MX2011000080A - Proceso para la preparacion de derivados de pirimidina sustituidos. - Google Patents

Proceso para la preparacion de derivados de pirimidina sustituidos.

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Tong Xiao
Christopher M Mapes
Hongfeng Chen
Jeffrey S Grimm
Neelakandha S Mani
David C Palmer
Daniel J Pippel
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Abstract

La presente invención se dirige a los procesos para la preparación de derivados de pirimidina sustituidos, útiles como productos intermedios en la síntesis de los moduladores del receptor H4 de histamina, y los productos intermedios en la síntesis del modulador de H4.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE PIRIMIDINA SUSTITUIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a procesos nuevos para la preparación de derivados de pirimidina sustituidos, útiles como productos intermedios en la síntesis de los moduladores del receptor H4 de histamina, y nuevos productos intermedios en la síntesis del modulador de H4.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de compuestos de Fórmula (I) en donde L es CN; Rc se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo, y ciclobutilo; R6 es hidrógeno; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4; Z se selecciona del grupo que consiste de N y CH; n es 1 ó 2; R9, R10 y R 1 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4; y sales farmacéuticamente aceptables de éstos; que comprenden reaccionar un compuesto de la Fórmula (V), en donde PG1 y PG2 son cada uno independientemente un grupo de protección del nitrógeno, con un compuesto de la Fórmula (VI), en donde LG1 es un grupo de salida, en un primer solvente orgánico; y cuando LG1 es -OH, en presencia de un sistema de agentes de acoplamiento; para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (VII); desproteger el compuesto con la Fórmula (VII), para producir el compuesto correspondiente con la Fórmula (VIII); y reaccionar, en un segundo solvente orgánico, el compuesto de la Fórmula (VIII) con un compuesto de la Fórmula (IX), para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (I), en donde X se selecciona del grupo que consiste de -N(R20)2 y -OR21; en donde los grupos R20 pueden ser los mismos o diferentes entre sí, así dicho cada R20 se selecciona, independientemente, del otro R20 y dicha selección se hace del grupo que consiste de los sustituyentes de alquilo de C-M (puesto de modo conciso, cada R20 se selecciona, independientemente, del grupo que consiste de alquilo de C- ); alternativamente los dos grupos R20 se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura anular saturada seleccionada del grupo que consiste de piperidinilo, pirrolidinilo y morfolinilo; y en donde R21 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de y bencilo. En una modalidad, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (l-S) que comprende reaccionar un compuesto de la Fórmula (V), en donde PG1 y PG2 son cada uno independientemente un grupo de protección del nitrógeno, con un compuesto de la Fórmula (Vl-S), en donde LG1 es un grupo de salida, en un primer solvente orgánico; y cuando LG1 es -OH, en presencia de un sistema de agentes de acoplamiento; para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (Vll-S); desproteger el compuesto con la Fórmula (Vll-S), para producir el compuesto correspondiente con la Fórmula (Vlll-S); y reaccionar el compuesto de la Fórmula (VII l-S) con un compuesto de la Fórmula (IX-S), en un segundo solvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (l-S), en donde X se selecciona del grupo que consiste de -N(R20)2 y -OR21; en donde los grupos R20 pueden ser los mismos o diferentes entre sí, así dicho cada R20 se selecciona, independientemente, del otro R20 y dicha selección se hace del grupo que consiste de los sustituyentes de alquilo de Ci-4 (puesto de modo conciso, cada R20 se selecciona, independientemente, del grupo que consiste de alquilo de C- ); alternativamente los dos grupos R20 se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura anular saturada seleccionada del grupo que consiste de piperidinilo, pirrolidinilo y morfolinilo; y en donde R21 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C- y bencilo.
La presente invención se refiere, además, a un proceso para la preparación de compuestos de Fórmula (I) L1 es CN; Rc se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo, y ciclobutilo; R6 es hidrógeno; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-4; Z se selecciona del grupo que consiste de N y CH; n es 1 ó 2; R9, R10 y R11 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci^; y sales farmacéuticamente aceptables de éstos; que comprenden reaccionar un compuesto de la Fórmula (IX), en donde X se selecciona del grupo que consiste de -N(R20)2 y -OR21 ; en donde los grupos R20 pueden ser los mismos o diferentes entre sí, así dicho cada R20 se selecciona, independientemente, del otro R20 y dicha selección se hace del grupo que consiste de sustituyentes de alquilo de C1-4 (puesto de modo conciso, cada R20 se selecciona, independientemente, del grupo que consiste de alquilo de C- ); alternativamente los dos grupos R20 se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura anular saturada seleccionada del grupo que consiste de piperidinilo, pirrolidinilo y morfolinilo; y en donde R21 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-4 y bencilo; con un compuesto de la Fórmula (X), en donde PG3 es un grupo de protección del nitrógeno, en un primer solvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (XI); reaccionar el compuesto de la Fórmula (XI) con un compuesto de la Fórmula (VI-A), en presencia de un sistema de agentes de acoplamiento, en un segundo solvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (XII); y desproteger el compuesto de Fórmula (XII) para producir el compuesto correspondiente de Fórmula (I).
En una modalidad, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (l-S) que comprende reaccionar un compuesto de la Fórmula (IX-S), en donde X se selecciona del grupo que consiste de -N(R20)2 y -OR21; en donde los grupos R20 pueden ser los mismos o diferentes entre sí, así dicho cada R20 se selecciona, independientemente, del otro R20 y dicha selección se hace del grupo que consiste de sustituyentes de alquilo de C- (puesto de modo conciso, cada R20 se selecciona, independientemente, del grupo que consiste de alquilo de C-i-4, una forma abreviada de expresión de la asignación usada en la presente si se ofrece en una forma más extensa o no, a menos que se especifique lo contrario); alternativamente los dos grupos R20 se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura anular saturada seleccionada del grupo que consiste de piperidinilo, pirrolidinilo y morfolinilo; y en donde R21 se selecciona del grupo que consiste dé alquilo de C 1-4 y bencilo; con un compuesto de la Fórmula (X), en donde PG3 es un grupo de protección del nitrógeno, en un primer solvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (Xl-S); reaccionar el compuesto de la Fórmula (Xl-S) con un compuesto de la Fórmula (Vl-B), en presencia de un sistema de agentes de acoplamiento, en un segundo solvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (Xll-S); y desproteger el compuesto de Fórmula (Xll-S) para producir el compuesto de Fórmula (l-S) correspondiente.
La presente invención está dirigida, además, a un producto preparado de acuerdo a los procesos descritos en la presente.
La presente invención está dirigida, además, a compuestos con la Fórmula (I) en donde L1 es CN; Rc se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo, y ciclobutilo; R6 es hidrógeno; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo Z se selecciona del grupo que consiste de N y CH; n es 1 ó 2; R9, R10 y R11 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C- ; y sales farmacéuticamente aceptables de éstos. En una modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (l-S) y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
La presente invención está dirigida, además, a compuestos con II) PG3 es un grupo protector de nitrógeno; L es CN; Rc se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo, y ciclobutilo; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo Z se selecciona del grupo que consiste de N y CH; n es 1 ó 2; R9, R 0 y R 1 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C- ; y sales farmacéuticamente aceptables de éstos. En una modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (Xll-S) y sales farmacéuticamente aceptables de éstos, en donde PG3 se define como para los compuestos de la Fórmula (XII).
La presente invención está dirigida, además, a compuestos con la Fórmula (XI) en donde PG3 es un grupo de protección del nitrógeno; Rc se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo, y ciclobutilo; y sales farmacéuticamente aceptables de éstos. En una modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (Xl-S) y sales farmacéuticamente aceptables de éstos, en donde PG3 se define como para los compuestos de la Fórmula (XI). En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (Xl-S), en donde PG3 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)OCH2CH3 y -C(0)OC(CH3)3, y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
La presente invención está dirigida, además, a compuestos con la Fórmula (XX) (XX) en donde R° es hidrógeno o un grupo de protección del nitrógeno; y en donde los dos grupos R° son los mismos; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4; Z se selecciona del grupo que consiste de N y CH; n es 1 ó 2; R9, R 0 y R 1 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4; siempre que cada uno de R8, R9 y R10 sea hidrógeno, n sea 1 ó 2, y R sea metilo, entonces R° es un grupo de protección del nitrógeno distinto que -C(0)0-CH3¡ (es decir, R° no es hidrógeno o -C(0)OCH3); y sales farmacéuticamente aceptables de éstos. Los compuestos de la Fórmula (XX) corresponden a los compuestos de la Fórmula (VII) cuando R° es un grupo de protección del nitrógeno; y a los compuestos de la Fórmula (VIII), cuando R es hidrógeno; y son por lo tanto útiles como productos intermedios en la síntesis de los compuestos de la Fórmula (I). En una modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos con la Fórmula (XX-S) y sales farmacéuticamente aceptables de éstos, en donde R° se define como para los compuestos de la Fórmula (XX). En otra modalidad de la presente invención, R° se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno o un grupo de protección del nitrógeno en donde el grupo de protección del nitrógeno se selecciona del grupo que consiste de CBz, Boc, Troc y Alloc. En otra modalidad de la presente invención, R° se selecciona del grupo formado por hidrógeno y CBz.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) en donde L1, Rc, R6, R8, R9, R 0, R 1, Z y n son como se definen en la presente; y están dirigidos además a los procesos para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I). Los compuestos de la Fórmula (I) de la presente invención son útiles como productos intermedios en la síntesis de los moduladores del receptor H4 de histamina, por ejemplo benzoimidazol-2-il pirimidinas como se describió en publicación de la patente de los Estados Unidos núm. US20070244126 A1, publicada el 18 de octubre de 2007. La presente invención se dirige, además, a los productos intermedios en la síntesis de los compuestos de la Fórmula (I), más particularmente a los compuestos de la Fórmula (VII), compuestos de la Fórmula (VIII) y los compuestos de la Fórmula (XI), como se define en la presente.
En una modalidad de la presente invención, Z es CH. En otra modalidad de la presente invención, n es 1. En aún otra modalidad de la presente invención, R8, R9 y R10 son cada uno hidrógeno. En aún otra modalidad de la presente invención, R11 es metilo. En aún otra modalidad de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (I) es el compuesto de la Fórmula (l-S) o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos. El experto en la materia reconocerá que el compuesto de la Fórmula (IS) corresponde a un compuesto de la Fórmula (I), en donde R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno, R10 es hidrógeno, Z es CH, n es 1 , y R11 es metilo.
La invención se puede apreciar mejor en referencia a la siguiente descripción que incluye el siguiente glosario de términos y ejemplos finales. En aras de la brevedad, la descripción de las publicaciones que se citan en la presente especificación, incluidas las patentes, se incorporan en la presente como referencia.
Como se usan en la presente, los términos "que incluye", "que contiene" y "que comprende" se usan en un sentido abierto, no limitante.
El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo directo cadena ramificada que tiene 1 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me, que también se puede representar estructuralmente mediante el símbolo "/"), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo y grupos que aquellos con experiencia en la materia, y en base a las enseñanzas provistas en la presente se considerarían equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores.
El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, monociclico, policíclico fusionado, o espiro policíclico, que tiene de 3 a 12 átomos anulares por carbociclo. Como ejemplos ilustrativos de grupos de cicloalquilos se incluyen las siguientes entidades, bajo la forma de entidades debidamente enlazadas: Cuando un grupo determinado es "sustituido" (por ejemplo cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, etc.), ese grupo puede tener uno o varios sustituyentes, por ejemplo, de uno a cinco sustituyentes, o de uno a tres sustituyentes, o uno a dos sustituyentes, independientemente seleccionados de la lista de sustituyentes.
Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que, si es posible usar más de uno de estos sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Como se usa en la presente descripción, la notación "*" indica la presencia de un centro estereogénico.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen por lo menos un centro quiral, pueden existir por consiguiente como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o varios centros quirales, también pueden existir como diastereómeros. Se debe comprender que tales isómeros y mezclas de éstos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad, en donde el compuesto está presente como un enantiómero, el enantiómero está presente en un exceso enantiomérico mayor que o igual a aproximadamente 80 %, por ejemplo, en un exceso enatiomérico mayor que o igual a aproximadamente 90 %. En otro ejemplo, el compuesto está presente en un exceso enantiomérico mayor que o igual a aproximadamente 95 %. En otro ejemplo, el compuesto está presente en un exceso enantiomérico mayor que o igual a aproximadamente 98 %. En aún otro ejemplo, el compuesto está presente en un exceso enantiomérico mayor que o igual a aproximadamente 99 %. Similarmente, en donde el compuesto está presente como un diastereómero, el diastereómero está presente en un exceso diastereomérico de mayor que o igual a aproximadamente 80 %, por ejemplo, en un exceso diastereomérico de mayor que o igual a aproximadamente 90 %. En otro ejemplo, el compuesto está presente en un exceso diastereomérico de mayor que o igual a aproximadamente 95 %. En otro ejemplo, el compuesto está presente en un exceso diastereomérico de mayor que o igual a aproximadamente 98 %. En aún otro ejemplo, el compuesto está presente en un exceso diastereomérico de mayor que o igual a aproximadamente 99 %.
Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos de la presente invención pueden existir como polimorfas y éstas deberían estar incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua (por ejemplo, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y tales solvatos también deberían abarcarse dentro del campo de esta invención.
