KR101675354B1

KR101675354B1 - 치환된 피리미딘 유도체의 제조 방법

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Publication number: KR101675354B1
Application number: KR1020117001991A
Authority: KR
Inventors: 세르지오 세스코-캔시엔; 홍펑 천; 제프리 에스. 그림; 닐라칸다 에스. 마니; 크리스토퍼 엠. 마페스; 데이비드 씨. 팔머; 다니엘 제이. 피펠; 컬크 엘. 소기; 자오텅
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2008-06-30
Filing date: 2009-06-29
Publication date: 2016-11-11
Also published as: EP2769721A2; EA201170113A1; MY150601A; PE20110163A1; JP5416768B2; CN102137672A; RS53985B1; HK1214590A1; CN102137672B; AR072396A1; EP2924023A1; ME02154B; EP2310012B1; UY31949A; EA019361B1; US9359327B2; TWI498326B; IL235570A; SI2310012T1; EP2924025A1

Abstract

본 발명은, 히스타민 H₄ 수용체 조절제의 합성에서 중간체로서 유용한 치환된 피리미딘 유도체를 제조하기 위한 방법, 및 H4 조절제 합성에서의 중간체에 관한 것이다.

Description

치환된 피리미딘 유도체의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED PYRIMIDINE DERIVATIVES}

본 발명은, 히스타민 H₄ 수용체 조절제의 합성에서 중간체로서 유용한 치환된 피리미딘 유도체를 제조하기 위한 신규 방법, 및 H₄ 조절제 합성에서의 신규 중간체에 관한 것이다.

본 발명은, 화학식 (V)(여기서 PG¹ 및 PG²는 각각 독립적으로 질소 보호기임)의 화합물을 화학식 (VI)(여기서 LG¹은 이탈기임)의 화합물과 제1 유기 용매내에서(LG¹이 -OH인 경우, 커플링제 시스템의 존재하에) 반응시켜, 화학식 (VII)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계; 화학식 (VII)의 화합물을 탈보호하여 화학식 (VIII)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계; 및 제2 유기 용매내에서 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (IX)(여기서 X는 -N(R²⁰)₂ 및 -OR²¹로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 R²⁰ 그룹은 서로 동일하거나 상이할 수 있으므로 각각의 상기 R²⁰은 다른 R²⁰으로부터 독립적으로 선택되며 이러한 선택은 C_1-4알킬 치환기로 구성된 그룹으로부터 이루어지고(요컨대, 각각의 R²⁰은 C_1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택됨); 대안적으로 2개의 R²⁰ 그룹이 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 및 몰폴리닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 포화 고리 구조를 형성하며; 여기서 R²¹은 C_1-4알킬 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택됨)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계를 포함하여, 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:

[화학식 (I)]

(여기서,

L¹은 CN이고;

R^c는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, -CF₃, 사이클로프로필 및 사이클로부틸로 구성된 그룹으로부터 선택되며;

R⁶은 수소이고;

R⁸은 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;

Z는 N 및 CH로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

n은 1 또는 2이며;

R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택됨)

한 구현예에서 본 발명은, 화학식 (V)(여기서 PG¹ 및 PG²는 각각 독립적으로 질소 보호기임)의 화합물을 화학식 (VI-S)(여기서 LG¹은 이탈기임)의 화합물과 제1 유기 용매내에서(LG¹이 -OH인 경우, 커플링제 시스템의 존재하에) 반응시켜, 화학식 (VII-S)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계; 화학식 (VII-S)의 화합물을 탈보호하여 화학식 (VIII-S)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계; 및 제2 유기 용매내에서 화학식 (VIII-S)의 화합물을 화학식 (IX-S)(여기서 X는 -N(R²⁰)₂ 및 -OR²¹로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 R²⁰ 그룹은 서로 동일하거나 상이할 수 있으므로 각각의 상기 R²⁰은 다른 R²⁰으로부터 독립적으로 선택되며 이러한 선택은 C_1-4알킬 치환기로 구성된 그룹으로부터 이루어지고(요컨대, 각각의 R²⁰은 C_1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택됨); 대안적으로 2개의 R²⁰ 그룹이 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 및 몰폴리닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 포화 고리 구조를 형성하며; 여기서 R²¹은 C_1-4알킬 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택됨)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I-S)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계를 포함하여, 화학식 (I-S)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

(I-S)

추가로 본 발명은, 제1 유기 용매내에서 화학식 (IX)(여기서 X는 -N(R²⁰)₂ 및 -OR²¹로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 R²⁰ 그룹은 서로 동일하거나 상이할 수 있으므로, 각각의 상기 R²⁰은 다른 R²⁰으로부터 독립적으로 선택되며 이러한 선택은 C_1-4알킬 치환기로 구성된 그룹으로부터 이루어지고(요컨대, 각각의 R²⁰은 C_1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택됨); 대안적으로 2개의 R²⁰ 그룹이 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 및 몰폴리닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 포화 고리 구조를 형성하며; 여기서 R²¹은 C_1-4알킬 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택됨)의 화합물을 화학식 (X)(여기서 PG³은 질소 보호기임)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XI)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계; 제2 유기 용매내에서 커플링제 시스템의 존재하에 화학식 (XI)의 화합물을 화학식 (VI-A)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XII)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계; 및 화학식 (XII)의 화합물을 탈보호하여 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계를 포함하여, 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:

[화학식 (I)]

(여기서,

L¹은 CN이고;

R⁶은 수소이고;

Z는 N 및 CH로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

n은 1 또는 2이며;

한 구현예에서 본 발명은, 제1 유기 용매내에서 화학식 (IX-S)(여기서 X는 -N(R²⁰)₂ 및 -OR²¹로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 R²⁰ 그룹은 서로 동일하거나 상이할 수 있으므로, 각각의 상기 R²⁰은 다른 R²⁰으로부터 독립적으로 선택되며 이러한 선택은 C_1-4알킬 치환기로 구성된 그룹으로부터 이루어지고(달리 특정되지 않는 한, 좀더 확장된 형태로 주어지는지 여부에 무관하게 본 명세서에서 사용되는 축약형 할당 표현으로 요약하면, 각각의 R²⁰은 C_1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택됨); 대안적으로 2개의 R²⁰ 그룹이 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 및 몰폴리닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 포화 고리 구조를 형성하며; 여기서 R²¹은 C_1-4알킬 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택됨)의 화합물을 화학식 (X)(여기서 PG³은 질소 보호기임)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XI-S)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계; 제2 유기 용매내에서 커플링제 시스템의 존재하에 화학식 (XI-S)의 화합물을 화학식 (VI-B)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XII-S)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계; 및 화학식 (XII-S)의 화합물을 탈보호하여 화학식 (I-S)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계를 포함하여, 화학식 (I-S)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

(I-S)

본 발명은 또한 본 명세서에 기술된 임의의 방법에 따라 제조되는 산물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다:

[화학식 (I)]

(여기서,

L¹은 CN이고;

R⁶은 수소이고;

Z는 N 및 CH로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

n은 1 또는 2이며;

R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택됨).

한 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I-S)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다:

[화학식 (I-S)]

본 발명은 또한 화학식 (XII)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다:

[화학식 (XII)]

(여기서,

PG³은 질소 보호기이며;

L¹은 CN이고;

R⁸은 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

Z는 N 및 CH로 구성된 그룹으로부터 선택되며;

n은 1 또는 2이고;

한 구현예에서, 본 발명은 화학식 (XII-S)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다:

[화학식 (XII-S)]

(여기서, PG³은 화학식 (XII)의 화합물에서와 같이 정의됨).

본 발명은 또한 화학식 (XI)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다:

[화학식 (XI)]

(여기서, PG³은 질소 보호기이고; R^c는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, -CF₃, 사이클로프로필 및 사이클로부틸로 구성된 그룹으로부터 선택됨). 한 구현예에서, 본 발명은 화학식 (XI-S)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다:

[화학식 (XI-S)]

(여기서, PG³은 화학식 (XI)의 화합물에서와 같이 정의됨). 다른 구현예에서 본 발명은 PG³이 -C(O)OCH₂CH₃ 및 -C(O)OC(CH₃)₃으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식 (XI-S)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.

추가로 본 발명은 화학식 (XX)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다:

[화학식 (XX)]

(여기서,

R⁰은 수소 또는 질소 보호기이며; 2개의 R⁰ 그룹은 동일하고;

Z는 N 및 CH로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

n은 1 또는 2이며;

R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되나;

단, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰이 각각 수소이고, n이 1 또는 2이며, R¹¹이 메틸인 경우에, R⁰은 -C(O)O-CH₃이 아닌 질소 보호기임(즉, R⁰은 수소 또는 -C(O)OCH₃이 아님)).

화학식 (XX)의 화합물은, R⁰이 질소 보호기인 경우에 화학식 (VII)의 화합물에 상응하고; R⁰이 수소인 경우에는 화학식 (VIII)의 화합물에 상응하며, 따라서 화학식 (I)의 화합물의 합성에서 중간체로서 유용하다. 한 구현예에서, 본 발명은 화학식 (XX-S)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다:

[화학식 (XX-S)]

(여기서, R⁰는 화학식 (XX)의 화합물에서와 같이 정의됨). 본 발명의 다른 구현예에서, R⁰은 수소 또는 질소 보호기로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 질소 보호기는 CBz, Boc, Troc 및 Alloc으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구현예에서, R⁰은 수소 및 CBz로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며; 추가로 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

[화학식 (I)]

(여기서, L¹, R^C, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, Z 및 n은 본 명세서에 정의된 바와 같음). 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 히스타민 H₄ 수용체 조절제, 예를 들어 2007년 10월 18일자 공개된 미국 특허 공개 제US20070244126 A1호에 기술된 벤조이미다졸-2-일 피리미딘의 합성에서 중간체로서 유용하다. 추가로 본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물의 합성의 중간체, 더욱 특히 화학식 (VII)의 화합물, 화학식 (VIII)의 화합물 및 화학식 (XI)의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 한 구현예에서, Z는 CH이다. 본 발명의 다른 구현예에서, n은 1이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 각각 수소이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, R¹¹은 메틸이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-S)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이다:

[화학식 (I-S)]

R⁸이 수소이고, R⁹가 수소이며, R¹⁰이 수소이고, Z가 CH이며, n이 1이고, R¹¹이 메틸인 화학식 (I)의 화합물에 화학식 (IS)의 화합물이 상응함을, 당업자는 인식할 것이다.

본 발명은 하기의 용어 사전 및 결론적인 실시예를 비롯한, 하기의 설명을 참고하여 더 완전히 이해될 수 있다. 간략함을 위해, 본 명세서에 인용된 특허를 비롯한 간행물들의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 명세서에 사용되는 용어 "포함하는", "함유하는" 및 "포함하고 있는"은 그들의 열린, 비-한정적인 의미로 본 명세서에서 사용된다.

용어 "알킬"은 사슬 내에 1 내지 12개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹을 지칭한다. 알킬 그룹의 예는 메틸(Me, 기호 "/"에 의해 구조적으로 도시될 수도 있음), 에틸(Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 본 기술분야의 통상적 기술 및 본 명세서에 제공된 교시에 비추어 전술한 예 중의 어느 하나와 균등한 것으로 간주될 그룹을 포함한다.

용어 "사이클로알킬"은 탄소사이클 당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진 포화 또는 부분 포화된, 모노사이클릭, 융합 폴리사이클릭, 또는 스피로 폴리사이클릭 탄소사이클을 지칭한다. 사이클로알킬 그룹의 예시적인 예에는 적절하게 결합된 부분의 형태의 하기 물질이 포함된다:

특정 그룹이 "치환"되는 경우 (예를 들어 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 등), 이 그룹은 치환기의 목록으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1개 내지 5개의 치환기, 또는 1개 내지 3개의 치환기, 또는 1개 내지 2개의 치환기를 가질 수 있다.

치환기와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 1개 보다 많은 이러한 치환기들이 가능한 경우, 이러한 치환기들이 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 기호 "*"는 입체 중심의 존재를 나타낼 것이다.

본 발명에 따른 화합물이 적어도 1개의 키랄 중심을 가지는 경우, 이에 따라서 그들은 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 가지는 경우, 그들은 추가로 부분입체 이성질체로 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야만 한다. 화합물이 거울상 이성질체로서 존재하는 구현예에서, 거울상 이성질체는 약 80% 이상의 거울상 이성질체 과잉율(enantiomeric excess), 예를 들어 약 90% 이상의 거울상 이성질체 과잉율로 존재한다. 다른 예에서, 화합물은 약 95% 이상의 거울상 이성질체 과잉율로 존재한다. 다른 예에서, 화합물은 약 98% 이상의 거울상 이성질체 과잉율로 존재한다. 또 다른 예에서, 화합물은 약 99% 이상의 거울상 이성질체 과잉율로 존재한다. 마찬가지로, 화합물이 부분입체 이성질체로서 존재하는 구현예에서, 부분입체 이성질체는 약 80% 이상의 부분입체 이성질체 과잉율(diastereomeric excess), 예를 들어 약 90% 이상의 부분입체 이성질체 과잉율로 존재한다. 다른 예에서, 화합물은 약 95% 이상의 부분입체 이성질체 과잉율로 존재한다. 다른 예에서, 화합물은 약 98% 이상의 부분입체 이성질체 과잉율로 존재한다. 또 다른 예에서, 화합물은 약 99% 이상의 부분입체 이성질체 과잉율로 존재한다.

또한, 본 발명의 화합물에 대한 결정형 중 일부는 다형체로 존재할 수 있으며, 그러한 형태가 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 물과의 용매화물 (즉, 수화물), 또는 일반적인 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물은 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 표준 명명법 하에서, 표기된 측쇄의 말단부가 먼저 기재되고, 이어서 부착점을 향하여 인접한 작용기가 기재된다. 따라서, 예를 들어 "페닐C₁-C₆알킬아미노카보닐C₁-C₆알킬" 치환기는 하기 화학식의 그룹을 지칭한다:

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본 명세서, 특히 반응식 및 실시예에서 사용되는 약어는 하기와 같다:

본 명세서에 사용되는 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 산물뿐 아니라, 특정 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 산물을 포함하는 것으로 의도된다.

