К раствору промежуточного соединения 267-ΙΧ (1,30 г) и Вос2О (0,63 г) в СН2С12 (150 мл) прибавляют 113Ν (0,3 мл) при 25°С. Раствор перемешивают в течение ночи и затем концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/гексан=1/1), получая промежуточное соединение 267-Х (1,30 г) с выходом 83%.
К раствору промежуточного соединения 267-Х (800 мг) и пиперазина (347 мг) в 1-пентаноле (2 мл) при 120°С прибавляют 113Ν (0,2 мл). Раствор перемешивают в течение ночи и затем концентрируют. Остаток обрабатывают водой и экстрагируют СН2С12. Органический слой собирают и концентрируют. Остаток, полученный таким образом, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/МеОН=1/1), получая промежуточное соединение 267-ΧΙ (700 мг) с выходом 81%.
Метилакрилат (93 мг) прибавляют к раствору промежуточного соединения 267-ΧΙ (700 мг) в МеОН (7 мл) при 30°С. Раствор перемешивают в течение 5 ч и затем концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс и МеОН в качестве элюента), получая промежуточное соединение 267-ΧΙΙ (460 мг) с выходом 58%.
К раствору промежуточного соединения 267-ΧΙΙ (460 мг) в ТГФ (5 мл) прибавляют 0,5 М ЬЮН (9,2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, затем подкисляют 2,5 М НС1 (рН 8), фильтруют, получая желтое твердое вещество. Твердое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СН2С12 и МеОН в качестве элюента), получая промежуточное соединение 267-ΧΙΙΙ (266 мг) с выходом 59%.
К раствору промежуточного соединения 267-ΧΙΙΙ (266 мг) в СН2С12 (3 мл) прибавляют 20% ТФУ/СН2С12 (5 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Раствор концентрируют. К остатку в ацетоне прибавляют раствор НС1 (4 М В диоксане, 3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После удаления растворителей остаток обрабатывают эфиром и фильтруют, получая соль - гидрохлорид соединения 267 (153 мг).
ХИ-МС (М++1): 517,4.
Пример 268. Получение соединения 268
Н н н СГМ’СЬ2 (Вос)2°
268-ΠΙ I·
268-VI ►
ΗΝ^>
Вос Вос
268-УИ
ΝΗ2 Л 1 н
268-νΐΠ
МеОу-^Ν^
О
АА г/А V И 0 Соединение 268
Раствор метил цис-4-(амино)циклогексилкарбоксилата (267-Ι, 5,0 г) и РЬСН2ОСОС1 (6,5 г) в СН2С12 (64 мл) перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Раствору дают возможность нагреться до комнатной тем
- 68 015890 пературы и перемешивают в течение еще 12 ч. Затем раствор концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е1ОЛс/гексан=1/4), получая промежуточное соединение 268-1 (5,56 г) с выходом 60%.
ΌΙΒΛΡ (1,0 М в гексане, 34 мл) прибавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 268-Ι (5,0 г) в сухом толуоле (170 мл) при -70~-78°С в атмосфере Ν2 (газ). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при указанной температуре. Затем к раствору прибавляют 5% НС1 (водн.) (34 мл) при -60—70°С и смесь перемешивают еще в течение 0,5 ч после повышения температуры реакции до 25°С. Водный слой два раза экстрагируют СН2С12. Органические слои объединяют, сушат безводным Мд§О4, концентрируют, удаляя растворитель в вакууме и получают неочищенный продукт 268-ΙΙ (3,14 г).
Промежуточное соединение 268-ΙΙ (3,0 г) затем подвергают взаимодействию с циклогексиламинопропиламином (1,8 г) в МеОН (30 мл). Смесь перемешивают при 60°С в течение 12 ч. Прибавляют NаΒΗ4 (0,43 г) при 0°С. После перемешивания в течение 0,5 ч прибавляют водный раствор Х1Н4С1 (10%, 20 мл) и смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой собирают, сушат над безводным Мд§О4, фильтруют, концентрируют, получая остаток. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е1ОЛс/гексан=4/1), получая промежуточное соединение 268-ΙΙΙ (2,54 г) с выходом 55%.
Раствор промежуточного соединения 268-ΙΙΙ (2,5 г) и Вос2О (3,0 г) в СН2С12 (130 мл) перемешивают при 25°С в течение ночи. Затем раствор концентрируют, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е1ОЛс/гексан=1/9), получая промежуточное соединение 268-ΐν (3,2 г) с выходом 85%.