Bajo la nomenclatura estándar usada a lo largo de esta exposición, lo porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. De ese modo, por ejemplo, un sustituyente "fenilCi-CealquilaminocarbonilCr C6alquilo" se refiere a un grupo de la fórmula Las abreviaturas usadas en la especificación, especialmente los esquemas y ejemplos, son las siguientes: Anhídrido acético Ácido acético 1 ,1 '-(Azodicar onil)dipiperidina Aliloxícarbonilo t-Butoxicarbonilo Boc anhídrido Tri-n-butilfosfina Carbobenciloxi (o benciloxicarbonil) 1 ,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno Dietilazodicarboxilato Diisopropilazodicarboxilato Diisopropiletilamina W,A/-Dimetilformamida \ Dimetilformamida dimetilacetal Dimetilsulfóxido Acetato de etilo Etanol Cromatografía líquida de alta presión Alcohol isopropilico etanol 2-Metil-tetrahldrofurano Sulfonato de metilo (es decir, O-SO2-CH3) Éter metil t-butilo Acetato sódico Etóxído sódico Catalizador de paladio sobre carbono Trifenilfosfina Rodio sobre carbono Tríetilamina Tetrahidrofurano 2,2,2-Tricloroetoxicarbonilo Como se usa en la presente, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se origina, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Como se describe en detalle en esta descripción escrita, los términos tales como "reaccionar" y "reaccionó" se usan en la presente en referencia a una entidad química que es cualquiera de: (a) la forma realmente enumerada de dicha entidad química, y (b) cualquiera de las formas de dicha entidad química en el medio en las cuales el compuesto se considera al nombrarlo.
Un experto en la materia podrá confirmar que, donde no se especifique lo contrario, la(s) etapa(s) de reacción se realiza(n) en condiciones adecuadas y conforme a métodos conocidos, para proporcionar el producto deseado. El experto en la materia reconocerá, además, que en la especificación y reivindicaciones como las presentadas en la presente, en donde un reactivo o tipo/clase de reactivo (por ejemplo, base, solvente, etc.) se menciona en más de una etapa de un proceso, los reactivos individuales se seleccionan independientemente para cada paso de reacción y los reactivos pueden ser iguales o diferentes entre sí. Por ejemplo en donde dos pasos de un proceso enumere base orgánica o inorgánica como reactivo, la base orgánica o inorgánica seleccionada para el primer paso puede ser igual a o diferente de la base orgánica o inorgánica del segundo paso. Además, un experto en la materia podrá confirmar que cuando una etapa de reacción de la presente invención puede realizarse en una variedad de disolventes o sistemas disolventes, la etapa de reacción también puede realizarse en una mezcla de disolventes o sistemas disolventes adecuados.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en la presente no se califican con el término "aproximadamente". Se entiende que cuando se usa el término "aproximadamente", de forma explícita o no, las cantidades dadas en la presente se refieren al valor real dado y también se refieren a la aproximación a tal valor dado que se podría inferir razonablemente en base a la experiencia ordinaria en la materia, que incluye aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en la presente se enumeran como un intervalo desde aproximadamente la cantidad X a aproximadamente la cantidad Y. Se entiende que en donde se enumera un intervalo, el intervalo no se limita a los límites superiores e inferiores enumerados, sino que incluye al intervalo completo de aproximadamente la cantidad X hasta aproximadamente la cantidad Y, o cualquier intervalo dentro él.
Algunos ejemplos de solventes, bases, temperaturas de reacción y otros parámetros de reacción y componentes adecuados se proporcionan en las descripciones detalladas que siguen en la presente. El experto en la materia reconocerá que el listado de dichos ejemplos se proporciona con propósitos ilustrativos, o sea, no se pretende, y no deben construirse como limitantes de ningún modo de la invención que se expone en las reivindicaciones que siguen a continuación.
Como se usa en la presente y salvo que se indique de cualquier otra forma, el término "solvente aprótico" significa cualquier solvente que no produzca un protón. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, DMF, 1,4-dioxano, THF, acetonitrilo, piridina, dicloroetano, diclorometano, MTBE, tolueno y acetona.
Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "grupo saliente" significa un átomo o grupo con carga o sin carga desplazado durante una reacción de sustitución o desplazamiento. Aunque los grupos de salida en estas reacciones son bien conocidos y están dentro del conocimiento de aquellos con conocimientos ordinarios en la materia, se dan algunos ejemplos ilustrativos adecuados, y éstos incluyen, pero no se limitan a, OH, Br, Cl, I, mesilato, tosilato, ciano y triflato.
Como se usa en la presente, a menos que se denote de otra manera, el término "grupo protector de nitrógeno" significará un grupo que se puede unir a un átomo de nitrógeno para proteger dicho átomo de nitrógeno de participar en una reacción y el cual se puede eliminar fácilmente después de la reacción. Los grupos protectores de nitrógeno adecuados ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, carbamatos (los cuales son grupos que contienen una porción -C(O)O-R, en donde R es, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniletilo, CH2=CH-CH2- y 2,2,2-tricloroetil); amidas (las cuales son grupos que contienen una porción -C(0)-R', en donde R' es, por ejemplo, metilo, fenilo, trifluorometil y t-butil (pivalol)); derivado de A/-sulfonil (los cuales son grupos que contienen una porción -S02-R", en donde R" es, por ejemplo, metilo, tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-¡l- y 2,3,6-trimetil-4-metoxibenceno). La selección de los grupos protectores está dentro del conocimiento de persona experta en la materia, y una amplia variedad de esos grupos, cómo obtenerlos y su comportamiento se da en los materiales de referencia estándares, tales como P.G.M. Wuts & T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2007, y Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973.
En donde los procesos para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención dan como resultado una mezcla de estereoisómeros. Estos isómeros pueden separarse con técnicas convencionales tales como cromatografía. Los compuestos se pueden preparar de forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus componentes enantiómeros mediante técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos mediante la formación de sal con un ácido ópticamente activo tal como ácido tartárico (-)-dip-toluoil-D- y/o ácido tartárico (+)-d ip-toluoil-L- seguido de cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver mediante la formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguidos por separación cromatográfica y eliminación del auxiliar de helicidad. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver usando una columna de HPLC quiral.
Durante cualquiera de los procedimientos de preparación de los compuestos de la presente invención puede ser necesario o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas. Esto puede lograrse con grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Orqanic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y P.G. . Wuts & T. W. Greene Protective Groups in Orqanic Synthesis, John Wiley & Sons, 2007. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente con métodos conocidos en la materia.
Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo, otras sales podrían ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición acidas que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, en donde los compuestos de la invención tienen una entidad ácida, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de éstas pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales metálicas de tierras alcalinas, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario.
Por ende, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, ioduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina sal de amonio, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trieioduro y valerato.
Los ácidos representativos que se pueden usar para preparar sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, amino ácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, L-ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, (+)-ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano- ,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroci-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido a-???-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido nafta-len-1 ,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítrico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicilico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebáico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico y ácido undecilénico.
Las bases representativas que se pueden usar para preparar sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: amoníaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido cálcico, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(diet¡lamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina, hidrabamina, 1 H-imidazol, L-lisina, hidróxido magnésico, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido potásico, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido sódico, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc.
La referencia a una entidad química en la presente al denominar una de sus formas significa una referencia a una cualquiera de: (a) la forma realmente enumerada de dicha entidad química y (b) cualquiera de las formas de dicha entidad química en el medio en las cuales el compuesto se considera al nombrarlo. Por ejemplo, la referencia en la presente a un compuesto tal como R-COOH, abarca la referencia a cualquiera de, por ejemplo, R-COOH(S), R-COOH(soi), y R-COO'(soi). En este ejemplo, R-COOH(S)Se refiere al compuesto sólido, como si éste pudiera estar, por ejemplo, en una tableta o alguna otra preparación o composición farmacéutica sólida; R-COOH(SOi)Se refiere la forma no disociada del compuesto en un solvente; y R-COO"(S0|)Se refiere a la forma disociada del compuesto en un solvente, tal como la forma disociada del compuesto en un medio acuoso, si tal forma disociada se deriva de R-COOH, de una sal de éste, o de cualquier otra entidad que produzca R-COO' tras la disociación en el medio considerado. En otro ejemplo, una expresión como "exponer una entidad al compuesto de la fórmula R-COOH" se refiere a la exposición de tal entidad a la forma, o formas, del compuesto R-COOH que existe, o existen, en el medio en el que dicha exposición se lleva a cabo. En otro ejemplo, una expresión como "reaccionar una entidad con un compuesto de la fórmula R-COOH" se refiere a la reacción de (a) dicha entidad en la forma, o las formas, químicamente relevantes, de tal entidad que existe, o existen, en el medio en que tal reacción se lleva a cabo, con (b) la forma, o formas química relevantes del compuesto R-COOH que existe, o existen, en el medio en el que tal reacción se lleva a cabo. En este sentido, si dicha entidad está, por ejemplo, en un ambiente acuoso, se entiende que el compuesto R-COOH está en tal mismo medio, y por lo tanto, la entidad se expone a especies tales como R-COOH(aC) y/o R-COO"(aC), donde el subíndice (ac) significa "acuosa" de acuerdo con su significado convencional de la bioquímica y la química. Se ha elegido un grupo funcional ácido carboxílico en estos ejemplos de nomenclatura; sin embargo, esta elección no pretende ser una limitación, sino que es simplemente una ilustración. Se entiende que se pueden proporcionar ejemplos análogos en términos de otros grupos funcionales, que incluyen pero no se limitan a hidroxilo, miembros de nitrógeno básicos, como aquellos en las aminas, y cualquier otro grupo que ¡nteractúa o se transforma de acuerdo con las maneras conocidas en el medio que contiene el compuesto. Tales transformaciones e interacciones incluyen, pero no se limitan a, la disociación, asociación, tautomería, solvolisis, que incluye la hidrólisis, solvatación, que incluye la hidratación, protonación, y desprotonación. En otro ejemplo, un compuesto zwitteriónico está abarcado en la presente al referirse a un compuesto que, se sabe, forma un zwitterión, incluso si no se menciona explícitamente en su forma zwitteriónico. Los términos tales como zwitterión, zwitteriones, y su(s) compuesto(s) zwitteriónico(s) sinónimo(s) son nombres aprobados por las normas IUPAC que son bien conocidas y parte de los conjuntos estándares de nombres científicos definidos. Con respecto a esto, el nombre de zwitterión se asigna a la identificación CHEBI:27369 por el diccionario de Entidades Químicas de Interés Biológico (ChEBI, por sus siglas en inglés) de entidades moleculares. (Ver, por ejemplo su versión en línea en http://www.ebi.ac.uk/chebi/init.do). Como se conoce en general, un zwitterión o compuesto zwitteriónico es un compuesto neutral que tiene cargas unitarias formales de signo contrario. Algunas veces, se hace referencia a estos compuestos mediante el término "sales internas". Otras fuentes se refieren a estos compuestos como "iones dipolares", aunque el último término es considerado por otras fuentes como un término equivocado. Como ejemplo concreto, el ácido aminoetanoico (el aminoácido glicina) tiene la fórmula H2NCH2COOH, y existe en algunos medios (en este caso en medios neutros) en forma de zwitterión +H3NCH2COO". Los zwitteriones, compuestos zwitteriónicos, sales internas e iones dipolares se encuentran, en los significados conocidos y bien establecidos de estos términos dentro del alcance de esta invención, y serían en cualquier caso apreciados por aquellos con experiencia en la materia. Debido a que no se necesita nombrar cada una y todas las modalidades que serían reconocidas por aquellos con experiencia en la materia, no se proporcionan explícitamente en la presente, donde sea aplicable, las estructuras de los compuestos zwitteriónicos que se asocian con los compuestos de esta invención. Estas son parte, sin embargo, de las modalidades de esta invención cuando los compuestos referidos en la presente pueden formar tales zwitteriones. No se proporcionan en la presente otros ejemplos en este sentido ya que las transformaciones e interacciones en un medio dado que conducen a las diversas formas de un compuesto dado son de conocimiento de aquellos con experiencia en la materia.
La presente invención se dirige a un proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula (I) como se resume más abajo en el Esquema 1.
Esquema 1 En correspondencia, un compuesto adecuadamente sustituido de la Fórmula (V), en donde PG1 y PG2 son cada uno independientemente un grupo protector de nitrógeno adecuadamente seleccionado tal como CBz, BOC, Troc, o Alloc, por ejemplo, PG1 y PG2 son cada uno CBz, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, reacciona con un compuesto adecuadamente sustituido de la Fórmula (VI), en donde LG1 es un grupo de salida adecuadamente seleccionado tal como OH, Cl, Br, I o mesilato, por ejemplo OH; en donde el compuesto de la Fórmula (VI) está presente en, por ejemplo, una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 1.2 equivalentes molares, por ejemplo aproximadamente 1.01 equivalentes molares; y cuando LG es OH, en presencia de un sistema de agente de acoplamiento adecuadamente seleccionado tal como DIAD y PPh3, DEAD y PPh3, o ADDP y PBu3, por ejemplo DIAD y PPh3; en donde el PPh3 del sistema de agente de acoplamiento está opcionalmente presente en un soporte sólido; y en donde el sistema de agente de acoplamiento está presente en, por ejemplo, una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 1.4 equivalentes molares, por ejemplo 1.2 equivalentes molares; y en un primer solvente orgánico o mezcla de solventes orgánicos tales como THF, 2-metil-THF, tolueno, acetonitrilo, DMF o acetato de etilo, por ejemplo, en 2-metil-THF; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -10 °C hasta aproximadamente la temperatura ambiente, por ejemplo, a aproximadamente 5 °C; para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (VII).
En una modalidad de la presente invención, PG1 y PG2 son los mismos y son un grupo protector de nitrógeno adecuadamente seleccionado tal como CBz o BOC. En otra modalidad de la presente invención, PG1 y PG2 son el mismo grupo protector de nitrógeno y son cada uno CBz.
El compuesto de la Fórmula (VII) se desprotege de acuerdo con métodos conocidos, para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (VIII), como una base libre o como su forma de sal correspondiente (por ejemplo, como su sal de HCI correspondiente). Por ejemplo, en donde PG1 y PG2 son cada uno CBz, el compuesto de la Fórmula (VII) se desprotege al reaccionar con gas hidrógeno a una presión de aproximadamente 413.7 kPa (60 psi), en presencia de un catalizador tal como Pd/C, en un solvente como etanol.