본 발명의 상세한 설명에 더욱 광범위하게 제공되는 바와 같이, 용어 "반응시킴" 및 "반응시킨"과 같은 용어는 하기의 것 중 어느 하나인 화학 물질(chemical entity)에 관련하여 본 명세서에 사용된다: (a) 그러한 화학 물질의 실제적으로 인용된 형태, 및 (b) 화합물이 거명될 때 고려되고 있는 매질 내에서의 그러한 화학 물질의 임의의 형태.

달리 특정되지 않을 경우, 반응 단계(들)는 목적 산물을 제공하기 위하여 공지 방법에 따라 적합한 조건 하에서 수행됨을 당업자는 인식할 것이다. 본 원에 제공되는 명세서 및 특허청구범위에서, 시약 또는 시약 부류/유형(예를 들어, 염기, 용매 등)이 방법의 2개 이상의 단계에서 언급될 경우, 각 반응 단계에 있어서 개별적인 시약이 독립적으로 선택되며, 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 당업자는 또한 인식할 것이다. 예를 들어, 방법의 2개 단계에서 유기 또는 무기 염기가 시약으로서 언급될 경우, 제1 단계에서 선택된 유기 또는 무기 염기는 제2 단계의 유기 또는 무기 염기와 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 당업자는 본 발명의 반응 단계가 다양한 용매 또는 용매 시스템에서 실행될 수 있으며, 상기 반응 단계는 또한 적합한 용매들 또는 용매 시스템들의 혼합물에서 실행될 수 있음을 인식할 것이다.

보다 간결한 설명을 제공하기 위해서, 본 명세서에 주어진 정량적인 표현의 일부는 "약"이라는 용어로 한정되지 않는다. 용어 "약" 이 명시적으로 사용되든지 사용되지 않든지 간에, 본 명세서에서 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하고자 하며, 또한 이것은 그러한 주어진 값에 있어서 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 근사치를 비롯하여 당업계의 통상적인 기술에 기초하여 합리적으로 추론될 그러한 주어진 값의 근사치를 지칭하고자 하는 것임이 이해된다.

보다 간결한 설명을 제공하기 위하여, 본 명세서에서 정량적 표현의 일부는 대략적인 양 X 내지 대략적인 양 Y의 범위로서 언급된다. 범위가 언급되는 경우, 범위는 언급된 상한 및 하한에 한정되지 않으며, 오히려 대략적인 양 X로부터 대략적인 양 Y까지의 전 범위, 또는 그 안의 임의의 범위를 포함함이 이해된다.

적합한 용매, 염기, 반응 온도, 및 다른 반응 파라미터 및 성분의 예는 본 명세서에서 하기의 상세한 설명에 제공된다. 이러한 예의 열거는 예시적 목적으로 제공되는 것으로서, 하기에 이어지는 특허청구범위에 설명된 발명을 어떤 방식으로든 한정하는 의도가 아니며, 그렇게 해석되어서도 안됨을 당업자는 인식할 것이다.

달리 표시되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 용어 "비양성자성 용매(aprotic solvent)"는 양성자를 생성하지 않는 임의의 용매를 의미할 것이다. 적합한 예에는 DMF, 1,4-다이옥산, THF, 아세토니트릴, 피리딘, 다이클로로에탄, 다이클로로메탄, MTBE, 톨루엔 및 아세톤이 포함되나 이에 한정되지 않는다.

달리 표시되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 용어 "이탈기"는 치환 또는 대체(displacement) 반응 중에 이탈되는 하전되거나 또는 하전되지 않은 원자 또는 그룹을 의미할 것이다. 이러한 반응에서 이탈기는 주지되어 있으며 당업자의 지식 범위내에 있지만, 일부 예시적인 적합한 예들을 본 명세서에 제공하며, 이들은 OH, Br, Cl, I, 메실레이트, 토실레이트, 시아노 및 트라이플레이트(triflate)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

달리 표시되지 않으면, 본 명세서에 사용되는 용어 "질소 보호기"는 질소 원자가 반응에 참여하는 것으로부터 상기 질소 원자를 보호하기 위하여 질소 원자에 부착될 수 있으며 반응 후 쉽게 제거될 수 있는 그룹을 의미할 것이다. 적합한 예시적 질소 보호기는 카바메이트(-C(O)O-R 부분을 포함하는 그룹으로서, 여기서 R은 예를 들어 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, 페닐에틸, CH₂=CH-CH₂- 및 2,2,2-트라이클로로에틸임); 아미드(-C(O)-R' 부분을 포함하는 그룹으로서, 여기서 R'은 예를 들어 메틸, 페닐, 트라이플루오로메틸 및 t-부틸(피발롤(pivalol))임); N-설포닐 유도체(-SO₂-R" 부분을 포함하는 그룹으로서, 여기서 R"는 예를 들어 메틸, 톨릴, 페닐, 트라이플루오로메틸, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일- 및 2,3,6-트라이메틸-4-메톡시벤젠임)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 보호기의 선정은 본 기술 분야의 통상적 기술 범위내에 있으며, 방대하고 다양한 상기 그룹, 및 이들을 수득하는 방법 및 그의 동태가 표준 참고 문헌[예를 들어, P.G.M. Wuts & T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2007, 및 Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]에 제공된다.

본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체 이성질체의 혼합물을 야기하는 경우, 이들 이성질체는 분취용 크로마토그래피와 같은 종래 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물을 라세미 형태로 제조하거나, 거울상 이성질체 특이적 합성에 의해 또는 분할(resolution)에 의해 개별적인 거울상 이성질체를 제조할 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분획 결정화 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성질체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상 이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 부분입체 이성질체 에스테르 또는 아미드의 형성 및 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조물의 제거에 의해 분할될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 이용하여 분할할 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조 방법 중 임의의 방법 중에, 임의의 관심 분자 상의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 및 문헌[P.G.M. Wuts & T. W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2007]에 기술된 것과 같은 종래의 보호기에 의해 이를 달성할 수 있다. 보호기는 당업계에서 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.

의약으로 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물의 염은 비독성 "약제학적으로 허용되는 염"을 지칭한다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 제조에 다른 염도 유용할 수 있다. 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 염에는 예를 들어, 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용되는 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가 염이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 가질 경우, 약제학적으로 허용되는 그의 적합한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어, 소듐 또는 포타슘 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드로 형성된 염, 예를 들어 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다.

따라서, 약제학적으로 허용되는 대표적인 염에는 하기의 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 아세트산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중탄산염, 중황산염, 중주석산염, 붕산염, 브롬화물, 에데트산칼슘, 캄실산염, 탄산염, 염화물, 클라불라네이트, 시트르산염, 2염산염, 에데트산염, 에디실산염, 에스톨산염, 에실레이트, 푸마르산염, 글루셉테이트, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 아이소티오네이트, 락트산염, 락토비온산염, 라우르산염, 말산염, 말레산염, 만델산염, 메실산염, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실산염, 질산염, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레산염, 파모에이트 (엠본산염), 팔미트산염, 판토텐산염, 인산염/이인산염, 폴리갈락투로네이트, 살리실산염, 스테아르산염, 황산염, 서브아세테이트, 석신산염, 타닌산염, 주석산염, 테오클레이트, 토실산염, 트라이에티오다이드 및 발레르산염.

약제학적으로 허용되는 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산에는 하기의 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프린산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실설퍼릭산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티진산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모인산, 인산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바식산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산.

약제학적으로 허용되는 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 염기에는 하기의 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 칼슘 하이드록사이드, 콜린, 데아놀, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 마그네슘 하이드록사이드, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 포타슘 하이드록사이드, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 2차 아민, 소듐 하이드록사이드, 트라이에탄올아민, 트로메타민 및 아연 하이드록사이드.

본 명세서에서 화학 물질의 형태 중 하나를 거명함에 의한 화학 물질의 언급은, 하기 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다: (a) 그러한 화학 물질의 실제적으로 인용된 형태, 및 (b) 화합물이 거명될 때 고려되고 있는 매질 내에서의 그러한 화학 물질의 임의의 형태. 예를 들어, 본 명세서에서 화합물, 예를 들어 R-COOH에 대한 언급은, 예를 들어 R-COOH_(s), R-COOH_(sol), 및 R-COO^- _(sol)중 임의의 것에 대한 언급을 포함한다. 이 예에서, R-COOH_(s)는 고체 화합물을 말하며, 이는 그것이, 예를 들어 정제 또는 어떠한 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제 형태로 있을 수 있기 때문이며; R-COOH_(sol)은 용매 내에서의 비해리된 형태의 화합물을 말하며, R-COO^- _(sol)은 용매 내에서의 해리된 형태의 화합물, 예를 들어 수성 환경 내에서의 해리된 형태의 화합물 - 그러한 해리된 형태가 R-COOH, 그의 염, 또는 고려되고 있는 매질 내에서 해리시에 R-COO^-를 생성하는 임의의 다른 물질로부터 유도되든지 아니든지 간에 - 을 말한다. 다른 예에서, "물질의 화학식 R-COOH의 화합물에의 노출"과 같은 표현은 그러한 노출이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에의 그러한 물질의 노출을 말한다. 또 다른 예에서, "물질과 화학식 R-COOH의 화합물과의 반응"과 같은 표현은 (a) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 그러한 물질의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 그러한 물질과, (b) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 반응을 말한다. 이와 관련하여, 그러한 물질이, 예를 들어 수성 환경 내에 있다면, 화합물 R-COOH가 그러한 동일한 매질 내에 있으며, 따라서 물질은 R-COOH_(aq) 및/또는 R-COO^- _(aq)(여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 그의 통상적인 의미에 따라 "수성(aqueous) "을 의미한다)와 같은 화학종들에 노출되고 있음이 이해된다. 카르복실산 작용기가 이들 명명법 예에 선정되었지만, 이 선정은 한정으로서 의도되는 것이 아니라, 단지 예시일 뿐이다. 유사한 예가 다른 작용기의 견지에서 제공될 수 있음이 이해되며, 이러한 다른 작용기에는 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예를 들어 아민 내의 것, 및 상기 화합물을 포함하는 매질에서 공지된 방법에 따라 상호작용하거나 변형되는 임의의 다른 그룹이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 그러한 상호작용 및 변형에는 해리, 회합, 상호변이성, 가용매분해 - 가수분해를 포함함 - , 용매화 - 수화를 포함함 - , 양성자화, 및 탈양성자화가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 다른 예에서는, 명백하게 쯔비터이온 형태로 명명되지 않더라도, 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 지칭함에 의해 본 명세서에서는 쯔비터이온 화합물이 포함된다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들, 및 그들의 동의어 쯔비터이온 화합물(들)과 같은 용어는 주지되어 있으며 규정된 과학 명칭의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC-보증 명칭이다. 이러한 면에서, 명칭 쯔비터이온은 분자 물질의 생물학적 이너레스트(Biological Inerest(ChEBI)) 사전(예를 들어, http://www.ebi.ac.uk/chebi/init.do 에 그의 온라인 버전이 있다)의 화학적 물질에 의해 명칭 규명 CHEBI:27369로서 임명된다. 일반적으로 공지된 바와 같이, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온 화합물은 반대 기호의 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 때때로 이들 화합물은 용어 "내부 염"으로 불린다. 다른 문헌들은 이들 화합물을 "이극성 이온"으로 부르지만, 후자의 용어는 또 다른 문헌에서는 미스노머(misnomer)로 간주된다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산(아미노산 글리신)은 화학식 H₂NCH₂COOH을 가지며, 이것은 일부 매질에서는(이 경우에는 중성 매질에서) 쯔비터이온 형태 ⁺H₃NCH₂COO^-로 존재한다. 공지의 그리고 잘 확립된 이들 용어의 의미에서 쯔비터이온, 쯔비터이온 화합물, 내부 염 및 이극성 이온은 당업자가 그렇게 이해할 임의의 경우에서처럼, 본 발명의 범위내이다. 당업자에 의해 인식될 각각의 그리고 모든 구현예를 명명할 필요가 없으므로, 적용가능한 경우에 본 발명의 화합물과 관련되는 쯔비터이온 화합물의 어떤 구조도 본 명세서에서 명시적으로 주어지지 않는다. 그러나, 본 명세서에 언급된 화합물이 그러한 쯔비터이온을 형성할 수 있는 경우에, 이들은 본 발명의 구현예의 일부이다. 이와 관련하여 추가의 어떤 예도 본 명세서에 제공되지 않으며, 이는 주어진 화합물의 다양한 형태를 야기하는 주어진 매질에서의 상호작용과 변형이 당업자에게 공지되어 있기 때문이다.

본 발명은 하기의 반응식 1에 약술된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

따라서, THF, 2-메틸-THF, 톨루엔, 아세토니트릴, DMF 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매의 혼합물 또는 제1 유기 용매내에서, 예를 들어 2-메틸-THF 내에서; LG¹이 OH인 경우에는 적합하게 선택된 커플링제 시스템, 예를 들어 DIAD 및 PPh₃, DEAD 및 PPh₃, 또는 ADDP 및 PBu₃, 예를 들어 DIAD 및 PPh₃의 존재하에; 약 -10℃ 내지 실온 부근의 범위의 온도, 예를 들어 약 5℃에서; 공지 화합물 또는 공지 방법에 의해 제조된 화합물인 적합하게 치환된 화학식 (V)(여기서, PG¹ 및 PG²는 각각 독립적으로 적합하게 선택된 질소 보호기, 예를 들어 CBz, BOC, Troc, 또는 Alloc로서, 예를 들어, PG¹ 및 PG²는 각각 CBz임)의 화합물을 적합하게 치환된 화학식 (VI)(여기서 LG¹은 적합하게 선택된 이탈기, 예를 들어 OH, Cl, Br, I 또는 메실레이트, 예를 들어 OH임)의 화합물과 반응시켜 화학식 (VII)의 상응하는 화합물을 수득하며; 여기서 화학식 (VI)의 화합물은, 예를 들어 약 1.0 내지 1.2 몰 당량의 범위, 예를 들어 약 1.01 몰 당량의 양으로 존재하고; 커플링제 시스템의 PPh₃은 고체 지지체상에 임의로 존재하며; 여기서 커플링제 시스템은, 예를 들어 약 1.0 내지 약 1.4 몰 당량의 범위, 예를 들어 1.2 몰 당량의 양으로 존재한다.