К суспензии промежуточного соединения 268-ΐν (3,2 г) в Е1ОН (18 мл) прибавляют 10% Рб/С (570 мг). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере водорода в течение 2,0 ч, фильтруют, концентрируют, получая неочищенное промежуточное соединение 268-ν (2,4 г).
Раствор неочищенного промежуточного соединения 268-ν (2,4 г) и ЕΐзN (0,85 мл) в 1-пентаноле (17 мл) подвергают взаимодействию с 2,4-дихлор-6-аминопиримидином (1,0 г) при 120°С в течение 15 ч. Растворитель удаляют, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е1ОЛс/гексан=3/1), получая промежуточное соединение 268-νΐ (2,4 г) с выходом 80%.
Пиперазин (1,0 г) прибавляют к промежуточному соединению 268-νΐ (2,4 г) в 1-пентаноле (8 мл). Смесь перемешивают при 120°С в течение 15 ч. Раствор концентрируют, остаток обрабатывают водой и экстрагируют СН2С12. Органический слой собирают, концентрируют, получая неочищенное промежуточное соединение 268-νΐΙ (2,2 г).
Метилакрилат (0,1 мл) прибавляют к раствору неочищенного промежуточного соединения 268-νΐΙ (700 мг) в МеОН (10 мл).
Смесь перемешивают при 30°С в течение 12 ч. После концентрирования смеси остаток обрабатывают водой и экстрагируют СН2С12. Органический слой собирают, концентрируют, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е1ОЛс/МеОН=4/1), получая промежуточное соединение 268-νΐΙΙ (530 мг) с выходом 67%.
К раствору промежуточного соединения 268-νΐΙΙ (530 мг) в ТГФ (7,2 мл) прибавляют 0,5 М ЫОН (7,2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем подкисляют 2М НС1 (рН 8), фильтруют, получая желтое твердое вещество, которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Е1ОЛс/МеОН=1/9), получая промежуточное соединение 268-ΙΧ (470 мг) с выходом 90%.
Промежуточное соединение 268-ΙΧ (470 мг) растворяют в СН2С12 (8 мл). Прибавляют ТФУ (2 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем раствор концентрируют и к остатку в ацетоне (7 мл) прибавляют раствор НС1 (4 М в диоксане, 1,3 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. После удаления растворителей остаток обрабатывают эфиром, фильтруют и получают соль - гидрохлорид соединения 268 (390 мг).
ХИ-МС (М++1): 517,4.
Пример 269. Анализ ш уйго
Испытывали 143 соединения из вышеупомянутых соединений на их эффективность в связывании рецепторов СХСК4 с помощью набора для определения связывания ЦЕЬНА СТР-Ъшбшд (от \а11ас Оу, Турку, Финляндия). Анализ СТР-связывания (ЦЕЬНА СТР-Ътбшд) представляет собой флуоресцентный анализ с разрешением во времени, основанный на обмене СЭР-СТР на субъединицах С-белка с последующей активацией рецептора, соединенного с С-белком, его агонистами. Еи-СТР, полученный от \а11ас Оу, используют в вышеупомянутом анализе, чтобы сделать возможным мониторинг агонистзависимой активации С-белка. Стимуляция рецептора СХСК4 действием 8ΌΕ-Ι приводит к замене СОР на СТР на α-субъединице С-белка. Указанный СТР-Са комплекс представляет собой активированную форму С-белка. Еи-СТР, негидролизуемый аналог СТР, можно применять для измерения количества активированного С-белка. (РеЙопеп е! а1., Еиг. 1. РйагшасоР (1998) 355:275).
Цитоплазматическую мембрану СХСК4-экспрессирующих клеток НЕК293 суспендируют в буфере для анализа (50 мМ №С1, 100 мкг/мл сапонина, 3 мМ МдС12, 3 мкМ СЭР. 5% В8А, 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,4). Аликвоту (4 мкг белка) прибавляют в каждую лунку планшета АсгоР1а1е (Ра11 Ьйе 8с1епсез, Апп АгЪог, М1). Затем прибавляют испытываемые соединения (10 мкМ в 0,1% ДМСО) и стромальный фактор
- 69 015890 роста-1 (4 нМ в буфере для анализа), планшет для анализа инкубируют в темноте при комнатной температуре, медленно встряхивая, в течение 10 мин. В каждую лунку прибавляют Еи-ОТР и планшет опять инкубируют в течение 60 мин. Анализ прекращают, промывая планшет дважды промывочным раствором, предоставляемым в наборе для анализа. Связывание Еи-ОТР определяют по сигналу флуоресценции с помощью ридера V^сΐο^ 2.