El compuesto de la Fórmula (VIII), como una base libre o como su forma de sal correspondiente (por ejemplo como su sal de HCI correspondiente), reacciona con un compuesto adecuadamente sustituido de la Fórmula (IX), en donde X se selecciona del grupo que consiste de -N(R20)2 y -OR21; en donde cada R20 se selecciona, independientemente, del grupo que consiste de alquilo de C1-4; alternativamente los dos grupos R20 se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura anular saturada seleccionada del grupo que consiste de piperidinilo, pirrolidinil y morfolinilo; y en donde R21 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-4 y bencilo, por ejemplo, en donde X es -N(CH3)2; un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en donde el compuesto de la Fórmula (IX) está presente en, por ejemplo, una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 2.0 equivalentes molares, por ejemplo, aproximadamente 1.5 equivalentes molares; opcionalmente en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, DBU, t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio, metóxido sódico, etóxido sódico, K2C03, Na2C03, Cs2C03 o NaHC03, por ejemplo, una base inorgánica tal como K2C03 en polvo, en donde la base está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0 hasta aproximadamente 2 equivalentes molares, por ejemplo, aproximadamente 2 equivalentes molares; en un segundo solvente orgánico tal como etanol, isopropanol, acetato de etilo o acetonitrilo, por ejemplo en etanol; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente 80 °C, por ejemplo a aproximadamente temperatura de reflujo del solvente; para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (I).
El experto en la materia reconocerá que los compuestos de la Fórmula (VIII) se pueden preparar alternativamente al reaccionar un compuesto adecuadamente sustituido de la Fórmula (VI) con un compuesto tri-protegido de la Fórmula (V), como se describe con más detalle en los Ejemplos 26 a 28, que siguen en la presente. El experto en la materia reconocerá, además, que los compuestos de la Fórmula (VII) se pueden preparar alternativamente al reaccionar un compuesto de la Fórmula (L) como se describe con más detalle en los Ejemplos 29 a 30 y además en el Ejemplo 31 , que sigue en la presente.
En una modalidad la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (l-S), según se define en el Esquema 2 que aparece a continuación.
(Vl-S) (V) Esquema 2 En correspondencia, un compuesto adecuadamente sustituido de la Fórmula (V), en donde PG1 y PG2 son cada uno independientemente un grupo protector de nitrógeno adecuadamente seleccionado tal como CBz, BOC, Troc, o Alloc, por ejemplo, PG1 y PG2 son cada uno CBz, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, reacciona con un compuesto adecuadamente sustituido de la Fórmula (VI), en donde LG1 es un grupo de salida adecuadamente seleccionado tal como OH, Cl, Br, I o mesilato, por ejemplo OH; en donde el compuesto de la Fórmula (Vl-S) está presente en, por ejemplo, una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 1.2 equivalentes molares, por ejemplo aproximadamente 1.01 equivalentes molares; y cuando LG1 es OH, en presencia de un sistema de agente de acoplamiento adecuadamente seleccionado tal como DIAD y PPh3, DEAD y PPh3, o ADDP y PBu3, por ejemplo DIAD y PPh3; en donde el PPh3 del sistema de agente de acoplamiento está opcionalmente presente en un soporte sólido; y en donde el sistema de agente de acoplamiento está presente en, por ejemplo, una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 1.4 equivalentes molares, por ejemplo 1.2 equivalentes molares; y en un primer solvente orgánico o mezcla de solventes orgánicos tales como THF, 2-metil-THF, tolueno, acetonitrilo, DMF o acetato de etilo, por ejemplo en 2-metil-THF; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -10 °C hasta aproximadamente la temperatura ambiente, por ejemplo a aproximadamente 5 °C; para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (Vll-S).
En una modalidad de la presente invención, PG1 y PG2 son los mismos y son un grupo protector de nitrógeno adecuadamente seleccionado tal como CBz o BOC. En otra modalidad de la presente invención, PG1 y PG2 son el mismo grupo protector de nitrógeno y son cada uno CBz.
El compuesto de la Fórmula (Vll-S) se desprotege de acuerdo con métodos conocidos, para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (Vlll-S), como una base libre o como su forma de sal correspondiente (por ejemplo como su sal de HCI correspondiente). Por ejemplo, en donde PG1 es CBz, el compuesto de la Fórmula (Vll-S) se desprotege al reaccionar con gas hidrógeno a una presión de aproximadamente 413.7 kPa (60 psi), en presencia de un catalizador tal como Pd/C, en un solvente como etanol.
El compuesto de la Fórmula (Vlll-S), como una base libre o como su forma de sal correspondiente (por ejemplo como su sal de HCI correspondiente), reacciona con un compuesto adecuadamente sustituido de la Fórmula (IX-S), en donde X se selecciona del grupo que consiste de -N(R20)2 y -OR21; en donde cada R20 se selecciona, independientemente, del grupo que consiste de alquilo de C1-4; alternativamente los dos grupos R20 se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura anular saturada seleccionada del grupo que consiste de piperidinilo, pirrolidinil y morfolinilo; y en donde R21 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-4 y bencilo, por ejemplo, en donde X es -N(CH3)2; un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en donde el compuesto de la Fórmula (IX-S) está presente en, por ejemplo, una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 2.0 equivalentes molares, por ejemplo, aproximadamente 1.5 equivalentes molares; opcionalmente en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, DBU, t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio, etóxido sódico, metóxido sódico, K2C03, Na2C03, Cs2CO3 o NaHC03, por ejemplo, una base inorgánica tal como K2C03 en polvo, en donde la base está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0 hasta aproximadamente 2 equivalentes molares, por ejemplo, aproximadamente 2 equivalentes molares; en un segundo solvente orgánico tal como etanol, isopropanol, acetato de etilo o acetonitrilo, por ejemplo en etanol; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente 80 °C, por ejemplo a aproximadamente temperatura de reflujo del solvente; para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (l-S).
El compuesto de la Fórmula (V) se puede preparar protegiendo la guanidina de acuerdo con métodos conocidos. Por ejemplo, el compuesto de la Fórmula (V), en donde PG1 es CBz se puede preparar al reaccionar la guanidina con Cbz-CI, un compuesto conocido, en presencia de una base tal como NaOH, en una mezcla de agua y THF. La preparación de un compuesto de la Fórmula (V), en donde PG1 es CBz se esboza con más detalles en el Ejemplo 13 que sigue en la presente.
El compuesto de la Fórmula (Vl-S) se puede preparar, por ejemplo, al reaccionar 3-pirid-4-il-propan-1-ol, un compuesto conocido, con gas hidrógeno a una presión de aproximadamente 2068.4 kPa (300 psi), en presencia de un catalizador tal como Pd/C, en un solvente o mezcla de solventes adecuadamente seleccionados tal como agua o una mezcla de aproximadamente 3:1 metanol:ácido acético, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20-50 °C para producir el 3-piperidin-4-il-propan-1-ol correspondiente. El 3-piperidin-4-il-propan-1-ol reacciona después con formaldehído, un compuesto conocido, en presencia de gas hidrógeno a aproximadamente 586.1 kPa (85 psi) y un catalizador tal como Pd/C, en un solvente o mezcla de solventes adecuadamente seleccionados tal como agua o una mezcla de aproximadamente 3:1 metanohácido acético, a una temperatura de aproximadamente 0-45 °C. La preparación de un compuesto de la Fórmula (Vl-S) en agua, se esboza con más detalles en el Ejemplo 2 que sigue en la presente.
El compuesto de la Fórmula (IX-S) se puede preparar, por ejemplo, al reaccionar 3-amino-but-2-enenitrilo, un compuesto conocido, con un ácido tal como HCI 3M, en un solvente orgánico tal como acetato de etilo, para producir 3-oxo-butironitrilo, el cual reacciona después con DMF-DMA, en un solvente orgánico tal como acetato de etilo, a aproximadamente la temperatura ambiente. La preparación de un compuesto de la Fórmula (IX-S) se esboza con más detalles en el Ejemplo 1 que sigue en la presente.
La presente invención se dirige a un proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula (I) como se resume más abajo en el Esquema 3.
Esquema 3 En correspondencia, un compuesto de la Fórmula (IX), en donde X se selecciona del grupo que consiste de -N(R20)2 y -OR21; en donde cada R20 se selecciona, independientemente, del grupo que consiste de alquilo de C-u (preferentemente dimetilamino); alternativamente los dos grupos R20 se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura anular saturada seleccionada del grupo que consiste de piperidinilo, pirrolidinil y morfolinilo; y en donde R21 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C- y bencilo, por ejemplo, en donde X es -N(CH3)2; un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, reacciona con un compuesto adecuadamente sustituido de la Fórmula (X), en donde PG3 es un grupo protector de nitrógeno adecuadamente seleccionado tal como -C(0)CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)0-t-butil (Boc), -CHO, -C(0)OCH3, -C(0)0-CH2-fenilo, -C(0)-fenilo, -C(0)OCH2CCI3, -C(O)-(4-nitrofenilo), -C(0)CCI3, -C(0)CF3, -S02CH3, -S02-fenilo, -SO2-(4-nitrofenilo), o -S02CF3, por ejemplo -C(0)CH3, C(0)OCH2CH3 o -C(0)O-t-butil (Boc), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos; en donde el compuesto de la Fórmula (IX) está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 4.0 equivalentes molares, por ejemplo aproximadamente 1.5 equivalentes molares; en un primer solvente orgánico tal como etanol, isopropanol, acetonitrilo o 2-metil-THF, por ejemplo en 2-metil-THF; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente 80 °C, por ejemplo a aproximadamente 80 °C; para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (XI).
En una modalidad de la presente invención, PG3 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)0-t-butil (Boc), - CHO, -C(0)OCH3, -C(0)0-CH2-fenilo, -C(0)-fenilo, -C(0)OCH2CCI3, -C(O)-(4-nitrofenilo), -C(0)CCI3, -C(0)CF3, -SO2CH3, -SO2-fenilo, -S02-(4-nitrofenilo) y -S02CF3. En otra modalidad de la presente invención, PG3 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)CH3> -C(0)OCH2CH3, -C(O)0-t-butil (Boc), -CHO, -C(O)OCH3, -C(O)O-CH2-fen¡l y -C(O)-fenilo. En otra modalidad de la presente invención, PG3 se selecciona del grupo que consiste de -C(O)CH3, -C(0)OCH2CH3 y -C(0)O-t-butil (Boc). En otra modalidad de la presente invención, PG3 es -C(O)CH3.
En una modalidad de la presente invención, PG3 es un grupo protector de nitrógeno adecuadamente seleccionado, en donde la pKa del compuesto de la Fórmula (X) es menor que aproximadamente 13. En otra modalidad de la presente invención, PG3 es un grupo protector de nitrógeno adecuadamente seleccionado, en donde la pKa del compuesto de la Fórmula (X) está en el intervalo de aproximadamente 13 hasta aproximadamente 9, o cualquier intervalo en la misma. En una modalidad de la presente invención, PG3 es un grupo protector de nitrógeno adecuadamente seleccionado, en donde la pKa del compuesto de la Fórmula (X) está en el intervalo de aproximadamente 13 hasta aproximadamente 11 , o cualquier intervalo en la misma.
El compuesto de la Fórmula (XI) reacciona con un compuesto de la Fórmula (VI-A), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos; en donde el compuesto de la Fórmula (VI-A) está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 3.0 equivalentes molares, por ejemplo aproximadamente 1.5 equivalentes molares; en presencia de un sistema de agente de acoplamiento adecuadamente seleccionado tal como DIAD y PPh3, DEAD y PPh3, o ADDP y PBu3, por ejemplo DIAD y PPh3; en donde el PPh3 del sistema de agente de acoplamiento está opcionalmente presente en un soporte sólido; y en donde el sistema de agente de acoplamiento está presente en, por ejemplo, una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 2.0 equivalentes molares, por ejemplo 1.2 equivalentes molares; en un segundo solvente orgánico tal como THF, 2-metil-THF, tolueno, acetonitrilo, acetato de etilo o DMF, por ejemplo, en 2-metil-THF; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -10 °C hasta aproximadamente la temperatura ambiente, por ejemplo a aproximadamente 5 °C; para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (XII).
El compuesto de la Fórmula (XII) se desprotege de acuerdo con métodos conocidos, para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (I). Por ejemplo, en donde PG3 es -C(0)0-C(CH3)3 (BOC), el compuesto de la Fórmula (Xll-S) se puede desproteger al reaccionar con un ácido adecuadamente seleccionado tal como HCI, y similares; alternativamente, en donde PG3 es -C(0)-CH3 o -C(0)0-CH2CH3, el compuesto de la Fórmula (Xll-S) se puede desproteger al reaccionar con una base adecuadamente seleccionada tal como NaOH, y similares. El experto en la materia reconocerá que el compuesto de la Fórmula (XII) se puede desproteger como una etapa de reacción discreta o separada (como se describió por ejemplo en el Ejemplo 7, Etapa B, que sigue en la presente); o alternativamente, en la preparación del compuesto de la Fórmula (XII) (como se describe, por ejemplo, en los Ejemplos 10 y 12, que siguen en la presente).
En una modalidad, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (l-S), según se define en el Esquema 4 que aparece a continuación.
