TW201420583A - 製備經取代之嘧啶衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於製備適用作合成組織胺H4受體調節劑之中間體之經取代之嘧啶衍生物的方法及H4調節劑之中間體。

Description

製備經取代之嘧啶衍生物的方法
本發明係關於製備適用作合成組織胺H4受體調節子之中間物之經取代之嘧啶衍生物的新穎方法及合成H4調節子之新穎中間物。
本發明係關於一種製備式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之方法， (其中L1為CN；Rc係選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CF3、環丙基及環丁基組成之群；R6係氫；R8係選自氫及C1-4烷基組成之群；Z係選自N及CH組成之群；n為1或2；R9、R10及R11各獨立地選自氫及C1-4烷基組成之群) 其包括
式(V)化合物(其中PG1與PG2各獨立地為氮保護基)與式(VI)化合物(其中LG1為離去基)在第一有機溶劑中；並在LG1為-OH時，在偶合劑系統的存在下反應以產生對應式(VII)化合物；
令式(VII)化合物去保護以產生對應式(VIII)化合物；且
式(VIII)化合物與式(IX)化合物在第二有機溶劑中反應以產生對應式(I)化合物，其中X係選自-N(R20)2及-OR21組成之群，其中R20基可彼此相同或不同，因此此各R20係獨立地選自其他R20且此選擇係由C1-4烷基取代基組成之群中所做出(簡言之：各R20係獨立地選自C1-4烷基組成之群)；或者兩個R20基與其所鍵結之氮原子一起形成一選自哌啶、吡咯啶基及嗎啉基組成之群之飽和環結構；且其中R21係選自C1-4烷基及苯甲基組成之群。
在一具體例中，本發明係關於一種製備式(I-S)化合物之方法 其包括
式(V)化合物(其中PG1與PG2各獨立地為氮保護基)與式(VI-S)化合物(其中LG1為離去基)在第一有機溶劑中；並在LG1為-OH時，在偶合劑系統的存在下反應以產生對應式(VII-S)化合物；
令式(VII-S)化合物去保護以產生對應式(VIII-S)化合物；且
式(VIII-S)化合物與式(IX-S)化合物在第二有機溶劑中反應以產生對應式(I-S)化合物，其中X係選自-N(R20)2及-OR21組成之群，其中R20基可彼此相同或不同，因此此各R20獨立地選自其他R20且此選擇係由C1-4烷基取代基組成之群中所做出(簡言之：各R20係獨立地選自C1-4烷基組成之群)；或者兩個R20基與其所鍵結之氮原子一起形成一選自哌啶、吡咯啶基及嗎啉基組成之群之飽和環結構；且其中R21係選自C1-4烷基及苯甲基組成之群。
本發明另外關於一種製備式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之方法， (其中L1為CN；Rc係選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CF3、環丙基及環丁基組成之群；R6係氫；R8係選自氫及C1-4烷基組成之群；Z係選自N及CH組成之群；n為1或2；R9、R10及R11各獨立地選自氫及C1-4烷基組成之群)包括
式(IX)化合物(其中X係選自-N(R20)2及-OR21組成之群；其中R20基可彼此相同或不同，因此此各R20獨立地選自其他R20且此選擇係由C1-4烷基取代基組成之群所做出(簡言之：各R20係獨立地選自C1-4烷基組成之群)；或者兩個R20基與其所鍵結之氮原子一起形成一選自哌啶、吡咯啶基及嗎啉基組成之群之飽和環結構；且其中R21係選自C1-4烷基及苯甲基組成之群)與式(X)化合物(其中PG3為氮保護基)在第一有機溶劑中反應以產生對應式(XI)化合物；
令式(XI)化合物與式(VI-A)化合物在偶合劑系統的存在下於第二有機溶劑中反應以產生對應式(XII)化合物；且
令式(XII)化合物去保護以產生對應式(I)化合物。
在一具體表現中，本發明關於一種製備式(I-S)化合物之方法 其包括
式(IX-S)化合物(其中X係選自-N(R20)2及-OR21組成之群；其中R20基可彼此相同或不同，因此此各R20基獨立地選自其他R20且此選擇係由C1-4烷基取代基組成之群所做出(簡言之：各R20係獨立地選自C1-4烷基組成之群，除非另外具體說明，一不論是否以延伸形式提供之本文所用指定表達的節略形式)；或者兩個R20基與其所鍵結之氮原子一起形成一選自哌啶、吡咯啶基及嗎啉基組成之群之飽和環結構；且其中R21係選自C1-4烷基及苯甲基組成之群)與式(X)化合物(其中PG3為氮保護基)在第一有機溶劑中反應以產生對應式(XI-S)化合物；
令式(XI-S)化合物與式(VI-B)化合物在偶合劑系統的存在下於第二有機溶劑中反應以產生對應式(XII-S)化合物；且
令式(XII-S)化合物去保護以產生對應式(I-S)化合物。
本發明另外關於一種根據本文所述任何方法所製得之產物。
本發明另外關於式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽， 其中L1為CN；Rc係選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CF3、環丙基及環丁基組成之群；R6係氫；R8係選自氫及C1-4烷基組成之群；Z係選自N及CH組成之群；n為1或2；R9、R10及R11各獨立地選自氫及C1-4烷基組成之群。在一具體例中，本發明關於式(I-S)化合物及其醫藥上可接受之鹽。
本發明另外關於式(XII)化合物及其醫藥上可接受之鹽， 其中 PG3為氮保護基；L1為CN；Rc係選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CF3、環丙基及環丁基組成之群；R8係選自氫及C1-4烷基組成之群；Z係選自N及CH組成之群；n為1或2；R9、R10及R11各獨立地選自氫及C1-4烷基組成之群。在一具體例中，本發明關於式(XII-S)化合物及其醫藥上可接受之鹽， 其中PG3係如式(XII)化合物所定義般。
本發明另外關於式(XI)化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中PG3為氮保護基；Rc係選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、 -CF3、環丙基及環丁基組成之群。在一具體例中，本發明關於一種式(XI-S)化合物及其醫藥上可接受之鹽， 其中PG3係如式(XI)化合物所定義。在另一具體例中，本發明關於一種式(XI-S)化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中PG3係選自-C(O)OCH2CH3及-C(O)OC(CH3)3組成之群。
本發明另外關於式(XX)化合物及其醫藥上可接受之鹽， 其中R0係氫或氮保護基；且其中兩個R0基係相同的；R8係選自氫及C1-4烷基組成之群；Z係選自N及CH組成之群；n為1或2；R9、R10及R11各獨立地選自氫及C1-4烷基組成之群；前提條件係當R8、R9及R10各為氫，n為1或2且R11為甲基時，則R0為異於-C(O)O-CH3之氮保護基(即R0不為氫或-C(O)O-CH3))。式(XX)化合物於R0為氮保護基時係對應於式(VII)化合物；且於R0為氫時係對應於式(VIII)化合物；因此適用作合成式(I)化合物之中間物。在一具體例中，本發明關於式(XX-S)化合物及其醫藥上可接受之鹽， 其中R0係如式(XX)化合物所定義。在另一本發明具體例中，R0係選自氫或氮保護基組成之群，其中該氮保護基係選自CBz、Boc、Troc及Alloc組成之群。在另一本發明具體例中，R0係選自氫及CBz組成之群。
本發明關於式(I)化合物
其中L1、Rc、R6、R8、R9、R10、R11、Z及n係如本文所定義；並另外關於製備式(I)化合物之方法。本發明式(I)化合物係適用作合成組織胺H4受體調節子之中間物，例如2007年10月18日所公告之美國專利公告案號US20070244126 A1中所述之苯并咪唑-2-基嘧啶。本發明另外關於合成式(I)化合物之中間物，更具體言之如本文所定義之式(VII)化合物、式(VIII)化合物及式(XI)化合物。
在一本發明具體例中，Z為CH。在另一本發明具體例中，n為1。在另一本發明具體例中，R8、R9及R10各為氫。在另一本發明具體例中，R11為甲基。在另一本發明具體例中，式(I)化合物為式(I-S)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
熟諳此技藝者將接受式(IS)化合物對應於式(I)化合物，其中R8為氫，R9為氫，R10為氫，Z為CH，n為1且R11為甲基。
藉由參考下列描述，包括下列術語詞彙表及最後實例可更完整瞭解本發明。為簡潔起見，將此專利說明書中所引用之公告案(包括專利)之揭示內容以引用方式併入本文中。
如本文所用之術語”包括”、”包含”及”含有”係以其開放、未限定含義用於本文中。
術語”烷基”係指鏈中具有1至12個碳原子之直鏈或分枝鏈烷基。烷基實例包括甲基(Me，其在結構上亦可以符號”/”來描述)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基(tBu)、戊基、異戊基、第三戊基、己基、異己基及鑑於熟諳此技藝者及本文所提供之教導將被視為上述實例中任一者之等效物的基團。
術語”環烷基”係指每個碳環具有3至12個環原子之飽和或部分飽和、單環、稠合多元環或螺多元環碳環。環烷基之說明性實例包括下列呈適當鍵結部分之形式的實體：
當一特定基團係”經取代”(如環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基等)，該基團可具有一或多個獨立選自取代基名單之取代基，例如1至5個取代基，或1至3個取代基，或1至2個取代基。
關於取代基，術語”獨立”意味當此類取代基可能超過一個時，此類取代基可彼此相同或不同。
如本文所用之記號”*”應指立體中心之存在性。
當根據本發明化合物具有至少一個掌性中心時，其因此可以對映異構物形式存在。當該等化合物具有兩或多個掌性中心時，其另外可以非對映異構物形式存在。應瞭解所有此類異構物及其混合物係涵蓋在本發明範疇內。在一具體例中，其中該化合物係以對映異構物形式存在，該對映異構物係以大於或等於約80%之對映異構過量，例如以大於或等於約90%之對映異構過量存在。在另一實例中，該化合物係以大於或等於約95%之對映異構過量存在。在另一實例中，該化合物係以大於或等於約98%之對映異構過量存在。在另一實例中，該化合物係以大於或等於約99%之對映異構過量存在。同樣地，其中該化合物係以非對映異構物形式存在，該非對映異構物係以大於或等於約80%之非對映異構過量存在，例如以大於或等於約90%之非對映異構過量存在。在另一實例中，該化合物係以大於或等於約95%之非對映異構過量存在。在另一實例中，該化合物係以大於或等於約98%之非對映異構過量存在。在另一實例中，該化合物係以大於或等於約99%之非對映異構過量存在。
此外，本發明化合物之部分晶質形式可以多晶型物形式存在並欲包含在本文中。此外，部分本發明化合物可與水(如水合物)或常見有機溶劑形成溶劑合物並亦欲將此類溶劑合物涵蓋在本發明範疇內。