Неожиданно 196 из испытанных соединений показали значения 1С50 от 0,003 до 0,1 мкМ; 56 из испытанных соединений показали значения 1С50 от 0,1 до 1 мкМ, и 16 из испытанных соединений показали значения 1С50 от 1 до 5 мкМ.
Пример 270. Анализ радиолигандного связывания
Анализы конкурентного связывания испытываемых соединений и стромального фактора роста-1 проводят, используя фильтры из стекловолокна (М1Шроге, В111епса, МА). Фильтры из стекловолокна предварительно покрывают 90 мкл 0,2% полиэтиленимина в течение 30 мин и четыре раза промывают 100 мкл дистиллированной воды для уменьшения неспецифического связывания. Мембраны человеческих СХСК4-трансфецированных клеток НЕК293 (5-10 мкг белка/на лунку) в 70 мкл буфера для анализа (50 мкМ НЕРЕ8, рН 7,4, 0,5% альбумина бычьей сыворотки, 90 мМ ХаС1, 5 мМ МдС12, 1 мМ СаС12) инкубируют с 20 мкл раствора испытываемого соединения и 10 мкл раствора [125Ι]-8ΌΕ-Ι (конечная концентрация каждого составляют 150 пМ) в планшетах для анализа с Ц-образным дном (Согпшд, Согпшд, ΝΥ). Затем мембраны инкубируют при комнатной температуре в течение 120 мин, инкубацию прекращают путем трансфецирования 80 мкл каждой реакционной смеси в каждую лунку с фильтром из стекловолокна и фильтруют вакуумной фильтрацией (МиШзсгееп Vасиит МатГогб, М1Шроге). Каждый планшет промывают четыре раза 80 мкл/лунку промывочного буфера (20 мМ НЕРЕ8, рН 7,4 и 90 мМ \аС1) и затем сушат на воздухе в течение ночи. После прибавления 35 мкл/лунку 8ирегт1х коктейля в каждый планшет на планшете сохраняется радиоактивность, которую определяют с помощью Тгйих М1сгоВе1а (РегкшЕ1тег, Воз1оп, МА).
Испытанные 196 соединений, которые имеют значения 1С50 от 0,003 мкМ до 0,1 мкм в анализе ОТРсвязывания, дополнительно оценивают анализом радиолигандного связывания. Результаты показывают, что они обладают ингибирующей активностью в интервале от 10 до 1200 нМ.
Другие варианты осуществления изобретения
Все признаки, раскрываемые в описании, могут быть объединены в любой комбинации. Каждый признак, раскрываемый в описании, может быть заменен другим (альтернативным) признаком, служащим той же самой, эквивалентной или аналогичной цели. Таким образом, если специально не предусмотрено иное, каждый раскрываемый признак представляет собой только пример общего ряда эквивалентных или аналогичных признаков.
Специалист в данной области техники из представленного выше описания может легко установить существенные характеристики настоящего изобретения и, не выходя за границы сущности и объема изобретения, может осуществить различные изменения и модификации изобретения, чтобы адаптировать его к различным видам применения и различным условиям. Следовательно, другие варианты осуществления изобретения также охватываются объемом нижеследующей формулы изобретения.

Claims (25)

1. Соединение формулы (I) где
Х представляет собой -Ν(Κ)-;
Ι,ι представляет собой С1-С10алкилен или -С(О)-;
Ь2 отсутствует или представляет собой С1-С10алкилен;
Б3 представляет собой С3-С20циклоалкил;
каждый из К1, К2 и К3 независимо представляет собой Н, С1-С10алкил, С3-С20циклоалкил, С3С20гетероциклоалкил, арил, гетероарил, галоген, СИ ОКс, СООЮ, ОС(О)Вс, С(О)Вс, С(О)NКсВб или Ν^Κύ
К4 представляет собой Н и
К5 представляет собой С3-С20циклоалкил, С3-С20гетероциклоалкил, арил, гетероарил или С1С10алкил, замещенный С3-С20циклоалкилом, С3-С20гетероциклоалкилом или Ν(ΚβΚΓ);
где каждый из Ка, КЬ, Кс, Кб, Ке и Кг независимо представляет собой Н, С1-С10алкил, С3С20циклоалкил, С3-С20гетероциклоалкил, арил, гетероарил или -С(О)К, причем К представляет собой Н, С1-С10алкил, С3-С20циклоалкил, С3-С20гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
- 70 015890 или его соль.