Esquema 4 En correspondencia, un compuesto de la Fórmula (IX-S), en donde X se selecciona del grupo que consiste de -N(R20)2 y -OR21; en donde cada R20 se selecciona, independientemente, del grupo que consiste de alquilo de C- (preferentemente dimetilamino); alternativamente los dos grupos R20 se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura anular saturada seleccionada del grupo que consiste de píperidinilo, pirrolidinil y morfolinilo; y en donde R21 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C-u y bencilo, por ejemplo, en donde X es -N(CH3)2; un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, reacciona con un compuesto adecuadamente sustituido de la Fórmula (X), en donde PG3 es un grupo protector de nitrógeno adecuadamente seleccionado tal como -C(0)CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(O)0-t-butil (Boc), -CHO, -C(0)OCH3, -C(0)0-CH2-fenilo, -C(0)-fenilo, -C(0)OCH2CCI3, -C(0)-(4-nitrofenilo), -C(0)CCI3, -C(0)CF3, -S02CH3, -SO2-fenilo, -S02-(4-nitrofenilo), o -S02CF3, por ejemplo -C(0)CH3( C(0)OCH2CH3 o -C(0)0-t-butil (Boc), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos; en donde el compuesto de la Fórmula (IX-S) está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 4.0 equivalentes molares, por ejemplo aproximadamente 1.5 equivalentes molares; en un primer solvente orgánico tal como etanol, isopropanol, acetonitrilo o 2-metil-THF, por ejemplo en 2-metil-THF; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente 80 °C, por ejemplo a aproximadamente 80 °C; para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (Xl-S).
El compuesto de la Fórmula (Xl-S) reacciona con un compuesto de la Fórmula (Vl-B), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos; en donde el compuesto de la Fórmula (Vl-B) está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 3.0 equivalentes molares, por ejemplo aproximadamente 1.5 equivalentes molares; en presencia de un sistema de agente de acoplamiento adecuadamente seleccionado tal como DIAD y PPh3, DEAD y PPh3, o ADDP y PBu3> por ejemplo, DIAD y PPh3; en donde el PPh3 del sistema de agente de acoplamiento está opcionalmente presente en un soporte sólido; y en donde el sistema de agente de acoplamiento está presente en, por ejemplo, una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 2.0 equivalentes molares, por ejemplo 1.2 equivalentes molares; en un segundo solvente orgánico tal como THF, 2-metil-THF, tolueno, acetonitrilo, acetato de etilo o DMF, por ejemplo en 2-metil-THF; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -10 °C hasta aproximadamente la temperatura ambiente, por ejemplo a aproximadamente 5 °C; para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (Xll-S).
El compuesto de la Fórmula (Xll-S) se desprotege de acuerdo con métodos conocidos, para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (l-S). Por ejemplo, en donde PG3 es -C(0)0-C(CH3)3 (BOC), el compuesto de la Fórmula (Xll-S) se puede desproteger al reaccionar con un ácido adecuadamente seleccionado tal como HCI, y similares; alternativamente, en donde PG3 es -C(O)-CH3 o -C(0)0-CH2CH3, el compuesto de la Fórmula (Xll-S) se puede desproteger al reaccionar con una base adecuadamente seleccionada tal como NaOH, y similares. El experto en la materia reconocerá, además, que el compuesto de la Fórmula (Xll-S) se puede desproteger como una etapa de reacción discreta o separada (como se describió por ejemplo en el Ejemplo 7, Etapa B, que sigue en la presente); o alternativamente, en la preparación del compuesto de la Fórmula (XII) (como se describe, por ejemplo, en los Ejemplos 10 y 12, que siguen en la presente).
El compuesto de la Fórmula (X) se puede preparar protegiendo la guanidina de acuerdo con métodos conocidos. Por ejemplo, el compuesto de la Fórmula (X), en donde PG3 es Boc se puede preparar al reaccionar guanidina con BOC20, de acuerdo con métodos conocidos. La preparación de un compuesto de la Fórmula (X), en donde PG3 es Boc se esboza con más detalles en el Ejemplo 8 que sigue en la presente.
Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar en la comprensión de la invención y no se pretende que sean limitantes, ni deben interpretarse como limitantes de cualquier manera de la invención que se expone en las siguientes reivindicaciones.
En los ejemplos que siguen, se enumeran algunos productos de síntesis por haber sido aislados como residuos. Será entendido por el experto en la materia que el término "residuo" no limita el estado físico en el que el producto fue aislado y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una espuma, una goma o un jarabe.
Ejemplo 1 : (£)-2-[(dimetilamino)-metileno1-3-oxobutanonitrilo Un matraz de Morton de 3 cuellos de 2000 mi se equipó con un agitador superior, una entrada de N2, y un termopar. El matraz se cargó con agua (500 g) y 36 % ácido clorhídrico (192.00 g, 12.18 mol). La solución clara resultante se agitó y se enfrió hasta la temperatura ambiente, sobre la cual se añadió 3-aminocrotononitrilo (100.19 g, 1.17 mol) en forma de porciones durante aproximadamente 15 minutos. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 1 h. La mezcla de reacción acuosa se extrajo después dos veces con acetato de etilo (porciones de 450.2 g).
Los extractos orgánicos se cargaron después a un matraz de Morton de 3 cuellos de 2000 mi limpio equipado con un agitador superior, un embudo de adición, y un termopar. La agitación se inició y dimetilformamida dimetil acetal (165.11 g, 1.39 mol) se añadió en forma de gotas a través del embudo de adición durante aproximadamente 18 minutos, mientras se mantenía la temperatura interna a <34 °C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 2 h.
Una solución de bicarbonato sódico (20.14 g, 0.24 mol) en agua (200.0 g) se añadió después y la mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente por aproximadamente 20 minutos. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró por evaporación rotatoria para producir un aceite, que se cristalizó rápidamente para producir el compuesto del título como un sólido de bajo punto de fusión. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.82 (s, 1 H), 3.41 (s, 3H), 3.25(s, 3H), 2.35 (s, 3H) MS: (Cl): m/z 139 (M+ + 1 ), 161 (M+ + Na) Análisis elemental para C7H-10N2O x 0.17 H20: calculado: C, 59.53; H, 7.38; N, 19.84, H20, 2.17. Encontrado: C, 59.12; H, 7.62; N, 19.85, H20, 2.04.
Ejemplo 2: 1-Metil-4-piper¡dinapropanol Una solución de 4-piridinepropanol (100.0 g, 0.70 mol) en agua (200.0 g) se trató con AcOH glacial (83.84 g, 1.40 mol) y 10 % Pd/C (50 % húmedo; 16.00 g, 0.015 mol). La suspensión acuosa resultante se cargó después a un reactor de presión Zipperclave de 500 mi. La unidad se evacuó, la agitación se inició a 800 RPM y la unidad se cargó con 2068.4 kPa (300 psi) de hidrógeno. La mezcla de reacción se calentó a entre 35-39 °C por aproximadamente 10 h.
La mezcla resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió formaldehído (59.36 g, 0.73 mol) en una sola porción. La unidad Zipperclave se selló, se evacuó, y la mezcla resultante se agitó a 800 RPM y se calentó hasta 39 °C. La unidad se presurizó después con 2068.4 kPa (300 psi) de hidrógeno y la temperatura se elevó hasta 45 °C, la cual se mantuvo a lo largo de toda la reacción. El consumo de hidrógeno cesó en aproximadamente 1 h, aunque la mezcla de reacción se mantuvo bajo presión de hidrógeno por unas 0.5 h adicionales.
La mezcla resultante se enfrió después hasta la temperatura ambiente y se filtró sobre una almohadilla de Celite®, la cual se lavó con agua (30 g). El filtrado combinado y los productos del lavado se enfriaron en un baño helado y se agitaron durante la adición de 50 % NaOH (81 .00 g, 1 .01 mol). La adición requirió 15 minutos y la temperatura se mantuvo a <40 °C. El producto se separó como un aceite y la mezcla se extrajo dos veces con 2-Me-THF (porciones de 86.00 g). Los extractos orgánicos se filtraron a través de Celite® y se concentraron por evaporación rotatoria a 65 °C para producir un aceite. Una pequeña cantidad de acetato sódico residual se eliminó por filtración a través de un embudo de vidrio sinterizado de porosidad gruesa para producir el compuesto del título como un aceite. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 3.61 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.83 (bd, J = 1 1.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.93-1.86 (bt, J = 1 1.1 Hz, 3H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.33-1.22 (m, 5H) MS: (Cl): m/z 158 (M+ + 1).
Ejemplo 3: 1-Metil-4-piperidinapropanol Un recipiente de reacción de Argonaut se cargó con 4-piridinepropanol (500.0 mg, 3.49 mmol) y 5 % Rh/C (62 % húmedo, 300.0 mg) en agua (4.00 g). La suspensión acuosa resultante se agitó a 500 RPM y la unidad se presurizó con 2068.4 kPa (300 psi) de hidrógeno. La mezcla resultante se calentó a 50 °C por aproximadamente 4-4.5 h, durante ese tiempo el consumo de hidrógeno cesó.
La mezcla resultante se enfrió después hasta la temperatura ambiente y una 37 % solución de formaldehído (340.0 mg, 4.19 mmol) se añadió en una sola porción. El recipiente de Argonaut se selló y la suspensión acuosa resultante se agitó a 500 RPM, la unidad se represurizó con 2068.4 kPa (300 psi) de hidrógeno, y se calentó hasta 50 °C. El consumo de hidrógeno cesó en aproximadamente 1.2-1.5 h para producir el compuesto del título, el cual se usó en la próxima etapa sin aislamiento o purificación adicional.
El análisis por HPLC-MS de una alícuota mostró solamente C9H19NO MS: (CI): m/z 158 (M+ + 1) Ejemplo 4: 1-Metil-4-piperidinapropanol Un recipiente de reacción de Argonaut se cargó con 4-piridinepropanol (500.0 mg, 3.49 mmol), metanol (6 mi), ácido acético (2 mi), y 10 % P/C (seco, 77 mg). La suspensión acuosa resultante se agitó a 500 RPM y la unidad se presurizó con 2068.4 kPa (300 psi) de hidrógeno a 35 °C. La mezcla resultante se agitó después por 8 horas (hasta que se observó que el consumo de hidrógeno había cesado).
La mezcla resultante se enfrió después hasta la temperatura ambiente y una 37 % solución de formaldehído (340.0 mg, 4.19 mmol) se añadió en una sola porción. El recipiente de Argonaut se selló y la suspensión acuosa resultante se agitó a 500 RPM, la unidad se represurizó con 2068.4 kPa (300 psi) de hidrógeno, y se calentó hasta 35 °C. Se observó que el consumo de hidrógeno cesó después de aproximadamente 20 min. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite® para eliminar el catalizador. La solución resultante se enfrió hasta 0 °C, y 50 % solución de NaOH se añadió para ajusfar el pH >12. La mezcla resultante se concentró después al vacío, y el residuo se extrajo con 2-Me-THF (3 x 10 mi). Las fase orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mi), se secaron (MgS04), y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título.
MS: (Cl): m/z 158 (M++1) Ejemplo 5: /V-Carbetoxiquanidina Un matraz de Morton de 4 cuellos de 500 mi se equipó con un agitador superior, una entrada de N2, y un termopar. El matraz se cargó con hidrocloruro de guanidina (22.19 g, 230.0 mmol) seguido por EtOH absoluto (59 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por ~15-20 minutos para producir una solución, sobre la cual 21 % en peso de NaOEt/EtOH (74.82 g) se añadió en una porción, seguido por un enjuague con EtOH (4.0 g) - NaCI precipitó inmediatamente. La suspensión crema resultante se agitó brevemente a temperatura ambiente, se añadió después carbonato de dietilo (27.71 g, 231.4 mmol) en forma de porciones en 3 porciones aproximadamente iguales, seguido por un enjuague con EtOH (16.0 g). La suspensión crema se agitó bajo N2 a temperatura ambiente toda la noche.
La suspensión se enfrió después hasta ~2-3 °C, se agitó por 1 h, se asentó por 15-20 minutos y después se filtró. Las sales inorgánicas se lavaron con EtOH absoluto (porciones de 2 X 20 g) y después se desecharon. El filtrado de EtOH combinado y los productos del lavado se evaporaron para producir /v-carbetoxiguanidina, la cual se solidificó lentamente. El producto se secó toda la noche en un horno de vacío a 56 °C / 6.7 kPa (50 Torr) para eliminar el EtOH tanto como sea posible. El sólido seco era una mezcla de N-carbetoxiguanidina contaminada con alguna A/,A -bis-(carbetoxi)-guanidina. El producto crudo (-27.48 g) se recristalizó a partir de 1 ,4-dioxano (290 g) después de la filtración en caliente para eliminar una pequeña cantidad de NaCI residual. La /V-carbetoxiguanidina cristalizó a partir del filtrado caliente casi inmediatamente. La suspensión se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró, y el sólido se secó en un horno de vacío a 56 °C / 6.7 kPa (50 Torr) toda la noche para producir el compuesto del título como un sólido cristalino, mp: 97.0-99.0 °C 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 6.80 (bs, 4H), 3.89 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.1 1 (t, J = 7.0 Hz, 3H) MS: (Cl): m/z 132 (M+ + 1), 263 (2M+ + 1) Una concentración adicional de los licores madre del 1 ,4-dioxano anterior produjo una segunda cosecha del compuesto del título.
Ejemplo 6: etil éster del ácido 2-(4-metil-5-ciano)-pirímidinacarbámico Un matraz de Morton de 4 cuellos de 500 mi se equipó con un agitador superior, una entrada de N2, un condensador de reflujo, y un controlador de temperatura-termopar. El matraz se cargó con /V-(carbetoxi)- guanidina (7.16 g, 50.04 mmol) seguido por 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF) (85.88 g) y (£)-2-[(dimetilamino)-rrietileno]-3-oxobutanonitrilo (9.26 g, 65.0 mmol). La suspensión resultante se agitó y se calentó hasta reflujo (75 °C). La reacción se monitoreó por HPLC y se detuvo después de 50 h a 75 °C.
La suspensión se enfrió hasta aproximadamente 55 °C y se filtró caliente para eliminar los materiales de partida que no reaccionaron. Los sólidos resultantes se lavaron con 2-MeTHF (21.5 g) y el filtrado combinado y los productos del lavado se enfriaron lentamente hasta la temperatura ambiente. Se observaron cristales después del enfriamiento. Los cristales se filtraron, se lavaron dos veces con MTBE (7.5 g) y después se secaron al aire toda la noche para producir el compuesto del título como un sólido cristalino, mp: 167.0-168.0 °C H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): d 10.96 (bs, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H) MS: (Cl): m/z 207 (M+ + 1 ), 229 (M+ + Na), 435 (2M+ + Na) Análisis elemental para C9H10N4O2: Calculado: C, 52.42; H, 4.89; N, 27.17; Encontrado: C, 52.10; H, 4.80; N, 27.26.