본 발명의 한 구현예에서, PG¹ 및 PG²는 동일하며 적합하게 선택된 질소 보호기, 예를 들어 CBz 또는 BOC이다. 본 발명의 다른 구현예에서, PG¹ 및 PG²는 동일한 질소 보호기로서 각각 CBz이다.

화학식 (VII)의 화합물을 공지 방법에 따라 탈보호하여, 유리 염기로서, 또는 그의 상응하는 염 형태로서(예를 들어 그의 상응하는 HCl 염으로서) 화학식 (VIII)의 상응하는 화합물을 수득한다. 예를 들어, PG¹ 및 PG²가 각각 CBz인 경우, 약 413.7 ㎪(60 psi)의 압력에서 Pd/C와 같은 촉매의 존재하에 에탄올과 같은 용매내에서 수소 기체와 반응시킴으로써 화학식 (VII)의 화합물을 탈보호한다.

에탄올, 아이소프로판올, 에틸 아세테이트 또는 아세토니트릴과 같은 제2 유기 용매, 예를 들어 에탄올내에서; 임의로 TEA, DIPEA, DBU, 소듐 t-부톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃ 또는 NaHCO₃과 같은 염기, 예를 들어 분말화 K₂CO₃과 같은 무기 염기의 존재하에(여기서 염기는 약 0 내지 약 2 몰 당량의 범위, 예를 들어 약 2 몰 당량의 양으로 존재함); 실온 부근 내지 약 80℃의 범위의 온도, 예를 들어 용매 환류 온도 부근에서; 유리 염기로서의, 또는 상응하는 그의 염 형태로서의(예를 들어 그의 상응하는 HCl 염으로서의) 화학식 (VIII)의 화합물을, 공지 화합물 또는 공지 방법에 의해 제조된 화합물인 적합하게 치환된 화학식 (IX)(여기서, X는 -N(R²⁰)₂ 및 -OR²¹로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 각각의 R²⁰은 C_1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로 2개의 R²⁰ 그룹이 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 및 몰폴리닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 포화 고리 구조를 형성하며; 여기서 R²¹은 C_1-4알킬 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 예를 들어 X는 -N(CH₃)₂임)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 수득하며; 여기서 화학식 (IX)의 화합물은, 예를 들어 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량의 범위, 예를 들어 약 1.5 몰 당량의 양으로 존재한다.

본 명세서의 하기 실시예 26 내지 28에 더욱 상세하게 기술된 바와 같이, 적합하게 치환된 화학식 (VI)의 화합물을 3중-보호된(tri-protected) 화학식 (V)의 화합물과 반응시킴으로써, 화학식 (VIII)의 화합물을 대안적으로 제조할 수 있음을, 당업자는 인식할 것이다. 본 명세서의 하기 실시예 29 내지 30, 및 추가로 실시예 31에 더욱 상세하게 기술된 바와 같이, 화학식 (L)의 화합물을 반응시킴으로써 화학식 (VII)의 화합물을 대안적으로 제조할 수 있음을 당업자는 또한 인식할 것이다:

[화학식 (L)]

.

한 구현예에서, 본 발명은 하기 반응식 2에 약술한 바와 같이, 화학식 (I-S)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

따라서, THF, 2-메틸-THF, 톨루엔, 아세토니트릴, DMF 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매의 혼합물 또는 제1 유기 용매내에서, 예를 들어 2-메틸-THF 내에서; LG¹이 OH인 경우에는 적합하게 선택된 커플링제 시스템, 예를 들어 DIAD 및 PPh₃, DEAD 및 PPh₃, 또는 ADDP 및 PBu₃, 예를 들어 DIAD 및 PPh₃의 존재하에; 약 -10℃ 내지 실온 부근의 범위의 온도, 예를 들어 약 5℃에서; 공지 화합물 또는 공지 방법에 의해 제조된 화합물인 적합하게 치환된 화학식 (V)(여기서, PG¹ 및 PG²는 각각 독립적으로 적합하게 선택된 질소 보호기, 예를 들어 CBz, BOC, Troc, 또는 Alloc로서, 예를 들어, PG¹ 및 PG²는 각각 CBz임)의 화합물을 적합하게 치환된 화학식 (VI)(여기서 LG¹은 적합하게 선택된 이탈기, 예를 들어 OH, Cl, Br, I 또는 메실레이트, 예를 들어 OH임)의 화합물과 반응시켜 화학식 (VII-S)의 상응하는 화합물을 수득하며; 여기서 화학식 (VI-S)의 화합물은, 예를 들어 약 1.0 내지 약 1.2 몰 당량의 범위, 예를 들어 약 1.01 몰 당량의 양으로 존재하고; 커플링제 시스템의 PPh₃은 고체 지지체상에 임의로 존재하며; 여기서 커플링제 시스템은, 예를 들어 약 1.0 내지 약 1.4 몰 당량의 범위, 예를 들어 1.2 몰 당량의 양으로 존재한다.

화학식 (VII-S)의 화합물을 공지 방법에 따라 탈보호하여, 유리 염기로서, 또는 그의 상응하는 염 형태로서(예를 들어 그의 상응하는 HCl 염으로서) 화학식 (VIII-S)의 상응하는 화합물을 수득한다. 예를 들어, PG¹이 CBz인 경우, 약 413.7 ㎪(60 psi)의 압력에서 Pd/C와 같은 촉매의 존재하에 에탄올과 같은 용매내에서 수소 기체와 반응시킴으로써 화학식 (VII-S)의 화합물을 탈보호한다.

에탄올, 아이소프로판올, 에틸 아세테이트 또는 아세토니트릴과 같은 제2 유기 용매, 예를 들어 에탄올내에서; 임의로 TEA, DIPEA, DBU, 소듐 t-부톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 메톡사이드, K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃ 또는 NaHCO₃과 같은 염기, 예를 들어 분말화 K₂CO₃과 같은 무기 염기의 존재하에(여기서 염기는 약 0 내지 약 2 몰 당량의 범위, 예를 들어 약 2 몰 당량의 양으로 존재함); 실온 부근 내지 약 80℃의 범위의 온도, 예를 들어 용매 환류 온도 부근에서; 유리 염기로서의, 또는 그의 상응하는 염 형태로서의(예를 들어 그의 상응하는 HCl 염으로서의) 화학식 (VIII-S)의 화합물을, 공지 화합물 또는 공지 방법에 의해 제조된 화합물인 적합하게 치환된 화학식 (IX-S)(여기서, X는 -N(R²⁰)₂ 및 -OR²¹로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 각각의 R²⁰은 C_1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로 2개의 R²⁰ 그룹이 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 및 몰폴리닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 포화 고리 구조를 형성하며; 여기서 R²¹은 C_1-4알킬 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 예를 들어 X는 -N(CH₃)₂임)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (I-S)의 상응하는 화합물을 수득하며; 여기서 화학식 (IX-S)의 화합물은, 예를 들어 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량의 범위, 예를 들어 약 1.5 몰 당량의 양으로 존재한다.

공지 방법에 따라 구아니딘을 보호함으로써 화학식 (V)의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 물 및 THF의 혼합물내에서 NaOH와 같은 염기의 존재하에 공지 화합물인 Cbz-Cl과 구아니딘을 반응시킴으로써, PG¹이 CBz인 화학식 (V)의 화합물을 제조할 수 있다. PG¹이 CBz인 화학식 (V)의 화합물의 제조는 본 명세서의 하기 실시예 13에 더욱 상세히 약술된다.

예를 들어, 약 20-50℃ 범위의 온도에서, 적합하게 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 물 또는 약 3:1 메탄올:아세트산의 혼합물내에서, Pd/C와 같은 촉매의 존재하에, 약 2068.4 ㎪(300 psi)의 압력에서, 공지 화합물인 3-피리드-4-일-프로판-1-올을 수소 기체와 반응시켜 상응하는 3-피페리딘-4-일-프로판-1-올을 수득함으로써 화학식 (VI-S)의 화합물을 제조할 수 있다. 이어서, 적합하게 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 물 또는 약 3:1 메탄올:아세트산의 혼합물내에서, 약 586.1 ㎪(85 psi)의 수소 기체 및 Pd/C와 같은 촉매의 존재하에, 약 0-45℃의 온도에서 3-피페리딘-4-일-프로판-1-올을 공지 화합물인 포름알데히드와 반응시킨다. 물에서의 화학식 (VI-S)의 화합물의 제조는 본 명세서의 하기 실시예 2에 더욱 상세히 약술된다.

예를 들어, 실온 부근에서 공지 화합물인 3-아미노-부트-2-엔니트릴을 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매내에서 3 M HCl과 같은 산과 반응시켜 3-옥소-부티로니트릴을 수득하고, 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매내에서 이를 DMF·DMA와 추가로 반응시킴으로써 화학식 (IX-S)의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 (IX-S)의 화합물의 제조는 본 명세서의 하기 실시예 1에 더욱 상세히 약술된다.

본 발명은 하기의 반응식 3에 약술된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

따라서, 에탄올, 아이소프로판올, 아세토니트릴 또는 2-메틸-THF와 같은 제1 유기 용매내에서, 예를 들어 2-메틸-THF 내에서; 실온 부근 내지 약 80℃의 범위의 온도, 예를 들어 약 80℃에서; 공지 화합물 또는 공지 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (IX)(여기서, X는 -N(R²⁰)₂ 및 -OR²¹로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 각각의 R²⁰은 C_1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나(바람직하게는 다이메틸아미노); 대안적으로 2개의 R²⁰ 그룹이 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 및 몰폴리닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 포화 고리 구조를 형성하며; 여기서 R²¹은 C_1-4알킬 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 예를 들어 X는 -N(CH₃)₂임)의 화합물을, 공지 화합물 또는 공지 방법에 의해 제조된 화합물인 적합하게 치환된 화학식 (X)(여기서, PG³은 -C(O)CH₃, -C(O)OCH₂CH₃, -C(O)O-t-부틸(Boc), -CHO, -C(O)OCH₃, -C(O)O-CH₂-페닐, -C(O)-페닐, -C(O)OCH₂CCl₃, -C(O)-(4-니트로페닐), -C(O)CCl₃, -C(O)CF₃, -SO₂CH₃, -SO₂-페닐, -SO₂-(4-니트로페닐), 또는 -SO₂CF₃과 같이 적합하게 선택된 질소 보호기, 예를 들어 -C(O)CH₃, C(O)OCH₂CH₃ 또는 -C(O)O-t-부틸(Boc)임)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XI)의 상응하는 화합물을 수득하며; 여기서, 화학식 (IX)의 화합물은 약 1.0 내지 약 4.0 몰 당량의 범위, 예를 들어 약 1.5 몰 당량의 양으로 존재한다.

본 발명의 한 구현예에서, PG³은 -C(O)CH₃, -C(O)OCH₂CH₃, -C(O)O-t-부틸 (Boc), -CHO, -C(O)OCH₃, -C(O)O-CH₂-페닐, -C(O)-페닐, -C(O)OCH₂CCl₃, -C(O)-(4-니트로페닐), -C(O)CCl₃, -C(O)CF₃, -SO₂CH₃, -SO₂-페닐, -SO₂-(4-니트로페닐) 및 -SO₂CF₃으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구현예에서, PG³은 -C(O)CH₃, -C(O)OCH₂CH₃, -C(O)O-t-부틸(Boc), -CHO, -C(O)OCH₃, -C(O)O-CH₂-페닐 및 -C(O)-페닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구현예에서, PG³은 -C(O)CH₃, -C(O)OCH₂CH₃ 및 -C(O)O-t-부틸(Boc)로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구현예에서, PG³은 -C(O)CH₃이다.

본 발명의 한 구현예에서 PG³은 적합하게 선택된 질소 보호기이며, 여기서 화학식 (X)의 화합물의 pKa는 약 13 미만이다. 본 발명의 다른 구현예에서 PG³은 적합하게 선택된 질소 보호기이며, 여기서 화학식 (X)의 화합물의 pKa는 약 13 내지 약 9의 범위, 또는 그 안의 임의의 범위이다. 본 발명의 한 구현예에서 PG³은 적합하게 선택된 질소 보호기이며, 여기서 화학식 (X)의 화합물의 pKa는 약 13 내지 약 11의 범위, 또는 그 안의 임의의 범위이다.

THF, 2-메틸-THF, 톨루엔, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 DMF와 같은 제2 유기 용매내에서, 예를 들어 2-메틸-THF 내에서; DIAD 및 PPh₃, DEAD 및 PPh₃, 또는 ADDP 및 PBu₃과 같이 적합하게 선택된 커플링제 시스템, 예를 들어 DIAD 및 PPh₃의 존재하에; 약 -10℃ 내지 실온 부근의 범위의 온도, 예를 들어 약 5℃에서; 공지 화합물 또는 공지 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (VI-A)의 화합물과 화학식 (XI)의 화합물을 반응시켜 화학식 (XII)의 상응하는 화합물을 수득하며; 여기서 화학식 (VI-A)의 화합물은 약 1.0 내지 약 3.0 몰 당량의 범위, 예를 들어 약 1.5 몰 당량의 양으로 존재하고; 커플링제 시스템의 PPh₃은 고체 지지체상에 임의로 존재하며; 여기서 커플링제 시스템은, 예를 들어 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량의 범위, 예를 들어 1.2 몰 당량의 양으로 존재한다.