2. Соединение по п.1, в котором Ь3 представляет собой циклогексилен.
3. Соединение по п.1, в котором К5 представляет собой С1-С10алкил, замещенный \(КеК|) или С3С20гетероциклоалкил.
д.
Соединение по п.3, в котором К5 представляет собой
5. Соединение по п.1, в котором К3 представляет собой С3-С20гетероциклоалкил, замещенный С1С10алкилом, который необязательно замещенный РО(ОК')2, О8О3К' или СООК', С3-С20циклоалкилом, С3С20 гетероциклоалкилом, арилом, группами ОК', С(О)К', СООК', С(О)\(К'К), 8О2К' или С(8)\(К'К), в которых каждый из К' и К независимо представляет собой Н, С1-С10алкил, С3-С20циклоалкил, С3С20гетероциклоалкил, арил или гетероарил.
6. Соединение, представляющее собой одно из
- 71 015890
7. Соединение, представляющее собой одно из
- 72 015890
8. Соединение формулы (Ι) где
X представляет собой -Ν(Κα)-;
Ь1 представляет собой С1-С10алкилен или -С(О)-;
Ь2 отсутствует или представляет собой С1-С10алкилен;
к3 представляет собой,С3-С20циклоалкил или отсутствует;
К1 представляет собой Н, С1-С10алкил, С3-С20циклоалкил, арил, гетероарил, галоген, ΟΝ, ОКс, СООКс, ОС(О)Кс, С(О)Кс, С(О)ЫКсКд или Ν^;
каждый из К2 и К3 независимо представляет собой Н, С1-С10алкил, С3-С20циклоалкил, С3С20гетероциклоалкил, арил, гетероарил, галоген, СК, ОКе, СООКе, ОС(О)Ке, С(О)Ке, С(О)ХКек1- или ΝΚ^Κ·;
Кд представляет собой Н и
К5 представляет собой Н, С1-С10алкил, С3-С20циклоалкил, С3-С20гетероциклоалкил, арил или гетероарил или Кд и К5 вместе представляют собой С1-С10алкилен или С1-С10гетероалкилен;
в которых каждый из Ка, Кь, Кс, Кд, Ке и Кг независимо представляет собой Н, С1-С10алкил, С3С20циклоалкил, С3-С20гетероциклоалкил, арил или гетероарил, или его соль.
9. Соединение по п.8, в котором
X представляет собой -Νζ^)-;
каждый из Ь1 и Ь2 независимо представляет собой С1-С10алкилен;
Ь3 отсутствует;
К1 представляет собой ΝΗ,Η3;
каждый из К2 и К3 независимо представляет собой Н, С1-С10алкил, галоген или С3-С20циклоалкил и
К5 представляет собой Н или С3-С20циклоалкил или Кд и К5 вместе представляют собой С1С10алкилен или С1-С10гетероалкилен.
10. Соединение по п.9, в котором К5 представляет собой ю
или К4 и К5 вместе представляют собой -СН2СН2-.
11. Соединение по п.9, в котором один из Кс и Кд представляет собой С1-С10алкил, замещенный арилом или группой ^КК'), в которой каждый из К и К' независимо представляет собой Н, С1-С10алкил, С3С20циклоалкил, С3-С20гетероциклоалкил, арил или гетероарил.
12. Соединение по п.11, в котором один из Кс и Кд представляет ^-СН2—4 \-ΟΗ2ΝΗ(ΟΗ2)3ΝΗ
ИЛИ '---'
13. Соединение по п.9, в котором К3 представляет собой группу |-Ν ΝΗ
Г(СН2)3-ИН замещенную С1-С10алкилом, который, в свою очередь, замещен С3-С20гетероциклоалкилом или ОК,
- 73 015890 причем К представляет собой Н, С1-С10алкил, С3-С20циклоалкил, С3-С20гетероциклоалкил, арил или гетероарил.
14. Соединение по п.9, в котором соединение представляет собой одно из
15. Применение соединения по любому из пп.1-14 или его соли для лечения воспалительного или иммунопатологического заболевания, болезни роста или дегенеративного заболевания или повреждения тканей у субъекта.