Después de enfriar el filtrado de ????/2-MeTHF combinado y los productos del lavado anteriores hasta -20 °C, se obtuvo una segunda cosecha del compuesto del título.
Ejemplo 7: 4-Metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamino1-pirimidm Etapa A: Etil éster del ácido (5-ciano-4-metil-pirimidin-2-¡IH3-(1-metil-piperidin-4-il)-propill-carbámico Un frasco de Erlenmeyer de 50 mi se cargó con 3-(1-metil-piperidin-4-il)-propan-1-ol (1.5 g, 9.42 mmol) seguido por la adición de 2-metiltetrahidrofurano (1.72 g). Sulfato magnésico anhidro (0.7 g) se añadió después y la suspensión resultante se agitó por 5 minutos. El sólido se filtró y se lavó con 2-metiltetrahidrofurano (2.0 g). Se determinó que el contenido de agua del filtrado era KF = 0.66 %. El filtrado se transfirió a un matraz de 3 cuellos de 100 mi equipado con un agitador, un termopar y un embudo de adición seguido por la adición de trifenilfosfina (3.2 g, 12.1 mmol) y etil éster del ácido (5-ciano-4-metil-pirimidin-2-il)-carbámico (2.0 g, 9.65 mmol). La suspensión resultante se enfrió hasta aproximadamente 0-5 °C. Diisopropil azodicarboxilato (2.55 g, 11.98 mmol) se añadió a través del embudo de adición a la suspensión agitada durante aproximadamente 1 h, mientras se mantenía la temperatura a aproximadamente 0-5 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se monitoreó por HPLC.
La mezcla de reacción se apagó a aproximadamente 20-30 °C con una solución de HCI [preparada a partir de 37 % HCI (3.48 g, 34.8 mmol) y agua (14.0 g, 777.8 mmol)]. La mezcla bifásica resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente y se dejó asentarse. La capa orgánica superior se dividió y la capa acuosa inferior se extrajo con tolueno (8.71 g). La capa acuosa se basificó a temperatura ambiente por la adición de una solución de hidróxido sódico [preparada a partir de NaOH (0.8 g, 20.0 mmol) y agua (5.0 g)]. El producto deseado - etil éster del ácido (5-ciano-4-metil-pirimidin-2-il)-[3-(1-metil-piperid¡n-4-il)-propil]-carbámico - se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (17.2 g,). La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro (4.0 g) y el solvente se eliminó por evaporación rotatoria para producir etil éster del ácido (5-ciano-4-metil-pirimidin-2-il)-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-carbámico.
S: (Cl): m/z 346 (M++1).
Etapa B: 4-Metil-2-f3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilam¡nol-pirimidina-5-carbonitrilo En un matraz de 3 cuellos de 100 mi, etil éster del ácido (5-ciano- 4-metil-pirimidin-2-il)-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-carbámico (1.4 g, 4.05 mmol) se disolvió en MeOH (16.0 g). La solución resultante se enfrió hasta aproximadamente 0-5 °C, y después una solución de hidróxido sódico [preparada a partir de NaOH (0.6 g) y agua (1.2 g)] se añadió a aproximadamente 0-5 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C, después se calentó hasta la temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se monitoreó por HPLC. La mezcla resultante se concentró por evaporación rotatoria a aproximadamente 20-25 °C y el sólido resultante se hizo una suspensión acuosa en agua (20 g), toda la noche a temperatura ambiente. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (20 g) y se secó en un horno de vacío a aproximadamente 70-80 °C toda la noche para producir el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 8.60 y 8.52 (sínguletes que se fusionan con el calentamiento hasta 80 °C, 1 H), 8.25-8.17 (m, 1 H), 3.34-3.24 (m, 2H), 2.70 (bd, J = .3Hz, 2H), 2.41 y 2.38 (singuletes que se fusionan con el calentamiento hasta 80 °C, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.77 (bt, J = 10.9 Hz, 2H), 1.60-1.46 (m, 4H), 1.20-1.06 (m, 5H) Análisis elemental para C15H23N5 x 0.08 H20: C, 65.56; H, 8.49; N, 25.48; H20, 0.52. Encontrado: C, 65.30; H, 8.68; N, 25.04; H20, 0.33.
Ejemplo 8: N-(t-Butiloxicarbonil)quanidina Un matraz de Morton de 3 cuellos de 1000 mi se equipó con un agitador superior, una entrada de N2, un embudo de adición, y un termopar. El matraz se cargó con hidrocloruro de guanidina (22.76 g, 235.8 mmol) seguido por 3.96 M solución de NaOH (preparada a partir de 95.0 mi de 5 M NaOH y 25 mi de agua, 120 mi total). La mezcla resultante se agitó para producir una solución y se enfrió hasta <2 °C. Una solución de (Boc)20 (42.53 g, 189.0 mmol) en 1 ,4-dioxano (103.2 g) se añadió a la mezcla agitada durante 50 minutos mientras se mantenía la temperatura a <8 °C. Un sólido precipitó de la mezcla bifásica resultante durante la adición de (Boc)20/1 ,4-dioxano. La suspensión blanca resultante se agitó a la temperatura del baño helado por aproximadamente 1.25 h.
Después de la adición de agua (200.00 g),la mezcla resultante se evaporó para producir un sólido que comprenden el producto crudo junto con sales inorgánicas y una pequeña cantidad de bis-Boc-guanidina. Los sólidos se suspendieron en 2-Me-THF (344.00 g), la suspensión se agitó y se calentó hasta reflujo y se mantuvo a reflujo por aproximadamente 1 h. La suspensión se enfrió después hasta aproximadamente 55-60 °C y se filtró caliente para eliminar las sales inorgánicas. La evaporación del 2-MeTHF produjo un sólido. Este sólido se resuspendió en MTBE (37.00 g) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente por ~1 h. La suspensión se filtró, y el sólido se lavó con MTBE (18.5 g). El tratamiento con MTBE se repitió nuevamente y el producto resultante se secó al aire por varias horas a temperatura ambiente. El producto - /V-(í-butiloxicarbonil)-guanidina - se aisló como un sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): d 6.74 (bs, 4H), 1.34 (s, 9H); MS: (Cl) m/z 160 (M+ + 1), 319 (2M+ + 1) Ejemplo 9: ferc-Butil éster del ácido (5-ciano^-metil-pirimidin-2-il)-carbámico Un matraz de 3 cuellos de 250 mi se equipó con un agitador superior, termopar, condensador de reflujo y manta de calentamiento. El matraz se cargó con (E)-2-acetil-3-dimetilamino-acrilonitrilo (8.93 g, 63.34 mmol), N-terc-butiloxicarbonil-guanidina (10 g, 61.56 mmol) y 2-metiltetrahidrofurano (98.76 g). La suspensión resultante se agitó y se calentó hasta reflujo, tras lo cual se observó que los sólidos se disolvieron. La mezcla resultante se agitó por aproximadamente 6 horas, después se concentró por evaporación rotatoria para producir un sólido el cual se trituró con agua (120.00 g) para completar la precipitación del producto deseado. La suspensión resultante se agitó por ~30 minutos a temperatura ambiente, después se filtró y el sólido húmedo se lavó dos veces con agua (120.00 g) y se secó en un horno de vacío a 75-80 °C bajo un sangrado de N2 toda la noche para producir el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CH3CN-d3): <5 8.71 (s, 1 H), 8.49 (br s, 1 H), 2.57 (s, 3H), 1.50 (s, 9H) MS: (Cl): m/z 257 (M+ + Na) Análisis elemental para C11 H14N4O2: Calculado: C, 56.40; H, 6.02; N, 23.92. Encontrado; C, 56.46; H. 5.96; N, 23.93 Ejemplo 10: 4-Metil-2-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propilaminol-pirimidina-5-carbonitrilo Etapa A: terc-butil éster del ácido (5-ciano-4-metil-pirimidin-2-ilH3-(1-met¡l-piperidin-4-il)-propill-carbám¡co Un frasco de Erlenmeyer de 200 mi se cargó con 3-(1-metil-piperidin-4-il)-propan-1-ol (12.75 g, 80.11 mmol) seguido por 2-metiltetrahidrofurano (146.0 g). Se añadió sulfato magnésico y la suspensión resultante se agitó por 5 minutos. El sólido se filtró y se lavó con 2-metiltetrahidrofurano (14.6 g). Se determinó que el contenido de agua del filtrado era KF = 0.66 %.
El filtrado se transfirió a un matraz de 3 cuellos de 500 mi equipado con un agitador superior, un termopar, y un embudo de adición. Se añadió trifenilfosfina (30.2 g, 113.99 mmol) seguido por la adición de terc-butil éster del ácido (5-ciano-4-metil-pirimidin-2-il)-carbámico (17.0 g, 71.48 mmol). La mezcla resultante se agitó hasta que se observó que los sólidos se disolvieron. La solución resultante se enfrió hasta aproximadamente 0-5 °C y se añadió diisopropil azodicarboxilato (DIAD) (23.91 g, 112.33 mmol) a través del embudo de adición a una solución agitada durante -50 minutos, mientras se mantenía la temperatura a aproximadamente 0-5 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La reacción se monitoreó por HPLC. terc-Butil éster del ácido (5-ciano-4-metil-pirimidin-2-il)-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-carbámico, en la solución resultante se usó en la próxima etapa sin aislamiento y/o purificación adicional. Etapa B: 4-Metil-2-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propilaminol-pirimidina-5-carbonitrilo La suspensión que contiene rerc-butil éster del ácido (5-ciano-4-metil-pirimidin-2-il)-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-carbámico, preparada como en la ETAPA A anterior, se apagó a aproximadamente 20-30 °C con solución de HCI [preparada a partir de 37 % HCI (15.82 g, 158.34 mmol) y agua (34.0 g, 1890 mmol)]. La mezcla bifásica resultante se calentó hasta aproximadamente 50-55 °C y se agitó por aproximadamente 1 hora. La desprotección se monitoreó por HPLC. Una vez que la reacción se completó, se añadió agua (70 g) y la mezcla bifásica resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente y se dejó asentarse. La capa orgánica superior se dividió, y la capa acuosa inferior se extrajo con tolueno (69.7 g).
El producto deseado (el compuesto del titulo) estaba contenido en la capa acuosa la cual se trató como sigue. Un matraz de 3 cuellos de 500 mi se equipó con un agitador superior, un termopar, y un embudo de adición. Se añadieron agua (170.0 g) e hidróxido sódico (7.0 g). Una solución se logró con agitación. Se añadió MeOH (26.92 g) y la solución resultante se enfrió hasta aproximadamente 20-25 °C. El producto que contiene solución acuosa se añadió a través del embudo de adición durante -40 minutos. Un sólido precipitó durante la adición. Después que la adición se completó, la suspensión se agitó por -30 minutos y después se filtró. El sólido húmedo resultante se lavó con agua (170.0 g) y después se secó en un horno de vacio a 70 °C toda la noche para producir el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 8.60 y 8.52 (singuletes que se fusionan con el calentamiento hasta 80 °C, 1H), 8.25-8.17 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.70 (bd, J = 10.9Hz, 2H), 2.41 y 2.38 (singuletes que se fusionan con el calentamiento hasta 80 °C, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.77 (bt, J = 10.8Hz, 2H), 1.58-1.46 (m, 4H), 1.20-1.06 (m, 5H) MS: (Cl): m/z 274 (M++1) Análisis elemental para C 5H23N5: Calculado: C, 65.90; H, 8.48; N, 25.62. Encontrado; C, 66.00; H. 8.57; N, 25.38.
Ejemplo 11 : N-(4-Metil-5-ciano-2-pirimidinil)-acetamida H Un matraz de 3 cuellos de 250 mi se equipó con un agitador superior, condensador de reflujo, y un termopar. El matraz se cargó con 2- amino-4-metil-5-cianopirimidina (8.00 g, 59.64 mmol) y un NaOAc anhidro ((0.035 g, 0.43 mmol) en una mezcla de HOAc (16.00 g, 266.43 mmol) y AC2O (16.00 g, 156.72 mmol). La suspensión resultante se agitó y se calentó hasta 1 15 °C para producir una suspensión marrón, la cual se agitó a 1 15 °C por 2 h durante cuyo tiempo todo el material de partida se disolvió para producir una solución. La mezcla resultante se calentó a 1 15 °C por 6.5 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente para proporcionar una suspensión. Se añadió tolueno (69.70 g) a la suspensión, y después la mezcla resultante se calentó hasta aproximadamente 108-1 14 °C para destilar aproximadamente 70 mi del solvente atmosféricamente (la solución se efectuó a 70 °C). La solución resultante se enfrió, se añadió tolueno fresco (69.70 g), y aproximadamente 90 mi del solvente se destiló atmosféricamente a aproximadamente 110-1 15 °C. La solución resultante se enfrió hasta 90 °C, en la cual la mezcla comenzó a solidificarse. Se añadieron tolueno (8.7 g) y heptano (61.2 g) y la suspensión resultante se agitó se enfrió gradualmente hasta la temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente por 1 h, la suspensión se filtró y el sólido se lavó dos veces con heptano (porciones de 27.2 g) y después se secó en un horno de vacío a 70 °C toda la noche. El compuesto del título - /V-(4-Metil-5-ciano-2-pirimidinil)-acetamida - se aisló como un sólido, mp: 195.0-196.0 °C 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 1 1.03 (bs, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 2.58 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); MS: (Cl) m/z 177 (M+ + 1 ), 375 (2M+ + Na) Ejemplo 12: 4-Metil-2-f 3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propilamino1-pirimidina-5-carbonitrilo Un matraz de 3 cuellos de 100 mi equipado con una barra de agitación magnética, un termopar y un embudo de adición se cargó con N-(5-ciano-4-metil-pirimidin-2-il)-acetamida (1.00 g, 5.39 mmol) seguido por EtOAc (9.02 g). La mezcla resultante se agitó para producir una solución y después se añadió 3-(1-metil-piperidin-4-il)-propan-1-ol (1.70 g, 10.81 mmol), seguido por la adición de Ph3P (2.85 g, 10.76 mmol). La solución resultante se enfrió hasta 0-5 °C y se añadió diisopropil azodicarboxilato (DIAD) (2.30 g, 10.81 mmol) usando el embudo de adición, mientras se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de 10 °C. Después que la adición se completó, la mezcla resultante se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó a 20-25 °C toda la noche.