在此整個揭示內容所用之標準術語下，先描述指定側鏈之末端部分，接著描述連接點之相鄰官能基。因此，例如，”苯基C1-C6烷基胺基羰基C1-C6烷基”取代基係指下式基團
該專利說明書中，特別係流程圖及實例中所用之縮寫如下：Ac2O=乙酸酐
AcOH或HOAc=乙酸
ADDP=1,1’-(偶氮二甲醯基)二哌啶
Alloc=烯丙氧基甲醯基
BOC或Boc=第三丁氧基甲醯基
BOC2O=Boc酐
Bu3P或PBu3=三-正丁基膦
CBz=甲醯苯甲氧基(或苯甲氧基甲醯基)
DBU=1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯
DEAD=二乙基偶氮二甲酸酯
DIAD=二異丙基偶氮二甲酸酯
DIPEA或DIEA=二異丙基乙基胺
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
DMF．DMA=二甲基甲醯胺二甲基縮醛
DMSO=二甲基亞碸
EtOAC=乙酸乙酯
EtOH=乙醇
HPLC=高壓液相色層分析法
IPA=異丙醇
MeOH=甲醇
2-Me-THF=2-甲基-四氫呋喃
Mesylate=磺酸甲酯(即O-SO2-CH3)
MTBE=甲基第三丁基醚
NaOAc=乙酸鈉
NaOEt=乙醇鈉
Pd-C=載於碳上之鈀觸媒
PPh3或TPP=三苯基膦
Rh/C=載於碳上之銠
TEA=三乙基胺
THF=四氫呋喃
Troc=2,2,2-三氯乙氧基甲醯基
如本文所用之術語”組成物”欲涵蓋一種含有特定量之特定組分之產物以及任何直接或間接由特定量之特定組分所形成之產物。
如此所述描述中所更廣泛地提供般，本文所用之術語如”反應”及”經反應”係與下列任一化學實體有關：(a)此化學實體之實際敘述形式及(b)任何命名時所考慮之化合物形式之此化學實體在介質中的形式。
無另外具體說明時，熟諳此技藝者將接受該(等)反應步驟係根據已知方法在適合條件下進行以提供所需產物。熟諳此技藝者將另外接受出現在本文中之專利說明書及申請專利範圍中(其中一試劑或試劑種類/類型(如鹼、溶劑等)係敘述於一方法之至少一個步驟中)，個別試劑係針對各反應步驟經獨立選擇並可彼此相同或不同。例如，其中一方法之兩步驟敘述一有機或無機鹼以作為試劑，針對第一步驟所選擇之有機或無機鹼可與第二步驟之有機或無機鹼相同或不同。此外，熟諳此技藝者將理解其中本發明反應步驟可在多種不同溶劑或溶劑系統中進行，該反應步驟亦可在適合溶劑或溶劑系統之混合物中進行。
為提供更簡明的描述，部分本文所提供之數量表達詞係未經術語”約”修飾。應瞭解不論是否明確使用術語”約”，本文所提供之每一數量意指實際特定值，其亦意指此特定值基於熟諳此技者合理推論之 近似值，包括由於此特定值之實驗及/或測量條件之近似值。
為提供更簡明之描述，本文中部分數量表達詞係以一從約量X至約量Y之範圍敘述之。應瞭解其中敘述一範圍時，該範圍不限於所敘述之上限及下限，而係包括從約量X至約量Y之整個範圍或其中任何範圍。
適合溶劑、鹼、反應溫度及其他反應參數及組分之實例係提供於本文下列詳細描述中。熟諳此技藝者將接受該實例列表係為說明目的所提供且其不欲且不應以任何方式解釋成限制之後下列申請專利所提出之本發明。
除非另外註明，如本文所用之術語”非質子溶劑”應意味任何不產生質子之溶劑。適合實例包括(但不限於)DMF、1,4-二噁烷、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯及丙酮。
除非另外註明，如本文所用之術語”離去基”應意味在取代或置換反應期間離開之帶電或未帶電原子或基團。雖然在此反應中之離去基係熟知的並在彼等熟諳此技者之學識內，但部分說明性適合實例係提供於此且其包括(但不限於)OH、Br、Cl、I、甲磺酸根、甲苯磺酸根、氰基及三氟甲磺酸根。
除非另外註明，如本文所用之術語”氮保護基”應意味一可連接氮原子以保護該氮原子以防參與反應並可在反應後容易去除之基團。說明性適合的氮保護基包括(但不限於)係胺甲酸酯(其係包含-C(O)O-R部分之基團，其中R係(例如)甲基、乙基、第三丁基、苯甲基、苯基乙基、CH2=CH-CH2-及2,2,2-三氯乙基)；醯胺(其為包含-C(O)-R’部分之基團，其中R’為(例如)甲基、苯基、三氟甲基及第三丁基(三甲基乙醯基))；N-磺醯基衍生物(其為包含-SO2-R”部分之基團，其中R”係(例如)甲基、甲苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8-五甲基苯并二氫哌喃-6-基及2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯)。保護基之選擇係在熟諳此技者及多種此類基團之範圍內，如何獲得之及其行為係提供於標準參考資料中，如P.G.M.Wuts & T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,2007及Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie著，Plenum Press,1973等。
製備根據本發明化合物之方法產生立體異構物之混合物時，此等異構物可藉由慣用技術如製備型色層分析法分離。該等化合物可以消旋形式製得或個別對映異構物可藉由對映特異性合成或藉由解析製得。該化合物(例如)可藉由如下標準技術解析成其組分對映異構物：與光學活性酸，如(-)-二-對-甲苯甲醯基-D-酒石酸及/或(+)-二-對-甲苯甲醯基-L-酒石酸形成鹽，接著分段結晶並再度產生游離鹼而形成非對映異構對。該等化合物亦可藉由形成非對映異構酯或醯胺，接著進行色層分析分離並去除掌性助劑解析。或者，該等化合物可利用掌性HPLC管柱解析。
在任何製備本發明化合物方法期間，可能必須及/或希望保護任何相關分子上之敏感或反應性基。此可藉由慣用保護基，如彼等Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie著，Plenum Press,1973；及P.G.M.Wuts & T.W.Greene Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,2007中所述者達到。該保護基可在慣用後續階段中利用技術上已知方法去除。
對於醫藥用途，本發明化合物之鹽係指無毒性”醫藥上可接受之鹽”。然而，其他鹽可能適用於製備根據本發明方法或其醫藥上可接受之鹽。該等化合物之適合醫藥上可接受之鹽包括酸加成物，其可為(例如)藉由該化合物溶液與一醫藥上可接受之酸溶液如氫氯酸、硫酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸混合所形成。此外，本發明化合物帶有一酸性部分時，其適合的醫藥上可接受之鹽可包括鹼金屬鹽，如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽如鈣或鎂鹽；及以適合有機配位體所形成之鹽如四級銨鹽。
因此，代表性醫藥上可接受之鹽包括(但不限於)下列各者：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、己基間苯二酚、海巴明(hydramine)、溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月 桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基還原葡糖胺銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘及戊酸鹽。
可用於製備醫藥上可接受之鹽之代表性酸包括(但不限於)下列各者：乙酸、2,2-二氯乙酸、醯化胺基酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、L-抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、(+)-樟腦二酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、十二基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、黏酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-麩胺酸、α-側氧基-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖醛酸、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-苯乙醇酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、L-焦麩胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對-甲苯磺酸及十一烯酸。
可用於製備醫藥上可接受之鹽之代表性鹼包括(但不限於)下列各者：氨、L-精胺酸、苯乙苄胺、苄星(benzathine)、氫氧化鈣、膽鹼、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙基胺、2-(二乙基胺)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-還原葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-離胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥基乙基)-嗎啉、哌、氫氧化鉀、1-(2-羥基乙基)-吡咯啶、二級胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨三丁醇及氫氧化鋅。
藉由命名其一形式提及一本文化學實體係代表提及下列任一者：(a)此化學實體之實際敘述形式及(b)任何命名時將考慮之化合物形式之此化學實體在介質中的形式。例如，本文中提及化合物如R-COOH係涵蓋提及(例如)R-COOH(s)、R-COOH(sol)及R-COO-(sol)中任一者。在此實例中，R-COOH(s)係指固體化合物，如其可(例如)呈 錠劑或某一其他固體醫藥組成物或製劑；R-COOH(sol)係指該化合物在溶劑中之未解離形式；及R-COO-(sol)係指該化合物在溶劑中之解離形式，如該化合物在水性環境中之解離形式，不論此解離形式是否衍生自R-COOH、其鹽或在相關介質中解離時產生R-COO-之任何其他實體。在另一實例中，一表達詞如”令一實體暴露於式R-COOH化合物中”係指此實體暴露於化合物R-COOH存在於發生此暴露之介質中之一或多種形式中。在另一實例中，一表達詞如”令一實體與式R-COOH化合物反應”係指(a)此實體存在於發生此反應之介質中之一或多種化學相關形式與(b)化合物R-COOH存在於發生此反應之介質中之一或多種化學相關形式反應。關於此，若此實體係(例如)處於水性環境中，應瞭解該化合物R-COOH係在此相同介質中並因此該實體係暴露於如R-COOH(aq)及/或R-COO-(aq)之物種中，其中下標”(aq)”根據其在化學及生物化學中之慣用意義代表”水性”。羧酸官能基在此等術語實例中已經選擇；然而，此選擇不欲作為限制，而其僅係一說明。應瞭解可提供其他官能基之類似實例，包括(但不限於)羥基、鹼性氮成員，如彼等選自胺類者及任何其他在包含該化合物之介質中根據已知方式交互作用或轉換之基團。此類交互作用或轉換包括(但不限於)解離、結合、互變異構現象、溶劑分解，包括水解、溶劑合作用，包括水合、質子化及去質子化。在另一實例中，兩性離子化合物係以提及已知可形成兩性離子，即使無以其兩性離子形式明確命名之化合物涵蓋在本文中。術語如兩性離子及其同義字兩性離子化合物係熟知並為定義科學名稱之標準群組之一部分的標準IUPAC核准名稱。關於此，兩性離子之名稱係分子實體之Chemical Enitities of Biological Interest(ChEBI)字典指定的名稱識別CHEBI：27369(參見，例如其在http：//www.ebi.ac.uk/chebi/init.do之線上版)。如一般所熟知，兩性離子或兩性離子化合物係一具有異號之形式單位電荷之天然化合物。有時此等化合物係以術語”內鹽”稱之。其他來源係稱此等化合物為”偶極離子”，雖然後一術語被其他來源視為用詞不當。如一特殊實例，胺基乙酸(胺基酸甘胺酸)具有化學式H2NCH2COOH且其係以兩性離子形式+H3NCH2COO-存在於某些介質中(在此情況下於中性介質中)。兩 性離子、兩性離子化合物、內鹽及偶極離子等術語之已知且公認意義係在本發明範疇內，就如在任何情況下亦為熟諳此技者所瞭解般。因為不需說出彼等熟諳此技者所接受之各及每一具體例，因此(應用時)本文無明確提供與本發明化合物結合之兩性化合物的結構。然而，當本文提及化合物可形成此類兩性離子時，其為本發明具體表現之一部分。關於此，本文無提供任何其他實例，因為在特定介質中導致特定化合物之多種不同形式之交互作用或轉換係為任何熟諳此技藝者所知。
本發明係關於一種如下流程圖1所概述般製備式(1)化合物之方法。
因此，一經適當取代之式(V)化合物(一種已知化合物或藉由已知方法製得之化合物；其中PG1與PG2各獨立地為經適當選擇之氮保護基如CBz、BOC、Troc或Alloc，例如，PG1與PG2各為CBz)與經適當取代之式(VI)化合物(其中LG1為經適當選擇之離去基如OH、Cl、Br、I或甲磺酸根，例如，OH；其中該式(VI)化合物係以(例如)範圍從約1.0至約1.2莫耳當量，例如約1.01莫耳當量之量存在)；並在LG1為OH時，在經適當選擇之偶合劑系統如DIAD及PPh3、DEAD及PPh3或ADDP及PBu3，例如DIAD及PPh3的存在下(其中偶合劑系統之PPh3係視情況存在於固體支撐物上且其中該偶合劑系統係以(例如)範圍從約1.0至約1.4莫耳當量，例如1.2莫耳當量之量存在)；並在第一有機溶劑或有機溶劑之混合物如THF、2-甲基-THF、甲苯、乙腈、DMF或乙酸乙酯，例如在2-甲基-THF中；一範圍從約-10℃至約室溫之溫度，例如在約5℃下反應以產生對應式(VII)化合物。
在一本發明具體例中，PG1與PG2係相同的且係經適當選擇之氮保護基如CBz或BOC。在另一本發明具體例中，PG1與PG2係相同的氮保護基並各為CBz。
式(VII)化合物係根據已知方法去保護以產生對應式(VIII)化合物之游離鹼或其對應鹽形式，例如其對應HCl鹽。例如，其中PG1與PG2各為CBz時，式(VII)化合物係藉與氫氣在約60psi之壓力下及觸媒如Pd/C之存在下一溶劑如乙醇中反應而去保護。
式(VIII)化合物之游離鹼或其對應鹽形式(例如其對應HCl鹽)係與經適當取代之式(IX)化合物(一種已知化合物或藉由已知方法製得之化合物；其中X係選自-N(R20)2及-OR21組成之群，其中各R20可獨立地選自C1-4烷基組成之群；或者兩個R20基與其所鍵結之氮原子一起形成一選自哌啶、吡咯啶基及嗎啉基組成之群之飽和環結構；且其中R21係選自C1-4烷基及苯甲基組成之群，例如，其中X係-N(CH3)2；其中該式(IX)化合物係以(例如)範圍從約1.0至約2.0莫耳當量，例如約1.5莫耳當量之量存在)；視情況在一鹼如TEA、DIPEA、DBU、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3或NaHCO3，例如一無機鹼如粉狀K2CO3的存在下(其中該鹼係以範圍從約0至約2 莫耳當量，例如約2莫耳當量之量存在)；在第二有機溶劑如乙醇、異丙醇、乙酸乙酯或乙腈，例如在乙醇中；一範圍從約室溫至約80℃之溫度，例如在約溶劑回流溫度下反應以產生對應式(I)化合物。
熟諳此技藝者將接受式(VIII)化合物另外可如本文下面實例26至28所詳細說明般藉由經適當取代之式(VI)化合物與三-經保護之式(V)化合物反應所製得。熟諳此技藝者將另外接受式(VII)化合物另外可如本文下面實例29至30並另外在實例31所詳細說明般藉由式(L)化合物反應所製得。
在一具體例中，本發明係關於一種如下流程圖2所概述般製備式(I-S)化合物之方法。
因此，一經適當取代之式(V)化合物(一種已知化合物或藉由已知方法製得之化合物；其中PG1與PG2各獨立地為經適當選擇之氮保護基如CBz、BOC、Troc或Alloc，例如，PG1與PG2各為CBz)係與經適當取代之式(VI)化合物(其中LG1為經適當選擇之離去基如OH、Cl、Br、I或甲磺酸根，例如，OH；其中該式(VI-S)化合物係以(例如)範圍從約1.0至約1.2莫耳當量，例如約1.01莫耳當量之量存在)；並在LG1為OH時，在經適當選擇之偶合劑系統如DIAD及PPh3、DEAD及PPh3或ADDP及PBu3，例如DIAD及PPh3的存在下(其中偶合劑系統之PPh3係視情況存在於固體支撐物上且其中該偶合劑系統係以(例如)範圍從約1.0至約1.4莫耳當量，例如1.2莫耳當量之量存在)；並在第一有機溶劑或有機溶劑之混合物如THF、2-甲基-THF、甲苯、乙腈、DMF或乙酸乙酯，例如在2-甲基-THF中；一範圍從約-10℃至約室溫之溫度，例如在約5℃下反應以產生對應式(VII-S)化合物。
在一本發明具體例中，PG1與PG2係相同的且係經適當選擇之氮保護基如CBz或BOC。在另一本發明具體例中，PG1與PG2係相同的氮保護基並各為CBz。
式(VII-S)化合物係根據已知方法去保護以產生對應式(VIII-S)化合物之游離鹼或其對應鹽形式(例如其對應HCl鹽)。例如，其中PG1為CBz時，式(VII-S)化合物係藉與氫氣在約60psi之壓力下及觸媒如 Pd/C之存在下一溶劑如乙醇中反應而去保護。
式(VIII-S)化合物之游離鹼或其對應鹽形式(例如其對應HCl鹽)係與經適當取代之式(IX-S)化合物(一種已知化合物或藉由已知方法製得之化合物；其中X係選自-N(R20)2及-OR21組成之群；其中各R20係獨立地選自C1-4烷基組成之群；或者兩個R20基與其所鍵結之氮原子一起形成一選自哌啶、吡咯啶基及嗎啉基組成之群之飽和環結構；且其中R21係選自C1-4烷基及苯甲基組成之群，例如，其中X係-N(CH3)2；其中該式(IX-S)化合物係以(例如)範圍從約1.0至約2.0莫耳當量，例如約1.5莫耳當量之量存在)；視情況在一鹼如TEA、DIPEA、DBU、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、乙醇鈉、甲醇鈉、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3或NaHCO3，例如一無機鹼如粉狀K2CO3的存在下(其中該鹼係以範圍從約0至約2莫耳當量，例如約2莫耳當量之量存在)；在第二有機溶劑如乙醇、異丙醇、乙酸乙酯或乙腈，例如在乙醇中；一範圍從約室溫至約80℃之溫度，例如在約溶劑回流溫度下反應以產生對應式(I-S)化合物。
式(V)化合物可根據已知方法藉由保護胍所製得。例如，式(V)化合物(其中PG1為CBz)可藉由胍與CBz-Cl(一種已知化合物)在一鹼如NaOH的存在下一水與THF之混合物中反應所製得。式(V)化合物(其中PG1為CBz)之製備係詳細概述於本文下面實例13中。
式(VI-S)化合物可藉由(例如)3-吡啶-4-基-丙-1-醇(一種已知化合物)與氫氣在約300psi之壓力下及觸媒如Pd/C之存在下一經適當選擇之溶劑或溶劑混合物如水或約3：1甲醇：乙酸之混合物中一範圍從約20-50℃之溫度下反應以產生對應3-哌啶-4-基-丙-1-醇。然後3-哌啶-4-基-丙-1-醇與甲醛(一種已知化合物)在約85psi之氫氣及觸媒如Pd/C的存在下一經適當選擇之溶劑或溶劑混合物如水或一約3：1甲醇：乙酸之混合物中一約0-45℃之溫度下反應。式(VI-S)化合物於水中之製備係詳細概述於本文下面實例2中。
式(IX-S)化合物可藉由(例如)3-胺基-丁-2-烯腈(一種已知化合物)與一酸如3M HCl在一有機溶劑如乙酸乙酯中反應以產生3-側氧基-丁腈，其進一步與DMF．DMA在一有機溶劑如乙酸乙酯中約室溫下反 應。式(IX-S)化合物之製備係詳細概述於本文下面實例1中。
本發明係關於一種如下流程圖3所概述般製備式(I)化合物之方法。
因此，式(IX)化合物(一種已知化合物或藉由已知方法製得之化合物；其中X係選自-N(R20)2及-OR21組成之群，其中各R20獨立地選自由C1-4烷基(較佳係二甲基胺基)組成之群；或者兩個R20基與其所鍵結之氮原子一起形成一選自哌啶、吡咯啶基及嗎啉基組成之群之飽和環結構；且其中R21係選自C1-4烷基及苯甲基組成之群，例如，其中X係-N(CH3)2)與經適當取代之式(X)化合物(一種已知化合物或藉由已知方法製得之化合物；其中PG3為經適當選擇之氮保護基如-C(O)CH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)O-第三丁基(Boc)、-CHO、-C(O)OCH3、-C(O)O-CH2-苯基、-C(O)-苯基、-C(O)OCH2CCl3、-C(O)-(4-硝苯基)、-C(O)CCl3、-C(O)CF3、-SO2CH3、-SO2-苯基、-SO2-(4-硝苯基)或 -SO2CF3，例如，-C(O)CH3、-C(O)OCH2CH3或-C(O)O-第三丁基(Boc)；其中該式(IX)化合物係以範圍從約1.0至約4.0莫耳當量，例如約1.5莫耳當量之量存在)；在第一有機溶劑如乙醇、異丙醇、乙腈或2-甲基-THF，例如在2-甲基-THF中；一範圍從室溫至約80℃之溫度，例如在約80℃下反應以產生對應式(XI)化合物。
在一本發明具體例中，PG3係選自-C(O)CH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)O-第三丁基(Boc)、-CHO、-C(O)OCH3、-C(O)O-CH2-苯基、-C(O)-苯基、-C(O)OCH2CCl3、-C(O)-(4-硝苯基)、-C(O)CCl3、-C(O)CF3、-SO2CH3、-SO2-苯基、-SO2-(4-硝苯基)及-SO2CF3組成之群。在另一本發明具體表現中，PG3係選自-C(O)CH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)O-第三丁基(Boc)、-CHO、-C(O)OCH3、-C(O)O-CH2-苯基及-C(O)-苯基組成之群。在另一本發明具體例中，PG3係選自-C(O)CH3、-C(O)OCH2CH3及-C(O)O-第三丁基(Boc)組成之群。在另一本發明具體表現中，PG3係-C(O)CH3。
在一本發明具體例中，PG3係一經適當選擇之氮保護基，其中式(X)化合物之pKa係低於約13。在另一本發明具體例中，PG3係一經適當選擇之氮保護基，其中式(X)化合物之pKa係在約13至約9之範圍內或其中任何範圍。在一本發明具體表現中，PG3係一經適當選擇之氮保護基，其中式(X)化合物之pKa係在約13至約11之範圍內或其中任何範圍。
該式(XI)化合物係與式(VI-A)化合物(一種已知化合物或藉由已知方法製得之化合物)；其中該式(VI-A)化合物係以範圍從約1.0至約3.0莫耳當量，例如約1.5莫耳當量之量存在；在經適當選擇之偶合劑系統如DIAD及PPh3、DEAD及PPh3或ADDP及PBu3，例如DIAD及PPh3的存在下(其中偶合劑系統之PPh3係視情況存在於固體支撐物上；且其中該偶合劑系統係以(例如)範圍從約1.0至約2.0莫耳當量，例如1.2莫耳當量之量存在)；在第二有機溶劑如THF、2-甲基-THF、甲苯、乙腈、乙酸乙酯或DMF，例如在2-甲基-THF中；從約-10℃至約室溫之溫度範圍下，例如在約5℃下反應以產生對應式(XII)化合物。
式(XII)化合物係根據已知方法去保護以產生對應式(I)化合物。例 如，其中PG3為-C(O)O-C(CH3)3(BOC)時，式(XII-S)化合物可藉與一經適當選擇之酸如HCl及類似物反應而去保護；或者其中PG3為-C(O)-CH3或-C(O)O-CH2CH3時，式(XII-S)化合物可藉與一經適當選擇之鹼如NaOH及類似物反應而去保護。熟諳此技藝者將接受式(XII)化合物可以一分立或單獨反應步驟(如(例如)本文下面實例7，步驟B所述般)或者在處理式(XII)化合物時(如(例如)本文下面實例10及12所述般)去保護。
在一具體例中，本發明係關於一種如下流程圖4所概述般製備式(I-S)化合物之方法。
因此，式(IX-S)化合物(一種已知化合物或藉由已知方法製得之化 合物)；其中X係選自-N(R20)2及-OR21組成之群；其中各R20獨立地選自C1-4烷基(較佳係二甲基胺基)組成之群；或者兩個R20基與其所鍵結之氮原子一起形成一選自哌啶、吡咯啶基及嗎啉基組成之群之飽和環結構；且其中R21係選自C1-4烷基及苯甲基組成之群，例如，其中X係-N(CH3)2)與經適當取代之式(X)化合物(一種已知化合物或藉由已知方法製得之化合物)；其中PG3為經適當選擇之氮保護基如-C(O)CH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)O-第三丁基(Boc)、-CHO、-C(O)OCH3、-C(O)O-CH2-苯基、-C(O)-苯基、-C(O)OCH2CCl3、-C(O)-(4-硝苯基)、-C(O)CCl3、-C(O)CF3、-SO2CH3、-SO2-苯基、-SO2-(4-硝苯基)或-SO2CF3，例如，-C(O)CH3、C(O)OCH2CH3或-C(O)O-第三丁基(Boc)；其中該式(IX-S)化合物係以範圍從約1.0至約4.0莫耳當量，例如約1.5莫耳當量之量存在；在第一有機溶劑如乙醇、異丙醇、乙腈或2-甲基-THF，例如在2-甲基-THF中；從室溫至約80℃之溫度範圍下，例如在約80℃下反應以產生對應式(XI-S)化合物。
該式(XI-S)化合物係與式(VI-B)化合物(一種已知化合物或藉由已知方法製得之化合物)；其中該式(VI-B)化合物係以範圍從約1.0至約3.0莫耳當量，例如約1.5莫耳當量之量存在；在經適當選擇之偶合劑系統如DIAD及PPh3、DEAD及PPh3或ADDP及PBu3，例如DIAD及PPh3的存在下(其中偶合劑系統之PPh3係視情況存在於固體支撐物上；且其中該偶合劑系統係以(例如)範圍從約1.0至約2.0莫耳當量，例如1.2莫耳當量之量存在)；在第二有機溶劑如THF、2-甲基-THF、甲苯、乙腈、乙酸乙酯或DMF，例如在2-甲基-THF中；從約-10℃至約室溫之溫度範圍下，例如在約5℃下反應以產生對應式(XII-S)化合物。
式(XII-S)化合物係根據已知方法去保護以產生對應式(I-S)化合物。例如，其中PG3為-C(O)O-C(CH3)3(BOC)時，式(XII-S)化合物可藉與一經適當選擇之酸如HCl及類似物反應而去保護；或者其中PG3為-C(O)-CH3或-C(O)O-CH2CH3時，式(XII-S)化合物可藉與一經適當選擇之鹼如NaOH及類似物反應而去保護。熟諳此技者將進一步接受式(XII-S)化合物可以一分立或單獨反應步驟(如(例如)本文下面實例 7，步驟B所述般)或者在處理式(XII-S)化合物時(如(例如)本文下面實例10及12所述般)去保護。
式(X)化合物可根據已知方法藉由保護胍而製得。例如，式(X)化合物(其中PG3為Boc)可根據已知方法藉由胍與BOC2O反應而製得。式(X)化合物(其中PG3為Boc)之製備係詳細概述於本文下面實例8中。
下列實例係經陳述以利瞭解本發明且不欲及不應以任何方式解釋成限制之後下面申請專利範圍中所陳述之本發明。
在下列實例中，部分合成產物係以已分離之殘留物形式列出。熟諳此技者應瞭解術語”殘留物”無限制所分離產物之物理狀態並可包括(例如)固體、油狀物、發泡體、膠或糖漿。
實例1：(E)-2-[(二甲基胺基)-亞甲基]-3-側氧基丁腈
一2000毫升3頸Morton燒瓶裝配有高架攪拌器、N2入口及熱電偶。將水(500克)及36%氫氯酸(192.00克，12.18莫耳)裝入該燒瓶中。攪拌所得澄清溶液並將其冷卻至室溫，然後以約15分鐘逐份加入3-胺基巴豆腈(100.19克，1.17莫耳)中。在室溫下攪拌所得溶液約1小時。然後以乙酸乙酯(450.2克數份)萃取水性反應混合物兩次。
然後將有機萃取物裝入一裝配有高架攪拌器、加料漏斗及熱電偶之乾淨2000毫升3頸Morton燒瓶中。開始攪拌，在約18分鐘內經由加料漏斗逐滴加入二甲基甲醛二甲基縮醛(165.11克，1.39莫耳)並將內部溫度保持在<34℃。在室溫下攪拌所得溶液約2小時。
然後加入碳酸氫鈉(20.14克，0.24莫耳)溶於水(200.0克)之溶液並在室溫下激烈攪拌所得兩相混合物約20分鐘。分離各層並以MgSO4乾燥有機層，過濾之並藉由旋轉蒸發濃縮之以產生一油狀物，令其快速結晶以產生標題化合物之低熔點固體。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.82(s,1H),3.41(s,3H),3.25(s,3H),2.35(s,3H)
MS：(Cl)：m/z 139(M++1),161(M++Na)
C7H10N2O x 0.17 H2O之元素分析：計算值：C,59.53；H,7.38；N,19.84,H2O,2.17。實驗值：C,59.12；H,7.62；N,19.84,H2O,2.04。
實例2：1-甲基-4-哌啶丙醇
以冰AcOH(83.84克，1.40莫耳)及10%Pd/C(50%濕，16.00克，0.015莫耳)處理4-吡啶丙醇(100.0克，0.70莫耳)溶於水(200.0克)之溶液。然後將所得漿料裝入500毫升Zipperclave壓力反應器中。排空該單元，以800RPM開始攪拌並將300psi之氫裝入該單元中。在35-39℃下加熱反應混合物約10小時。
將所得混合物冷卻至室溫並以單份形式加入甲醛(59.36克，0.73莫耳)。密封Zipperclave單元，排空之並以800RPM攪拌所得混合物並將其加熱至39℃。然後該單元係經300psi之氫加壓，將溫度提高至45℃並在整個反應期間保持該溫度。雖然反應混合物另保持在氫壓下0.5小時，但在約1小時內停止氫之吸收。
然後將所得混合物冷卻至室溫並經Celite®墊過濾，以水(30克)清洗之。在冰浴中冷卻所合併之濾液及洗液並在添加50%NaOH(81.00克，1.01莫耳)期間攪拌之。該添加需要15分鐘並將溫度保持在<40℃下。以油狀物形式分離出產物並以2-Me-THF(86.00克數份)萃取混合物兩次。有機萃取物係經Celite®過濾並在65℃下藉由旋轉蒸發濃縮之以產生一油狀物。藉經粗孔隙度燒結玻璃漏斗過濾去除小量殘留乙酸鈉以產生標題化合物之油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.61(t,J=6.7Hz,2H),2.83(bd,J=11.6Hz,2H),2.24(s,3H),1.93-1.86(bt,J=11.1Hz,3H),1.71-1.67(m,2H),1.60-1.55(m,2H),1.33-1.22(m,5H)
MS：(Cl)：m/z 158(M++1)
實例3：1-甲基-4-哌啶丙醇
在Argonaut反應容器中裝入溶於水(4.00克)之4-吡啶丙醇(500.0毫克，3.49毫莫耳)及5%Rh/C(62%濕，300.0毫克)。以500RPM攪拌所得漿料且該單元經300psi之氫加壓。將所得混合物在50℃下加熱約4-4.5小時並在此期間停止氫吸收。
然後將所得混合物冷卻至室溫並以單份形式加入37%甲醛溶液(340.0毫克，4.19毫莫耳)。密封Argonaut容器並以500RPM攪拌所得漿料，該單元係經300psi之氫加壓並加熱至50℃。在約1.2-1.5小時內停止氫之吸收以產生標題化合物，將其無另外純化或分離地用於下一步驟中。
一等分試樣之HPLC-MS分析僅顯示C9H19NO
MS：(Cl)：m/z 158(M++1)
實例4：1-甲基-4-哌啶丙醇
在Argonaut反應容器中裝入4-吡啶丙醇(500.0克，3.49毫莫耳)、甲醇(6毫升)、乙酸(2毫升)及10%P/C(乾，77毫克)。以500RPM攪拌所得漿料且該單元係在35℃下經300psi之氫加壓。然後，攪拌所得混合物8小時(直到觀察到氫吸收停止為止)。
然後將所得混合物冷卻至室溫並以單份形式加入37%甲醛溶液(340.0毫克，4.19毫莫耳)。密封Argonaut容器並以500RPM攪拌所得漿料，再以300psi之氫加壓該單元並將其加熱至35℃。在約20分鐘後，觀察到氫吸收停止。經由Celite®墊過濾所得混合物以去除觸媒。將所得溶液冷卻至0℃並加入50%NaOH溶液以調整pH至>12。然後真空濃縮所得混合物並以2-Me-THF(3x10毫升)萃取殘留物。以 鹽水(5毫升)清洗所合併之有機相，乾燥(MgSO4)之並真空濃縮之以產生標題化合物。
MS：(Cl)：m/z 158(M++1)
實例5：N-乙氧甲醯基胍
一500毫升4頸Morton燒瓶裝配有高架攪拌器、N2入口及熱電偶。將胍鹽酸鹽(22.19克，230.0毫莫耳)裝入該燒瓶中，接著加入絕對EtOH(59克)。在週遭溫度下攪拌所得混合物~15-20分鐘以產生一溶液，然後以一份形式加入21重量%NaOEt/EtOH(74.82克)，接著以EtOH(4.0克)清洗-NaCl立刻沉澱。在週遭溫度下短暫攪拌所得米色懸浮液，然後以3個近等份逐份加入碳酸二乙酯(27.71克，231.4毫莫耳)，接著以EtOH(4.0克)清洗之。在週遭溫度下N2中隔夜攪拌入米色懸浮液。
然後將懸浮液冷卻至~2-3℃，攪拌1小時，沉降15-20分鐘，然後過濾之。以絕對EtOH(2x20克數份)清洗無機鹽，然後丟棄之。蒸發所合併之EtOH濾液及洗液以產生N-乙氧甲醯基胍，其緩慢固化。在真空烘箱中56℃/50托下隔夜乾燥產物以儘可能去除EtOH。乾固體係一受部分N,N’-雙-(乙氧甲醯基)胍污染之N-乙氧甲醯基胍之混合物。熱過濾以去除小量殘留NaCl之後，粗產物(~27.48克)係由1,4-二噁烷(290克)再結晶。N-乙氧甲醯基胍幾乎立刻由熱濾液中結晶。將懸浮液冷卻至室溫，過濾之並在真空烘箱中56℃/50托下隔夜乾燥固體以產生標題化合物之結晶固體。
mp：97.0-99.0℃
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 6.80(bs,4H),3.89(q,J=7.0Hz,2H),1.11(t,J=7.0Hz,3H)
MS：(Cl)：m/z 132(M++1),263(2M++1)
進一步濃縮上述1,4-二噁烷母液以產生標題化合物之第二收成物。
實例6：2-(4-甲基-5-氰基)-嘧啶胺甲酸乙酯
一500毫升4頸Morton燒瓶裝配有高架攪拌器、N2入口、回流冷凝器及熱電偶-溫度控制器。將N-(乙氧甲醯基)胍(7.16克，50.04毫莫耳)裝入該燒瓶中，接著加入2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)(85.88克)及(E)-2-[(二甲基胺基)-亞甲基]-3-側氧基丁腈(9.26克，65.0毫莫耳)。攪拌所得懸浮液並加熱至回流(75℃)。反應係藉由HPLC監測並在75℃下50小時後停止。
將懸浮液冷卻至約55℃並經溫熱過濾以去除未反應起始物。以2-MeTHF(21.5克)清洗所得固體並將所合併之濾液及洗液緩慢冷卻至室溫。冷卻後，觀察到結晶。過濾結晶，以MTBE(7.5克)清洗兩次，然後隔夜風乾之以產生標題化合物之結晶固體。
mp：167.0-168.0℃
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 10.96(bs,1H),8.96(s,1H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),2.56(s,3H),1.23(t,J=7.1Hz,3H)
MS：(Cl)：m/z 207(M++1),229(M++Na),435(2M++Na)
C9H10N4O2之元素分析：計算值：C,52.42；H,4.89；N,27.17；實驗值：C,52.10；H,4.80；N,27.26。
將上所合併之MTBE/2-MeTHF濾液及洗液冷卻至-20℃後，獲得標題化合物之第二收成物。
實例7：4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基胺基]-嘧啶-5-甲腈
步驟A：(5-氰基-4-甲基-嘧啶-2-基)-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺甲酸乙酯
將3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙-1-醇(1.5克，9.42毫莫耳)裝入一50毫升錐形瓶中，接著加入2-甲基四氫呋喃(1.72克)。然後加入無水硫酸鎂(0.7克)，攪拌所得懸浮液5分鐘。過濾固體並以2-甲基四氫呋喃(2.0克)清洗之。測得濾液之水含量為KF=0.66%。將濾液移入一裝配有攪拌器、熱電偶及加料漏斗之100毫升3頸燒瓶中，接著加入三苯基膦(3.2克，12.1毫莫耳)及(5-氰基-4-甲基-嘧啶-2-基)-胺甲酸乙酯(2.0克，9.65毫莫耳)。將所得懸浮液冷卻至約0-5℃。在約1小時內經由加料漏斗將偶氮二甲酸二異丙酯(2.55克，11.98毫莫耳)加入攪拌懸浮液中並將溫度保持在約0-5℃下。添加後，在週遭溫度下隔夜攪拌所得混合物。藉由HPLC監測反應。
在約20-30℃下以HCl溶液[由37%HCl(3.48克，34.8毫莫耳)及水(14.0克，777.8毫莫耳)製得]終止反應混合物的反應。將所得雙相混合物冷卻至周遭溫度並令其沉降。分離出有機上層並以甲苯(8.71克)萃取水性下層。在週遭溫度下藉由氫氧化鈉溶液[由NaOH(0.8克，20.0毫莫耳)及水(5.0克)製得]的添加鹼化水層。以2-甲基四氫呋喃(17.2克)萃取所得產物(5-氰基-4-甲基-嘧啶-2-基)-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺甲酸乙酯。以無水硫酸鎂(4.0克)乾燥有機層並藉由旋轉蒸發去除溶劑以產生(5-氰基-4-甲基-嘧啶-2-基)-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺甲酸乙酯。
MS：(Cl)：m/z 346(M++1)
步驟B：4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基胺基]-嘧啶-5-甲腈
在一100毫升3-頸燒瓶中，將(5-氰基-4-甲基-嘧啶-2-基)-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺甲酸乙酯(1.4克，4.05毫莫耳)溶於MeOH(16.0 克)中。將所得溶液冷卻至約0-5℃，然後在約0-5℃下加入氫氧化鈉溶液[由NaOH(0.6克)及水(1.2克)製得]。在0℃下攪拌所得混合物，然後以3小時溫熱至周遭溫度。藉由HPLC監測反應。在約20-25℃下藉由旋轉蒸發濃縮所得混合物並使所得固體在水(20克)中週遭溫度下隔夜形成漿料。過濾收集固體，以水(20克)清洗之並在真空烘箱中約70-80℃下隔夜乾燥以產生標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.60及8.52(加熱至80℃後聚結之單重態，1H),8.25-8.17(m,1H),3.34-3.24(m,2H),2.70(bd,J=11.3Hz,2H),2.41及2.38(加熱至80℃後聚結之單重態，3H),2.10(s,3H),1.77(bt,J=10.9Hz,2H),1.60-1.46(m,4H),1.20-1.06(m,5H)
C15H23N5 x 0.08 H2O之元素分析：C,65.56；H,8.49；N,25.48；H2O,0.52。實驗值：C,65.30；H,8.68；N,25.04；H2O,0.33。
實例8：N-(第三丁氧基甲醯基)胍
一1000毫升3頸Morton燒瓶裝配有高架攪拌器、N2入口、加料漏斗及熱電偶。將胍鹽酸鹽(22.76克，235.8毫莫耳)裝入該燒瓶中，接著加入3.96M NaOH溶液(由95.0毫升5M NaOH及25毫升之水製得，共120毫升)。攪拌所得混合物產生一溶液並將其冷卻至<2℃。以50分鐘將(Boc)2O(42.53克，189.0毫莫耳)溶於1,4-二噁烷(103.2克)之溶液加入攪拌混合物中並將溫度保持在<8℃下。在添加(Boc)2O/1,4-二噁烷期間，由所得雙相混合物沉澱出固體。在冰浴溫度下攪拌所得白色懸浮液約1.25小時。
加入水(200.00克)之後，蒸發所得混合物以產生一含有粗產物以及無機鹽和小量雙-Boc-胍之固體。使固體懸浮於2-Me-THF(344.00克)中，攪拌懸浮液，將其加熱至回流並保持回流下約1小時。然後將懸浮液冷卻至約55-60℃並溫熱過濾之以去除無機鹽。蒸發 2-Me-THF產生一固體。使此固體再度懸浮於MTBE(37.00克)中並在週遭溫度下攪拌所得懸浮液~1小時。過濾懸浮液並以MTBE(18.5克)清洗固體。重複MTBE處理並在週遭溫度下風乾所得產物數小時。分離出產物N-(第三丁氧基甲醯基)胍之固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 6.74(bs,4H),1.34(s,9H)；MS：(Cl)：m/z 160(M++1),319(2M++1)
實例9：(5-氰基-4-甲基-嘧啶-2-基)-胺甲酸第三丁酯
一250毫升3頸燒瓶裝配有高架攪拌器、熱電偶、回流冷凝器及加熱包。將(E)-2-乙醯基-3-二甲基胺基-丙烯腈(8.93克，63.34毫莫耳)、N-第三丁氧基甲醯基胍(10克，61.56毫莫耳)及2-甲基四氫呋喃(98.76克)裝入該燒瓶中。攪拌所得懸浮液並加熱至回流，然後觀察到固體溶解。攪拌所得混合物約6小時，然後藉由旋轉蒸發濃縮以產生一固體，以水(120.00克)研磨之而使所需產物完全沉澱。在週遭溫度下攪拌所得懸浮液~30分鐘，然後過濾之並以水(120.00克)清洗固體兩次，在真空烘箱中75-80℃及N2吹拂下隔夜乾燥以產生標題化合物。
1H NMR(300MHz,CH3CN-d 3)：δ 8.71(s,1H),8.49(br s,1H),2.57(s,3H),1.50(s,9H)
MS：(Cl)：m/z 257(M++Na)
C11H14N4O2之元素分析：計算值：C,56.40；H,6.02；N,23.92。實驗值：C,56.46；H,5.96；N,23.93。
實例10：4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基胺基]-嘧啶-5-甲腈
步驟A：(5-氰基-4-甲基-嘧啶-2-基)-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺甲酸第三丁酯
將3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙-1-醇(12.75克，80.11毫莫耳)裝入一200毫升錐形瓶中，接著加入2-甲基四氫呋喃(146.0克)。加入硫酸鎂並攪拌所得懸浮液5分鐘。過濾固體並以2-甲基四氫呋喃(14.6克)清洗之。測得濾液之水含量為KF=0.66%。
將濾液移入一裝配有高架攪拌器、熱電偶及加料漏斗之500毫升3頸燒瓶中。加入三苯基膦(30.2克，113.99毫莫耳)，接著加入(5-氰基-4-甲基-嘧啶-2-基)-胺甲酸第三丁酯(17.0克，71.48毫莫耳)。攪拌所得混合物直到觀察到固體溶解為止。將所得溶液冷卻至約0-5℃並在~50分鐘內經由加料漏斗將偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)(23.91克，112.33毫莫耳)加入攪拌溶液中並將溫度保持在約0-5℃下。添加後，將所得混合物溫熱至週遭溫度並隔夜攪拌之。藉由HPLC監測反應。所得溶液中之(5-氰基-4-甲基-嘧啶-2-基)-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺甲酸第三丁酯係無進一步分離及/或純化地用於下一步驟中。
步驟B：4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基胺基]-嘧啶-5-甲腈
在約20-30℃下以HCl溶液[由37%HCl(15.82克，158.34毫莫耳)及水(34.0克，1890毫莫耳)製得]終止如上步驟A所製得含有(5-氰基-4-甲基-嘧啶-2-基)-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺甲酸第三丁酯之懸浮液的反應。將所得雙相混合物溫熱至約50-55℃並攪拌約1小時。藉由HPLC監測去保護。一旦反應完成，加入水(70克)並將所得雙相混合物冷卻至周遭溫度並令其沉降。分離出有機上層並以甲苯(69.7克)萃取水性下層。