16. Применение по п.15, в котором воспалительное или иммунопатологическое заболевание представляет собой ретинопатию, астму, аллергический ринит, гиперчувствительное заболевание легких, аутоиммунную болезнь, отторжение трансплантата, инфекцию вируса иммунодефицита человека или рак.
17. Применение по п.15, где рак представляет собой рак мозга, молочной железы, предстательной железы, толстой кишки, почки, яичника, щитовидной железы, легких или кроветворных органов.
18. Применение по п.15, в котором гиперчувствительное заболевание легких представляет собой идиопатический легочный фиброз.
19. Применение по п.15, в котором аутоиммунная болезнь представляет собой ревматоидный артрит, системную эритематозную волчанку, анкидозирующий спондилит или системный склероз.
20. Применение по п.15, в котором болезнь роста или дегенеративное заболевание представляет собой спинальную мышечную атрофию, мышечную дистрофию Дюшенна, болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера.
21. Применение по п.15, в котором повреждение тканей представляет собой повреждение головного мозга, сердца, печени, скелетных мышц, почек, поджелудочной железы, легких, кожи или желудочнокишечного тракта.
22. Применение соединения по любому из пп.1-14 или его соли для увеличения миграции в кровь клеток, продуцируемых костным мозгом, у субъекта.
23. Применение по п.22, в котором клетки, продуцируемые костным мозгом, представляют собой клетки СБ34+ или клетки СБ133+.
24. Применение по п.22, в котором клетки, продуцируемые костным мозгом, являются стволовыми клетками или эндотелиальными клетками-предшественниками.
25. Применение по п.22, в котором субъекту одновременно вводят эффективное количество фактора роста О-С8Р.
EA200800047A 2005-06-14 2006-06-13 Производные пиримидина EA015890B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69026705P 2005-06-14 2005-06-14
US79859606P 2006-05-08 2006-05-08
PCT/US2006/022975 WO2006138304A2 (en) 2005-06-14 2006-06-13 Pyrimidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800047A1 EA200800047A1 (ru) 2008-08-29
EA015890B1 true EA015890B1 (ru) 2011-12-30

Family

ID=37571066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800047A EA015890B1 (ru) 2005-06-14 2006-06-13 Производные пиримидина

Country Status (11)

Country Link
US (2) US7589197B2 (ru)
EP (1) EP1890703B1 (ru)
JP (1) JP5118029B2 (ru)
KR (1) KR101354114B1 (ru)
AU (1) AU2006259525B2 (ru)
CA (1) CA2612227C (ru)
EA (1) EA015890B1 (ru)
HK (1) HK1121062A1 (ru)
NZ (1) NZ564222A (ru)
TW (1) TWI376376B (ru)
WO (1) WO2006138304A2 (ru)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8193206B2 (en) * 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
JP5118029B2 (ja) * 2005-06-14 2013-01-16 タイゲン バイオテクノロジー カンパニー，リミテッド ピリミジン化合物
ES2537898T3 (es) 2005-10-25 2015-06-15 Shionogi & Co., Ltd. Derivados de aminotiazolidina y aminotetrahidrotiazepina como inhibidores de BACE 1
CA2648036C (en) * 2006-03-31 2012-05-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine h4 receptor
JP5257068B2 (ja) 2006-05-16 2013-08-07 小野薬品工業株式会社 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途
EP2055705A4 (en) 2006-07-31 2014-08-20 Ono Pharmaceutical Co COMPOUND WITH A CYCLIC GROUP BOUND BY A SPIRO BINDING THEREOF AND APPLY THEREOF
DK2137162T3 (en) * 2007-03-15 2018-11-26 Novartis Ag Organic compounds and their applications
EP2154967B9 (en) 2007-04-16 2014-07-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine derivatives
JP5383484B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 環式基で置換されたアミノジヒドロチアジン誘導体
JP5383483B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 アルツハイマー症治療用医薬組成物
EP2152702B1 (en) * 2007-05-04 2011-08-24 AstraZeneca AB Amino-thiazolyl- pyrimidine derivatives and their use for the treatment of cancer
FR2915747B1 (fr) * 2007-05-04 2011-02-25 Scras Derives de tri-amino-pyrimidine comme inhibiteurs de phosphatase cdc25
KR20120107538A (ko) 2007-08-22 2012-10-02 아이알엠 엘엘씨 키나제 억제제로서의 5-(4-(할로알콕시)페닐)피리미딘-2-아민 화합물 및 조성물
PT2268635E (pt) * 2008-04-21 2015-10-06 Taigen Biotechnology Co Ltd Compostos heterocíclicos
US7829574B2 (en) 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
US8541431B2 (en) 2008-05-19 2013-09-24 The University Of Tennessee Research Foundation Pyrimidine non-classical cannabinoid compounds and related methods of use
US8389534B2 (en) 2008-05-19 2013-03-05 The University Of Tennessee Research Foundation Pyrimidine non-classical cannabinoid compounds and related methods of use
US8637504B2 (en) 2008-06-13 2014-01-28 Shionogi & Co., Ltd. Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta secretase inhibitory activity
CN102137857A (zh) 2008-06-30 2011-07-27 詹森药业有限公司 用于制备苯并咪唑-2-基嘧啶衍生物的方法
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
MX2011000080A (es) 2008-06-30 2011-03-02 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparacion de derivados de pirimidina sustituidos.