La mezcla resultante se trató a 20-25 °C con una solución diluida de HCI (37 % HCI (4.80 g) diluido con agua (15.00 g)), seguido por EtOAc (9.02 g) y agua (10.00 g). La mezcla resultante se asentó y la capa orgánica superior se eliminó. La capa acuosa ácida se agitó a temperatura ambiente por 1 h para producir una mezcla (la cual contenía el producto de la hidrólisis, N-(5-ciano-4-metil-pirimidin-2-il)-N-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]-acetamida). La capa acuosa se extrajo una vez con EtOAc (9.02 g). Se añadió 2-metil-THF (8.60 g) y el pH de la mezcla bifásica se ajustó hasta aproximadamente pH=12 por la adición de 6N NaOH (9.69 g). La capa acuosa se eliminó y la capa de 2-Me-THF se diluyó con 2-MeT-HF (8.60 g) y se secó con MgSO4 (1.0 g). El pH de la solución de 2-MeTHF seco se ajustó hasta aproximadamente pH=1 mediante la adición en forma de gotas de 5-6 N HCI/IPA, en la cual la sal de HCI del compuesto del título precipitó. El sólido se filtró, se disolvió en EtOH (3.95 g) y el pH se ajustó hasta aproximadamente pH=12 usando 6N NaOH (4.85 g). El sólido que precipitó durante la adición se filtró, se lavó con agua (10.00 g) y se secó en un horno de vacío a 60-70 °C por 5 h para producir el compuesto del título como un sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 8.60 y 8.52 (singuletes, 1 H), 8.25-8.19 (m, 1 H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.70 (bd, J = 10.3Hz, 2H), 2.41 y 2.38 (singuletes que se fusionan con el calentamiento hasta 80 °C, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.77 (bt, J = 10.7Hz, 2H), 1.55-1.46 (m, 4H), 1.20-1.03 (m, 5H) MS: (Cl): m/z 274 (M++1) Ejemplo 13: A/,A/'-Di(benciloxicarbonil)guanidina Un reactor forrado de vidrio de 100 I equipado con un agitador mecánico, camisa de enfriamiento, condensador, y líneas de adición se cargó con THF (15.53 kg) y guanidina HCI (3.10 kg, 32.02 mol). A la suspensión acuosa resultante se añadió agua purificada (5.00 kg) y 50 % solución de hidróxido sódico (8.61 kg, 100.75 mol). La suspensión acuosa resultante se enfrió hasta 4-6 °C y cloroformato de bencilo (13.02 kg, 72.51 mol) se añadió lentamente durante un periodo de 3.5-horas, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10 °C. La suspensión acuosa resultante se agitó por 2 horas a una temperatura entre 5-10 °C. La suspensión acuosa se filtró después y los sólidos se lavaron con THF (5.58 kg).
Los sólidos húmedos se cargaron después al reactor de 100 I y se añadió agua purificada (35.0 kg). La suspensión acuosa resultante se agitó por 30 minutos y se filtró para eliminar cualquier sal inorgánica restante. Los sólidos se lavaron nuevamente con agua purificada (10.0 kg). Los sólidos húmedos se cargaron nuevamente al reactor de 100 1 y se añadió metanol (23.0 kg). La suspensión acuosa resultante se agitó por 30 minutos y se filtró. Los sólidos se lavaron con metanol (7.0 kg) y se secaron bajo 29 mm de vacío a 60-65 °C para producir el compuesto del título.
MS: (Cl): m/z 328 (M+ +1) .1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d10.89 (s, 1 H), 8.69 (s, 2H), 7.36 (s, 10H), 5.11 (s, 4H)' Análisis elemental para C H17N3O : Calculado: C, 62.38; H, 5.23; N, 12.84; Encontrado: C, 62.41 ; H, 5.29; N, 12.86 Ejemplo 14: A/-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil1-A/,/\/'-di-cbz-guanidina A un garrafón de 20 I se cargó 2-metil-THF (8.00 kg) y 3-(1-metilpiperid¡n-4-il)propan-1-ol (2.80 kg 17.62 mol). A la solución resultante se añadieron tamices moleculares (0.28 kg) y la suspensión acuosa resultante se agitó hasta que el contenido de agua estuviera por debajo de 0.1 % como se analizó por KF. La solución resultante se filtró después sobre Celite® y después se cargó a un reactor forrado de vidrio de 100 1 con adición de 2-metil-THF (17.52 kg). Trifenilfosfina (5.38 kg, 20.29 kg), y ?/,?/'-di-Cbz-guanidina (5.77 kg 17.62 mol) se cargaron bajo una manta de nitrógeno a la solución agitada. Las paredes del reactor se enjuagaron con 2-metil-THF (2.00 kg). La suspensión resultante se enfrió hasta entre aproximadamente -10 y aproximadamente 0 °C y una solución de diisopropil azodicarboxilato (4.41 kg 20.26 mol) y 2-metil-THF (8.00 kg) se añadió mientras se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de 5 °C. La solución resultante se calentó después lentamente hasta aproximadamente 15-20 °C durante un periodo de 30-minutos.
Después de terminar la reacción se añadió una solución preelaborada de 36.5 % ácido clorhídrico (2.61 kg 26.12 mol) y agua purificada (25.70 kg) a una temperatura de aproximadamente 15-20 °C. Se añadió tolueno (15.80 kg), la mezcla resultante se agitó después por 15 minutos y se asentó por 20 minutos. La capa de agua se retuvo y se desechó la capa de 2-metil-THF/tolueno. La mezcla resultante se extrajo posteriormente tres veces con tolueno (35.0 kg), desechando la capa de tolueno después de cada extracción.
A la capa de agua/producto extraída en el reactor de 100 I se añadió etanol (graduación del alcohol 200, 4.42 kg) y agua purificada (48.00 kg). A la solución agitada resultante se añadió hidróxido sódico 6N (5.54 kg 29.10 mol) lentamente mientras se mantenía la temperatura entre aproximadamente 15-20 °C. La suspensión resultante se agitó por 1 hora, se filtró y se lavó con agua purificada (29.00 kg). Los sólidos húmedos se secaron en un horno de vacío a aproximadamente 40-45 °C para producir el compuesto del título.
Ejemplo 15: A/-[3-(A/-metil-4-piperidinil)-1-prop¡nguan¡d¡na Un reactor a presión de Hastelloy de 13 galones (50 litros) equipado con un agitador mecánico, camisa de enfriamiento / calentamiento, y líneas de adición se cargó con una solución de 95/5 EtOH/IPA (27.00 kg) y N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-N,N'-di-Cbz-guanidina (7.28 kg, 14.97 mol). A la solución resultante, bajo nitrógeno, se añadió después 10 % Pd/C (50 % húmedo, 0.50 kg). El reactor se selló y posteriormente se colocó al vacío, nitrógeno y vacío para desplazar cualquier aire en el sistema. La reacción se agitó a 1000 RPM y 2068.4 -2413.2 kPa (300-350 PSI) de hidrógeno mientras se mantenía la temperatura por debajo de 35 °C usando agua de enfriamiento en la camisa. La reacción cesó de ser exotérmica después de aproximadamente 1.5 horas y se agitó por una hora adicional a 2068.4 -2413.2 kPa (300-350 PSI). La suspensión acuosa resultante se filtró sobre Celite® para producir una solución que contiene el compuesto del título. La solución se almacenó a 5 °C y se usó en la próxima etapa sin aislamiento o purificación adicional.
Ejemplo 16: 4-Metil-2-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propilamino1-pirimidina-5-carbonitrilo En un reactor forrado de vidrio de 100 I una solución de (E)-2-[(dimetilamino)metileno]-3-oxobutanonitrilo en etanol/2-propanol (4.48 kg, 32.43 mol en 8.81 kg de etanol/2-propanol) se añadió a 20-25 °C una solución agitada de /\/-[3-(W-metil-4-piperidinil)-1-propil]guanidina en etanol/2-propanol (5.41 kg, 27.28 mol en 28.35 kg de etanol/2-propanol). La mezcla resultante se calentó por 1 .5 h a reflujo, seguido por una carga adicional de (£)-2-[(dimetilamino)metileno]-3-oxobutanonitrilo en etanol/2-propanol (2.02 kg, 14.57 mol en 3.96 kg de etanol/2-propanol). La mezcla resultante se agitó y se enfrió hasta 70-75 °C y después se añadió carbonato potásico (7.50 kg, 54.26 mol). La mezcla resultante se calentó hasta reflujo hasta que la reacción se consideró completa por HPLC. Cuando la reacción se consideró completa, aproximadamente 35-40 I del solvente se eliminaron a través de destilación atmosférica. El calentamiento se descontinuó y se añadió agua purificada (80.00 kg) a la suspensión resultante, la cual se enfrió después hasta 20-25 °C y se agitó por aproximadamente 1 h. La suspensión resultante se enfrió después adicionalmente hasta 0-5 °C y se añejó por 30 min. El sólido se filtró, se lavó con agua purificada (40.00 kg) y se secó a 75-80 °C al vacío para producir el compuesto del título.
En un reactor forrado de vidrio de 100 I el compuesto del título sólido (6.08 kg, 21.4 mol) se disolvió en 2-propanol (30.00 kg) a 70-75 °C. La solución resultante se enfrió hasta 48-52 °C durante 30 minutos y después heptano (43.00 kg) se añadió a la suspensión acuosa pesada. La suspensión se agitó a 30-35 °C por 10- 5 min y después se enfrió hasta 0-5 °C y se añejó por 30 minutos. El sólido se filtró, se lavó con heptano (12.00 kg) y se secó a 75-80 °C al vacio para producir el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 8.60 y 8.52 (singuletes que se fusionan con el calentamiento hasta 80 °C, 1 H), 8.25-8.17 (m, 1 H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.70 (bd, J = 10.0 Hz, 2H), 2.41 y 2.38 (singuletes que se fusionan con el calentamiento hasta 80 °C, 3H), 2.1 1 (s, 3H), 1.77 (bt, J = 10.7 Hz, 2H), 1.55-1.45 (m, 4H), 1.20-1.06 (m, 5H) MS: (Cl): m/z 27 A ( + + 1) Análisis elemental para C 5H23N5: Calculado: C, 65.90; H, 8.48; N, 25.62. Encontrado; C, 66.00; H. 8.80; N, 25.50 En los procedimientos experimentales como se describió en el Ejemplo 17 al Ejemplo 31 las reacciones se monitorearon típicamente por medio de una combinación de espect. de masa y HPLC. Las condiciones de la HPLC fueron como sigue: Columna: Agilent ZORBAX® Eclipse XDB-C8, 5 pm, 4.6x150 mm Tasa de flujo: 1 ml/min Fases móviles: acetonitrilo con 0.05 % TFA y agua con 0.05 % TFA Gradiente: un salto de 1 % acetonitrilo/99 % agua a 99 % acetonitrilo/1 % agua durante 8 min, después se mantiene a 99 % acetonitr¡lo/1 % agua por 2 minutos.
Ejemplo 17: A/,A/'-Di(benciloxicarbonil)guanid¡na A un reactor encamisado de 5 I equipado con un agitador mecánico superior, sonda de termopar y línea de nitrógeno dinámica se añadieron el hidrocloruro de guanidina (119.7 g, 1.25 moles), NaOH (250 g, 6.26 moles) y agua desionizada (1.3 I). La mezcla resultante se agitó hasta que se obtuvo una mezcla homogénea. Cloruro de metileno (2.5 I) se añadió después y la mezcla bifásica se enfrió hasta 0 °C usando refrigerador externo. A la mezcla resultante se añadió después cloroformiato de bencilo (641.6 g, 3.76 moles) (usando un controlador de dosis J-Kem) durante un periodo de 3 horas. El enfriamiento se ajustó para mantener una temperatura interna de 0 °C durante la adición. La mezcla heterogénea resultante se añejó, con agitación, a 0 °C por 20 horas. La mezcla resultante se calentó después hasta la temperatura ambiente y se filtró, reservando la torta del filtro. Las capas del filtrado se separaron, y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 1.0 I). Las capa orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2.0 I), se secaron sobre MgS04, y se filtraron. El solvente se eliminó al vacío para producir una suspensión acuosa. Los sólidos se recogieron por filtración. El filtrado se concentró nuevamente y se recogió una segunda cosecha de sólidos. Las dos cosechas más la torta del filtro de la filtración inicial de la reacción se combinaron y se secaron en un horno de vacío (50 °C) por 18 horas para producir un residuo.