화학식 (XII)의 화합물을 공지의 방법에 따라 탈보호하여, 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 수득한다. 예를 들어, PG³이 -C(O)O-C(CH₃)₃(BOC)인 경우에는, HCl 등과 같이 적합하게 선택된 산과 반응시킴으로써 화학식 (XII-S)의 화합물을 탈보호할 수 있고; 대안적으로 PG³이 -C(O)-CH₃ 또는 -C(O)O-CH₂CH₃인 경우에는, NaOH 등과 같이 적합하게 선택된 염기와 반응시킴으로써 화학식 (XII-S)의 화합물을 탈보호할 수 있다. 화학식 (XII)의 화합물이 별개의 또는 분리된 반응 단계로서(예를 들어 본 명세서의 하기 실시예 7, 단계 B에 기술된 바와 같이) 탈보호되거나; 대안적으로 화학식 (XII)의 화합물의 워크-업(work-up)에서(예를 들어 본 명세서의 하기 실시예 10 및 12에 기술된 바와 같이) 탈보호될 수 있음을 당업자는 인식할 것이다.

한 구현예에서, 본 발명은 하기 반응식 4에 약술한 바와 같이, 화학식 (I-S)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

따라서, 에탄올, 아이소프로판올, 아세토니트릴 또는 2-메틸-THF와 같은 제1 유기 용매내에서, 예를 들어 2-메틸-THF 내에서; 실온 부근 내지 약 80℃의 범위의 온도, 예를 들어 약 80℃에서; 공지 화합물 또는 공지 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (IX-S)(여기서, X는 -N(R²⁰)₂ 및 -OR²¹로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 각각의 R²⁰은 C_1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나(바람직하게는 다이메틸아미노); 대안적으로 2개의 R²⁰ 그룹이 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 및 몰폴리닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 포화 고리 구조를 형성하며; 여기서 R²¹은 C_1-4알킬 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 예를 들어 X는 -N(CH₃)₂임)의 화합물을, 공지 화합물 또는 공지 방법에 의해 제조된 화합물인 적합하게 치환된 화학식 (X)(여기서, PG³은 -C(O)CH₃, -C(O)OCH₂CH₃, -C(O)O-t-부틸(Boc), -CHO, -C(O)OCH₃, -C(O)O-CH₂-페닐, -C(O)-페닐, -C(O)OCH₂CCl₃, -C(O)-(4-니트로페닐), -C(O)CCl₃, -C(O)CF₃, -SO₂CH₃, -SO₂-페닐, -SO₂-(4-니트로페닐), 또는 -SO₂CF₃과 같이 적합하게 선택된 질소 보호기, 예를 들어 -C(O)CH₃, C(O)OCH₂CH₃ 또는 -C(O)O-t-부틸(Boc)임)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XI-S)의 상응하는 화합물을 수득하며; 여기서, 화학식 (IX-S)의 화합물은 약 1.0 내지 약 4.0 몰 당량의 범위, 예를 들어 약 1.5 몰 당량의 양으로 존재한다.

THF, 2-메틸-THF, 톨루엔, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 DMF와 같은 제2 유기 용매내에서, 예를 들어 2-메틸-THF 내에서; DIAD 및 PPh₃, DEAD 및 PPh₃, 또는 ADDP 및 PBu₃과 같이 적합하게 선택된 커플링제 시스템, 예를 들어 DIAD 및 PPh₃의 존재하에; 약 -10℃ 내지 실온 부근의 범위의 온도, 예를 들어 약 5℃에서; 공지 화합물 또는 공지 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (VI-B)의 화합물과 화학식 (XI-S)의 화합물을 반응시켜 화학식 (XII-S)의 상응하는 화합물을 수득하며; 여기서 화학식 (VI-B)의 화합물은 약 1.0 내지 약 3.0 몰 당량의 범위, 예를 들어 약 1.5 몰 당량의 양으로 존재하고; 커플링제 시스템의 PPh₃은 고체 지지체상에 임의로 존재하며; 여기서 커플링제 시스템은, 예를 들어 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량의 범위, 예를 들어 1.2 몰 당량의 양으로 존재한다.

화학식 (XII-S)의 화합물을 공지의 방법에 따라 탈보호하여, 화학식 (I-S)의 상응하는 화합물을 수득한다. 예를 들어, PG³이 -C(O)O-C(CH₃)₃(BOC)인 경우에는, HCl 등과 같이 적합하게 선택된 산과 반응시킴으로써 화학식 (XII-S)의 화합물을 탈보호할 수 있고; 대안적으로 PG³이 -C(O)-CH₃ 또는 -C(O)O-CH₂CH₃인 경우에는, NaOH 등과 같이 적합하게 선택된 염기와 반응시킴으로써 화학식 (XII-S)의 화합물을 탈보호할 수 있다. 화학식 (XII-S)의 화합물이 별개의 또는 분리된 반응 단계로서(예를 들어 본 명세서의 하기 실시예 7, 단계 B에 기술된 바와 같이) 탈보호되거나; 대안적으로 화학식 (XII-S)의 화합물의 워크-업에서(예를 들어 본 명세서의 하기 실시예 10 및 12에 기술된 바와 같이) 탈보호될 수 있음을 당업자는 또한 인식할 것이다.

공지 방법에 따라 구아니딘을 보호함으로써 화학식 (X)의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어 PG³이 Boc인 화학식 (X)의 화합물은, 공지 방법에 따라 구아니딘을 BOC₂O와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. PG³이 Boc인 화학식 (X)의 화합물의 제조는 본 명세서의 하기 실시예 8에 더욱 상세히 약술된다.

하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 개시된 것으로서, 하기에 이어지는 특허청구범위에 개시된 발명을 어떤 방식으로든 한정하는 의도가 아니며, 그렇게 해석되어서도 안된다.

하기의 실시예에서, 일부 합성 산물은 잔류물로서 단리된 것으로 열거된다. 용어 "잔류물"이, 산물이 단리되는 물리적 상태를 한정하지 않으며, 예를 들어 고체, 오일, 포말(foam), 검 또는 시럽을 포함할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.

실시예 1: ( E )-2-[( 다이메틸아미노 )-메틸렌]-3- 옥소부탄니트릴

2000 ㎖ 3-구 모톤 플라스크(Morton flask)에 오버헤드 교반기, N₂ 입구 및 열전쌍을 장착하였다. 플라스크에 물(500 g) 및 36% 염산(192.00 g, 12.18 ㏖)을 투입하였다. 생성된 맑은 용액을 교반하여 실온으로 냉각시키고, 여기에 3-아미노크로토노니트릴(100.19 g, 1.17 ㏖)을 약 15 분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 약 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 수성 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다(450.2 g 분량(portion)).

이어서, 오버헤드 교반기, 첨가 깔때기 및 열전쌍이 장착된 깨끗한 2000 ㎖ 3-구 모톤 플라스크에 유기 추출액을 투입하였다. 교반을 개시하고, 내부 온도를 <34℃로 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈(165.11 g, 1.39 ㏖)을 약 18 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 약 2 h 동안 교반하였다.

이어서, 물(200.0 g) 중의 소듐 바이카보네이트(20.14 g, 0.24 ㏖) 용액을 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 실온에서 약 20 분 동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO₄상에서 건조시켜 여과하고, 회전식 증발에 의해 농축하여 오일을 수득하였으며, 이는 신속하게 결정화되어 저융점 고체로서의 표제 화합물이 수득되었다.

¹H NMR(300 ㎒, CDCl₃): δ 7.82 (s, 1H), 3.41(s, 3H), 3.25(s, 3H), 2.35 (s, 3H)

MS: (CI): m/z 139 (M⁺ + 1), 161 (M⁺ + Na)

C₇H₁₀N₂O x 0.17 H₂O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 59.53; H, 7.38; N, 19.84, H₂O, 2.17. 실측치: C, 59.12; H, 7.62; N, 19.85, H₂O, 2.04.

실시예 2: 1-메틸-4-피페리딘프로판올

물(200.0 g) 중의 4-피리딘프로판올(100.0 g, 0.70 ㏖) 용액을 빙초산(83.84 g, 1.40 ㏖) 및 10% Pd/C(50% 습윤; 16.00 g, 0.015 ㏖)로 처리하였다. 이어서, 생성된 슬러리를 500 ㎖ 지퍼클레이브(Zipperclave) 압력 반응기에 투입하였다. 유닛을 진공화시키고, 800 RPM으로 교반을 개시하고 2068.4 ㎪(300 psi)의 수소를 유닛에 투입하였다. 반응 혼합물을 약 10 h 동안 35-39℃ 사이로 가열하였다.

생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포름알데히드(59.36 g, 0.73 ㏖)를 단일 분량으로 첨가하였다. 지퍼클레이브 유닛을 밀봉하여 진공화하고, 생성된 혼합물을 800 RPM으로 교반하면서 39℃로 가열하였다. 이어서, 2068.4 ㎪(300 psi)의 수소로 유닛을 가압하고 온도를 45℃로 상승시켜, 이를 반응 전반에 걸쳐 유지하였다. 약 1 h 후에 수소 흡수가 중단되었으나, 추가의 0.5 h 동안 반응 혼합물을 수소 압력하에 유지하였다.

이어서, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트(등록상표)(Celite?) 패드상에서 여과하여, 이를 물(30 g)로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 합하고 50% NaOH(81.00 g, 1.01 ㏖)를 첨가하는 동안 얼음 중탕에서 냉각시키며 교반하였다. 첨가에는 15 분이 소요되었으며, 온도는 <40℃로 유지되었다. 오일로서 분리된 산물 및 혼합물을 2-Me-THF(86.00 g 분량)로 2회 추출하였다. 유기 추출액을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 65℃에서 회전식 증발에 의해 농축하여 오일을 수득하였다. 굵은 다공성(coarse porosity) 소결 유리 깔때기를 통해 여과함으로써 소량의 잔류 소듐 아세테이트를 제거하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.

¹H NMR(300 ㎒, CDCl₃): δ 3.61 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.83 (bd, J = 11.6 ㎐, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.93-1.86 (bt, J = 11.1 ㎐, 3H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.33-1.22 (m, 5H)

MS: (CI): m/z 158 (M⁺ + 1)

실시예 3: 1-메틸-4-피페리딘프로판올

아르고노트 반응 용기(Argonaut reaction vessel)에 물(4.00 g) 중의 5% Rh/C(62% 습윤, 300.0 ㎎) 및 4-피리딘프로판올(500.0 ㎎, 3.49 mmol)을 투입하였다. 생성된 슬러리를 500 RPM으로 교반하고 유닛을 2068.4 ㎪(300 psi)의 수소로 가압하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 약 4-4.5 h 동안 가열하였으며, 이 시간 동안 수소 흡수가 중단되었다.

이어서, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 37% 포름알데히드 용액(340.0 ㎎, 4.19 mmol)을 단일 분량으로 첨가하였다. 아르고노트 용기를 밀봉하고, 생성된 슬러리를 500 RPM으로 교반하고, 2068.4 ㎪(300 psi)의 수소로 유닛을 재가압하여 50℃로 가열하였다. 약 1.2-1.5 h 후에 수소 흡수가 중단되어 표제 화합물이 수득되었으며, 추가의 정제 또는 단리 없이 이를 다음 단계에 사용하였다.

분취량의 HPLC-MS 분석에서 C₉H₁₉NO만이 나타났다.

MS: (CI): m/z 158(M⁺ + 1)

실시예 4: 1-메틸-4-피페리딘프로판올

아르고노트 반응 용기에 4-피리딘프로판올(500.0 ㎎, 3.49 mmol), 메탄올(6 ㎖), 아세트산(2 ㎖) 및 10% P/C(건조, 77 ㎎)를 투입하였다. 생성된 슬러리를 500 RPM으로 교반하고 유닛을 35℃에서 2068.4 ㎪(300 psi)의 수소로 가압하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 8 시간 동안(수소 흡수의 중단이 관찰될 때까지) 교반하였다.

이어서, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 37% 포름알데히드 용액(340.0 ㎎, 4.19 mmol)을 단일 분량으로 첨가하였다. 아르고노트 용기를 밀봉하고, 생성된 슬러리를 500 RPM으로 교반하고, 2068.4 ㎪(300 psi)의 수소로 유닛을 재가압하여 35℃로 가열하였다. 약 20 분 후에 수소 흡수의 중단이 관찰되었다. 생성된 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 50% NaOH 용액을 첨가하여 pH를 >12로 조정하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 진공 상태에서 농축하고, 잔류물을 2-Me-THF(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수(5 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 진공 상태에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.

MS: (CI): m/z 158(M⁺+1)

실시예 5: N - 카브에톡시구아니딘

500 ㎖ 4-구 모톤 플라스크에 오버헤드 교반기, N₂ 입구 및 열전쌍을 장착하였다. 구아니딘 하이드로클로라이드(22.19 g, 230.0 mmol)에 이어서 무수 EtOH(59 g)를 플라스크에 투입하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 ~15-20 분 동안 교반하여 용액을 수득하고, 여기에 21 wt% NaOEt/EtOH(74.82 g)를 단일 분량으로 첨가한 후, 즉시 EtOH(4.0 g) 세척 - NaCl 침전화가 이어졌다. 생성된 크림 현탁액을 주위 온도에서 짧게 교반한 후, 다이에틸 카보네이트(27.71 g, 231.4 mmol)를 대략적으로 동일한 3회 분량으로 나누어 첨가한 다음에, EtOH(16.0 g) 세척하였다. 주위 온도에서 N₂하에 크림 현탁액을 밤새 교반하였다.