US20100041663A1 (en) * 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
GB0815369D0 (en) * 2008-08-22 2008-10-01 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
TW201008933A (en) 2008-08-29 2010-03-01 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyrimidine compounds
WO2010045377A2 (en) * 2008-10-14 2010-04-22 University Of Tennessee Research Foundation, The Pyrimidine non-classical cannabinoid compounds and related methods of use
JPWO2010047372A1 (ja) 2008-10-22 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２−アミノピリミジン−４−オンおよび２−アミノピリジン誘導体
WO2010056847A2 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Lyophilization formulation
FR2945532A1 (fr) * 2009-05-15 2010-11-19 Ipsen Pharma Sas Derives de tri-amino-pyrimidine comme inhibiteurs de phosphatases cdc25
FR2945530A1 (fr) * 2009-05-15 2010-11-19 Ipsen Pharma Sas Derives de tri-amino-pyridine comme inhibiteurs de phosphatases cdc25
WO2010130900A2 (fr) * 2009-05-15 2010-11-18 Ipsen Pharma S.A.S. Derives de tri-amino-pyrimidine comme inhibiteurs de phosphatases cdc25
CN101716167B (zh) * 2009-12-08 2011-12-28 中国人民解放军军事医学科学院野战输血研究所 一类饱和胺类化合物在制备外周血造血干细胞动员药物中的应用
BR112012013854A2 (pt) 2009-12-11 2019-09-24 Shionogi & Co derivados de oxazina.
US8431575B2 (en) * 2010-02-18 2013-04-30 Transtech Pharma, Inc. Phenyl-heteroaryl derivatives and methods of use thereof
CA2797947C (en) 2010-06-04 2019-07-09 Charles Baker-Glenn Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
EP2397482A1 (en) 2010-06-15 2011-12-21 Almirall, S.A. Heteroaryl imidazolone derivatives as jak inhibitors
JP5816630B2 (ja) 2010-10-29 2015-11-18 塩野義製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
WO2012057247A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
HUE037844T2 (hu) 2010-11-10 2018-09-28 Genentech Inc Pirazol-aminopirimidin-származékok mint LRRK2 modulátorok
WO2012147763A1 (ja) 2011-04-26 2012-11-01 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤
CN103204816B (zh) * 2012-01-16 2016-04-27 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 哌嗪基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
UY35370A (es) 2013-03-06 2014-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores benzoimidazol-2-il pirimidina del receptor de histamina h4
PE20170684A1 (es) 2014-08-04 2017-06-15 Nuevolution As Derivados de heterociclilo opcionalmente condensados de pirimidina utiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, metabolicas, oncologicas y autoinmunitarias
JP6769963B2 (ja) 2014-08-29 2020-10-14 ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素の阻害剤
US9375406B2 (en) * 2014-09-30 2016-06-28 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Substituted pyrimidines for mobilizing cells expressing a type 4 CXC chemokine receptor
AU2017275657B2 (en) 2016-06-02 2021-08-19 Novartis Ag Potassium channel modulators
RU2756055C2 (ru) 2017-01-10 2021-09-24 Нэшнл Хелт Рисерч Инститьютс Гетероциклические соединения и их применение
US9975886B1 (en) 2017-01-23 2018-05-22 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
EA202191890A1 (ru) 2019-01-18 2022-02-03 Астразенека Аб Ингибиторы pcsk9 и способы их применения
US11447479B2 (en) 2019-12-20 2022-09-20 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
JP2023519603A (ja) 2020-03-31 2023-05-11 ヌエヴォリューション・アクティーゼルスカブ 核内受容体に対して活性な化合物
AU2021249530A1 (en) 2020-03-31 2022-12-01 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
KR102585193B1 (ko) * 2021-04-08 2023-10-06 주식회사 스탠다임 신규한 lrrk2 억제제
KR20240042628A (ko) * 2021-08-02 2024-04-02 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 피리미딘 화합물 및 이의 용도

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998024782A2 (en) * 1996-12-05 1998-06-11 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and their use
RU98123001A (ru) * 1996-05-23 2000-10-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Арилпиримидиновые производные