El residuo se añadió a un reactor encamisado de 5 litros equipado con un agitador mecánico superior, sonda de termopar, condensador de reflujo y línea de nitrógeno dinámica. Se añadió metanol (2.0 1) y la mezcla heterogénea resultante se calentó hasta reflujo (~65 °C) por una hora, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y los sólidos se recogieron por filtración. La torta del filtro se secó en un horno de vacío (60 °C) por 24 horas para producir el compuesto del título como un sólido cristalino. 1H -NMR: (400 MHz, DMSO-d6) d, 10.88 (br s, 1 H), 8.67 (br s, 2H), 7.40-7.25 (m, 10H), 5.10 (s, 4H) MS (electrorociado): masa exacta calculada para Ci7H17N304, 327.12; m/z encontrado, 328.1 [ +H]+ Ejemplo 18: 3-(1-metil-piperidin-4-il)-propan-1-ol A un matraz Parr de reacción de 2.25 I equipado con a manta de calentamiento, y sonda de temperatura interna se añadieron 4-piridinepropanol (72.87 g, 530 mmol), ácido acético (450 mi), y 10 % Pd/C (10.73 g). La botella se fijó a un agitador Parr y se sometió a una atmósfera de ?2<3) a 413.7 kPa (60 psi) y 50 °C por ~7 horas. Después que el consumo de hidrógeno disminuyó drásticamente, la mezcla resultante se dejó bajo una atmósfera de 413.7 kPa (60 psi) H2(g) con agitación por unas 17 h adicionales. La botella se enfrió hasta la temperatura ambiente y se eliminó. Una 37 % solución de formaldehído se añadió (solución de 43.8 mi, 0.583 mmol) y la mezcla resultante se devolvió al agitador Parr y se sometió a una atmósfera de H2<g) a 413.7 kPa (60 psi), temperatura ambiente por ~1 hora. La mezcla resultante se filtró para eliminar el paladio y después se concentró. El concentrado se tomó en agua (300 mi) y el pH se ajustó hasta pH>12 con 50 % solución de NaOH. La capa acuosa se extrajo después con acetato de etilo (3X 350 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron para producir un aceite.
El aceite se tomó en metanol (450 mi) y después se añadió 2CO3 (30 g, 217 mmol). La mezcla resultante se agitó por 3 h bajo N2(9). La mezcla resultante se filtró después, se concentró y se particionó entre agua (350 mi) y acetato de etilo (350 mi). La capa acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron para producir el compuesto del título como un aceite. 1H -NMR: (400 MHz, CDCI3) 5, 3.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.89 (t, J = 1 1.2 Hz, 2H), 1.69-1.67 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 5H) MS (electrorociado): masa exacta calculada para C9HigNO, 157.15; m/z encontrado, 158.1 [M+H]+ Ejemplo 19: /V-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil1-A/,A/ -di-cbz-guanidina A un reactor encamisado de 20 1 equipado con un agitador mecánico superior, sonda de termopar y línea de nitrógeno dinámica se añadió THF anhidro (14.25 litros). La agitación se estableció a 80 rpm y se añadió resina PL-TPP de Polymer Labs (Varían) (1.0 kg, 1.48 moles) (una porción) seguido por la adición de ?/,?/'-di-cbz-guanidina (323.3 g, 0.987 moles) (una porción). 3-(1-Metil-píperidin-4-il)-propan-1-ol (155.3 g, 0.987 moles) dísuelto en THF (500 mi) se añadió después a la mezcla resultante a través de una transferencia por cánula. La cánula, los lados del reactor y el eje impulsor se lavaron todos con THF (2.0 litros) y el solvente de lavado se añadió al reactor. La agitación se incrementó hasta 140 rpm y la mezcla resultante se enfrió hasta una temperatura interna de 10 °C. Se añadió DIAD (299.4 g, 1.48 moles) por medio de una adición lenta (usando un controlador de dosis J-Kem) durante 1.5 horas, con el enfriamiento ajustado para mantener una temperatura interna por debajo de 12 °C. Una vez que la adición se completó, la mezcla resultante se calentó lentamente hasta 28 °C durante un periodo de 1.5-horas. El reactor se drenó y se enjuagó con tolueno. El tolueno del lavado se añadió a la mezcla de reacción. La resina se eliminó por filtración y la torta del filtro se lavó con tolueno (2 x el volumen de la torta del filtro). Los solventes se eliminaron a presión reducida para producir un residuo.
El residuo se particionó entre 0.5 M HCI (2.0 I) y acetato de etilo (2.0 I). Las capas se separaron y la capa acuosa se ajustó hasta pH ~10 con la adición lenta de Na2C03 sólido. La capa acuosa básica se extrajo con acetato de etilo (2 x 1.0 I). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir una suspensión acuosa (-0.5 I de acetato de etilo restante). Se añadió heptano (1.5 I) a la suspensión acuosa y la mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 hora. Los sólidos se recogieron después por filtración. La torta del filtro se secó en un horno de vacío (50 °C) por 12 horas para producir el compuesto del título como un sólido.
Se encontró que las capas orgánicas del tratamiento final anterior contenían una gran cantidad del producto deseado. Ambas capas orgánicas reservadas se combinaron y se concentraron para producir un residuo. El residuo se particionó entre 1.0 M HCI (500 mi) y tolueno (500 mi) y se obtuvo una mezcla heterogénea. Después de una hora de mezclado, el sólido se recogió por filtración. El filtrado se separó y la capa acuosa se trató como se detalló anteriormente para producir una segunda cosecha del compuesto del título. 1H -NMR: (400 MHz, CDCI3) d, 9.45 (br s, 1 H), 9.28 (br s, 1 H), 7.41-7.28 (m, 10H), 5.23 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.96-3.93 (m, 2H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.79 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.60-1.54 (m, 4H), 1.18-1.13 (m, 5H) MS (electrorociado): masa exacta calculada para C26H34N404 l 466.26; m/z encontrado, 467.3 [M+H]+ Ejemplo 20: A/-[3-(1 -metil-piperidin-4-¡l)-propin-quan¡dina A un matraz de fondo redondo de 1 I se añadieron A/-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-prop¡l]-/S/,/V-di-cbz-guanidina (140.6 g, 0.301 moles) y etanol (500 mi, graduación del alcohol 200). El matraz se equipó con una manta de calentamiento y se calentó hasta 50 °C. Una vez que se obtuvo una solución homogénea amarilla, la manta de calentamiento se intercambió por un baño helado y la mezcla se enfrió hasta una temperatura interna de 10 °C. La mezcla fría resultante se transfirió a una botella de Parr de 2.25 litros equipada con una sonda de termopar, y 10 % Pd sobre carbono (10 % en peso) en una porción. La botella se cargó con H2(9) (60 psi). La botella de Parr se mantuvo presurizada con gas hidrógeno por 5 minutos, después se evacuó, se represurizó con H2(g) (60 psi) y se dejó agitar por una hora adicional. El catalizador se eliminó por filtración (Zap-Cap) y se lavó con etanol (300 mi, graduación del alcohol 200). El solvente se eliminó a presión para producir el compuesto del título. 1H -NMR: (400 MHz, MeOD) d, 3.14 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 5H) MS (electrorociado): masa exacta calculada para Ci0H22N4 , 198.18; m/z encontrado, 199.1 [M+H]+ Ejemplo 21 : 3-Oxo-butironitrilo (E+Z)-3-amino-2-butenenitrilo (115 g, 1.41 mol) se agitó en 2.0 M HCI (1.15 1) a temperatura ambiente por dos horas. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 X 1.15 L), las capas orgánicas se combinaron, y el solvente se eliminó al vacío produciendo el compuesto del título como un aceite. 1H -NMR: (400 MHz, CDCI3) d, 3.47 (s, 2H), 2.36 (s, 3H) Ejemplo 22: (E)-2-[(dimetilamino)-metileno1-3-oxobutanonitrilo 3-Oxo-butironitrilo(113 g, 1.36 mol) y DMF'DMA (215 g, 1.81 mol) se calentaron hasta 80 °C por dos horas. Los solventes se eliminaron después al vacío para producir un sólido. El sólido se particionó entre acetato de etilo (1.5 I) y solución de bicarbonato sódico saturado (1 I). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1.5 I). Las capas orgánicas se combinaron y el solvente se eliminó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido. 1H -NMR: (400 MHz, CDCI3) 5, 7.80 (s, 1 H), 3.40 (s, 3H), 3.24 (2, 3H), 2.34 (s, 3H) Ejemplo 23: 2-acetil-3-etoxi-acrilonitrilo 3-Oxo-butironitrilo (4.94 g, 60.9 mmol), trietilortoformiato (15.0 mi, 90.2 mmol), y anhídrido acético (0.3 mi, 2.7 mmol) se calentaron hasta aproximadamente 95-1 15 °C por aproximadamente 1 hora, durante cuyo tiempo se recogió y se desecho un destilado. Después del enfriar la mezcla resultante hasta la temperatura ambiente, se añadieron hexanos y se formó un precipitado. La mezcla resultante se filtró y los sólidos se lavaron con hexanos, para producir el compuesto del título como un sólido. 1H-NMR: (400 MHz, CDCI3) d. 8.01 (s, 1 H), 4.37 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Ejemplo 24: 4-Metil-2-[3-(1-metil-p¡peridin-4-il)-propilamino1-pirimidina-5-carbonitrilo A un matraz de fondo redondo de 5 1 equipado con agitador mecánico superior, entrada de nitrógeno, y sonda de termopar se añadieron 2- acet¡l-3-dimet¡lam¡no-acr¡lonitrilo (103.65 g, 0.75 mol), carbonato potásico anhidro (en polvo, no granular) (165.85 g, 1.2 mol), y /V-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]- guanidina (119.02 g, 0.60 mol) en etanol (2.125 1). La mezcla resultante se calentó hasta reflujo con agitación y se mantuvo por 24 h. La mezcla resultante se concentró después y el residuo resultante se particionó entre acetato de etilo (1.5 I) y 1 N NaOH (1.5 I). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (2 x 1.5 1). Las capas orgánicas combinadas se concentraron para producir el compuesto del título como un sólido. 1H -NMR: (400 MHz, MeOD) d, 8.46 y 8.37 (dos singuletes que se fusionan si se observa el espectro en DMSO a 100 °C, 1 H), 3.43-3.36 (m, 2H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.48, 2.43 (dos singuletes que se fusionan si se observa el espectro en DMSO a 100 °C, 3H), 2.24 (2, 3H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1 .76-1.67 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1 .36-1.16 (m, 5H) MS (electrorociado): masa exacta calculada para C15H23N5, 273.20; m/z encontrado, 274.1 [M+H]+ Ejemplo 25: 4-Metil-2-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propilamino1-pirimidina-5-carbonitrilo H Un matraz que contiene etóxido sódico (0.64 mi de una solución de 21 % en peso en etanol, 1.7 mmol) y N-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propil]- guanidina'HCI (200 mg, 0.85 mmol) en etanol (2.45 mi) se añejó por 15 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla resultante se añadió después 2-acetil-3-etoxi-acrilonitrilo (148 mg, 1.06 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 80 °C por 5 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se particionó entre NaOH 1 N y diclorometano. Después de la separación de las capas, la capa acuosa se extrajo con diclorometano adicional (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron para producir el compuesto del título como un sólido.
Ejemplo 26: ?/, /', /''-tri-Boc-quanidina A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 300 mi se añadieron Na2C03 (5.54 g, 0.052 mol), KOH (2.94 g, 0.052 mol) en polvo y DMSO (50 mi). La suspensión acuosa resultante se añejó a temperatura ambiente por 5 min, después se añadió hidrocloruro de guanidina (5.0 g, 0.052 mol). Después de unos 5 min adicionales, se añadió di-t-butildicarbonato (51.4 g, 0.23 mol) como un derretido. La mezcla resultante se calentó hasta 40 °C y se añejó por 65 h. La mezcla resultante se enfrió hasta 10 °C y se vertió en agua a 0 °C (1.0 1). El precipitado resultante se recogió por filtración y se purificó por trituración en caliente en acetonitrilo (500 mi) para producir ?/,?/',?/'-tri-Boc-guanidina. 1H -NMR: (400 MHz, CDCI3) d, 1.51 (s, 27 Hz).
MS (électrorociado): masa exacta calculada para Ci6H29N306l 359.21 ; m/z encontrado, 360.2 [ +HJ+ Ejemplo 27: /V-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil1-A/,A/',A/"-tri-Boc-guanidina A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 300 mi se añadieron 3-(1-metil-piperidin-4-il)-propan-1-ol (1.91 g, 0.012 mol), resina PL-TPP de Polymer Labs (Varían) (9.83 g, 0.014 mol), ?/,?/',?G-tri-Boc-guanidina (4.36 g, 0.012 mol) y THF (anhidro, 100 mi). La mezcla resultante se agitó y se enfrió a 2 °C, en ese momento se añadió DEAD (2.53 g, 0.014 mol) en forma de gotas durante 10 min. Después de completarse la adición, el matraz se calentó hasta la temperatura ambiente, se añejó por 4 h y se filtró para eliminar el óxido unido a la resina. La torta resultante se enjuagó con THF (25 mi) y heptano (2 x 25 mi). Los filtrados se combinaron, se extrajeron aHC03 acuoso saturado (2 x 25 mi), se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se trituró en etanol caliente (25 mi), se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró para producir /V-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-/\/,/\/' /\/"-tri-Boc-guanidina. 1H -NMR: (400 MHz, CDCI3) d, 10.64 (brs, 1 H), 3.75 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.87 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 1.72-1 .63 (m, 4H), 1.54-1.46 (m, 27H), 1.30-1.18 (m, 5H).
MS (electrorociado): masa exacta calculada para C25H46N406> 498.34; m/z encontrado, 499.4 [ +H]+ Ejemplo 28: /V-f3-(/V-met¡l-4-piperid¡nil)-1 -propillquanidina A un matraz de fondo redondo de 200 mi se añadieron ?/-[3-(1 -metilpiperidin^-i -propilJ-^A/^/V'-tri-Boc-guanidina preparado como en el Ejemplo 27 anterior (3.20 g, 0.0064 mol) y 1 ,4-dioxano (anhidro, 50 mi). A la solución agitada resultante se añadió HCI 4.0 M en 1 ,4-dioxanos (6.42 mi, 0.026 mol) en forma de gotas durante 2.0 min. La mezcla resultante se calentó después hasta 75 °C, se añejó por 3 h, después se enfrió hasta 0 °C. Se formó un precipitado. La mayoría del solvente se decantó y los sólidos se secaron al vacío por 12 h para producir A/-[3-(A -metil-4-piperidinil)-1 -propiljguanidina, como su sal de HCI correspondiente. 1H -NMR: (400 MHz, MeOD) d, 3.14 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1 .64-1.55 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 5H) MS (electrorociado): masa exacta calculada para C10H22N4, 198.18; m/z encontrado, 199.1 [M+H]+ Ejemplo 29: A/-[3-(1-metilp¡peridin-4-il)-prop¡ll-A/,A/'-di-Boc-metilisotiourea A un matraz de fondo redondo de 25 1 se añadieron 3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propan-1-ol (0.23 g, 0.0014 mol), 1 ,3-di-Boc-2-metilisotiourea (0.42 g, 0.0014 mol), PPh3 (0.42 g, 0.0016 mol) y THF (anhidro, 8.0 mi). La solución agitada resultante se enfrió hasta 2.0 °C. A la solución resultante se añadió después DEAD (0.27 mi, 0.0016 mol) en forma de gotas. La reacción se añejó fría por 30 min, se calentó hasta la temperatura ambiente y se añejó por 14 h. El THF se eliminó por medio de un evaporador rotatorio y el residuo se tomó en MTBE (10 mi). La solución resultante se extrajo con NaHCÜ3 saturado acuoso (2 x 10 mi) y se diluyó con hexanos (20 mi). Después de 10 min, la suspensión acuosa resultante se filtró y el filtrado se concentró por medio de un evaporador rotatorio. El residuo se tomó en hexanos (25 mi) y se filtró después de 10 min. El filtrado se concentró para producir A -[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]-A ,A/'-di-Boc-metilisotiourea.
H -NMR: (400 MHz, CDCI3) d, 3.50-3.43 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1 .86 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.72-1.60 (m, 4H), 1.53-1.45 (m, 18H), 1.28-1 .20 (m, 5H).
MS (electrorociado): masa exacta calculada para C21H39N3O4S, 429.27; m/z encontrado, 430.2 [M+H]+ Ejemplo 30: A/-í3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil1-/\/,/\/'-di-Boc-guan¡dina A un matraz de fondo redondo de 50 mi se añadieron /-[3-(1 -metilpiperidin-4-il)-propil]-A/,/\/'-di-Boc-metilisotiourea preparado como en el Ejemplo 29 anterior (0.57 g, 0.0013 mol) y 2.0 M NH3 en metanol (10 mi). La mezcla resultante se añejó con agitación por 24 h. El solvente se eliminó por medio de un evaporador rotatorio para producir una mezcla 4:1 de ?/-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-propil]- V,/\ -di-Boc-guan¡dina y A/-[3-(/V-metil-4-piperidinil)-1-propil]guanidina.
Ejemplo 31 : /V-f3-(1-metilpiperidin-4-il)-propin-A/,/\/"-di-Boc-quanidina A un matraz de fondo redondo de 25 mi se añadieron 3-(1-metil-piperidin-4-il)-propilamina, 1,3-di-Boc-2-metilisotiourea y metanol (10 mi). La mezcla resultante se añejó a temperatura ambiente por 2.0 h, después se calentó hasta reflujo, a cuya temperatura -90 % el solvente se eliminó por destilación. El residuo resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente y se particionó entre 1 N NaOH (20 mi) y acetato de etilo (20 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 20 mi). Todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04anhidro, se filtraron y sé concentraron para producir /V-[3-(1-metilpiperidin- -il)-propil]-A/,A/"-di-Boc-guanidina (0.80 g, 106 %). 1H -N R: (400 MHz, CDCI3) d, 1 1.5 (brs, 1 H), 8.32 (brs, 1 H), 3.39 (dt, J = 12.9 Hz, J = 6.6 Hz, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1 .90 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1 .71-1.45 (m, 22H), 1 .32-1.20 (m, 5H).
MS (electrorociado): masa exacta calculada para C2oH38N404l 398.29; m/z encontrado, 399.2 [M+H]+ Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención con ejemplos provistos para fines de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones o modificaciones usuales que entran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (42)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1 . Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (I) en donde L1 es CN; Rc se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo, y ciclobutilo; R6 es hidrógeno; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4; Z se selecciona del grupo que consiste de N y CH; n es 1 ó 2; R9, R10 y R11 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C- ; y sales farmacéuticamente aceptables de éstos, el proceso comprende reaccionar un compuesto de la Fórmula (V), en donde PG1 y PG2 son cada uno independientemente un grupo de protección del nitrógeno, con un compuesto de la Fórmula (VI), caracterizado porque LG1 es un grupo de salida, en un primer solvente orgánico; y cuando LG1 es -OH, en presencia de un sistema de agentes de acoplamiento; para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (VII); desproteger el compuesto con la Fórmula (VII), para producir el compuesto correspondiente con la Fórmula (VIII); y reaccionar el compuesto de la Fórmula (VIII) con un compuesto de la Fórmula (IX), en un segundo solvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (I), en donde X se selecciona del grupo que consiste de -N(R20)2 y -OR21; en donde cada R20 se selecciona, independientemente, del grupo que consiste de alquilo de C1-4¡ alternativamente los dos grupos R20 se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura anular saturada seleccionada del grupo que consiste de piperidinilo, pirrolidinil y morfolinilo; y en donde R21 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci- y bencilo.
2. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (l-S) que comprende reaccionar un compuesto de la Fórmula (V), en donde PG1 y PG2 son cada uno, independientemente, un grupo de protección del nitrógeno, con un compuesto de la Fórmula (Vl-S), en donde LG1 es un grupo de salida, en un primer solvente orgánico; y cuando LG1 es -OH, en presencia de un sistema de agentes de acoplamiento; para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (Vll-S); desproteger el compuesto con la Fórmula (Vll-S), para producir el compuesto correspondiente con la Fórmula (Vlll-S); y reaccionar el compuesto de la Fórmula (Vlll-S) con un compuesto de la Fórmula (IX-S), en un segundo solvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (l-S), caracterizado además porque X se selecciona del grupo que consiste de -N(R20)2 y -OR21 ; en donde cada R20 se selecciona, independientemente, del grupo que consiste de alquilo de Ci- ; alternativamente los dos grupos R20 se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura anular saturada seleccionada del grupo que consiste de piperidinilo, pirrolidinil y morfolinilo; y en donde R21 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-4 y bencilo.
3. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque PG1 y PG2 son cada uno CBz.
4. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (Vl-S) LG1 es hidroxi.
5. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (Vl-S) está presente en una cantidad de aproximadamente 1.0 equivalentes molares.
6. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el sistema de agente de acoplamiento es DIAD y PPh3; y caracterizado además porque el sistema de agente de acoplamiento está presente en una cantidad de aproximadamente 1.2 equivalentes molares.
7. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el primer solvente orgánico es 2-metil-THF.
8. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (V-S) reacciona con el compuesto de la Fórmula (Vl-S) a aproximadamente 5 °C.
9. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (Vll-S) se desprotege al reaccionar el compuesto de la Fórmula (Vll-S) con gas hidrógeno en presencia de catalizador de Pd/C.
10. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (IX-S), X es -N(CH3)2.
1 1. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (IX-S) está presente en una cantidad de aproximadamente 1.5 equivalentes molares.
12. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el segundo solvente orgánico es etanol.
13. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (Vlll-S) reacciona con el compuesto de la Fórmula (IX-S) a aproximadamente la temperatura de reflujo.
14. Un compuesto preparado de acuerdo con el proceso de la reivindicación 2.
15. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I) ( en donde L1 es CN; Rc se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo, y ciclobutilo; R6 es hidrógeno; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C -4; Z se selecciona del grupo que consiste de N y CH; n es 1 ó 2; R9, R10 y R11 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4; y sales farmacéuticamente aceptables de éstos; que comprende reaccionar un compuesto de la Fórmula (IX) en donde X se selecciona del grupo que consiste de -N(R20)2 y -OR21; en donde cada R20 se selecciona, independientemente, del grupo que consiste de alquilo de C-M; alternativamente, los dos grupos R20 se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura anular saturada seleccionada del grupo que consiste de piperidinilo, pirrolidinil y morfolinilo; y en donde R21 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C-u y bencilo; con un compuesto de la Fórmula (X), caracterizado porque PG3 es un grupo de protección del nitrógeno, en un primer solvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (XI); reaccionar el compuesto de la Fórmula (XI) con un compuesto de la Fórmula (VI-A), en presencia de un sistema de agentes de acoplamiento, en un segundo solvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (XII); y desproteger el compuesto de Fórmula (XII) para producir el compuesto correspondiente de Fórmula (I).
16. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (l-S) (l-S), que comprende reaccionar un compuesto de la Fórmula (IX-S), en donde X se selecciona del grupo que consiste de -N(R20)2 y -OR21; en donde cada R20 se selecciona, independientemente, del grupo que consiste de alquilo de C1-4¡ alternativamente los dos grupos R20 se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura anular saturada seleccionada del grupo que consiste de piperidinilo, pirrolidinil y morfolinilo; y en donde R21 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-4 y bencilo; con un compuesto de la Fórmula (X), en donde PG3 es un grupo de protección del nitrógeno, en un primer solvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (Xl-S); reaccionar el compuesto de la Fórmula (Xl-S) con un compuesto de la Fórmula (Vl-B), en presencia de un sistema de agentes de acoplamiento, en un segundo solvente orgánico, para producir el compuesto correspondiente de la Fórmula (Xll-S); y desproteger el compuesto de Fórmula (Xll-S) para producir el compuesto de Fórmula (l-S) correspondiente.
17. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque PG3 se selecciona del grupo que consiste de - C(0)CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)0-t-butilo, -CHO, -C(0)OCH3, -C(0)0-CH2-fenilo, -C(0)-fenilo, -C(0)OCH2CCI3l -C(0)-(4-nitrofenilo), -C(0)CCI3, -C(0)CF3, -S02CH3) -S02-fenilo, -S02-(4-nitrofenilo) y -S02CF3.
18. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque PG3 se selecciona del grupo que consiste de - C(0)CH3, -C(0)OCH2CH3 y -C(0)O-t-butilo.
19. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque PG3 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)OCH2CH3 y -C(0)0-t-butilo.
20. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (IX-S), X es -N(CH3)2.
21. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (IX-S) está presente en una cantidad de aproximadamente 1.5 equivalentes molares.
22. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el primer solvente orgánico es 2-metil-THF.
23. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (IX-S) reacciona con el compuesto de la Fórmula (X) a aproximadamente 80 °C.
24. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (Vl-B) está presente en una cantidad de aproximadamente 1.5 equivalentes molares.
25. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el sistema de agente de acoplamiento es DIAD y P h3¡ y caracterizado además porque el sistema de agente de acoplamiento está presente en una cantidad de aproximadamente 1.2 equivalentes molares.
26. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el segundo solvente orgánico es 2-metil-THF.
27. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (Xl-S) reacciona con el compuesto de la Fórmula (Vl-B) a una temperatura de aproximadamente 5 °C.
28. Un compuesto preparado de acuerdo con el proceso de la reivindicación 16.
29. Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (Vl-S) que comprende reaccionar 4-piridinepropanol con gas hidrógeno, en presencia de Pd/C, en una mezcla 3:1 de metanol:ácido acético, para producir 4-piperidinapropanol; y reaccionar 4-piperidinapropanol con formaldehído, en presencia de gas hidrógeno, en una mezcla 3:1 de metanol:ácido acético, para producir el compuesto de la Fórmula (Vl-S).
30. Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (Vl-S) que comprende reaccionar 4-piridinepropanol con gas hidrógeno, en presencia de 5 % catalizador Rh/C, en agua, para producir 4-piperidinapropanol; y reaccionar 4-piperidinapropanol con formaldehído, en presencia de gas hidrógeno, en agua, para producir el compuesto de la Fórmula (Vl-S).
31. Un compuesto de Fórmula (I) en donde L1 es CN; Rc se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo, y ciclobutilo; R6 es hidrógeno; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4; Z se selecciona del grupo que consiste de N y CH; n es 1 ó 2; R9, R10 y R11 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-M; O una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
32. Un compuesto de la Fórmula (l-S) o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
33. Un compuesto de Fórmula (XII) en donde PG3 es un grupo protector de nitrógeno; L1 es CN; Rc se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo, y ciclobutilo; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de d.4; Z se selecciona del grupo que consiste de N y CH; n es 1 ó 2; R9, R10 y R11 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C- ; o sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (XII) es un compuesto de la Fórmula (Xll-S) o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque PG3 se selecciona del grupo que consiste de -C(0)OCH2CH3 y -C(0)OC(CH3)3.
36. Un compuesto de la Fórmula (XI) en donde PG3 es un grupo protector de nitrógeno; Rc se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CF3, ciclopropilo, y ciclobutilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (XI) es un compuesto de la Fórmula (Xl-S) o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque PG3 se selecciona del grupo que consiste de - C(0)OCH2CH3 y -C(0)OC(CH3)3.
39. Un compuesto de la Fórmula (XX) 1 (XX), en donde cada R° es hidrógeno o un grupo de protección del nitrógeno; y en donde los dos grupos R° son los mismos; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-4; Z se selecciona del grupo que consiste de N y CH; n es 1 ó 2; R9, R10 y R11 se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-4; siempre que R8 es hidrógeno, R9 es hidrógeno, R10 es hidrógeno, Z es N, n es 1 y R11 es metilo, entonces R° es un grupo de protección del nitrógeno, caracterizado porque el grupo de protección del nitrógeno es diferente de -C(0)OCH3, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque Z es CH.
41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (XX) es un compuesto de la Fórmula (XX-S) o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque cada R° se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y benciloxicarbonilo (CBz); y en donde los dos grupos R° son los mismos.
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