이어서, 현탁액을 ~2-3℃로 냉각시켜 1 h 동안 교반하고, 15-20 분 동안 정치시킨 후에 여과하였다. 무기염을 무수 EtOH(2 X 20 g 분량)로 세척한 후 폐기하였다. EtOH 여과액 및 세척액을 합하고 증발시켜 N-카브에톡시구아니딘을 수득하였으며, 이는 서서히 고체화되었다. 56℃ / 6.7 ㎪(50 토르)의 진공 오븐내에서 산물을 진공하에 밤새 건조시켜 EtOH를 최대한 제거하였다. 건조된 고체는 일부 N,N'-비스-(카브에톡시)-구아니딘으로 오염된 N-카브에톡시구아니딘의 혼합물이었다. 조 산물(~27.48 g)을 1,4-다이옥산(290 g)으로부터 더운 여과 후에 재결정하여 소량의 잔류 NaCl을 제거하였다. N-카브에톡시구아니딘은 더운 여과액으로부터 거의 즉시 결정화되었다. 현탁액을 실온으로 냉각시켜 여과하고, 고체를 56℃ / 6.7 ㎪(50 토르)의 진공 오븐내에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.

mp: 97.0-99.0℃

¹H NMR(300 ㎒, DMSO-d ₆): δ 6.80 (bs, 4H), 3.89 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.11 (t, J = 7.0 ㎐, 3H)

MS: (CI): m/z 132(M⁺ + 1), 263(2M⁺ + 1)

상기로부터의 1,4-다이옥산 모액을 추가로 농축하여 표제 화합물을 2차 수확하였다.

실시예 6: 2-(4-메틸-5-시아노)-피리미딘카밤산 에틸 에스테르

500 ㎖ 4-구 모톤 플라스크에 오버헤드 교반기, N₂ 입구, 환류 냉각기 및 열전쌍-온도 제어기를 장착하였다. N-(카브에톡시)-구아니딘(7.16 g, 50.04 mmol)에 이어서 2-메틸테트라하이드로퓨란(2-MeTHF)(85.88 g) 및 (E)-2-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-3-옥소부탄니트릴(9.26 g, 65.0 mmol)을 플라스크에 투입하였다. 생성된 현탁액을 교반하면서 환류 가열하였다(75℃). 반응을 HPLC로 모니터하고 75℃에서 50 h 후에 중지시켰다.

현탁액을 약 55℃로 냉각시키고 따뜻하게 여과하여 미반응 시재료를 제거하였다. 생성된 고체를 2-MeTHF(21.5 g)로 세척하고, 여과액 및 세척액을 합하여 실온으로 서서히 냉각시켰다. 냉각에 의해 결정이 관찰되었다. 결정을 여과하고, MTBE(7.5 g)로 2회 세척한 후, 밤새 공기 건조시켜 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.

mp: 167.0-168.0℃

¹H NMR(300 ㎒, DMSO-d ₆): δ 10.96 (bs, 1H), 8.96 (s, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 ㎐, 3H)

MS: (CI): m/z 207 (M⁺ + 1), 229 (M⁺ + Na), 435 (2M⁺ + Na)

C₉H₁₀N₄O₂에 대한 원소 분석: 계산치: C, 52.42; H, 4.89; N, 27.17; 실측치: C, 52.10; H, 4.80; N, 27.26.

상기로부터의 MTBE/2-MeTHF 여과액 및 세척액을 합하여 -20℃로 냉각시킨 후에, 표제 화합물이 2차로 수확되었다.

실시예 7: 4- 메틸 -2-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 프로필아미노 ]-피리미딘-5- 카보니트릴

단계 A: (5-시아노-4-메틸-피리미딘-2-일)-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-카밤산 에틸 에스테르

50 ㎖ 삼각 플라스크에 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로판-1-올(1.5 g, 9.42 mmol)을 투입하고, 이어서 2-메틸테트라하이드로퓨란(1.72 g)을 첨가하였다. 이어서, 무수 마그네슘 설페이트(0.7 g)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 5 분 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고 2-메틸테트라하이드로퓨란(2.0 g)으로 세척하였다. 여과액의 수분 함량은 KF = 0.66%로 결정되었다. 교반기, 열전쌍 및 첨가 깔때기가 장착된 100 ㎖ 3-구 플라스크에 여과액을 이전한 후에, 트라이페닐포스핀(3.2 g, 12.1 mmol) 및 (5-시아노-4-메틸-피리미딘-2-일)-카밤산 에틸 에스테르(2.0 g, 9.65 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 약 0-5℃로 냉각시켰다. 온도를 약 0-5℃로 유지하면서, 약 1 h에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(2.55 g, 11.98 mmol)를 교반중의 현탁액에 첨가하였다. 첨가 후에, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응을 HPLC로 모니터하였다.

약 20-30℃에서 HCl 용액[37% HCl(3.48 g, 34.8 mmol) 및 물(14.0 g, 777.8 mmol)로부터 제조됨]으로 반응 혼합물을 켄칭하였다. 생성된 2상 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜 정치하였다. 상단 유기층을 분리해내고 하단 수층을 톨루엔(8.71 g)으로 추출하였다. 소듐 하이드록사이드 용액[NaOH(0.8 g, 20.0 mmol) 및 물(5.0 g)로부터 제조됨]을 첨가함으로써 주위 온도에서 수층을 염기화하였다. 목적 산물 - (5-시아노-4-메틸-피리미딘-2-일)-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-카밤산 에틸 에스테르 - 을 2-메틸테트라하이드로퓨란(17.2 g,)으로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트(4.0 g)상에서 건조시키고 회전식 증발로 용매를 제거하여(5-시아노-4-메틸-피리미딘-2-일)-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-카밤산 에틸 에스테르를 수득하였다.

MS: (CI): m/z 346(M⁺+1).

단계 B: 4- 메틸 -2-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 프로필아미노 ]-피리미딘-5- 카보니트 릴

100 ㎖ 3-구 플라스크내에서, (5-시아노-4-메틸-피리미딘-2-일)-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-카밤산 에틸 에스테르(1.4 g, 4.05 mmol)를 MeOH(16.0 g)에 용해시켰다. 생성된 용액을 약 0-5℃로 냉각시킨 후에, 소듐 하이드록사이드 용액[NaOH(0.6 g) 및 물(1.2 g)로부터 제조됨]을 약 0-5℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 교반한 후에, 3 h에 걸쳐 주위 온도로 가온하였다. 반응을 HPLC로 모니터하였다. 생성된 혼합물을 약 20-25℃에서 회전식 증발로 농축하고, 생성된 고체를 주위 온도에서 밤새 물(20 g)에 슬러리화하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고 물(20 g)로 세척하여 약 70-80℃의 진공 오븐내에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR(300㎒, DMSO-d₆): δ 8.60 및8.52 (80℃로 가열하면 합쳐지는 단일 피크들, 1H), 8.25-8.17 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 2H), 2.70 (bd, J = 11.3㎐, 2H), 2.41 및 2.38 (80℃로 가열하면 합쳐지는 단일 피크들, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.77 (bt, J = 10.9㎐, 2H), 1.60-1.46 (m, 4H), 1.20-1.06 (m, 5H)

C₁₅H₂₃N₅ x 0.08 H₂O에 대한 원소 분석: C, 65.56; H, 8.49; N, 25.48; H₂O, 0.52. 실측치: C, 65.30; H, 8.68; N, 25.04; H₂O, 0.33.

실시예 8: N-(t-부틸옥시카보닐)구아니딘

1000 ㎖ 3-구 모톤 플라스크에 오버헤드 교반기, N₂ 입구, 첨가 깔때기 및 열전쌍을 장착하였다. 구아니딘 하이드로클로라이드(22.76 g, 235.8 mmol)에 이어서 3.96 M NaOH 용액(95.0 ㎖의 5M NaOH 및 25 ㎖의 물로부터 제조됨, 총 120 ㎖)을 플라스크에 투입하였다. 생성된 혼합물을 교반하여 용액을 수득하고 <2℃로 냉각시켰다. 온도를 <8℃로 유지하면서, 1,4-다이옥산(103.2 g) 중의 (Boc)₂O(42.53 g, 189.0 mmol) 용액을 교반중의 혼합물에 50 분에 걸쳐 첨가하였다. (Boc)₂O/1,4-다이옥산의 첨가중에, 생성된 2상 혼합물로부터 고체가 침전되었다. 생성된 백색 현탁액을 얼음 중탕 온도에서 약 1.25 h 동안 교반하였다.

물(200.00 g)을 첨가한 후에, 생성된 혼합물을 증발시켜, 무기염 및 소량의 비스-Boc-구아니딘과 함께 조 산물을 함유하는 고체를 수득하였다. 고체를 2-Me-THF(344.00 g)에 현탁하고, 현탁액을 교반 및 환류 가열하고, 약 1 h 동안 환류 상태로 유지하였다. 이어서, 현탁액을 약 55-60℃로 냉각시키고 따뜻하게 여과하여 무기염을 제거하였다. 2-MeTHF를 증발시켜 고체를 수득하였다. 고체를 MTBE(37.00 g)에 재현탁하고, 생성된 현탁액을 주위 온도에서 ~1 h 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 MTBE(18.5 g)로 세척하였다. MTBE 처리를 다시 반복하고, 생성된 산물을 주위 온도에서 수 시간 동안 공기 건조시켰다. 산물 - N-(t-부틸옥시카보닐)-구아니딘 - 을 고체로서 단리하였다.

¹H NMR(300 ㎒, DMSO-d ₆): δ 6.74 (bs, 4H), 1.34 (s, 9H); MS: (CI)

m/z 160 (M⁺ + 1), 319 (2M⁺ + 1)

실시예 9: (5- 시아노 -4- 메틸 -피리미딘-2-일)- 카밤산 tert -부틸 에스테르

250 ㎖ 3-구 플라스크에 오버헤드 교반기, 열전쌍, 환류 냉각기 및 가열 맨틀을 장착하였다. 플라스크에 (E)-2-아세틸-3-다이메틸아미노-아크릴로니트릴(8.93 g, 63.34 mmol), N-tert-부틸옥시카보닐-구아니딘(10 g, 61.56 mmol) 및 2-메틸테트라하이드로퓨란(98.76 g)을 투입하였다. 생성된 현탁액을 교반 및 환류 가열한 결과, 고체가 용해되는 것이 관찰되었다. 생성된 혼합물을 약 6 시간 동안 교반한 후에 회전식 증발로 농축하여 고체를 수득하였으며, 이를 물(120.00 g)과 함께 분쇄하여 목적 산물의 침전을 완결하였다. 생성된 현탁액을 ~30 분 동안 주위 온도에서 교반한 후에 여과하고, 습윤 고체를 물(120.00 g)로 2회 세척하고, 75-80℃의 진공 오븐내에서 N₂ 블리드(bleed)하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR(300 ㎒, CH₃CN-d ₃): δ 8.71 (s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)

MS: (CI): m/z 257 (M⁺ + Na)

C₁₁H₁₄N₄O₂에 대한 원소 분석: 계산치: C, 56.40; H, 6.02; N, 23.92. 실측치: C, 56.46; H, 5.96; N, 23.93

실시예 10: 4- 메틸 -2-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 프로필아미노 ]-피리미딘-5- 카보니트릴

단계 A: (5- 시아노 -4- 메틸 -피리미딘-2-일)-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-프로필]- 카밤산 tert -부틸 에스테르

3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로판-1-올(12.75 g, 80.11 mmol)에 이어서 2-메틸테트라하이드로퓨란(146.0 g)을 200 ㎖ 삼각 플라스크에 투입하였다. 마그네슘 설페이트를 첨가하고, 생성된 현탁액을 5 분 동안 교반하였다. 고체를 여과해내고 2-메틸테트라하이드로퓨란(14.6 g)으로 세척하였다. 여과액의 수분 함량은 KF = 0.66%로 결정되었다.

오버헤드 교반기, 열전쌍 및 첨가 깔때기가 장착된 500 ㎖ 3-구 플라스크에 여과액을 이전하였다. 트라이페닐포스핀(30.2 g, 113.99 mmol)에 이어서 (5-시아노-4-메틸-피리미딘-2-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르(17.0 g, 71.48 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 고체의 용해가 관찰될 때까지 교반하였다. 생성된 용액을 약 0-5℃로 냉각시키고, 온도를 약 0-5℃로 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 ~50 분에 걸쳐 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD)(23.91 g, 112.33 mmol)를 교반중인 용액에 첨가하였다. 첨가 후에, 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온하고 밤새 교반하였다. HPLC로 반응을 모니터하였다. 생성된 용액내의 (5-시아노-4-메틸-피리미딘-2-일)-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스테르를 추가의 단리 및/또는 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 B: 4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-카보니트릴

상기 단계 A에서 제조된, (5-시아노-4-메틸-피리미딘-2-일)-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-카밤산 tert-부틸 에스테르를 포함하는 현탁액을 약 20-30℃에서 HCl 용액[37% HCl(15.82 g, 158.34 mmol) 및 물(34.0 g, 1890 mmol)로부터 제조됨]으로 켄칭하였다. 생성된 2상 혼합물을 약 50-55℃로 가온하고 약 1 시간 동안 교반하였다. HPLC로 탈보호를 모니터하였다. 일단 반응이 완결되면, 물(70 g)을 첨가하고 생성된 2상 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜 정치하였다. 상단 유기층을 분리해내고 하단 수층을 톨루엔(69.7 g)으로 추출하였다.

목적 산물(표제 화합물)은 수층에 포함되어 있었으며, 이를 하기와 같이 처리하였다. 500 ㎖ 3-구 플라스크에 오버헤드 교반기, 열전쌍 및 첨가 깔때기를 장착하였다. 물(170.0 g) 및 소듐 하이드록사이드(7.0 g)를 첨가하였다. 교반하여 용해시켰다. MeOH(26.92 g)를 첨가하고 생성된 용액을 약 20-25℃로 냉각시켰다. 산물을 포함하는 수용액을 첨가 깔때기를 통해 ~40 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가중에 고체가 석출되었다. 첨가가 완결된 다음에, 현탁액을 ~30 분 동안 교반한 후 여과하였다. 생성된 습윤 고체를 물(170.0 g)로 세척한 후에 70℃의 진공 오븐내에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR(300 ㎒, DMSO-d₆): δ 8.60 및 8.52 (80℃로 가열하면 합쳐지는 단일 피크들, 1H), 8.25-8.17 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.70 (bd, J = 10.9㎐, 2H), 2.41 및 2.38 (80℃로 가열하면 합쳐지는 단일 피크들, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.77 (bt, J = 10.8㎐, 2H), 1.58-1.46 (m, 4H), 1.20-1.06 (m, 5H)

MS: (CI): m/z 274 (M⁺+1)

C₁₅H₂₃N₅에 대한 원소 분석: 계산치: C, 65.90; H, 8.48; N, 25.62. 실측치: C, 66.00; H, 8.57; N, 25.38.