WO2001047897A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3759921A (en) * 1969-10-16 1973-09-18 Lilly Co Eli Method of suppressing immuneresponse with 1 substituted-3-(2 pyrimidyl)ureas
DE2853220A1 (de) * 1978-12-09 1980-07-03 Hoechst Ag Neue amino-pyrimidin-carbanilide, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
LU86960A1 (fr) * 1987-07-31 1989-03-08 Oreal Procede de preparation de piperidino-6 diamino-2,4 pyrimidine oxyde-3 et composes nouveaux
JPH04211040A (ja) * 1990-02-22 1992-08-03 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd トリアミン誘導体及びその酸付加塩
US5034560A (en) * 1990-10-19 1991-07-23 The Standard Oil Company Synthesis of ethylamines
EP0594772B1 (en) 1991-07-04 1996-08-28 Immunodex K/S Water-soluble, polymer-based reagents and conjugates comprising moieties derived from divinyl sulfone
IT1250749B (it) * 1991-08-02 1995-04-21 Luso Farmaco Inst Composti eterociclici ad attivita' a ii antagonista
US5446090A (en) 1993-11-12 1995-08-29 Shearwater Polymers, Inc. Isolatable, water soluble, and hydrolytically stable active sulfones of poly(ethylene glycol) and related polymers for modification of surfaces and molecules
IL112795A (en) 1994-03-04 2001-01-28 Astrazeneca Ab Derivatives of peptides as antithrombotic drugs, their preparation, and pharmaceutical preparations containing them
WO1997020823A2 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag 2-amino quinazoline derivatives as npy receptor antagonists
TW440563B (en) 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
WO1997046250A1 (en) 1996-06-04 1997-12-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of modifying feeding behavior, compounds useful in such methods, and dna encoding a hypothalamic atypical neuropeptide y/peptide yy receptor (y5)
NO311614B1 (no) 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
AU6870098A (en) * 1997-03-31 1998-10-22 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Indazoles of cyclic ureas useful as hiv protease inhibitors
CA2333927A1 (en) 1998-04-01 1999-10-07 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
US6420354B1 (en) * 1998-06-08 2002-07-16 Advanced Medicine, Inc. Sodium channel drugs and uses
JP4533534B2 (ja) * 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
TR200100631T2 (tr) 1998-08-20 2002-08-21 Agouron Pharmaceuticals,Inc. Peptit-olmayan GnRH maddeleri
DE19851421A1 (de) * 1998-11-07 2000-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung
GB9905075D0 (en) * 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
TW550258B (en) 1999-05-31 2003-09-01 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyrimidine derivatives
US20030105090A1 (en) 2000-12-21 2003-06-05 David Bebbington Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1429765A2 (en) 2001-09-14 2004-06-23 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2003026665A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4-(5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
CA2460594A1 (en) 2001-10-01 2003-04-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Mch receptor antagonists
JPWO2003082855A1 (ja) * 2002-03-28 2005-08-04 協和醗酵工業株式会社 抗炎症剤
MXPA04012855A (es) * 2002-06-28 2005-04-19 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivado de diaminopirimidincarboxiamida.
GB0215676D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
ES2445208T3 (es) * 2002-07-29 2014-02-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para uso en métodos para tratar o prevenir enfermedades autoinmunitarias
US7501412B2 (en) * 2002-11-22 2009-03-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Isoquinoline compounds and medicinal use thereof
MXPA05005547A (es) * 2002-11-28 2005-07-26 Schering Ag Pirimidinas inhibidoras de chk, pdk y akt, su produccion y uso como agentes farmaceuticos.