所需產物(標題化合物)係包含在水層中，如下處理之。一500毫升3頸燒瓶裝配有高架攪拌器、熱電偶及加料漏斗。加入水(170.0克)及氫氧化鈉(7.0克)。隨攪拌獲得一溶液。加入MeOH(26.92克)並將所得溶液冷卻至約20-25℃。在~40分鐘內經由加料漏斗加入含有產物之水溶液。在添加期間，沉澱出固體。完成添加之後，攪拌懸浮液~30分鐘，然後過濾之。以水(170.0克)清洗所得濕固體，然後在真空烘箱中70℃下隔夜乾燥以產生標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.60及8.52(加熱至80℃後聚結之單重態，1H),8.25-8.17(m,1H),3.32-3.24(m,2H),2.70(bd,J=10.9Hz,2H),2.41及2.38(加熱至80℃後聚結之單重態，3H),2.11(s,3H),1.77(bt,J=10.8Hz,2H),1.58-1.46(m,4H),1.20-1.06(m,5H)
MS：(Cl)：m/z 274(M++1)
C15H23N5之元素分析：計算值：C,65.90；H,8.48；N,25.62。實驗值：C,66.00；H,8.57；N,25.38。
實例11：N-(4-甲基-5-氰基-2-嘧啶基)-乙醯胺
一250毫升3頸燒瓶裝配有高架攪拌器、回流冷凝器及熱電偶。將溶於HOAc(16.00克，266.43毫莫耳)與Ac2O(16.00克，156.72毫莫耳)之混合物的2-胺基-4-甲基-5-氰基嘧啶(8.00克，59.64毫莫耳)及無水NaOAc((0.035克，0.43毫莫耳)裝入燒瓶中。攪拌所得懸浮液並將其加熱至115℃以產生一棕色懸浮液，在115℃下攪拌之達2小時，在此期間，所有起始物溶解以產生一溶液。在115℃下加熱所得混合物6.5小時，然後將其冷卻至室溫以提供一懸浮液。將甲苯(69.70克)加入懸浮液中，然後將所得混合物加熱至約108-114℃以大氣蒸餾出約70毫升溶劑(溶液係在70℃下進行)。冷卻所得溶液，加入新鮮甲苯(69.70克)並在約110-115℃下大氣蒸餾出約90毫升溶劑。將所得溶 液冷卻至90℃，然後該混合物開始固化。加入甲苯(8.7克)及庚烷(61.2克)，攪拌所得懸浮液並將其逐步冷卻至室溫。在室溫下攪拌1小時後，過濾懸浮液並以庚烷(27.2克數份)清洗固體兩次，然後在真空烘箱中70℃下隔夜乾燥之。分離出標題化合物N-(4-甲基-5-氰基-2-嘧啶基)-乙醯胺之固體。
mp：195.0-196.0℃
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 11.03(bs,1H),8.99(s,1H),2.58(s,3H),2.23(s,3H)；MS：(Cl)：m/z 177(M++1),375(2M++Na)
實例12：4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基胺基]-嘧啶-5-甲腈
將N-(5-氰基-4-甲基-嘧啶-2-基)-乙醯胺(1.00克，5.39毫莫耳)裝入一配有磁石攪拌子、熱電偶及加料漏斗之100毫升3頸燒瓶中，接著加入EtOAc(9.02克)。攪拌所得混合物以產生一溶液，然後加入3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙-1-醇(1.70克，10.81毫莫耳)，接著加入Ph3P(2.85克，10.76毫莫耳)。將所得溶液冷卻至0-5℃並利用加料漏斗加入偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)(2.30克，10.81毫莫耳)並將反應溫度保持在10℃以下。完成添加之後，將所得混合物溫熱至週遭溫度並在20-25℃下隔夜攪拌之。
在20-25℃下以稀HCl溶液(經水(15.00克)稀釋之37%HCl(4.80克))處理所得混合物，接著以EtOAc(9.02克)及水(10.00克)處理之。令所得混合物沉降並去除有機上層。在室溫下攪拌酸性水層1小時以產生一混合物(其包含水解產物N-(5-氰基-4-甲基-嘧啶-2-基)-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-乙醯胺)。以EtOAc(9.02克)萃取水層一次。加入2-甲基-THF(8.60克)並藉由6N NaOH(9.69克)之添加將雙相混合物之pH調整至約pH=12。去除水層並以2-Me-THF(8.60克)稀釋 2-Me-THF層並以MgSO4(1.0克)乾燥之。藉由逐滴加入5-6N HCl/IPA將乾2-Me-THF溶液之pH調整至約pH=1，然後標題化合物之HCl鹽沉澱。過濾固體，將其溶於EtOH(3.95克)中並利用6N NaOH(4.85克)將pH調整至約pH=12。過濾添加期間所沉澱之固體，以水(10.00克)清洗之並在真空烘箱中60-70℃下乾燥5小時以產生標題化合物之固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.60及8.52(單重態，1H),8.25-8.19(m,1H),3.33-3.24(m,2H),2.70(bd,J==10.3Hz,2H),2.41及2.38(加熱至80℃後聚結之單重態，3H),2.11(s,3H),1.77(bt,J=10.7Hz,2H),1.55-1.46(m,4H),1.20-1.03(m,5H)
MS：(Cl)：m/z 274(M++1)
實例13：N,N’-二(苯甲氧基羰基)胍
在裝配有機械攪拌器、冷卻護套、冷凝器及加料管線之100公升玻璃襯裡反應器中裝入THF(15.53公斤)及胍HCl(3.10公斤，32.02莫耳)。在所得漿料中加入純水(5.00公斤)及50%氫氧化鈉溶液(8.61公斤，100.75莫耳)。將所得漿料冷卻至4-6℃並以3.5小時之時間緩慢地加入氯甲酸苯甲酯(13.02公斤，72.51莫耳)並將溫度保持在10℃以下。在5-10℃之溫度下攪拌所得漿液2小時。然後過濾漿液並以THF(5.58公斤)清洗固體。
然後將濕固體裝入100公升反應器中並加入純水(35.0公斤)。攪拌所得漿液30分鐘並過濾之以去除任何剩餘無機鹽。再度以純水(10.0公斤)清洗固體。再將濕固體裝入100公升反應器中並加入甲醇(23.0公斤)。攪拌所得漿液30分鐘並過濾之。以甲醇(7.0公斤)清洗固體並在29釐米之真空度及60-65℃下乾燥之以產生標題化合物。
MS：(Cl)：m/z 328(M++1)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 10.89(s,1H),8.69(s,2H),7.36(s,10H),5.11(s,4H)
C17H17N3O4之元素分析：計算值：C,62.38；H,5.23；N,12.84；實驗值：C,62.41；H,5.29；N,12.86。
實例14：N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-N,N’-二-cbz-胍
在20公升酸罈中裝入2-甲基-THF(8.00公斤)及3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙-1-醇(2.80公斤，17.62莫耳)。在所得溶液中加入分子篩(0.28公斤)並攪拌所得漿料直到以KF測得水含量為0.1%以下。然後以Celite®過濾所得溶液，然後將其裝入100公升玻璃襯裡反應器中並加入2-甲基-THF(17.52公斤)。在氮氣層下將三苯基膦(5.38公斤，20.29莫耳)及N,N’-二-Cbz-胍(5.77公斤，17.62莫耳)裝入攪拌溶液中。以2-甲基-THF(2.00公斤)清洗反應器壁。將所得懸浮液冷卻至約-10與約0℃之間，加入偶氮二甲酸二異丙酯(4.41公斤，20.26莫耳)及2-甲基-THF(8.00公斤)之溶液並將反應溫度保持在5℃以下。然後以30分鐘的時間將所得溶液緩慢地溫熱至約15-20℃。
反應完成後，在約15-20℃之溫度下加入36.5%氫氯酸(2.61公斤，26.12莫耳)與純水(25.70公斤)之預製溶液。加入甲苯(15.80公斤)， 然後攪拌所得混合物15分鐘並令其沉降20分鐘。保留水層並丟棄2-甲基-THF/甲苯層。以甲苯(35.0公斤)連續萃取所得混合物三次，每次萃取後丟棄甲苯層。
在100公升反應器之經萃取水/產物層中加入乙醇(200標準酒精度，4.42公斤)及純水(48.00公斤)。在所得攪拌溶液中緩慢加入6N氫氧化鈉(5.54公斤，29.10莫耳)並將溫度保持在約15-20℃之間。攪拌所得懸浮液1小時，過濾之並以純水(29.00公斤)清洗之。在真空烘箱中約40-45℃下乾燥濕固體以產生標題化合物。
實例15：N-[3-(N-甲基-4-哌啶基)-1-丙基]-胍
在裝配有機械攪拌器、冷卻/加熱護套及加料管線之13加侖(50公升)Hastelloy壓力反應器中裝入95/5 EtOH/IPA(27.00公斤)及N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-N,N’-二-Cbz-胍(7.28公斤，14.97莫耳)之溶液。然後在氮氣下所得溶液中加入10%Pd/C(50%濕，0.50公斤)。密封反應器並接著將其置於真空下，以氮氣及真空置換系統中之任何空氣。在1000RPM及300-350PSI之氫氣下攪拌反應並利用護套上之冷卻水將溫度保持在35℃以下。近1.5小時後，反應停止放熱並在300-350PSI下另攪拌一小時。所得漿料係經Celite®過濾以產生一含有標題化合物之溶液。將溶液儲存在5℃下且無進一步分離或純化地用於下一步驟中。
實例16：4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基胺基]-嘧啶-5-甲腈
在100公升玻璃襯裡反應器中，在20-25℃下將(E)-2-[(二甲基胺基)-亞甲基]-3-側氧基丁腈溶於乙醇/2-丙醇(4.48公斤，32.43莫耳溶於8.81公斤乙醇/2-丙醇中)之溶液加入一N-[3-(N-甲基-4-哌啶)-1-丙基]-胍溶於乙醇/2-丙醇(5.41公斤，27.28莫耳溶於28.35公斤乙醇/2-丙醇 中)之攪拌溶液中。回流加熱所得混合物1.5小時，接著另外裝入溶於乙醇/2-丙醇(2.02公斤，14.57莫耳溶於3.96公斤乙醇/2-丙醇中)之(E)-2-[(二甲基胺基)-亞甲基]-3-側氧基丁腈。攪拌所得混合物並將其冷卻至70-75℃，然後加入碳酸鉀(7.50公斤，54.26莫耳)。將所得混合物加熱至回流，直到藉由HPLC認為反應完全為止。認為反應完全時，經由大氣蒸餾去除約35-40公升溶劑。中斷加熱並將純水(80.00公斤)加入所得懸浮液中，然後將其冷卻至20-25℃並攪拌約1小時。然後，將所得懸浮液進一步冷卻至0-5℃並老化30分鐘。過濾固體，以純水(40.00公斤)清洗之並在75-80℃下真空中乾燥以產生標題化合物。
在100公升玻璃襯裡反應器中，在70-75℃下，將固體標題化合物(6.08公斤，21.4莫耳)溶於2-丙醇(30.00公斤)中。以30分鐘將所得溶液冷卻至48-52℃，然後將庚烷(43.00公斤)加入濃稠漿料中。在30-35℃下攪拌懸浮液10-15分鐘，然後將其冷卻至0-5℃並老化30分鐘。過濾固體，以庚烷(12.00公斤)清洗之並在75-80℃下真空中乾燥以產生標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 8.60及8.52(加熱至80℃後聚結之單重態，1H),8.25-8.17(m,1H),3.33-3.24(m,2H),2.70(bd,J=10.0Hz,2H),2.41及2.38(加熱至80℃後聚結之單重態，3H),2.11(s,3H),1.77(bt,J=10.7Hz,2H),1.55-1.45(m,4H),1.20-1.06(m,5H)
MS：(Cl)：m/z 274(M++1)
C15H23N5之元素分析：計算值：C,65.90；H,8.48；N,25.62。實驗值：C,66.00；H,8.80；N,25.50。
在如實例17至實例31所述之實驗程序中，反應一般係藉由質量光譜法及HPLC之組合進行監測。HPLC條件如下：管柱：Agilent ZORBAX® Eclipse XDB-C8,5微米，4.6x 150釐米
流率：1毫升/分鐘
移動相：含0.05%TFA之乙腈及含0.05%TFA之水
梯度：在8分鐘內以1%乙腈/99%水至99%乙腈/1%水之斜率，然後保持在99%乙腈/1%水達2分鐘。
實例17：N,N’-二(苯甲氧基羰基)胍
在裝配有高架機械攪拌器、熱電偶探針及動態氮管線之5公升護套反應器中加入胍鹽酸鹽(119.7克，1.25莫耳)、NaOH(250克，6.26莫耳)及去離子水(1.3公斤)。攪拌所得混合物，直到獲得一均相混合物。然後加入二氯甲烷(2.5公升)並利用一外部冷凍器將雙相混合物冷卻至0℃。然後以3小時的時間(利用J-Kem劑量控制劑)將氯甲酸苯甲酯(641.6克，3.76莫耳)加入所得混合物中。在添加期間調整冷卻以將內部溫度保持在0℃。所得異相混合物隨攪拌在0℃下老化20小時。然後將所得混合物溫熱至室溫並過濾之，保留濾餅。分離濾液各層並以二氯甲烷(2x1.0公升)萃取水層。合併有機層，以水(2.0公升)清洗之，經MgSO4乾燥並過濾之。真空去除溶劑以產生一漿料。過濾收集固體。再度濃縮濾液並收集固體之第二收成物。合併第二收成物及初始過濾反應物之濾餅並在真空烘箱(50℃)中乾燥18小時以產生一殘留物。
將殘留物加入裝配有高架機械攪拌器、熱電偶探針、回流冷凝器及動態氮管線之5公升護套反應器中。加入甲醇(2.0公升)並將所得異相混合物加熱至回流(~65℃)達1小時，然後冷卻至室溫並過濾收集固體。在真空烘箱(60℃)中乾燥濾餅24小時以產生標題化合物之結晶固體。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.88(br s,1H),8.67(br s,2H),7.40-7.25(m,10H),5.10(s,4H)
MS(電噴灑)：針對C17H17N3O4所算得之實際質量，327.12；m/z實驗值，328.1[M+H]+
實例18：3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙-1-醇
在裝配有加熱包及內部溫度探針之2.25公升Parr反應燒瓶中加入4-吡啶丙醇(72.87克，530毫莫耳)、乙酸(450毫升)及10%Pd/C(10.73克)。將瓶子固定在Parr搖晃器並令其處於60psi之H2(g)壓力及50℃下~7小時。氫吸收急遽減緩後，另使反應混合物隨搖晃處於60psiH2(g)之壓力下17小時。將該瓶冷卻至室溫並移除之。加入37%甲醛溶液(43.8毫升溶液，0.583毫莫耳)，將所得混合物送回至Parr搖晃器中並令其處於60psi之H2(g)壓力及室溫下~1小時。過濾所得混合物以去除鈀，然後濃縮之。以水(300毫升)吸收濃縮物並以50%NaOH溶液將pH調整至pH>12。然後以乙酸乙酯(3x350毫升)萃取水層。以鹽水清洗所合併之有機層，以硫酸鎂乾燥之，過濾並濃縮之以產生一油狀物。
以甲醇(450毫升)吸收油狀物，然後加入K2CO3(30克，217毫莫耳)。在N2(g)下攪拌所得混合物3小時。然後過濾所得混合物，濃縮之並令其分配在水(350毫升)與乙酸乙酯(350毫升)之間。再以乙酸乙酯萃取水層兩次並合併有機層，以鹽水清洗之，以硫酸鎂乾燥之，過濾並濃縮之以產生標題化合物之油狀物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.63(t,J=6.6Hz,2H),2.85-2.82(m,2H),2.25(s,3H),1.89(t,J=11.2Hz,2H),1.69-1.67(m,2H),1.61-1.54(m,2H),1.32-1.22(m,5H)
MS(電噴灑)：針對C9H19NO所算得之實際質量，157.15；m/z實驗值，158.1[M+H]+
實例19：N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-N,N’-二-cbz-胍
在裝配有高架機械攪拌器、熱電偶探針及動態氮管線之20公升 護套反應器中加入無水THF(14.25公升)。攪拌係設定在80rpm並加入Polymer Labs(Varian)PL-TPP樹脂(1.0公斤，1.48莫耳)(一份)，接著加入N,N’-二-cbz-胍(323.3克，0.987莫耳)(一份)。然後經由套管轉移將溶於THF(500毫升)之3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙-1-醇(155.3克，0.987莫耳)加入所得混合物中。以THF(2.0公升)清洗所有套管、反應器側邊及葉輪軸並將清洗溶劑加入反應器中。將攪拌增加至140rpm並將所得混合物冷卻至內部溫度為10℃。以1.5小時的時間(利用J-Kem劑量控制劑)經由緩慢添加加入DIAD(299.4克，1.48莫耳)並調整冷卻以將內部溫度保持在12℃以下。一旦完成添加，以1.5小時的時間，將所得混合物緩慢溫熱至28℃。排空反應器並以甲苯清洗之。將清洗甲苯加入反應混合物中。過濾去除樹脂並以甲苯(2x濾餅體積)清洗濾餅。在較低壓力下去除溶劑以產生一殘留物。
令殘留物分配於0.5M HCl(2.0公升)與乙酸乙酯(2.0公升)之間。分離各層並藉由緩慢添加固體Na2CO3將水層調整至pH~10。以乙酸乙酯(2x1.0公升)萃取鹼性水層。合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾並在較低壓力下濃縮之以產生一漿料(~0.5公升之乙酸乙酯殘留)。將庚烷(1.5公升)加入漿料中並令所得混合物在室溫下攪拌1小時。然後過濾收集固體。在真空烘箱(50℃)中乾燥濾餅12小時以產生標題化合物之固體。
發現上述處理之有機相包含大量所需產物。合併所保留之有機層並濃縮之以產生一殘留物。令殘留物分配於1.0M HCl(500毫升)與甲苯(500毫升)之間並獲得一異相混合物。混合一小時後，過濾收集固體。分離出濾液並如上述般處理水層以產生標題化合物之第二收成物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.45(br s,1H),9.28(br s,1H),7.41-7.28(m,10H),5.23(s,2H),5.14(s,2H),3.96-3.93(m,2H),2.75-2.72(m,2H),2.21(s,3H),1.79(t,J=11.3Hz,2H),1.60-1.54(m,4H),1.18-1.13(m,5H)
MS(電噴灑)：針對C26H34N4O4所算得之實際質量，466.26；m/z實驗值，467.3[M+H]+
實例20：N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胍
在1公升圓底燒瓶中加入N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-N,N’-二-cbz-胍(140.6克，0.301莫耳)及乙醇(500毫升，200標準酒精度)。該燒瓶裝配有加熱包並溫熱至50℃。一旦獲得黃色均相溶液，將加熱包換成冰浴並將混合物冷卻至內部溫度為10℃。將所得冷混合物移入一裝配有熱電偶探針之2.25公升Parr瓶中並以一份形式加入10%受載於C上之Pd(10重量%)。將H2(g)(60psi)裝入該瓶中。Parr瓶經氫氣持續加壓15分鐘，然後排空之，再以H2(g)(60psi)加壓之並令其另外搖晃1小時。過濾去除觸媒(Zap-Cap)並以乙醇(300毫升，200標準酒精度)清洗之。在壓力下去除溶劑以產生標題化合物。
1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 3.14(t,J=7.1Hz,2H),2.89-2.82(m,2H),2.25(s,3H),2.03-1.93(m,2H),1.77-1.67(m,2H),1.64-1.55(m,2H),1.34-1.20(m,5H)
MS(電噴灑)：針對C10H22N4所算得之實際質量，198.18；m/z實驗值，199.1[M+H]+
實例21：3-側氧基-丁腈
(E+Z)-3-胺基-2-丁腈(115克，1.41莫耳)在2.0M HCl(1.15公升)中室溫下攪拌2小時。以乙酸乙酯(2x1.15公升)萃取所得混合物，合併有機層並在真空下去除溶劑以獲得標題化合物之油狀物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.47(s,2H),2.36(s,3H)
實例22：(E)-2-[(二甲基胺基)-亞甲基]-3-側氧基丁腈
將3-側氧基-丁腈(113克，1.36莫耳)及DMF.DMA(215克，1.81莫耳)加熱至80℃達2小時。然後真空去除溶劑以產生一固體。令固體分配於乙酸乙酯(1.5公升)與飽和碳酸氫鈉溶液(1公升)之間。分離各層並以乙酸乙酯(1.5公升)萃取水層。合併有機層並真空去除溶劑以產生標題化合物之固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.80(s,1H),3.40(s,3H),3.24(s,3H),2.34(s,3H)
實例23：2-乙醯基-3-乙氧基-丙烯腈
將3-側氧基-丁腈(4.94克，60.9毫莫耳)、原甲酸三乙酯(15.0毫升，90.2毫莫耳)及乙酸酐(0.3毫升，2.7毫莫耳)溫熱至約95-115℃達約1小時，在該段時間內，收集餾份並丟棄之。將所得混合物冷卻至室溫後，加入庚烷並形成沉澱。過濾所得混合物並以庚烷清洗固體以獲得標題化合物之固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.01(s,1H),4.37(q,J=7.3Hz,2H),2.39(s,3H),1.46(t,J=7.1Hz,3H)
實例24：4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基胺基]-嘧啶-5-甲腈
在裝配有高架機械攪拌器、氮氣入口及熱電偶探針之5公升圓底燒瓶中加入2-乙醯基-3-二甲基胺基-丙烯腈(103.65克，0.75莫耳)、無水碳酸鉀(粉狀，非顆粒)(165.85克，1.2莫耳)及溶於乙醇(2.125公升)之N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胍(119.02克，0.60莫耳)。隨攪拌將所得混合物加熱至回流並保持24小時。然後濃縮所得混合物並令所得殘留物分配於乙酸乙酯(1.5公升)與1N NaOH(1.5公升)之間。分離各層並以額外乙酸乙酯(2x1.5公升)萃取水層。濃縮所合併之有機層以產生標題化合物之固體。
1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.46及8.37(若在DMSO中100℃下觀看光譜時聚集之兩個單重態，1H),3.43-3.36(m,2H),2.88-2.81(m,2H),2.48,2.43(若在DMSO中100℃下觀看光譜時聚集之兩個單重態，3H),2.24(2,3H),2.03-1.93(m,2H),1.76-1.67(m,2H),1.66-1.56(m,2H),1.36-1.16(m,5H)
MS(電噴灑)：針對C15H23N5所算得之實際質量，273.20；m/z實驗值，274.1[M+H]+
實例25：4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基胺基]-嘧啶-5-甲腈
含有溶於乙醇(2.45毫升)之乙醇鈉(0.64毫升21重量%溶於乙醇 之溶液，1.7毫莫耳)及N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胍．HCl(200毫克，0.85莫耳)的燒瓶在室溫下老化15分鐘。然後在所得混合物中加入2-乙醯基-3-乙氧基-丙烯腈(148毫克，1.06毫莫耳)。將所得混合物溫熱至80℃達5小時，然後冷卻至室溫並濃縮之。令所得殘留物分配於1N NaOH與二氯甲烷之間。分離各層之後，以額外二氯甲烷(2x)萃取水層。經MgSO4乾燥所合併之有機層，過濾並濃縮之以產生標題化合物之固體。
實例26：N,N’,N”-三-Boc-胍
在300毫升3頸圓底燒瓶中加入粉狀KOH(2.94克，0.052莫耳)、Na2CO3(5.54克，0.052莫耳)及DMSO(50毫升)。所得漿料在室溫下老化5分鐘，然後加入胍鹽酸鹽(5.0克，0.052莫耳)。另5分鐘後，加入二碳酸二第三丁酯(51.4克，0.23莫耳)之熔化物。將所得混合物溫熱至40℃並老化65小時。將所得混合物冷卻至10℃並倒入0℃水(1.0公升)中。過濾收集所得沉澱並藉於乙腈(500毫升)中熱研磨純化之以產生N,N’,N”-三-Boc-胍。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.51(s,27H)
MS(電噴灑)：針對C16H29N3O6所算得之實際質量，359.21；m/z實驗值，360.2[M+H]+
實例27：N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-N,N’,N”-三-Boc-胍
在100毫升3頸圓底燒瓶中加入3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙-1-醇(1.91克，0.012莫耳)、Polymer Labs(Varian)PL-TPP樹脂(9.83克，0.014莫耳)、N,N’,N”-三-Boc-胍(4.36克，0.012莫耳)及THF(無水，100毫升)。攪拌所得混合物並冷卻至2℃，屆時以10分鐘逐滴加入DEAD(2.53克，0.014莫耳)。完成添加後，將燒瓶溫熱至室溫並老化4小時，過濾之以去除結合氧化物之樹脂。以THF(25毫升)及庚烷(2x25毫升)清洗所得濾餅。合併濾液，以飽和水性NaHCO3(2x25毫升)萃取之，經無水MgSO4乾燥，過濾並濃縮之。在熱乙醇(25毫升)中研磨所得殘留物，將其冷卻至室溫並過濾之。濃縮濾液以產生N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-N,N’,N”-三-Boc-胍。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.64(br s,1H),3.75(t,J=7.1Hz,2H),2.83-2.80(m,2H),2.24(s,3H),1.87(t,J=10.1Hz,2H),1.72-1.63(m,4H),1.54-1.46(m,27H),1.30-1.18(m,5H)
MS(電噴灑)：針對C25H46N4O6所算得之實際質量，498.34；m/z實驗值，499.4[M+H]+
實例28：N-[3-(N-甲基-4-哌啶基)-1-丙基]-胍
在200毫升圓底燒瓶中加入上實例27所製得之N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-N,N’,N”-三-Boc-胍(3.20克，0.0064莫耳)及1,4-二噁烷(無水，50毫升)。以2.0分鐘將溶於1,4-二噁烷(6.42毫升，0.026莫耳)之4.0M HCl逐滴加入所得攪拌溶液中。然後將所得混合物溫熱至75℃，老化3小時，然後冷卻至0℃。形成沉澱。傾析出大量溶劑並在真空下乾燥固體12小時以產生N-[3-(N-甲基-4-哌啶基)-1-丙基]-胍之對應HCl鹽。
1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 3.14(t,J=7.1Hz,2H),2.89-2.82(m,2H),2.25(s,3H),2.03-1.93(m,2H),1.77-1.67(m,2H),1.64-1.55(m,2H),1.34-1.20(m,5H)
MS(電噴灑)：針對C10H22N4所算得之實際質量，198.18；m/z實驗值，199.1[M+H]+
實例29：N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-N,N’-二-Boc-甲基異硫脲
在25毫升圓底燒瓶中加入3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙-1-醇(0.23克， 0.0014莫耳)、1,3-二-Boc-2-甲基異硫脲(0.42克，0.0014莫耳)、PPh3(0.42克，0.0016莫耳)及THF(無水，8.0毫升)。將所得攪拌溶液冷卻至2.0℃。然後在所得溶液中逐滴加入DEAD(0.27毫升，0.0016莫耳)。令反應冷老化30分鐘，溫熱至室溫並老化14小時。經由離心蒸餾器去除THF並以MTBE(10毫升)吸收殘留物。以飽和水性NaHCO3(2x10毫升)萃取所得溶液並以己烷(20毫升)稀釋之。10分鐘後，過濾所得漿料並經由離心蒸餾器濃縮濾液。以己烷(25毫升)吸收殘留物並在10分鐘後過濾之。濃縮濾液以產生N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-N,N’-二-Boc-甲基異硫脲。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.50-3.43(m,2H),2.87-2.79(m,2H),2.40(s,3H),2.24(s,3H),1.86(t,J=10.9Hz,2H),1.72-1.60(m,4H),1.53-1.45(m,18H),1.28-1.20(m,5H)
MS(電噴灑)：針對C21H39N3O4S所算得之實際質量，429.27；m/z實驗值，430.2[M+H]+
實例30：N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-N,N’-二-Boc-胍
在50毫升圓底燒瓶中加入如上實例29所製得之N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-N,N’-二-Boc-甲基異硫脲(0.57克，0.0013莫耳)及溶於甲醇(10毫升)之2.0M NH3。混合物隨攪拌老化24小時。經由離心蒸餾器去除溶劑以產生一N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-N,N’-二-Boc-胍及N-[3-(N-甲基-4-哌啶基)-1-丙基]胍之4：1混合物。
實例31：N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-N,N”-二-Boc-胍
在25毫升圓底燒瓶中加入3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基胺、1,3-二-Boc-2-甲基異硫脲及甲醇(10毫升)。將所得混合物在室溫下老化2.0小時，然後將其加熱至回流，在此溫度下蒸餾去除~90%溶劑。將所得殘留物冷卻至室溫並令其分配於1N NaOH(20毫升)與乙酸乙酯(20毫升)之間。分離各層並以乙酸乙酯(1x20毫升)萃取水層。合併所有有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾並濃縮之以產生N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-N,N”-二-Boc-胍(0.80克，106%)。
1H-NMR(400MHz,CDC3)：δ 11.5(br s,1H),8.32(br s,1H),3.39(dt,J=12.9Hz,J=6.6Hz,2H),2.89-2.82(m,2H),2.24(s,3H),1.90(t,J=10.9Hz,2H),1.71-1.45(m,22H),1.32-1.20(m,5H)
MS(電噴灑)：針對C20H38N4O4所算得之實際質量，398.29；m/z實驗值，399.2[M+H]+
雖然上文專利說明書以為說明目的所提供之實例教導本發明原理，但應了解本發明之實施涵蓋所有常見變化、修改及/或改良就如來自下列申請專利範圍及其等效物之範疇內般。

Claims (4)

  1. 一種式(XX)化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中各R0係氫或氮保護基；且其中兩個R0基係相同的；R8係選自氫及C1-4烷基組成之群；Z係選自N及CH組成之群；n為1或2；R9、R10及R11各獨立地選自氫及C1-4烷基組成之群；前提條件係當R8為氫、R9為氫、R10為氫、Z為N、n為1且R11為甲基時，則R0為氮保護基，其中該氮保護基係異於-C(O)O-CH3。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z為CH。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中式(XX)化合物係式(XX-S)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中各R0係選自氫及苯甲氧基甲醯基(CBz)組成之群；且其中兩個R0基係相同的。
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