실시예 11: N -(4- 메틸 -5- 시아노 -2-피리미딘일)- 아세트아미드

250 ㎖ 3-구 플라스크에 오버헤드 교반기, 환류 냉각기 및 열전쌍을 장착하였다. 2-아미노-4-메틸-5-시아노피리미딘(8.00 g, 59.64 mmol), 및 HOAc (16.00 g, 266.43 mmol) 및 Ac₂O(16.00 g, 156.72 mmol)의 혼합물내의 무수 NaOAc(0.035 g, 0.43 mmol)를 플라스크에 투입하였다. 생성된 현탁액을 교반하고 115℃로 가열하여 갈색 현탁액을 수득하였으며, 이를 2 h 동안 115℃에서 교반하는 중에 모든 시재료가 용해되어 용액이 수득되었다. 생성된 혼합물을 115℃에서 6.5 시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각시켜 현탁액을 얻었다. 현탁액에 톨루엔(69.70 g)을 첨가한 후에, 생성된 혼합물을 약 108-114℃로 가열하여 약 70 ㎖의 용매를 상압 증류하였다(70℃에서 용해가 이루어짐). 생성된 용액을 냉각시키고, 새로 톨루엔(69.70 g)을 첨가하고, 약 110-115℃에서 약 90 ㎖의 용매를 상압 증류하였다. 생성된 용액을 90℃로 냉각시킨 결과, 혼합물이 고체화되기 시작하였다. 톨루엔(8.7 g) 및 헵탄(61.2 g)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 교반하고, 실온으로 점차 냉각시켰다. 실온에서 1 h 동안 교반한 후에, 현탁액을 여과하고 고체를 헵탄(27.2 g 분량)으로 2회 세척한 후, 70℃의 진공 오븐내에서 밤새 건조시켰다. 표제 화합물 - N-(4-메틸-5-시아노-2-피리미딘일)-아세트아미드 - 가 고체로서 단리되었다.

mp: 195.0-196.0℃

¹H NMR(300 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.03 (bs, 1H), 8.99 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); MS: (CI)

m/z 177 (M⁺ + 1), 375 (2M⁺ + Na)

실시예 12: 4- 메틸 -2-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 프로필아미노 ]-피리미딘-5- 카보니트릴

자석 교반막대, 열전쌍 및 첨가 깔때기가 장착된 100 ㎖ 3-구 플라스크에 N-(5-시아노-4-메틸-피리미딘-2-일)-아세트아미드(1.00 g, 5.39 mmol)에 이어서 EtOAc(9.02 g)를 투입하였다. 생성된 혼합물을 교반하여 용액을 수득한 후, 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로판-1-올(1.70 g, 10.81 mmol)을 첨가한 다음에 Ph₃P(2.85 g, 10.76 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0-5℃로 냉각시키고, 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 첨가 깔때기를 사용하여 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD)(2.30 g, 10.81 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완결된 후에, 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온하고 20-25℃에서 밤새 교반하였다.

생성된 혼합물을 20-25℃에서 묽은 HCl 용액(물(15.00 g)로 희석한 37% HCl(4.80 g))에 이어서 EtOAc(9.02 g) 및 물(10.00 g)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 정치시키고 상단 유기층을 제거하였다. 산성 수층을 실온에서 1 h 동안 교반하여 혼합물(가수분해 산물, N-(5-시아노-4-메틸-피리미딘-2-일)-N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-아세트아미드를 포함함)을 수득하였다. 수층을 EtOAc(9.02 g)로 1회 추출하였다. 2-메틸-THF(8.60 g)를 첨가하고, 6 N NaOH(9.69 g) 첨가에 의해 2상 혼합물의 pH를 약 pH=12로 조정하였다. 수층을 제거하고 2-Me-THF 층을 2-MeT-HF(8.60 g)로 희석하여 MgSO₄(1.0 g)로 건조시켰다. 건조된 2-MeTHF 용액의 pH를 5-6 N HCl/IPA의 적가에 의해 약 pH=1로 조정한 결과, 표제 화합물의 HCl 염이 침전되었다. 고체를 여과하여 EtOH(3.95 g)에 용해시키고, 6 N NaOH(4.85 g)를 사용하여 pH를 약 pH=12로 조정하였다. 첨가중에 침전된 고체를 여과하여 물(10.00 g)로 세척하고, 60-70℃의 진공 오븐내에서 5 h 동안 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

¹H NMR(300㎒, DMSO-d₆): δ 8.60 및 8.52 (단일 피크들, 1H), 8.25-8.19 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.70 (bd, J = 10.3㎐, 2H), 2.41 및 2.38 (80℃로 가열하면 합쳐지는 단일 피크들, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.77 (bt, J = 10.7㎐, 2H), 1.55-1.46 (m, 4H), 1.20-1.03 (m, 5H)

MS: (CI): m/z 274 (M⁺+1)

실시예 13: N, N ' - 다이(벤질옥시카보닐)구아니딘

기계식 교반기, 냉각 자켓, 냉각기 및 투입 라인이 장착된 100 L 유리내장 반응기에 THF(15.53 ㎏) 및 구아니딘 HCl(3.10 ㎏, 32.02 ㏖)을 투입하였다. 생성된 슬러리에 정제수(5.00 ㎏) 및 50% 소듐 하이드록사이드 용액(8.61 ㎏, 100.75 ㏖)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 4-6℃로 냉각시키고, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 3.5-시간의 기간에 걸쳐 벤질 클로로포르메이트(13.02 ㎏, 72.51 ㏖)를 서서히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 5-10℃ 사이의 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 슬러리를 여과하고 고체를 THF(5.58 ㎏)로 세척하였다.

이어서, 습윤 고체를 100 L 반응기에 투입하고 정제수(35.0 ㎏)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 30 분 동안 교반하고 여과하여 임의의 잔류 무기염을 제거하였다. 정제수(10.0 ㎏)로 고체를 다시 세척하였다. 습윤 고체를 다시 100 L 반응기에 투입하고 메탄올(23.0 ㎏)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 30 분 동안 교반하고 여과하였다. 고체를 메탄올(7.0 ㎏)로 세척하고 29 mm의 진공하에 60-65℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

MS: (CI): m/z 328 (M⁺ +1)

1H NMR(300 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ10.89 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.36 (s, 10H), 5.11 (s, 4H) '

C₁₇H₁₇N₃O₄에 대한 원소 분석: 계산치: C, 62.38; H, 5.23; N, 12.84; 실측치: C, 62.41; H, 5.29; N, 12.86

실시예 14: N -[3-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-프로필]- N, N' - 다이 - cbz -구아니딘

20 L 카보이(carboy)에 2-메틸-THF(8.00 ㎏) 및 3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로판-1-올(2.80 ㎏ 17.62 ㏖)을 투입하였다. 생성된 용액에 분자체(0.28 ㎏)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 KF로 시험한 수분 함량이 0.1% 미만이 될 때까지 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 셀라이트(등록상표)상에서 여과한 후에, 2-메틸-THF(17.52 ㎏) 첨가와 더불어 100 L 유리내장 반응기에 투입하였다. 질소 블랭킷하에 트라이페닐포스핀(5.38 ㎏, 20.29 ㎏) 및 N,N'-다이-Cbz-구아니딘(5.77 ㎏ 17.62 ㏖)을 교반중의 용액에 투입하였다. 반응기 벽을 2-메틸-THF(2.00 ㎏)로 세척하였다. 생성된 현탁액을 약 -10 및 약 0℃ 사이로 냉각시키고, 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(4.41 ㎏ 20.26 ㏖) 및 2-메틸-THF(8.00 ㎏)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 30-분의 기간에 걸쳐 약 15-20℃로 서서히 가온하였다.

반응 완결 후에, 36.5% 염산(2.61 ㎏ 26.12 ㏖) 및 정제수(25.70 ㎏)의 사전-제조 용액을 약 15-20℃의 온도에서 첨가하였다. 톨루엔(15.80 ㎏)을 첨가한 후에, 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반하고 20 분 동안 정치하였다. 물 층을 보관하고 2-메틸-THF/톨루엔 층을 폐기하였다. 생성된 혼합물을 톨루엔(35.0 ㎏)으로 3회 순차적으로 추출하고, 각각의 추출 후에 톨루엔 층을 폐기하였다.

100 L 반응기내의 추출된 물/산물 층에 에탄올(200 프루프, 4.42 ㎏) 및 정제수(48.00 ㎏)를 첨가하였다. 온도를 약 15-20℃ 사이로 유지하면서, 생성된 교반중의 용액에 6 N 소듐 하이드록사이드(5.54 ㎏ 29.10 ㏖)를 서서히 가하였다. 생성된 현탁액을 1 시간 동안 교반하고, 여과하여 정제수(29.00 ㎏)로 세척하였다. 습윤 고체를 약 40-45℃의 진공 오븐내에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 15: N -[3-( N -메틸-4-피페리디닐)-1-프로필]구아니딘

기계식 교반기, 냉각/가열 자켓 및 투입 라인이 장착된 13 gal (50 리터) 하스텔로이 압력 반응기에 95/5 EtOH/IPA(27.00 ㎏) 및 N-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)-프로필]-N,N'-다이-Cbz-구아니딘(7.28 ㎏, 14.97 ㏖)의 용액을 투입하였다. 이어서, 생성된 용액에 10% Pd/C(50% 습윤, 0.50 ㎏)를 질소하에 첨가하였다. 반응기를 밀봉하고 순차적으로 진공, 질소 및 진공하에 두어 시스템내의 임의의 공기를 대체하였다. 자켓상의 냉각수를 사용하여 온도를 35℃ 미만으로 유지하면서, 2068.4 -2413.2 ㎪(300-350 PSI)의 수소 및 1000 RPM에서 반응을 교반하였다. 대략 1.5 시간 후에 반응의 발열이 중지되었고, 추가의 1 시간 동안 2068.4 -2413.2 ㎪(300-350 PSI)에서 교반하였다. 생성된 슬러리를 셀라이트(등록상표)상에서 여과하여 표제 화합물을 포함하는 용액을 수득하였다. 용액을 5℃에 보관하고, 추가의 단리 또는 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

실시예 16: 4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-카보니트릴

100 L 유리내장 반응기내에서, 에탄올/2-프로판올 중의 (E)-2-[(다이메틸아미노)메틸렌]-3-옥소부탄니트릴 용액(8.81 ㎏의 에탄올/2-프로판올 중의 4.48 ㎏, 32.43 ㏖)을 20-25℃에서 에탄올/2-프로판올 중의 N-[3-(N-메틸-4-피페리디닐)-1-프로필]구아니딘 용액(28.35 ㎏의 에탄올/2-프로판올 중의 5.41 ㎏, 27.28 ㏖)에 교반중에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5 h 동안 환류 가열한 후에, 에탄올/2-프로판올 중의 (E)-2-[(다이메틸아미노)메틸렌]-3-옥소부탄니트릴(3.96 ㎏의 에탄올/2-프로판올 중의 2.02 ㎏, 14.57 ㏖)을 추가로 투입하였다. 생성된 혼합물을 교반하고 70-75℃로 냉각시킨 후, 포타슘 카보네이트(7.50 ㎏, 54.26 ㏖)를 첨가하였다. HPLC에 의해 반응의 완결이 인정될 때까지, 생성된 혼합물을 환류 가열하였다. 반응의 완결이 인정되면, 상압 증류를 통해 약 35-40 L의 용매를 제거하였다. 가열을 중단하고, 생성된 현탁액에 정제수(80.00 ㎏)를 첨가한 후, 이를 20-25℃로 냉각시키고 약 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 0-5℃로 추가 냉각시키고 30 분 동안 숙성시켰다. 고체를 여과하여 정제수(40.00 ㎏)로 세척하고, 진공하에 75-80℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

100 L 유리내장 반응기내에서, 고체 표제 화합물(6.08 ㎏, 21.4 ㏖)을 70-75℃에서 2-프로판올(30.00 ㎏)에 용해시켰다. 생성된 용액을 30 분에 걸쳐 48-52℃로 냉각시킨 후, 농밀 슬러리(heavy slurry)에 헵탄(43.00 ㎏)을 첨가하였다. 30-35℃에서 10-15 분 동안 현탁액을 교반한 후에 0-5℃로 냉각시키고 30 분 동안 숙성시켰다. 고체를 여과하여 헵탄(12.00 ㎏)으로 세척하고, 진공하에 75-80℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR(300 ㎒, DMSO-d ₆): δ 8.60 및 8.52 (80℃로 가열하면 합쳐지는 단일 피크들, 1H), 8.25-8.17 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.70 (bd, J = 10.0㎐, 2H), 2.41 및 2.38 (80℃로 가열하면 합쳐지는 단일 피크들, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.77 (bt, J = 10.7㎐, 2H), 1.55-1.45 (m, 4H), 1.20-1.06 (m, 5H)

MS: (CI): m/z 274 (M⁺ + 1)C₁₅H₂₃N₅에 대한 원소 분석: 계산치: C, 65.90; H, 8.48; N, 25.62. 실측치: C, 66.00; H, 8.80; N, 25.50

실시예 17 내지 실시예 31에 기술된 실험 절차에서는, 통상적으로 질량분석 및 HPLC의 조합에 의해 반응을 모니터하였다. HPLC 조건은 하기와 같다:

컬럼: 애질런트 조르박스(등록상표) 이클립스 XDB-C8(Agilent ZORBAX? Eclipse XDB-C8), 5 ㎛, 4.6x150 mm

유속: 1 ㎖/min

이동상: 0.05% TFA를 함유하는 아세토니트릴, 및 0.05% TFA를 함유하는 물

경사: 1% 아세토니트릴/99% 물로부터 8 분에 걸쳐 99% 아세토니트릴/1% 물로 구배 상승시킨 후, 99% 아세토니트릴/1% 물에서 2 분 동안 유지함.

실시예 17: N, N' - 다이(벤질옥시카보닐)구아니딘

오버헤드 기계식 교반기, 열전쌍 탐침 및 다이나믹 질소 라인(dynamic nitrogen line)이 장착되고 자켓이 있는 5-L 반응기에 구아니딘 하이드로클로라이드(119.7 g, 1.25 몰), NaOH (250 g, 6.26 몰) 및 탈이온수(1.3 L)를 투입하였다. 생성된 혼합물을 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 교반하였다. 이어서, 메틸렌 클로라이드(2.5 L)를 첨가하고, 외부 냉각장치를 사용하여 2상 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 생성된 혼합물에 벤질 클로로포르메이트(641.6 g, 3.76 몰)(J-Kem 용량 제어기를 이용함)를 3-시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가중에 0℃의 내부 온도가 유지되도록 냉각을 조정하였다. 생성된 불균질 혼합물을 0℃에서 20 시간 동안 교반중에 숙성시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 여과하여 여과 케이크를 보존하였다. 여과액의 층을 분리하고, 수층을 메틸렌 클로라이드(2 x 1.0 L)로 추출하였다. 유기층을 합하여 물(2.0 L)로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켜 여과하였다. 진공하에 용매를 제거하여 슬러리를 수득하였다. 여과에 의해 고체를 수집하였다. 여과액을 다시 농축하여 2차 수확 고체를 수집하였다. 2회의 수확 및 반응의 초기 여과로부터의 여과 케이크를 합하여 진공 오븐내에서(50℃) 18 시간 동안 건조시켜 잔류물을 수득하였다.

오버헤드 기계식 교반기, 열전쌍 탐침, 환류 냉각기 및 다이나믹 질소 라인이 장착되고 자켓이 있는 5-리터 반응기에 잔류물을 첨가하였다. 메탄올(2.0 L)을 첨가하고, 생성된 불균질 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열(~65℃)한 후에, 실온으로 냉각시키고 여과에 의해 고체를 수집하였다. 여과 케이크를 진공 오븐내에서(60℃) 24 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.

¹H -NMR: (400㎒, DMSO-d ₆) δ, 10.88 (br s, 1H), 8.67 (br s, 2H), 7.40-7.25 (m, 10H), 5.10 (s, 4H)

MS(전기분무): C₁₇H₁₇N₃O₄에 대해 계산된 정확한 질량, 327.12; m/z 실측치, 328.1 [M+H]+

실시예 18: 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로판-1-올

가열 맨틀 및 내부 온도 탐침이 장착된 2.25-L 파르(Parr) 반응 플라스크에 4-피리딘프로판올(72.87 g, 530 mmol), 아세트산(450 ㎖) 및 10% Pd/C(10.73 g)를 첨가하였다. 병을 파르 진탕기에 부착하고 413.7 ㎪(60 psi) 및 50℃에서 ~7 시간 동안 H₂₍ _g ₎의 대기하에 두었다. 수소 흡수가 대폭 느려진 후에, 생성된 혼합물을 추가의 17 h 동안 413.7 ㎪(60 psi) H₂₍ _g ₎의 대기하에서 진탕하였다. 병을 실온으로 냉각시키고 제거하였다. 37% 포름알데히드 용액을 첨가하고(43.8 ㎖ 용액, 0.583 mmol), 생성된 혼합물을 파르 진탕기에 환송하여 ~1 시간 동안 실온에서 413.7 ㎪(60 psi)의 H₂₍ _g ₎ 대기하에 두었다. 생성된 혼합물을 여과하여 팔라듐을 제거한 후에 농축하였다. 농축액을 물(300 ㎖)에 용해시키고 50% NaOH 용액으로 pH를 pH>12로 조정하였다. 이어서, 수층을 에틸 아세테이트(3X 350 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시켜, 여과하고 농축하여 오일을 수득하였다.

오일을 메탄올(450 ㎖)에 용해시킨 후, K₂CO₃를 첨가하였다(30 g, 217 mmol). 생성된 혼합물을 N₂ ₍ _g ₎하에 3 h 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 여과하고 농축하여 물(350 ㎖) 및 에틸 아세테이트(350 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하여 유기층을 합하고, 염수로 세척하여 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.

¹H -NMR: (400㎒, CDCl₃) δ, 3.63 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.89 (t, J = 11.2 ㎐, 2H), 1.69-1.67 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 5H)

MS (전기분무): C₉H₁₉NO에 대해 계산된 정확한 질량, 157.15; m/z 실측치, 158.1 [M+H]+

실시예 19: N -[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-프로필]- N, N ' - 다이 - cbz -구아니딘

오버헤드 기계식 교반기, 열전쌍 탐침 및 다이나믹 질소 라인이 장착되고 자켓이 있는 20-L 반응기에 무수 THF(14.25 리터)를 첨가하였다. 교반을 80 rpm으로 설정하고 폴리머 랩스(Polymer Labs)(배리안(Varian)) PL-TPP 수지(1.0 ㎏, 1.48 몰)를 첨가한 후에(1 분량) N,N'-다이-cbz-구아니딘(323.3 g, 0.987 몰)(1 분량)을 첨가하였다. 이어서,THF(500 ㎖)에 용해시킨 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로판-1-올(155.3 g, 0.987 몰)을, 캐뉼라 이전(cannula transfer)을 통해 생성된 혼합물에 첨가하였다. 캐뉼라, 반응기 측면 및 임펠러 축을 모두 THF(2.0 리터)로 세척하고, 세척 용매를 반응기에 첨가하였다. 교반을 140 rpm으로 증가시키고, 생성된 혼합물을 10℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 내부 온도가 12℃ 미만으로 유지되도록 냉각을 조정하면서, 저속 첨가(J-Kem 용량 제어기를 이용함)를 통해 1.5 시간에 걸쳐 DIAD(299.4 g, 1.48 몰)를 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 1.5-시간의 기간에 걸쳐 28℃로 서서히 가온하였다. 반응기를 비우고 톨루엔으로 세척하였다. 세척 톨루엔을 반응 혼합물에 첨가하였다. 여과에 의해 수지를 제거하고, 여과 케이크를 톨루엔(2 x 여과 케이크의 부피)으로 세척하였다. 감압하에 용매를 제거하여 잔류물을 수득하였다.

0.5 M HCl(2.0 L) 및 에틸 아세테이트(2.0 L) 사이에 잔류물을 분배시켰다. 층을 분리하고, 고체 Na₂CO₃의 저속 첨가에 의해 수층을 pH ~10으로 조정하였다. 염기성 수층을 에틸 아세테이트(2 x 1.0 L)로 추출하였다. 유기층을 합하고 MgSO₄상에서 건조시켜 여과하고, 감압하에 농축하여 슬러리(~0.5 L의 에틸 아세테이트 잔류)를 수득하였다. 헵탄(1.5 L)을 슬러리에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 여과에 의해 고체를 수집하였다. 여과 케이크를 진공 오븐내에서(50℃) 12 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

상기 워크업으로부터의 유기층들에는 다량의 목적 산물이 포함된 것으로 밝혀졌다. 보존된 유기층 양자 모두를 합하고 농축하여 잔류물을 수득하였다. 1.0 M HCl(500 ㎖) 및 톨루엔(500 ㎖) 사이에 잔류물을 분배시키고 불균질 혼합물을 얻었다. 1 시간 혼합 후에, 여과에 의해 고체를 수집하였다. 여과액을 분리하고, 앞서 상세히 설명한 바와 같이 수층을 처리하여 표제 화합물을 2차로 수확하였다.

¹H -NMR: (400㎒, CDCl₃) δ, 9.45 (br s, 1H), 9.28 (br s, 1H), 7.41-7.28 (m, 10H), 5.23 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.96-3.93 (m, 2H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.79 (t, J = 11.3 ㎐, 2H), 1.60-1.54 (m, 4H), 1.18-1.13 (m, 5H)

MS (전기분무): C₂₆H₃₄N₄O₄에 대해 계산된 정확한 질량, 466.26; m/z 실측치, 467.3 [M+H]⁺

실시예 20: N -[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-프로필]-구아니딘

1-L 둥근 바닥 플라스크에 N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-N, N'-다이-cbz-구아니딘(140.6 g, 0.301 몰) 및 에탄올(500 ㎖, 200 프루프)을 첨가하였다. 플라스크에 가열 맨틀을 장착하고 50℃로 가온하였다. 일단 황색의 균질한 용액이 얻어지면, 가열 맨틀을 얼음 중탕으로 교환하여 혼합물을 10℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 열전쌍 탐침, 및 10% 탄소상 Pd(10 wt. %)이 장착된 2.25 리터 파르 병에 생성된 차가운 혼합물을 1회 분량으로 이전하였다. 병에 H₂₍ _g ₎(60 psi)를 투입하였다. 파르 병을 수소 기체로 가압하여 15 분 동안 유지한 후에 배기시키고, H₂₍ _g ₎(60 psi)로 재가압하여 추가의 1 시간 동안 진탕하였다. 여과에 의해(Zap-Cap) 촉매를 제거하고 에탄올(300 ㎖, 200 프루프)로 세척하였다. 압력하에 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H -NMR: (400㎒, MeOD) δ, 3.14 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 5H)

MS(전기분무): C₁₀H₂₂N₄에 대해 계산된 정확한 질량, 198.18; m/z 실측치, 199.1 [M+H]+

실시예 21: 3-옥소- 부티로니트릴

실온에서 2 시간 동안 (E+Z)-3-아미노-2-부텐니트릴(115 g, 1.41 ㏖)을 2.0 M HCl(1.15 L) 중에 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 1.15 L)로 추출하여 유기층을 합하고, 진공하에 용매를 제거하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.

¹H -NMR: (400㎒, CDCl₃) δ, 3.47 (s, 2H), 2.36 (s, 3H)

실시예 22: ( E )-2-[( 다이메틸아미노 )-메틸렌]-3- 옥소부탄니트릴

3-옥소-부티로니트릴(113 g, 1.36 ㏖) 및 DMF·DMA(215 g, 1.81 ㏖)를 2 시간 동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 고체를 수득하였다. 에틸 아세테이트(1.5 L) 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액(1 L) 사이에 고체를 분배시켰다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트(1.5 L)로 추출하였다. 유기층을 합하고 진공하에 용매를 제거하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

¹H -NMR: (400㎒, CDCl₃) δ, 7.80 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.24 (2, 3H), 2.34 (s, 3H)

실시예 23: 2-아세틸-3-에톡시-아크릴로니트릴

3-옥소-부티로니트릴(4.94 g, 60.9 mmol), 트라이에틸오르토포르메이트(15.0 ㎖, 90.2 mmol) 및, 아세트산 무수물(0.3 ㎖, 2.7 mmol)을 약 1 시간 동안 약 95-115℃로 가온하고, 이 시간 동안 증류액을 수집하여 폐기하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 헥산을 첨가하여 침전을 형성시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고 고체를 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR: (400 ㎒, CDCl₃) δ, 8.01 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).

실시예 24: 4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아미노]-피리미딘-5-카보니트릴

오버헤드 기계식 교반기, 질소 입구 및 열전쌍 탐침이 장착된 5-L 둥근 바닥 플라스크에 2-아세틸-3-다이메틸아미노-아크릴로니트릴(103.65 g, 0.75 ㏖), 무수 포타슘 카보네이트(과립형이 아닌 분말형)(165.85 g, 1.2 ㏖), 및 에탄올(2.125 L) 중의 N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-구아니딘(119.02 g, 0.60 ㏖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반중에 환류 가열하고 24 h 동안 유지하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 농축하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(1.5 L) 및 1 N NaOH(1.5 L) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고 수층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 1.5 L)로 추출하였다. 유기층을 합하고 농축하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

¹H -NMR: (400㎒, MeOD) δ, 8.46 및 8.37 (100℃에서 DMSO 중에 스펙트럼을 관찰하면 합쳐지는 2개의 단일 피크, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.48, 2.43 (100℃에서 DMSO 중에 스펙트럼을 관찰하면 합쳐지는 2개의 단일 피크, 3H), 2.24 (2, 3H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.36-1.16 (m, 5H)

MS(전기분무): C₁₅H₂₃N₅에 대해 계산된 정확한 질량, 273.20; m/z 실측치, 274.1 [M+H]+

실시예 25: 4- 메틸 -2-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 프로필아미노 ]-피리미딘-5- 카보니트릴

소듐 에톡사이드(에탄올 중의 21 wt% 용액 0.64 ㎖, 1.7 mmol) 및 에탄올(2.45 ㎖) 중의 N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-구아니딘·HCl(200 ㎎, 0.85 mmol)을 포함하는 플라스크를 실온에서 15 분 동안 숙성시켰다. 이어서, 생성된 혼합물에 2-아세틸-3-에톡시-아크릴로니트릴(148 ㎎, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 5 h 동안 가온한 후에, 실온으로 냉각시켜 농축하였다. 생성된 잔류물을 1 N NaOH 및 다이클로로메탄 사이에 분배시켰다. 층을 분리한 후에, 수층을 추가의 다이클로로메탄(2x)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

실시예 26: N, N' , N '' - 트라이 - Boc -구아니딘

300 ㎖, 3-구, 둥근 바닥 플라스크에 분말화 KOH(2.94 g, 0.052 ㏖), Na₂CO₃(5.54 g, 0.052 ㏖) 및 DMSO(50 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 5 분 동안 숙성시킨 후에, 구아니딘 하이드로클로라이드(5.0 g, 0.052 ㏖)를 첨가하였다. 추가의 5 분 후에, 다이-t-부틸다이카보네이트(51.4 g, 0.23 ㏖)를 용융 상태로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃로 가온하여 65 h 동안 숙성시켰다. 생성된 혼합물을 10℃로 냉각시켜 0℃ 물(1.0 L)에 부었다. 생성된 침전을 여과에 의해 수집하고 아세토니트릴(500 ㎖) 중의 더운 분쇄(hot trituration)에 의해 정제하여 N, N', N''-트라이-Boc-구아니딘을 수득하였다.

¹H -NMR: (400㎒, CDCl₃) δ, 1.51 (s, 27㎐).

MS(전기분무): C₁₆H₂₉N₃O₆에 대해 계산된 정확한 질량, 359.21; m/z 실측치, 360.2 [M+H]+

실시예 27: N -[3-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-프로필]- N, N' , N '' - 트라이 - Boc -구아니딘

100 ㎖, 3-구, 둥근 바닥 플라스크에 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로판-1-올(1.91 g, 0.012 ㏖), 폴리머 랩스(배리안) PL-TPP 수지(9.83 g, 0.014 ㏖), N,N',N''-트라이-Boc-구아니딘(4.36 g, 0.012 ㏖) 및 THF(무수, 100 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하여 2℃로 냉각시키고, 이 시간에 DEAD(2.53 g, 0.014 ㏖)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 적가가 완료되면 플라스크를 실온으로 가온하여, 4 h 동안 숙성시키고 여과하여 수지에 결합된 산화물을 제거하였다. 생성된 케이크를 THF(25 ㎖) 및 헵탄(2 x 25 ㎖)으로 세척하였다. 여과액을 합하여 포화 수성 NaHCO₃(2 x 25 ㎖)로 추출하고, 무수 MgSO₄상에서 건조시켜 여과 및 농축하였다. 생성된 잔류물을 더운 에탄올(25 ㎖)내에서 분쇄하고, 실온으로 냉각시켜 여과하였다. 여과액을 농축하여 N-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)-프로필]-N,N',N''-트라이-Boc-구아니딘을 수득하였다.

¹H -NMR: (400㎒, CDCl₃) δ, 10.64 (brs, 1H), 3.75 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.87 (t, J = 10.1 ㎐, 2H), 1.72-1.63 (m, 4H), 1.54-1.46 (m, 27H), 1.30-1.18 (m, 5H).

MS(전기분무): C₂₅H₄₆N₄O₆에 대해 계산된 정확한 질량, 498.34; m/z 실측치, 499.4 [M+H]+

실시예 28: N-[3-(N- 메틸 -4- 피페리디닐 )-1-프로필]구아니딘

상기 실시예 27에서와 같이 제조된 N-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)-프로필]-N,N',N''-트라이-Boc-구아니딘(3.20 g, 0.0064 ㏖) 및 1,4-다이옥산(무수, 50 ㎖)을 200 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 생성된 교반중의 용액에 1,4-다이옥산 중의 4.0 M HCl(6.42 ㎖, 0.026 ㏖)을 2.0 분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 75℃로 가온하고, 3 h 동안 숙성시킨 후에 0℃로 냉각시켰다. 침전이 형성되었다. 벌크 용매를 따라내고 고체를 진공하에 12 h 동안 건조시켜 N-[3-(N-메틸-4-피페리디닐)-1-프로필]구아니딘을 그의 상응하는 HCl 염으로서 수득하였다.

실시예 29: N -[3-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-프로필]- N, N' - 다이 - Boc - 메틸아이소티오우레아

25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로판-1-올(0.23 g, 0.0014 ㏖), 1,3-다이-Boc-2-메틸아이소티오우레아(0.42 g, 0.0014 ㏖), PPh₃(0.42 g, 0.0016 ㏖) 및 THF(무수, 8.0 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 교반중의 용액을 2.0℃로 냉각시켰다. 이어서, 생성된 용액에 DEAD(0.27 ㎖, 0.0016 ㏖)를 적가하였다. 30 분 동안 반응을 차갑게 숙성시키고, 실온으로 가온하여 14 h 동안 숙성시켰다. 회전식 증발기로 THF를 제거하고 잔류물을 MTBE(10 ㎖)에 용해시켰다. 생성된 용액을 포화 수성 NaHCO₃(2 x 10 ㎖)으로 추출하고 헥산(20 ㎖)으로 희석하였다. 10 분 후에, 생성된 슬러리를 여과하고 여과액을 회전식 증발기로 농축하였다. 잔류물을 헥산(25 ㎖)에 용해시키고 10 분 후에 여과하였다. 여과액을 농축하여 N-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)-프로필]-N,N'-다이-Boc-메틸아이소티오우레아를 수득하였다.

¹H -NMR: (400㎒, CDCl₃) δ, 3.50-3.43 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.86 (t, J = 10.9 ㎐, 2H), 1.72-1.60 (m, 4H), 1.53-1.45 (m, 18H), 1.28-1.20 (m, 5H).

MS(전기분무): C₂₁H₃₉N₃O₄S에 대해 계산된 정확한 질량, 429.27; m/z 실측치, 430.2 [M+H]+

실시예 30: N -[3-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-프로필]- N, N' - 다이 - Boc -구아니딘

상기 실시예 29에서와 같이 제조된 N-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)-프로필]-N,N'-다이-Boc-메틸아이소티오우레아(0.57 g, 0.0013 ㏖) 및 메탄올(10 ㎖) 중의 2.0 M NH₃을 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반중에 24 h 동안 숙성시켰다. 회전식 증발기로 용매를 제거하여 N-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)-프로필]-N,N'-다이-Boc-구아니딘 및 N-[3-(N-메틸-4-피페리디닐)-1-프로필]구아니딘의 4:1 혼합물을 수득하였다.

실시예 31: N -[3-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-프로필]- N, N ' ' - 다이 - Boc -구아니딘

25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필아민, 1,3-다이-Boc-2-메틸아이소티오우레아 및 메탄올(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.0 h 동안 숙성시킨 후에 환류 가열하고, 이 온도에서 ~90%의 용매를 증류에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 실온으로 냉각시키고, 1 N NaOH(20 ㎖) 및 에틸 아세테이트(20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트(1 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모든 유기층들을 합하여 무수 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 N-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)-프로필]-N,N''-다이-Boc-구아니딘(0.80 g, 106%)을 수득하였다.

¹H -NMR: (400㎒, CDCl₃) δ, 11.5 (brs, 1H), 8.32 (brs, 1H), 3.39 (dt, J = 12.9 ㎐, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.90 (t, J = 10.9 ㎐, 2H), 1.71-1.45 (m, 22H), 1.32-1.20 (m, 5H).

MS(전기분무): C₂₀H₃₈N₄O₄에 대해 계산된 정확한 질량, 398.29; m/z 실측치, 399.2 [M+H]+

전술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실시가 하기 특허청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims

화학식 (V)(여기서 PG¹ 및 PG²는 각각 독립적으로 질소 보호기임)의 화합물을 화학식 (VI)(여기서 LG¹은 이탈기임)의 화합물과 제1 유기 용매내에서(LG¹이 -OH인 경우, 커플링제 시스템의 존재하에) 반응시켜, 화학식 (VII)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계; 화학식 (VII)의 화합물을 탈보호하여 화학식 (VIII)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계; 및 제2 유기 용매내에서 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (IX)(여기서 X는 -N(R²⁰)₂ 및 -OR²¹로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 각각의 R²⁰은 C_1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로 2개의 R²⁰ 그룹이 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 및 몰폴리닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 포화 고리 구조를 형성하며; 여기서 R²¹은 C_1-4알킬 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택됨)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계를 포함하여, 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법:
[화학식 (I)]

(여기서,
L¹은 CN이고;
R^c는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, -CF₃, 사이클로프로필 및 사이클로부틸로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R⁶은 수소이고;
R⁸은 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
Z는 N 및 CH로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이며;
R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택됨).
화학식 (V)(여기서 PG¹ 및 PG²는 각각 독립적으로 질소 보호기임)의 화합물을 화학식 (VI-S)(여기서 LG¹은 이탈기임)의 화합물과 제1 유기 용매내에서(LG¹이 -OH인 경우, 커플링제 시스템의 존재하에) 반응시켜, 화학식 (VII-S)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계; 화학식 (VII-S)의 화합물을 탈보호하여 화학식 (VIII-S)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계; 및 제2 유기 용매내에서 화학식 (VIII-S)의 화합물을 화학식 (IX-S)(여기서 X는 -N(R²⁰)₂ 및 -OR²¹로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 각각의 R²⁰은 C_1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로 2개의 R²⁰ 그룹이 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 및 몰폴리닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 포화 고리 구조를 형성하며; 여기서 R²¹은 C_1-4알킬 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택됨)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I-S)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계를 포함하여, 화학식 (I-S)의 화합물을 제조하는 방법:

(I-S)
제2항에 있어서, PG¹ 및 PG²가 각각 CBz인 방법.
제2항에 있어서, 화학식 (VI-S)의 화합물의 LG¹이 하이드록시인 방법.
제2항에 있어서, 화학식 (VI-S)의 화합물이 약 1.0 몰 당량의 양으로 존재하는 방법.
제2항에 있어서, 커플링제 시스템이 DIAD 및 PPh₃이고; 여기서 커플링제 시스템이 약 1.2 몰 당량의 양으로 존재하는 방법.
제2항에 있어서, 제1 유기 용매가 2-메틸-THF인 방법.
제2항에 있어서, 화학식 (V-S)의 화합물을 화학식 (VI-S)의 화합물과 약 5℃에서 반응시키는 방법.
제2항에 있어서, Pd/C 촉매의 존재하에 화학식 (VII-S)의 화합물을 수소 기체와 반응시켜 화학식 (VII-S)의 화합물을 탈보호하는 방법.
제2항에 있어서, 화학식 (IX-S)의 화합물의 X가 -N(CH₃)₂인 방법.
제2항에 있어서, 화학식 (IX-S)의 화합물이 약 1.5 몰 당량의 양으로 존재하는 방법.
제2항에 있어서, 제2 유기 용매가 에탄올인 방법.
제2항에 있어서, 화학식 (VIII-S)의 화합물을 화학식 (IX-S)의 화합물과 환류 온도 부근에서 반응시키는 방법.
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제1 유기 용매내에서 화학식 (IX)(여기서 X는 -N(R²⁰)₂ 및 -OR²¹로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 각각의 R²⁰은 C₁ _- ₄알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로 2개의 R²⁰ 그룹이 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 및 몰폴리닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 포화 고리 구조를 형성하며; 여기서 R²¹는 C_1-4알킬 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택됨)의 화합물을 화학식 (X)(여기서 PG³은 질소 보호기임)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XI)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계; 제2 유기 용매내에서 커플링제 시스템의 존재하에 화학식 (XI)의 화합물을 화학식 (VI-A)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XII)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계; 및 화학식 (XII)의 화합물을 탈보호하여 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계를 포함하여, 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법:
[화학식 (I)]

(여기서,
L¹은 CN이고;
R^c는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, -CF₃, 사이클로프로필 및 사이클로부틸로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R⁶은 수소이고;
R⁸은 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
Z는 N 및 CH로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이며;
R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 수소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택됨).
제1 유기 용매내에서 화학식 (IX-S)(여기서 X는 -N(R²⁰)₂ 및 -OR²¹로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 여기서 각각의 R²⁰은 C₁ _- ₄알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로 2개의 R²⁰ 그룹이 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐 및 몰폴리닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 포화 고리 구조를 형성하며; 여기서 R²¹는 C_1-4알킬 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택됨)의 화합물을 화학식 (X)(여기서 PG³은 질소 보호기임)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XI-S)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계; 제2 유기 용매내에서 커플링제 시스템의 존재하에 화학식 (XI-S)의 화합물을 화학식 (VI-B)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XII-S)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계; 및 화학식 (XII-S)의 화합물을 탈보호하여 화학식 (I-S)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계를 포함하여, 화학식 (I-S)의 화합물을 제조하는 방법:

(I-S)
제16항에 있어서, PG³이 -C(O)CH₃, -C(O)OCH₂CH₃, -C(O)O-t-부틸, -CHO, -C(O)OCH₃, -C(O)O-CH₂-페닐, -C(O)-페닐, -C(O)OCH₂CCl₃, -C(O)-(4-니트로페닐), -C(O)CCl₃, -C(O)CF₃, -SO₂CH₃, -SO₂-페닐, -SO₂-(4-니트로페닐) 및 -SO₂CF₃으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
제16항에 있어서, PG³이 -C(O)CH₃, -C(O)OCH₂CH₃ 및 -C(O)O-t-부틸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
제16항에 있어서, PG³이 -C(O)OCH₂CH₃ 및 -C(O)O-t-부틸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
제16항에 있어서, 화학식 (IX-S)의 화합물의 X가 -N(CH₃)₂인 방법.
제16항에 있어서, 화학식 (IX-S)의 화합물이 약 1.5 몰 당량의 양으로 존재하는 방법.
제16항에 있어서, 제1 유기 용매가 2-메틸-THF인 방법.
제16항에 있어서, 화학식 (IX-S)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물과 약 80℃에서 반응시키는 방법.
제16항에 있어서, 화학식 (VI-B)의 화합물이 약 1.5 몰 당량의 양으로 존재하는 방법.
제16항에 있어서, 커플링제 시스템이 DIAD 및 PPh₃이고; 여기서 커플링제 시스템이 약 1.2 몰 당량의 양으로 존재하는 방법.
제16항에 있어서, 제2 유기 용매가 2-메틸-THF인 방법.
제16항에 있어서, 화학식 (XI-S)의 화합물을 화학식 (VI-B)의 화합물과 약 5℃의 온도에서 반응시키는 방법.
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