US7759336B2 (en) * 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
WO2004067516A1 (en) 2003-01-30 2004-08-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
JPWO2004074260A1 (ja) * 2003-02-21 2006-06-01 協和醗酵工業株式会社 ピリミジン誘導体
EP1464335A3 (en) * 2003-03-31 2007-05-09 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Quinoline, tetrahydroquinoline and pyrimidine derivatives as mch antagonist
BRPI0414630A (pt) * 2003-09-22 2006-11-07 Hoffmann La Roche derivados ciclohexìlicos substituìdos com aminoalquilamida
JP2007217282A (ja) * 2004-03-04 2007-08-30 Astellas Pharma Inc 置換ピリミジン誘導体
WO2005115992A1 (en) * 2004-05-23 2005-12-08 Housey Pharmaceuticals, Inc. Theramutein modulators
US7718801B2 (en) * 2004-08-31 2010-05-18 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted imidazole derivative
KR100884146B1 (ko) * 2004-11-03 2009-02-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 다이카복스아마이드 유도체 및 인자 Ｘａ 억제제로서의이의 용도
JP2006188445A (ja) * 2005-01-05 2006-07-20 Ono Pharmaceut Co Ltd 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
EP1852432A4 (en) * 2005-02-25 2010-04-14 Ono Pharmaceutical Co NITROGENIC HETEROCYCLIC COMPOUND AND THEIR MEDICAL USE
JP5118029B2 (ja) * 2005-06-14 2013-01-16 タイゲン バイオテクノロジー カンパニー，リミテッド ピリミジン化合物
US20100016298A1 (en) * 2005-08-29 2010-01-21 Housey Gerad M Theramutein modulators
AU2006297089B2 (en) * 2005-09-27 2012-05-03 Irm Llc Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of c-kit receptors
EP1960535B1 (en) * 2005-11-23 2024-05-08 Gerard M. Housey Compounds and methods of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators
UY30117A1 (es) * 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
BRPI0710181A2 (pt) * 2006-03-16 2011-08-09 Novartis Ag compostos orgánicos
WO2007129195A2 (en) * 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU98123001A (ru) * 1996-05-23 2000-10-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Арилпиримидиновые производные
WO1998024782A2 (en) * 1996-12-05 1998-06-11 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and their use
RU2001133458A (ru) * 1999-05-31 2003-06-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 4-фенилпиримидина
WO2001047897A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006138304A3 (en) 2007-05-24
TW200716612A (en) 2007-05-01
CA2612227C (en) 2014-04-22
EA200800047A1 (ru) 2008-08-29
EP1890703A2 (en) 2008-02-27
KR20080036038A (ko) 2008-04-24
KR101354114B1 (ko) 2014-01-24
US20060281712A1 (en) 2006-12-14
US7589197B2 (en) 2009-09-15
JP5118029B2 (ja) 2013-01-16
JP2008546698A (ja) 2008-12-25
NZ564222A (en) 2011-10-28
EP1890703A4 (en) 2010-11-03
WO2006138304A2 (en) 2006-12-28
US20060293324A1 (en) 2006-12-28
TWI376376B (en) 2012-11-11
HK1121062A1 (en) 2009-04-17
AU2006259525B2 (en) 2012-05-24
AU2006259525A1 (en) 2006-12-28
CA2612227A1 (en) 2006-12-28
EP1890703B1 (en) 2016-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015890B1 (ru) Производные пиримидина
RU2264403C2 (ru) Замещенные 2-арил-3-(гетероарил) имидазо [1,2-а] пиримидины, содержащие их фармацевтические композиции и связанные с ними способы
US8193206B2 (en) Pyrimidine compounds
EA024109B1 (ru) Ингибиторы протеинкиназ
HUE032863T2 (en) Piridazinonamid derivatives
JP5661607B2 (ja) 複素環化合物
CN100494182C (zh) 肿瘤坏死α因子信号的调节因子
US11713321B2 (en) Inhibitors of NEK7 kinase
WO2018222917A1 (en) Ire1 small molecule inhibitors
US20180009786A1 (en) Heterocyclic compounds and use thereof
US7125997B2 (en) Differential tumor cytotoxicity compounds and compositions
WO2005111020A2 (en) Pyrimidine hydantoin analogues which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
JP2002544258A (ja) イオンチャネル調節剤
JP2023554282A (ja) 置換ピペリジノ化合物及び関連する治療方法
US9371311B2 (en) Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
WO1991017144A1 (en) Amide compound, pharmaceutical use thereof and novel 1-substituted pyrrolidinemethyl-amines

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment