CN102137672B - 取代的嘧啶衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备可在组胺H4受体调节剂的合成中用作中间体的取代嘧啶衍生物的方法，以及涉及H4调节剂合成中的中间体。

Description

取代的嘧啶衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及制备可在组胺H4受体调节剂的合成中用作中间体的取代嘧啶衍生物的新方法，以及涉及H4调节剂合成中的新中间体。
发明内容
本发明涉及用于制备式(I)化合物或其可药用盐的方法
Figure BPA00001328736400011
其中
L1是CN；
Rc选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、环丙基和环丁基；
R6为氢；
R8选自氢和C1-4烷基；
Z选自N和CH；
n为1或2；
R9、R10和R11各自独立地选自氢和C1-4烷基；
该方法包括：
Figure BPA00001328736400021
使式(V)化合物(其中PG1和PG2各自独立地为氮保护基团)与式(VI)化合物(其中LG1为离去基团)在第一有机溶剂中反应，并且当LG1为-OH时，使其在存在偶联剂体系的情况下反应，以产生相应的式(VII)化合物；
使所述式(VII)化合物去保护，以产生相应的式(VIII)化合物；以及
Figure BPA00001328736400031
使式(VIII)化合物与式(IX)化合物在第二有机溶剂中反应，以产生相应的式(I)化合物，其中X选自-N(R20)2和-OR21；其中R20基团可以彼此相同或不同，这样每个R20与另一个R20独立地选择，并且这种选择由C1-4烷基取代基构成(简单地说，每个R20独立地选自C1-4烷基)；或者这两个R20基团与它们键合的氮原子合在一起形成选自哌啶基、吡咯烷基和吗啉基的饱和环结构；并且其中R21选自C1-4烷基和苄基。
在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I-S)化合物的方法
所述方法包括：
Figure BPA00001328736400041
使式(V)化合物(其中PG1和PG2各自独立地为氮保护基团)与式(VI-S)化合物(其中LG1为离去基团)在第一有机溶剂中反应，并且当LG1为-OH时，使其在存在偶联剂体系的情况下反应，以产生相应的式(VII-S)化合物；
Figure BPA00001328736400042
使所述式(VII-S)化合物去保护，以产生相应的式(VIII-S)化合物；以及
Figure BPA00001328736400051
使式(VIII-S)化合物与式(IX-S)化合物在第二有机溶剂中反应，以产生相应的式(I-S)化合物，其中X选自-N(R20)2和-OR21；其中R20基团可以彼此相同或不同，这样每个R20与另一个R20独立地选择，并且这种选择由C1-4烷基取代基构成(简单地说，每个R20独立地选自C1-4烷基)；或者这两个R20基团与它们键合的氮原子合在一起形成选自哌啶基、吡咯烷基和吗啉基的饱和环结构；并且其中R21选自C1-4烷基和苄基。
本发明还涉及用于制备如下式(I)化合物及其可药用盐的方法，
Figure BPA00001328736400052
其中
L1是CN；
Rc选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、环丙基和环丁基；
R6为氢；
R8选自氢和C1-4烷基；
Z选自N和CH；
n为1或2；
R9、R10和R11各自独立地选自氢和C1-4烷基；
该方法包括：
Figure BPA00001328736400061
使式(IX)化合物与式(X)化合物(其中PG3是氮保护基团)在第一有机溶剂中反应，以产生相应的式(XI)化合物，其中X选自-N(R20)2和-OR21；其中R20基团可以彼此相同或不同，这样每个R20与另一个R20独立地选择，并且这种选择由C1-4烷基取代基构成(简单地说，每个R20独立地选自C1-4烷基)；或者这两个R20基团与它们键合的氮原子合在一起形成选自哌啶基、吡咯烷基和吗啉基的饱和环结构；并且其中R21选自C1-4烷基和苄基；
Figure BPA00001328736400071
使式(XI)化合物与式(VI-A)化合物，在存在偶联剂体系的情况下，在第二有机溶剂中反应，以产生相应的式(XII)化合物；以及
Figure BPA00001328736400072
使所述式(XII)化合物去保护，以产生相应的式(I)化合物。
在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I-S)化合物的方法
Figure BPA00001328736400081
所述方法包括：
Figure BPA00001328736400082
使式(IX-S)化合物与式(X)化合物(其中PG3为氮保护基团)在第一有机溶剂中反应，以产生相应的式(XI-S)化合物，其中X选自-N(R20)2和-OR21；其中R20基团可以彼此相同或不同，这样每个R20与另一个R20独立地选择，并且这种选择由C1-4烷基取代基构成(简单地说，每个R20独立地选自C1-4烷基，这是本文所用的赋值表述的简化形式而无论是否以更扩展的形式给出，除非另外指明)；或者这两个R20基团与它们键合的氮原子合在一起形成选自哌啶基、吡咯烷基和吗啉基的饱和环结构；并且其中R21选自C1-4烷基和苄基；
Figure BPA00001328736400091
使式(XI-S)化合物与式(VI-B)化合物，在存在偶联剂体系的情况下，在第二有机溶剂中反应，以产生相应的式(XII-S)化合物；以及
Figure BPA00001328736400092
使式(XII-S)化合物去保护，以生成相应的式(I-S)化合物。
本发明还涉及根据本文所述方法任一种制备的产物。
本发明还涉及式(I)化合物及其可药用盐
Figure BPA00001328736400101
其中
L1是CN；
Rc选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、环丙基和环丁基；
R6为氢；
R8选自氢和C1-4烷基；
Z选自N和CH；
n为1或2；
R9、R10和R11各自独立地选自氢和C1-4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及式(I-S)化合物及其可药用盐
Figure BPA00001328736400102
本发明还涉及式(XII)化合物或其可药用盐
其中
PG3为氮保护基团；
L1是CN；
Rc选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、环丙基和环丁基；
R8选自氢和C1-4烷基；
Z选自N和CH；
n为1或2；
R9、R10和R11各自独立地选自氢和C1-4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及式(XII-S)化合物及其可药用盐
其中PG3是如针对式(XII)化合物所定义的。
本发明还涉及式(XI)化合物及其可药用盐
Figure BPA00001328736400121
其中PG3为氮保护基团；Rc选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、环丙基和环丁基。在一个实施例中，本发明涉及式(XI-S)化合物及其可药用盐
Figure BPA00001328736400122
其中PG3是如针对式(XI)化合物所定义的。在另一个实施例中，本发明涉及式(XI-S)化合物及其可药用盐，其中PG3选自-C(O)OCH2CH3和-C(O)OC(CH3)3。
本发明还涉及式(XX)化合物及其可药用盐
Figure BPA00001328736400123
其中
R0是氢或氮保护基团；并且其中两个R0基团相同；
R8选自氢和C1-4烷基；
Z选自N和CH；
n为1或2；
R9、R10和R11各自独立地选自氢和C1-4烷基；
前提条件是当R8、R9和R10各自为氢、n为1或2且R11为甲基时，R0为除-C(O)O-CH3之外的氮保护基团(即R0不是氢或-C(O)OCH3)。
式(XX)化合物在R0为氮保护基团时对应式(VII)化合物；并且在R0为氢时对应式(VIII)化合物；因此其可在式(I)化合物的合成中用作中间体。在一个实施例中，本发明涉及式(XX-S)化合物及其可药用盐
Figure BPA00001328736400131
其中R0是如针对式(XX)化合物所定义的。在本发明的另一个实施例中，R0选自氢或氮保护基团，其中氮保护基团选自CBz、Boc、Troc和Alloc。在本发明的另一个实施例中，R0选自氢和CBz。
具体实施方式
本发明涉及式(I)化合物
其中L1、RC、R6、R8、R9、R10、R11、Z和n是如本文所定义的；并且还涉及制备式(I)化合物的方法。本发明的式(I)化合物可在组胺H4受体调节剂(例如公布于2007年10月18日的美国专利公布US20070244126A1中描述的苯并咪唑-2-基嘧啶)的合成中用作中间体。本发明还涉及式(I)化合物的合成中的中间体，更具体地讲涉及式(VII)化合物、式(VIII)化合物和式(XI)化合物，如本文所定义。
在本发明的一个实施例中，Z为CH。在本发明的另一个实施例中，n为1。在本发明的又一个实施例中，R8、R9和R10各自为氢。在本发明的又一个实施例中，R11为甲基。在本发明的又一个实施例中，式(I)化合物是式(I-S)化合物或其可药用盐
Figure BPA00001328736400141
本领域的普通技术人员将认识到，式(IS)化合物对应其中R8是氢，R9是氢，R10是氢，Z是CH，n是1且R11是甲基的式(I)化合物。
由以下描述，包括以下术语表和结论性实例，可更完全地理解本发明。为简单起见，将本说明书所引用的公开出版物(包括专利)的公开内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中是以其开放的、非限制性的意思使用。
术语“烷基”指链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基基团。烷基基团的例子包括甲基(Me，其也可在结构上以符号“/”表示)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述例子中的任何一者等同的基团。
术语“环烷基”指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环或螺多环的碳环。示例性的环烷基例子包括以适当键合的部分的形式出现的下述实体：
Figure BPA00001328736400151
Figure BPA00001328736400152
以及
当某些基团被“取代”时(如环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基等)，该基团可具有一个或多个独立地选自取代基列表的取代基，例如，一至五个取代基，或一至三个取代基，或一至二个取代基。
就取代基而言，术语“独立地”意指在可能有不止一个这类取代基时，这些取代基彼此可以相同或者不同。
本文所用的“*”标号应指示立构中心(stereogenic center)的存在。
如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可相应地作为对映体存在。如果化合物具有两个或多个手性中心，则它们另外可作为非对映体存在。应当理解，所有这些异构体以及它们的混合物均涵盖在本发明的范围内。在一个实施例中，化合物是作为对映体存在，该对映体是以大于或等于约80％的对映体过量存在，例如，以大于或等于约90％的对映体过量存在。在另一个实例中，化合物是以大于或等于约95％的对映体过量存在。在另一个实例中，化合物是以大于或等于约98％的对映体过量存在。在又一个实例中，化合物是以大于或等于约99％的对映体过量存在。类似地，如果化合物是作为非对映体存在，则该非对映体是以大于或等于约80％的非对映体过量存在，例如以大于或等于约90％的非对映体过量存在。在另一个实例中，化合物是以大于或等于约95％的非对映体过量存在。在另一个实例中，化合物是以大于或等于约98％的非对映体过量存在。在又一个实例中，化合物是以大于或等于约99％的非对映体过量存在。
此外，本发明化合物的某些晶体形式可以多晶型物存在，这些多晶型物也旨在包括在本发明范围内。而且，某些本发明化合物可以与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，这些溶剂化物也旨在包括在本发明范围内。
根据本说明书通篇所用的标准命名法，首先描述所指定的侧链的末端部分，然后描述临近连接点的官能团。因此，例如，“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基指下面化学式表示的基团：
Figure BPA00001328736400161
本说明书中，尤其是“方案”和“实例”中所用的缩写如下：
Figure BPA00001328736400162
Figure BPA00001328736400171
本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及任何通过组合规定量的规定成分而直接或间接得到的产品。
如在本说明书中更充分的提供的，术语如“反应”和“使...反应”在本文中是关于为以下任一者的化学实体而使用的：(a)这种化学实体的实际述及的形式，和(b)这种化学实体在提到该化合物时所考虑的该化合物所处介质中的任何形式。
本领域的普通技术人员将认识到，如果不另外指明，则反应步骤是根据已知的方法在合适的条件下进行，以提供所需产品。本领域的普通技术人员将进一步认识到，在本文所示说明书和权利要求书中，如果某一试剂或试剂类别/类型(如碱、溶剂等)在方法的一个以上的步骤中叙及，则各个试剂独立地被选择用于每个反应步骤且相互间可以相同或不同。例如，如果方法的两个步骤叙及有机或无机碱作为试剂，则被选择用于第一个步骤的有机或无机碱可以与第二个步骤的有机或无机碱相同或不同。另外，本领域的普通技术人员将认识到，如果本发明的反应步骤可以在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可以在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。
为了提供更准确的描述，本文给出的一些数量表述没有用术语“约”修饰。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文所给出的每个量意在指实际的给定值，并且其还意在指根据本领域一般技术将可合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的近似值。
为了提供更准确的描述，本文的一些数量表述叙述为在约量X至约量Y的范围内。应当理解，当叙述一个范围时，该范围不限于所叙述的上限和下限，而是包括约量X至约量Y的全部范围，或其中的任何范围。
合适的溶剂、碱、反应温度及其他反应参数和组分在下文的详细描述中给出。本领域的普通技术人员将认识到，所述例子的列举是以举例说明的目的给出，并且无意于且不应理解为以任何方式限制下文权利要求中阐明的本发明。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“非质子溶剂”应指不产生质子的任何溶剂。合适的例子包括(但不限于)DMF、1，4-二
Figure BPA00001328736400181
烷、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯和丙酮等。
除非另外指明，否则本文所用的术语“离去基团”应意指在取代或置换反应过程中脱离的带电或不带电的原子或基团。尽管这些反应中的离去基团是本领域普通技术人员所熟知的并且是在本领域普通技术人员的知识范围内，但这里给出了某些示例性的合适例子，它们包括但不限于OH、Br、Cl、I、甲磺酰基、甲苯磺酰基、氰基和三氟甲磺酰基。
除非另外指明，否则本文所用的术语“氮保护基团”应意指可连接至氮原子以保护所述氮原子避免参与反应并且可在反应后容易除去的基团。示例性的合适氮保护基团包括(但不限于)氨基甲酰基(其为含-C(O)O-R部分的基团，其中R为例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-和2，2，2-三氯乙基)；酰胺(其为含-C(O)-R’部分的基团，其中R’为例如甲基、苯基、三氟甲基和叔丁基(特戊酰))；N-磺酰基衍生物(其为含-SO2-R”部分的基团，其中R”为例如甲基、甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-基-和2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯)。保护基团的选择是本领域的普通技能，并且大量的这些基团、获得这些基团的方式以及它们的性质在标准参考资料中给出，例如在如下文献中给出：P.G.M.Wuts&T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，2007，以及Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie(编辑)，PlenumPress，1973。
如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可以通过诸如制备色谱之类的常规技术分离。化合物可以制备为外消旋形式，或者可通过对映专一性合成法或通过拆分法制备单个的对映体。例如，可通过标准的技术将化合物拆分成它们的对映体组分，例如通过用旋光活性酸如(-)-二对甲苯酰基-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰基-L-酒石酸成盐而形成非对映体对，然后进行分级结晶和游离碱再生。还可以通过形成非对映异构的酯或酰胺，然后进行色谱分离和除去手性助剂，来拆分化合物。或者，可用手性HPLC柱来拆分化合物。
在任何制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感基团或活性基团。这可通过常规保护基来实现，如在以下文献中描述的那些保护基团：Protective Groups in Organic  Chemistry，J.F.W.McOmie(编辑)，Plenum Press，1973；以及P.G.M.Wuts&T.W.Greene Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，2007。保护基团可在方便的后续阶段用本领域已知方法移除。
为了用于药物中，本发明化合物的盐指无毒的“可药用盐”。然而，其它的盐也可用于制备本发明化合物或它们的可药用盐。化合物的合适的可药用盐包括酸加成盐，其可以(例如)通过将化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之类的可药用酸的溶液混合而形成。此外，如果本发明的化合物携带酸性部分，则其合适的可药用盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。
因此，代表性的可药用盐包括但不限于如下：醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基苯间二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、1，8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于制备可药用盐的代表性酸包括但不限于如下：酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、a-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯璜酸和十一碳烯酸。
可用于制备可药用盐的代表性碱包括但不限于如下：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星(benzathine)、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、胆胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
本文通过化学实体的其中一种形式来提及化学实体代表着对以下任何一者的提及：(a)这种化学实体的实际述及的形式，和b)这种化学实体在提到化合物时所考虑的该化合物所处介质中的任何形式。例如，本文中对诸如R-COOH的化合物的提及涵盖对例如以下任何一者的提及：R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO- (sol)。在这个例子中，R-COOH(s)指固体化合物，其可例如在片剂或一些其他固体药物组合物或制剂中；R-COOH(sol)指该化合物在溶剂中的非解离形式；而R-COO- (sol)指该化合物在溶剂中的解离形式，如该化合物在含水环境中的解离形式，无论这种解离形式是衍生自R-COOH、衍生自其盐还是衍生自在所考虑的介质中解离后可产生R-COO-的任何其他实体。在另一个例子中，诸如“使实体暴露于式R-COOH化合物”的表述是指使该实体暴露于化合物R-COOH在发生该暴露的介质中所存在的(一种或多种)形式。在又一个例子中，诸如“使实体与式R-COOH化合物反应”之类的表述是指，使(a)这种实体——为这种实体在发生该反应的介质中所存在的(一种或多种)化学相关形式——与(b)化合物R-COOH在发生该反应的介质中所存在的(一种或多种)化学相关形式反应。就这一点而言，如果该实体例如处于含水环境中，则应理解化合物R-COOH是在该相同介质中，因此该实体正被暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO- (aq)的种类，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“含水的”。在这些命名例子中选择了羧酸官能团；然而这个选择并非有意作为限制，而仅用于举例说明。应当理解，可用其他官能团提供类似的例子，这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮基团(如在胺中的那些)和在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作用或转化的任何其他基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解(包括水解)、溶剂化(包括水合)、质子化和去质子化。在另一个例子中，本文通过提及已知会形成两性离子的化合物而涵盖两性离子化合物，即使它未被明确以其两性离子形式提到。诸如两性离子及其同义词两性离子化合物之类的术语是IUPAC认可的标准名称，这种名称是众所周知的，且是经定义的科学名称的标准集的一部分。就这一点而言，名称“两性离子”由Chemical Entities of Biological Inerest(ChEBI)dictionary ofmolecular entities指定为名称标识CHEBI:27369(参见，例如其在线版本：http://www.ebi.ac.uk/chebi/init.do)。众所周知，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。有时，这些化合物用术语“内盐”来称谓。其他的资料称这些化合物为“偶极离子”，不过这个术语被另外的其他资料认为是误称。作为具体的例子，氨基乙酸(即甘氨酸这种氨基酸)化学式为H2NCH2COOH，在一些介质中(在这个情况下是在中性介质中)以两性离子+H3NCH2COO-的形式存在。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子这些术语按其已知和确立的含义落入本发明的范围内，这在任何情况下本领域普通技术人员都是这么理解的。由于没有必要提出本领域普通技术人员会认识到的每一个实施例，因此在适用时本文中没有明确给出与本发明化合物有关联的两性离子化合物的结构。然而，当本文提及的化合物可形成这种两性离子时，它们是本发明实施例的一部分。在这点上，本文中没有提供更多的例子，因为给定介质中的导致产生给定化合物的各种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员知道的。
本发明涉及式(I)化合物的制备方法，如下面方案1中所示。
Figure BPA00001328736400231
方案1
据此，使适当取代的式(V)化合物(其中PG1和PG2各自独立地是适当选择的氮保护基团如CBz、BOC、Troc或Alloc，例如PG1和PG2各自为CBz，其为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(VI)化合物(其中LG1是适当选择的离去基团如OH、Cl、Br、I或甲磺酰基，例如OH)反应；其中式(VI)化合物以(例如)约1.0至约1.2摩尔当量范围内的量，例如约1.01摩尔当量存在；并且当LG1是OH时，存在适当选择的诸如DIAD和PPh3、DEAD和PPh3或ADDP和PBu3之类的偶联剂体系，例如DIAD和PPh3；其中偶联剂体系的PPh3任选存在于固相载体上；并且其中偶联剂体系以(例如)约1.0至约1.4摩尔当量范围内的量，例如1.2摩尔当量存在；并且该反应是在诸如THF、2-甲基-THF、甲苯、乙腈、DMF或乙酸乙酯之类的第一有机溶剂或有机溶剂混合物中，例如在2-甲基-THF中；在约-10℃至约室温范围内的温度下，例如在约5℃下进行；以生成相应的式(VII)化合物。
在本发明的一个实施例中，PG1和PG2是相同的并且是适当选择的诸如CBz或BOC之类的氮保护基团。在本发明的另一个实施例中，PG1和PG2是相同的氮保护基团并且各自是CBz。
使式(VII)化合物根据已知的方法去保护，以产生相应的式(VIII)化合物的游离碱或其相应的盐形式(例如其相应的HCl盐)。例如，如果PG1和PG2各自是CBz，则通过与氢气在约60psi的压力下，在存在诸如Pd/C之类的催化剂的情况下，在诸如乙醇之类的溶剂中反应而使式(VII)化合物去保护。
使作为游离碱或其相应盐形式(例如其相应的HCl盐)存在的式(VIII)化合物与适当取代的式(IX)化合物(其中X选自-N(R20)2和-OR21；其中各R20独立地选自C1-4烷基；或者两个R20基团与它们所连接的氮原子合在一起形成选自哌啶基、吡咯烷基和吗啉基的饱和环结构；以及其中R21选自C1-4烷基和苄基，例如，其中X是-N(CH3)2；其为一种已知的化合物或根据已知方法制备的化合物)反应，其中式(IX)化合物以(例如)约1.0至约2.0摩尔当量范围内的量，例如约1.5摩尔当量存在；该反应任选在存在诸如TEA、DIPEA、DBU、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3或NaHCO3之类的碱，例如诸如粉末K2CO3之类的无机碱的情况下，其中所述碱以约0至约2摩尔当量内的量，例如约2摩尔当量存在；在诸如乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或乙腈之类的第二有机溶剂中，例如在乙醇中；在约室温至约80℃范围内的温度下，例如在约溶剂回流温度下进行；以产生相应的式(I)化合物。
本领域普通技术人员将认识到，作为另一种选择，式(VIII)化合物可通过使适当取代的式(VI)化合物与带三个保护基团的式(V)化合物反应而制备，如下文实例26至28中更详细描述的。本领域普通技术人员将进一步认识到，作为另一种选择，式(VII)化合物可如下文实例29至30以及进一步在实例31中更详细描述通过使式(L)化合物
Figure BPA00001328736400251
反应而制备。
在一个实施例中，本发明涉及式(I-S)化合物的制备方法，如下面方案2所示。
Figure BPA00001328736400252
Figure BPA00001328736400261
方案2
据此，使适当取代的式(V)化合物(其中PG1和PG2各自独立地是适当选择的氮保护基团如CBz、BOC、Troc或Alloc，例如PG1和PG2各自为CBz，其为已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(VI)化合物(其中LG1是适当选择的离去基团如OH、Cl、Br、I或甲磺酰基，例如OH)反应；其中式(VI-S)化合物以(例如)约1.0至约1.2摩尔当量范围内的量，例如约1.01摩尔当量存在；并且当LG1是OH时，存在适当选择的诸如DIAD和PPh3、DEAD和PPh3或ADDP和PBu3之类的偶联剂体系，例如DIAD和PPh3；其中偶联剂体系的PPh3任选存在于固相载体上；并且其中偶联剂体系以(例如)约1.0至约1.4摩尔当量范围内的量，例如1.2摩尔当量存在；并且该反应是在诸如THF、2-甲基-THF、甲苯、乙腈、DMF或乙酸乙酯之类的第一有机溶剂或有机溶剂混合物中，例如在2-甲基-THF中；在约-10℃至约室温范围内的温度下，例如在约5℃下进行；以产生相应的式(VII-S)化合物。
在本发明的一个实施例中，PG1和PG2是相同的并且是适当选择的诸如CBz或BOC之类的氮保护基团。在本发明的另一个实施例中，PG1和PG2是相同的氮保护基团并且各自是CBz。
使式(VII-S)化合物根据已知的方法去保护，以产生相应的式(VIII-S)化合物的游离碱或其相应的盐形式(例如其相应的HCl盐)。例如，如果PG1是CBz，则通过与氢气在约60psi的压力下，在存在诸如Pd/C之类的催化剂的情况下，在诸如乙醇之类的溶剂中反应而使式(VII-S)化合物去保护。
使作为游离碱或其相应盐形式(例如其相应HCl盐)存在的式(VIII-S)化合物与适当取代的式(IX-S)化合物(其中X选自-N(R20)2和-OR21；其中各R20独立地选自C1-4烷基；或者两个R20基团与它们所连接的氮原子合在一起形成选自哌啶基、吡咯烷基和吗啉基的饱和环结构；以及其中R21选自C1-4烷基和苄基，例如，其中X是-N(CH3)2；其为一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，其中所述式(IX-S)化合物以(例如)约1.0至约2.0摩尔当量范围内的量，例如约1.5摩尔当量存在；该反应任选在存在诸如TEA、DIPEA、DBU、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3或NaHCO3之类的碱，例如诸如粉末K2CO3之类的无机碱的情况下，其中所述碱以约0至约2摩尔当量范围内的量，例如约2摩尔当量存在；在诸如乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或乙腈之类的第二溶剂，例如在乙醇中；在约室温至约80℃范围内的温度下，例如在约溶剂回流温度下进行；以生成相应的式(I-S)化合物。
式(V)化合物可由根据已知方法保护胍而制备。例如，其中PG1是CBz的式(V)化合物可通过使胍与Cbz-Cl(一种已知化合物)在存在诸如NaOH之类的碱的情况下，在水和THF的混合物中反应而制备。在下文实例13中更详细描述了其中PG1是CBz的式(V)化合物的制备。
式(VI-S)化合物可例如通过这样制备：使3-吡啶-4-基-丙-1-醇(一种已知化合物)与氢气在约300psi的压力下，在存在诸如Pd/C之类的催化剂的情况下，在适当选择的溶剂或溶剂混合物如水或约3∶1的甲醇∶醋酸中，在约20-50℃范围内的温度下反应，以生成相应的3-哌啶-4-基-丙-1-醇。然后使3-哌啶-4-基-丙-1-醇与甲醛(一种已知的化合物)在存在约85psi下的氢气和诸如Pd/C之类的催化剂的情况下，在适当选择的溶剂或溶剂混合物如水或约3∶1甲醇∶醋酸中，在约0-45℃的温度下反应。下文实例2更详细描述了式(VI-S)化合物在水中的制备。
式(IX-S)化合物可例如通过这样制备：使3-氨基-丁-2-烯腈(一种已知的化合物)与酸如3M HCl，在诸如乙酸乙酯之类的有机溶剂中反应，以生成3-氧代-丁腈，将其进一步与DMF·DMA在诸如乙酸乙酯之类的有机溶剂中，在约室温下反应。下文实例1更详细描述了式(IX-S)化合物的制备。
本发明涉及式(I)化合物的制备方法，如下面方案3中所示。
Figure BPA00001328736400281
方案3
据此，使式(IX)化合物(其中X选自-N(R20)2和-OR21；其中各R20独立地选自C1-4烷基(优选二甲基氨基)；或者两个R20基团与它们所连接的氮原子合在一起形成选自哌啶基、吡咯烷基和吗啉基的饱和环结构；以及其中R21选自C1-4烷基和苄基，例如其中X是-N(CH3)2；其为一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(X)化合物(其中PG3是适当选择的诸如-C(O)CH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)O-叔丁基(Boc)、-CHO、-C(O)OCH3、-C(O)O-CH2-苯基、-C(O)-苯基、-C(O)OCH2CCl3、-C(O)-(4-硝基苯基)、-C(O)CCl3、-C(O)CF3、-SO2CH3、-SO2-苯基、-SO2-(4-硝基苯基)或-SO2CF3之类的氮保护基团，例如-C(O)CH3、C(O)OCH2CH3或-C(O)O-叔丁基(Boc)，其为一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应；其中式(IX)化合物以约1.0至约4.0摩尔当量范围内的量，例如约1.5摩尔当量存在；该反应在诸如乙醇、异丙醇、乙腈或2-甲基-THF之类的第一有机溶剂，例如在2-甲基-THF中；在约室温至约80℃范围内的温度下，例如在约80℃下进行，以生成相应的式(XI)化合物。
在本发明的一个实施例中，PG3选自-C(O)CH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)O-叔丁基(Boc)、-CHO、-C(O)OCH3、-C(O)O-CH2-苯基、-C(O)-苯基、-C(O)OCH2CCl3、-C(O)-(4-硝基苯基)、-C(O)CCl3、-C(O)CF3、-SO2CH3、-SO2-苯基、-SO2-(4-硝基苯基)和-SO2CF3。在本发明的另一个实施例中，PG3选自-C(O)CH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)O-叔丁基(Boc)、-CHO、-C(O)OCH3、-C(O)O-CH2-苯基和-C(O)-苯基。在本发明的另一个实施例中，PG3选自-C(O)CH3、-C(O)OCH2CH3和-C(O)O-叔丁基(Boc)。在本发明的另一个实施例中，PG3是-C(O)CH3。
在本发明的一个实施例中，PG3是适当选择的氮保护基团，其中式(X)化合物的pKa低于约13。在本发明的另一个实施例中，PG3是适当选择的氮保护基团，其中式(X)化合物的pK范围为约13至约9或其中的任何范围。在本发明的一个实施例中，PG3是适当选择的氮保护基团，其中式(X)化合物的pK范围为约13至约11或其中的任何范围。
使式(XI)化合物与式(VI-A)化合物(一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应；其中式(VI-A)化合物以约1.0至约3.0摩尔当量范围内的量，例如约1.5摩尔当量存在；所述反应是在存在适当选择的诸如DIAD和PPh3、DEAD和PPh3或ADDP和PBu3之类的偶联剂体系，例如DIAD和PPh3的情况下；其中偶联剂体系的PPh3任选存在于固相载体上；并且其中偶联剂体系以(例如)约1.0至约2.0摩尔当量范围内的量，例如1.2摩尔当量存在；在诸如THF、2-甲基-THF、甲苯、乙腈、乙酸乙酯或DMF之类的第二有机溶剂中，例如在2-甲基-THF中；在约-10℃至约室温范围内的温度下，例如在约5℃下进行；以生成相应的式(XII)化合物。
根据已知的方法将式(XII)化合物去保护，生成相应的式(I)的化合物。例如，如果PG3是-C(O)O-C(CH3)3(BOC)，则可通过与适当选择的酸如HCl等反应而去保护；或者，如果PG3是-C(O)-CH3或-C(O)O-CH2CH3，则可通过与适当选择的碱如NaOH等反应而去保护。本领域技术人员将认识到，式(XII)化合物可以不连续的或独立的反应步骤去保护(如下文实例7的步骤B中描述的)；或者作为另一种选择，可在式(XII)化合物的后处理步骤(work-up)中去保护(如例如下文实例10和12中描述的)。
在一个实施例中，本发明涉及式(I-S)化合物的制备方法，如下面方案4所示。
Figure BPA00001328736400301
Figure BPA00001328736400311
方案4
据此，使式(IX-S)化合物(其中X选自-N(R20)2和-OR21；其中各R20独立地选自C1-4烷基(优选二甲基氨基)；或者两个R20基团与它们所连接的氮原子合在一起形成选自哌啶基、吡咯烷基和吗啉基的饱和环结构；以及其中R21选自C1-4烷基和苄基，例如其中X是-N(CH3)2；其为一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(X)化合物(其中PG3是适当选择的诸如-C(O)CH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)O-叔丁基(Boc)、-CHO、-C(O)OCH3、-C(O)O-CH2-苯基、-C(O)-苯基、-C(O)OCH2CCl3、-C(O)-(4-硝基苯基)、-C(O)CCl3、-C(O)CF3、-SO2CH3、-SO2-苯基、-SO2-(4-硝基苯基)或-SO2CF3之类的氮保护基团，例如-C(O)CH3、C(O)OCH2CH3或-C(O)O-叔丁基(Boc)，其为一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应；其中式(IX-S)化合物以约1.0至约4.0摩尔当量范围内的量，例如约1.5摩尔当量存在；该反应在诸如乙醇、异丙醇、乙腈或2-甲基-THF之类的第一有机溶剂，例如在2-甲基-THF中；在约室温至约80℃范围内的温度下，例如在约80℃下进行，以生成相应的式(XI-S)化合物。
使式(XI-S)化合物与式(VI-B)化合物(一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应；其中式(VI-B)化合物以约1.0至约3.0摩尔当量范围内的量，例如约1.5摩尔当量存在；所述反应是在存在适当选择的诸如DIAD和PPh3、DEAD和PPh3或ADDP和PBu3之类的偶联剂体系，例如DIAD和PPh3的情况下；其中偶联剂体系的PPh3任选存在于固相载体上；并且其中偶联剂体系以(例如)约1.0至约2.0摩尔当量范围内的量，例如1.2摩尔当量存在；在诸如THF、2-甲基-THF、甲苯、乙腈、乙酸乙酯或DMF之类的第二有机溶剂中，例如在2-甲基-THF中；在约-10℃至约室温范围内的温度下，例如在约5℃下进行；以生成相应的式(XII-S)化合物。
根据已知的方法将式(XII-S)化合物去保护，生成相应的式(I-S)的化合物。例如，如果PG3是-C(O)O-C(CH3)3(BOC)，则可通过与适当选择的酸如HCl等反应而去保护；或者，如果PG3是-C(O)-CH3或-C(O)O-CH2CH3，则可通过与适当选择的碱如NaOH等反应而去保护。本领域技术人员将进一步认识到，式(XII-S)化合物可以不连续的或独立的反应步骤去保护(如下文实例7的步骤B中描述的)；或者作为另一种选择，可在式(XII-S)化合物的后处理步骤(work-up)中去保护(如例如下文实例10和12中描述的)。
式(X)化合物可通过根据已知方法保护胍而制备。例如，其中PG3是Boc的式(X)化合物可通过根据已知的方法使胍与BOC2O反应而制备。在下文实例8中更详细描述了其中PG3是Boc的式(X)化合物的制备。
以下实例是为了帮助理解本发明而给出，并不意在且不应该被解释为以任何方式限制实例后面的权利要求书中所涉及的本发明。
在随后的实例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域普通技术人员应该理解，术语“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括例如固体、油状物、泡沫、胶状物或浆状物。
实例1：(E)-2-[(二甲基氨基)-亚甲基]-3-氧代丁腈
将2000ml的3颈Morton烧瓶装配上顶置式搅拌器、N2入口和热电偶。向烧瓶中装入水(500g)和36％的盐酸(192.00g，12.18mol)。搅拌所得澄清溶液并冷却至室温，随之用约15分钟分份加入3-氨基巴豆腈(100.19g，1.17mol)。将所得溶液在室温下搅拌约1小时。然后用乙酸乙酯(450.2g，数份)萃取该水性反应混合物两次。
然后将有机萃取物装入干净的装配有顶置式搅拌器、加料漏斗和热电偶的2000ml 3颈Morton烧瓶中。开始搅拌并经由加料漏斗以约18分钟滴加入二甲基甲酰胺二甲基缩醛(165.11g，1.39mol)，同时保持内部温度为＜34℃。将所得溶液在室温下搅拌约2小时。
然后加入碳酸氢钠(20.14g，0.24mol)在水(200.0g)中的溶液，将所得的双相混合物在室温下剧烈搅拌约20分钟。使层分离，将有机层在MgSO4上干燥、过滤并通过旋转蒸发浓缩以产生油状物，该油状物迅速结晶得到标题化合物的低熔点固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.82(s，1H)，3.41(s，3H)，3.25(s，3H)，2.35(s，3H)
MS：(CI)：m/z 139(M++1)，161(M++Na)
C7H10N2O×0.17H2O的元素分析：计算值：C，59.53；H，7.38；N，19.84，H2O，2.17。实测值：C，59.12；H，7.62；N，19.85，H2O，2.04。
实例2：1-甲基-4-哌啶丙醇
将4-吡啶丙醇(100.0g，0.70mol)在水(200.0g)中的溶液用冰AcOH(83.84g，1.40mol)和10％Pd/C(50％水分；16.00g，0.015mol)处理。然后将所得浆料装入500ml Zipperclave压力反应器中。抽空该装置，开始以800RPM搅拌并将该装置装入300psi的氢气。将反应混合物在35-39℃之间加热约10小时。
将所得混合物冷却至室温并以单份加入甲醛(59.36g，0.73mol)。将Zipperclave装置密封、抽空，将所得混合物以800RPM搅拌并加热至39℃。然后将装置加压300psi的氢气，并使温度升高至45℃，在整个反应过程中保持该温度。约1小时后氢气吸收停止，但是将反应混合物保持在氢气压下持续另外0.5小时。
然后将所得混合物冷却至室温并在
Figure BPA00001328736400341
垫上过滤，将该垫用水(30g)洗涤。将合并的滤液和洗涤液在冰浴中冷却并在添加50％NaOH(81.00g，1.01mol)的过程中进行搅拌。该添加需要15分钟，将温度保持在＜40℃。分离出呈油状物产物，将该混合物用2-Me-THF(86.00g，数份)萃取两次。将有机萃取物滤过
Figure BPA00001328736400342
并在65℃下通过旋转蒸发浓缩得到油状物。通过滤过粗滤型多孔玻璃漏斗过滤除去小量的残余乙酸钠得到标题化合物油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.61(t，J＝6.7Hz，2H)，2.83(bd，J＝11.6Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.93-1.86(bt，J＝11.1Hz，3H)，1.71-1.67(m，2H)，1.60-1.55(m，2H)，1.33-1.22(m，5H)
MS：(CI)：m/z 158(M++1)
实例3：1-甲基-4-哌啶丙醇
Figure BPA00001328736400343
向Argonaut反应器中装入4-吡啶丙醇(500.0mg，3.49mmol)和水(4.00g)中的5％Rh/C(62％水分，300.0mg)。以500RPM搅拌所得浆料，将装置加压300psi的氢气。将所得混合物在50℃下加热约4-4.5小时，在这一时间段氢气吸收停止。
然后将所得混合物冷却至室温并以单份加入37％的甲醛溶液(340.0mg，4.19mmol)。将Argonaut反应器密封并以500RPM搅拌所得浆料，将装置重新加压300psi的氢气并加热至50℃。约1.2-1.5小时后氢气吸收停止得到标题化合物，其可用于下一步骤而无需进一步纯化或分离。
对等分试样的HPLC-MS分析显示仅为C9H19NO
MS：(CI)：m/z 158(M++1)
实例4：1-甲基-4-哌啶丙醇
Figure BPA00001328736400351
向Argonaut反应器中装入4-吡啶丙醇(500.0mg，3.49mmol)、甲醇(6mL)、乙酸(2mL)和10％P/C(干的，77mg)。以500RPM搅拌所得浆料，将装置在35℃下加压300psi的氢气。然后将所得混合物搅拌8小时(直到观察到氢气吸收停止)。
然后将所得混合物冷却至室温并以单份加入37％的甲醛溶液(340.0mg，4.19mmol)。将Argonaut反应器密封并以500RPM搅拌所得浆料，将装置重新加压300psi的氢气并加热至35℃。在约20分钟后观察到氢气吸收停止。将所得的混合物滤过
Figure BPA00001328736400352
垫以除去催化剂。将所得溶液冷却至0℃，加入50％的NaOH溶液以调节pH＞12。然后真空浓缩所得混合物，并用2-Me-THF(3×10mL)萃取残余物。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤、干燥(MgSO4)并真空浓缩得到标题化合物。
MS：(CI)：m/z 158(M++1)
实例5：N-乙氧羰基胍
Figure BPA00001328736400353
将500ml 4颈Morton瓶装配上顶置式搅拌器、N2入口和热电偶。向该烧瓶装入盐酸胍(22.19g，230.0mmol)，然后装入无水EtOH(59g)。将所得混合物在环境温度下搅拌约15-20分钟形成溶液，随之一次性加入21重量％的NaOEt/EtOH(74.82g)，随后用EtOH(4.0g)冲洗，NaCl立即沉淀出来。将所得的乳状悬浮液在室温下短暂搅拌，然后以大致相等的3份逐份添加碳酸二乙酯(27.71g，231.4mmol)，随后用EtOH(16.0g)冲洗。将该乳状悬浮液在N2下于环境温度搅拌过夜。
然后将该悬浮液冷却至约～2-3℃，搅拌1小时，沉降15-20分钟然后过滤。将该无机盐用无水EtOH(2份，每份20g)洗涤，然后弃去。蒸发合并的EtOH滤液和洗涤液以产生N-乙氧羰基胍，其慢慢凝固。将该产物在56℃/50托的真空烘箱中干燥以尽可能的除去EtOH。该干燥固体是N-乙氧羰基胍与某些N，N’-双(乙氧羰基)-胍。使用1，4-二
Figure BPA00001328736400361
烷(290g)，将粗产物(约27.48g)热过滤以除去小量残余NaCl后重结晶。几乎立刻从热滤液结晶出N-乙氧羰基胍。将该悬浮液冷却至室温，过滤，并在56℃/50托的真空烘箱中干燥过夜以产生标题化合物的结晶固体。
熔点：97.0-99.0℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.80(bs，4H)，3.89(q，J＝7.0Hz，2H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)
MS：(CI)：m/z 132(M++1)，263(2M++1)
对来自上面的1，4-二
Figure BPA00001328736400362
烷母液进一步浓缩得到第二份标题化合物。
实例6：2-(4-甲基-5-氰基)-嘧啶氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001328736400371
将500ml 4颈Morton烧瓶装配上顶置式搅拌器、N2入口、回流冷凝器和热电偶温度控制器。将该烧瓶装入N-(乙氧羰基)-胍(7.16g，50.04mmol)，然后装入2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)(85.88g)和(E)-2-[(二甲基氨基)-亚甲基]-3-氧代丁腈(9.26g，65.0mmol)。搅拌所得的悬浮液并加热至回流(75℃)。通过HPLC监测该反应并在75℃下保持50小时后停止。
将该悬浮液冷却至约55℃并保温过滤以除去未反应的起始物质。用2-MeTHF(21.5g)洗涤所得的固体并将合并的滤液和洗涤液缓慢冷却至室温。一旦冷却即观察到晶体。滤出该晶体，用MTBE(7.5g)洗涤两次，然后风干过夜以产生标题化合物的结晶固体。
熔点：167.0-168.0℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.96(bs，1H)，8.96(s，1H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，2.56(s，3H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)
MS：(CI)：m/z 207(M++1)，229(M++Na)，435(2M++Na)
C9H10N4O2的元素分析：计算值：C，52.42；H，4.89；N，27.17；实测值：C，52.10；H，4.80；N，27.26。
在将得自上面的合并的MTBE/2-MeTHF滤液和洗涤液冷却至-20℃后，获得第二部分标题化合物。
实例7：4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-腈
步骤A：(5-氰基-4-甲基-嘧啶-2-基)-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]- 氨基甲酸乙酯
将50ml锥形瓶装入3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙醇-1-醇(1.5g，9.42mmol)，然后添加2-甲基四氢呋喃(1.72g)。然后添加无水硫酸镁(0.7g)，将所得的悬浮液搅拌5分钟。滤出固体并用2-甲基四氢呋喃(2.0g)洗涤。滤液的水含量测定为KF＝0.66％。然后将滤液转移至装配有搅拌器、热电偶和加料漏斗的100ml 3颈烧瓶，然后添加三苯膦(3.2g，12.1mmol)和(5-氰基-4-甲基-嘧啶-2-基)-氨基甲酸乙酯(2.0g，9.65mmol)。将所得的悬浮液冷却至约0-5℃。用约1小时将偶氮二甲酸二异丙酯(2.55g，11.98mmol)经由加料漏斗添加至该搅拌过的悬浮液，同时将温度保持在约0-5℃。添加后，在环境温度下搅拌所得的混合物过夜。通过HPLC监测该反应。
用HCl溶液[用37％HCl(3.48g，34.8mmol)和水(14.0g，777.8mmol)制备]在约20-30℃下猝灭该反应混合物。将所得的双相混合物冷却至环境温度并让其沉降。分离顶部有机层，用甲苯(8.71g)萃取底部水层。通过添加氢氧化钠溶液[用NaOH(0.8g，20.0mmol)和水(5.0g)制备]在环境温度下碱化水层。用2-甲基四氢呋喃(17.2g)萃取所需的产物(5-氰基-4-甲基-嘧啶-2-基)-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-氨基甲酸乙酯。将有机层在无水硫酸镁(4.0g)上干燥并通过旋转蒸发除去溶剂，得到(5-氰基-4-甲基-嘧啶-2-基)-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-氨基甲酸乙酯。
MS：(CI)：m/z 346(M++1)。
步骤B：4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-腈
在100ml 3颈烧瓶中，将(5-氰基-4-甲基-嘧啶-2-基)-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-氨基甲酸乙酯(1.4g，4.05mmol)溶解于MeOH(16.0g)中。将所得的溶液冷却至约0-5℃，然后在约0-5℃下添加氢氧化钠溶液[用NaOH(0.6g)和水(1.2g)制备]。在0℃下搅拌所得的混合物，然后用3小时升温至环境温度。通过HPLC监测该反应。在约20-25℃下通过旋转蒸发浓缩所得的混合物，将所得的固体在水(20g)中形成浆料，环境温度下过夜。通过过滤收集固体，用水(20g)洗涤并在约70-80℃的真空烘箱中干燥过夜，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.60和8.52(单峰，在加热至80℃后峰结合，1H)，8.25-8.17(m，1H)，3.34-3.24(m，2H)，2.70(bd，J＝11.3Hz，2H)，2.41和2.38(单峰，在加热至80℃后峰结合，3H)，2.10(s，3H)，1.77(bt，J＝10.9Hz，2H)，1.60-1.46(m，4H)，1.20-1.06(m，5H)
C15H23N5×0.08H2O的元素分析：C，65.56；H，8.49；N，25.48；H2O，0.52。实测值：C，65.30；H，8.68；N，25.04；H2O，0.33。
实例8：N-(叔丁氧羰基)胍
Figure BPA00001328736400391
将1000ml 3颈Morton烧瓶装配上顶置式搅拌器、N2入口、加料漏斗和热电偶。将该烧瓶装入盐酸胍(22.76g，235.8mmol)，然后装入3.96M NaOH溶液(用95.0ml的5M NaOH和25ml的水制备，总共120ml)。搅拌所得的混合物得到溶液并冷却至＜2℃。用50分钟将(Boc)2O(42.53g，189.0mmol)在1，4-二
Figure BPA00001328736400392
烷(103.2g)中的溶液添加至该搅拌过的混合物，同时将温度保持在＜8℃。在添加(Boc)2O/1，4-二
Figure BPA00001328736400393
烷期间从所得的双相混合物中沉淀出固体。将所得的白色悬浮液在冰浴温度下搅拌约1.25小时。
添加水(200.00g)后，蒸发所得的混合物而得到固体，该固体包含粗产物连同无机盐和小量的双叔丁氧羰基胍。将所述固体悬浮于2-甲基-THF(344.00g)中，搅拌所得的悬浮液并加热至回流并保持回流约1小时。然后将该悬浮液冷却至约55-60℃并保温过滤以除去无机盐。蒸发2-甲基四氢呋喃得到固体。将该固体再悬浮于MTBE(37.00g)中，在环境温度下搅拌所得的悬浮液约1小时。过滤该悬浮液，用MTBE(18.5g)洗涤固体。再次重复用MTBE处理，将所得的产物在环境温度下风干数小时。产物N-(-叔丁氧基羰基)-胍作为固体得以分离。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.74(bs，4H)，1.34(s，9H)；MS：(CI)
m/z 160(M++1)，319(2M++1)
实例9：(5-氰基-4-甲基-嘧啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001328736400401
将250ml 3颈烧瓶装配上顶置式搅拌器、热电偶、回流冷凝器和加热夹套。将该烧瓶装入(E)-2-乙酰基-3-二甲基氨基-丙烯腈(8.93g，63.34mmol)、N-叔丁氧羰基-胍(10g，61.56mmol)和2-甲基四氢呋喃(98.76g)。搅拌所得的悬浮液并加热至回流，此时观察到固体溶解。将所得的混合物搅拌约6小时，然后通过旋转浓缩而得到固体，将该固体与水(120.00g)研磨以完全沉淀所需产物。将所得的悬浮液在环境温度下搅拌约30分钟，然后过滤，用水(120.00g)洗涤该湿润固体两次，在排放N2的情况下在75-80℃真空烘箱中干燥，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CH3CN-d3)：δ8.71(s，1H)，8.49(br s，1H)，2.57(s，3H)，1.50(s，9H)
MS：(CI)：m/z 257(M++Na)
C11H14N4O2的元素分析：计算值：C，56.40；H，6.02；N，23.92。实测值：C，56.46；H，5.96；N，23.93。
实例10：4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-腈
Figure BPA00001328736400411
步骤A：(5-氰基-4-甲基-嘧啶-2-基)-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]- 氨基甲酸叔丁酯
将200ml锥形瓶装入3-(1-甲基-哌啶4-基)-丙-1-醇(12.75g，80.11mmol)，然后装入2-甲基四氢呋喃(146.0g)。添加硫酸镁，将所得的悬浮液搅拌5分钟。滤出固体，用2-甲基四氢呋喃(14.6g)洗涤。滤液的水含量测定为KF＝0.66％。
将500ml 3颈烧瓶装配上顶置式搅拌器、热电偶和加料漏斗。添加三苯膦(30.2g，113.99mmol)，然后添加(5-氰基-4-甲基-嘧啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(17.0g，71.48mmol)。搅拌所得的混合物直至观察到固体溶解。将所得的溶液冷却至约0-5℃，用约50分钟经由加料漏洞将偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(23.91g，112.33mmol)添加至该搅拌过的溶液，同时保持温度在约0-5℃。添加后，将所得的混合物升温至环境温度并搅拌过夜。通过HPLC监测该反应。将所得溶液中的(5-氰基-4-甲基-嘧啶-2-基)-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯用于下一步骤而无需进一步分离和/或纯化。
步骤B：4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-腈
将上面步骤A中制备的含有(5-氰基-4-甲基-嘧啶-2-基)-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯的悬浮液在约20-30℃下用HCl溶液[用37％HCl(15.82g，158.34mmol)和水(34.0g，1890mmol)制备]猝灭。将所得的双相混合物升温至约50-55°并搅拌约1小时。通过HPLC监测去保护。一旦反应完成，则添加水(70g)，将所得的双相混合物冷却至环境温度并让其沉降。分离顶部的有机层，用甲苯(69.7g)萃取底部水层。
水层中含有所需产物(标题化合物)，将该水层如下进行处理。将500ml 3颈烧瓶装配上顶置式搅拌器、热电偶和加料漏斗。添加水(170.0g)和氢氧化钠(7.0g)。搅拌而获得溶液。添加MeOH(26.92g)，将所得的溶液冷却至约20-25℃。用约40分钟经由加料漏斗添加含产物的水层。在添加期间，沉淀出固体。添加完成后，将悬浮液搅拌约30分钟然后过滤。用水(170.0g)洗涤所得的润湿固体，然后在70℃真空烘箱中干燥过夜而得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.60和8.52(单峰，在加热至80℃后峰结合，1H)，8.25-8.17(m，1H)，3.32-3.24(m，2H)，2.70(bd，J＝10.9Hz，2H)，2.41和2.38(单峰，在加热至80℃后峰结合，3H)，2.11(s，3H)，1.77(bt，J＝10.8Hz，2H)，1.58-1.46(m，4H)，1.20-1.06(m，5H)
MS：(CI)：m/z 274(M++1)
C15H23N5的元素分析：计算值：C，65.90；H，8.48；N，25.62。实测值：C，66.00；H，8.57；N，25.38。
实例11：N-(4-甲基-5-氰基-2-嘧啶)-乙酰胺
Figure BPA00001328736400431
将250ml 3颈烧瓶装配上顶置式搅拌器、回流冷凝器和热电偶。将该烧瓶装入2-氨基-4-甲基-5-氰基嘧啶(8.00g，59.64mmol)及HOAc(16.00g，266.43mmol)和Ac2O(16.00g，156.72mmol)的混合物中的无水NaOAc(0.035g，0.43mmol)。搅拌所得的悬浮液并加热至115℃以产生棕色悬浮液，将其在115℃下搅拌2小时，在此期间所有的起始物质均溶解而形成溶液。将所得的混合物加热至115℃持续6.5小时，然后冷却至室温以得到悬浮液。将甲苯(69.70g)加至该悬浮液，然后将所得的混合物加热至约108-114℃以常压蒸馏出约70ml的溶剂(在70℃下形成溶液)。使所得的溶液冷却，添加新鲜的甲苯(69.70g)，在约110-115℃下常压蒸馏出约90ml溶剂。使所得的溶液冷却至90℃，随之混合物开始凝固。添加甲苯(8.7g)和庚烷(61.2g)，搅拌所得的悬浮液并逐渐冷却至室温。在室温下搅拌1小时后，过滤该悬浮液并用庚烷(27.2g，数份)洗涤两次，然后在70℃的真空烘箱中干燥过夜。标题化合物N-(4-甲基-5-氰基-2-嘧啶)-乙酰胺作为固体得以分离。
mp：195.0-196.0℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.03(bs，1H)，8.99(s，1H)，2.58(s，3H)，2.23(s，3H)；MS：(CI)
m/z 177(M++1)，375(2M++Na)
实例12：4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-腈
将装配有磁力搅拌棒、热电偶和加料漏斗的100ml 3颈烧瓶装入N-(5-氰基-4-甲基-嘧啶-2-基)-乙酰胺(1.00g，5.39mmol)，然后添加EtOAc(9.02g)。搅拌所得的混合物以产生溶液，然后添加3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙-1-醇(1.70g，10.81mmol)，随后添加Ph3P(2.85g，10.76mmol)。将所得的溶液冷却至0-5℃，用加料漏斗添加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(2.30g，10.81mmol)，同时保持反应温度低于10℃。添加完成后，将所得的混合物升温至环境温度，在20-25℃下搅拌过夜。
将所得的混合物在20-25℃下用稀HCl溶液(用水(15.00g)稀释的37％HCl(4.80g))处理，然后用EtOAc(9.02g)和水(10.00g)处理。让所得的混合物沉降，移除顶部的有机层。将酸性水层在室温下搅拌1小时以产生混合物(其含有水解产物N-(5-氰基-4-甲基-嘧啶-2-基)-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-乙酰胺)。用EtOAc(9.02g)萃取该水层一次。添加2-甲基-THF(8.60g)，并通过添加6N NaOH(9.69g)将该双相混合物的pH调节至约pH＝12。移除水层，用2-MeT-HF(8.60g)稀释该2-Me-THF层，用MgSO4(1.0g)干燥。通过滴加5-6N HCl/IPA将该干燥过的2-MeTHF溶液的pH调节至约pH＝1，随之沉淀出标题化合物的HCl盐。过滤固体，将其溶解于EtOH(3.95g)中，用6N NaOH(4.85g)将pH调节至约pH＝12。滤出在添加期间沉淀出的固体，用水(10.00g)洗涤，在60-70℃的真空烘箱中干燥5小时以产生标题化合物的固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.60和8.52(单峰，1H)，8.25-8.19(m，1H)，3.33-3.24(m，2H)，2.70(bd，J＝10.3Hz，2H)，2.41和2.38(单峰，在加热至80℃后峰结合，3H)，2.11(s，3H)，1.77(bt，J＝10.7Hz，2H)，1.55-1.46(m，4H)，1.20-1.03(m，5H)
MS：(CI)：m/z 274(M++1)
实例13：N，N’-二(苄氧基羰基)胍
Figure BPA00001328736400451
将装配有机械搅拌器、冷却夹套、冷凝器和加料管的100L搪玻璃反应器装入THF(15.53kg)和盐酸胍(3.10kg，32.02mol)。向所得的浆料添加纯化水(5.00kg)和50％氢氧化钠溶液(8.61kg，100.75mol)。将所得的浆料冷却至4-6℃并用3.5小时缓慢添加氯甲酸苄酯(13.02kg，72.51mol)，同时保持温度低于10℃。将所得的浆料在5-10℃之间的温度下搅拌2小时。然后过滤该浆料，用THF(5.58kg)洗涤固体。
然后将该润湿的固体装至100L反应器，添加纯化水(35.0kg)。将所得的浆料搅拌30分钟并过滤以除去任何剩余的无机盐。再次用纯化水(10.0kg)洗涤固体。再次将该润湿的固体装入100L反应器，添加甲醇(23.0kg)。将所得的浆料搅拌30分钟并过滤。用甲醇(7.0kg)洗涤固体并在60-65℃的29mm真空下干燥以产生标题化合物。
MS：(CI)：m/z 328(M++1)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：d10.89(s，1H)，8.69(s，2H)，7.36(s，10H)，5.11(s，4H)’
C17H17N3O4的元素分析：计算值：C，62.38；H，5.23；N，12.84；实测值：C，62.41；H，5.29；N，12.86
实例14：N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-N，N′-二-cbz-胍
向20L酸瓶装入2-甲基-THF(8.00kg)和3-(1-甲基哌啶-4-基)丙-1-醇(2.80kg 17.62mol)。向所得的溶液添加分子筛(0.28kg)并搅拌所得的浆料直到水含量低于0.1％，该水含量通过KF检测。然后将所得的溶液滤过
Figure BPA00001328736400462
然后装入100L搪玻璃反应器，添加2-甲基-THF(17.52kg)。将三苯膦(5.38kg，20.29kg)和N，N’-二-Cbz-胍(5.77kg17.62mol)在氮封下加至该搅动的溶液。然后用2-甲基-THF(2.00kg)冲洗反应器壁。将所得的悬浮液冷却至约-10至约0℃之间，添加偶氮二甲酸二异丙酯(4.41kg20.26mol)和2-甲基-THF(8.00kg)的溶液，同时保持反应温度低于5℃。然后用30分钟将所得的溶液缓慢升温至约15-20℃。
反应完成后，在约15-20℃的温度下添加36.5％盐酸(2.61kg26.12mol)和纯化水(25.70kg)的预制备溶液。添加甲苯(15.80kg)，然后搅拌所得的混合物15分钟，沉降20分钟。保留水层，弃去2-甲基-THF/甲苯层。将所得的混合物用甲苯(35.0kg)连续萃取三次，每次萃取后弃去甲苯层。
向该100L反应器中的萃取过的水/产物层添加乙醇(100％，4.42kg)和纯化水(48.00kg)。向所得的搅动溶液缓慢添加6N氢氧化钠(5.54kg29.10mol)，同时保持温度在约15-20℃之间。将所得的悬浮液搅拌1小时，过滤并用纯化水(29.00kg)洗涤。将润湿的固体在约40-45℃的真空烘箱中干燥以产生标题化合物。
实例15：N-[3-(N-甲基-4-哌啶基)-1-丙基]胍
将装配有机械搅拌器、冷却/加热夹套和加料管的13加仑(50升)Hastelloy压力反应器装入95/5EtOH/IPA(27.00kg)和N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-N，N′-二-Cbz-胍(7.28kg，14.97mol)的溶液。然后在氮气下，向所得的溶液添加10％Pd/C(50％水分，0.50kg)。密封该反应器，将其依次置于真空、氮气和真空下以置换该体系中的任何空气。将该反应物以1000RPM在300-350PSI的氢气下搅拌并用冷水在夹套上保持温度低于35℃。在大约1.5小时后该反应停止放热，将其在300-350PSI下搅拌另外一小时。将所得浆料滤过
Figure BPA00001328736400471
以产生含有标题化合物的溶液。将该溶液在保存在5℃下并用于下一步而无需进一步分离或纯化。
实例16：4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-腈
Figure BPA00001328736400472
在100L搪玻璃反应器中，将(E)-2-[(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧代丁腈在乙醇/2-丙醇(4.48kg，在8.81kg的乙醇/2-丙醇中32.43mol)中的溶液在20-25℃下添加至N-[3-(N-甲基-4-哌啶基)-1-丙基]胍在乙醇/2-丙醇(5.41kg，在28.35kg的乙醇/2-丙醇中27.28mol)的搅动溶液。将所得的混合物在回流下加热1.5小时，然后额外添加乙醇/2-丙醇(2.02kg，在3.96kg的乙醇/2-丙醇中14.57mol)中的(E)-2-[(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧代丁腈。搅拌所得的混合物并冷却至70-75℃，然后添加碳酸钾(7.50kg，54.26mol)。将所得的混合物加热至回流直至通过HPLC确定反应完成。当认为反应完成后，通过常压蒸馏除去约35-40L的溶剂。中断该加热并将纯化水(80.00kg)添加至所得的悬浮液，将其冷却至20-25℃并搅拌约1小时。然后将所得的悬浮液冷却至0-5℃并陈化30分钟。滤出固体，用纯化水(40.00kg)洗涤并在75-80℃下真空干燥以产生标题化合物。
在100L搪玻璃反应器中，将固体标题化合物(6.08kg，21.4mol)在70-75℃下溶解于2-丙醇(30.00kg)中。将所得的溶液用30分钟冷却至48-52℃，然后将庚烷(43.00kg)添加至该稠浆料。将该悬浮液在30-35℃下搅拌10-15分钟，然后冷却至0-5℃并陈化30分钟。滤出固体，用庚烷(12.00kg)洗涤并在75-80℃下真空干燥以产生标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.60和8.52(单峰，加热至80℃后峰结合，1H)，8.25-8.17(m，1H)，3.33-3.24(m，2H)，2.70(bd，J＝10.0Hz，2H)，2.41和2.38(单峰，加热至80℃后峰结合，3H)，2.11(s，3H)，1.77(bt，J＝10.7Hz，2H)，1.55-1.45(m，4H)，1.20-1.06(m，5H)
MS：(CI)：m/z 274(M++1)
C15H23N5元素分析：计算值：C，65.90；H，8.48；N，25.62。实测值：C，66.00；H，8.80；N，25.50
在实例17至实例31中所描述的实验工序中，反应通常通过质谱和HPLC联合监测。HPLC条件如下：
柱：Agilent
Figure BPA00001328736400481
Eclipse XDB-C8，5μm，4.6×150mm
流速：1mL/min
流动相：含0.05％TFA的乙腈和含0.05％TFA的水
梯度：用8分钟从1％乙腈/99％水上升至99％乙腈/1％水，然后在99％乙腈/1％水下保持2分钟。
实例17：N，N’-二(苄氧基羰基)胍
Figure BPA00001328736400491
向装配有顶置式机械搅拌器、热电偶传感器和动态氮气管的5L带夹套的反应器添加盐酸胍(119.7g，1.25摩尔)、NaOH(250g，6.26摩尔)和去离子水(1.3L)。搅拌所得的混合物直至获得均相混合物。然后添加二氯甲烷(2.5L)并用外部冷却器将所得的双相混合物冷却至0℃。然后用3小时(用J-Kem剂量控制器)向所得的混合物添加氯甲酸苄酯(641.6g，3.76摩尔)。调节冷却器以在添加期间保持内部温度为0℃。将所得的非均相混合物在0℃下搅拌陈化20小时。然后将所得的混合物升温至室温并过滤，保留滤饼。使滤液分层，用二氯甲烷(2×1.0L)萃取水层。合并有机层，用水(2.0L)洗涤，用MgSO4干燥，并过滤。真空除去溶剂以产生浆料。通过过滤收集固体。将滤液再次浓缩，收集第二部分固体。将两次收获的产物加上反应物初始过滤得到的滤饼合并，在真空烘箱(50℃)中干燥18小时，得到残余物。
将该残余物添加至装配有顶置式机械搅拌器、热电偶传感器、回流冷凝器和动态氮器管的5升带夹套的反应器。添加甲醇(2.0L)，将所得的非均相混合物加热至回流(约65℃)持续一小时，然后冷却至室温并通过过滤收集固体。将滤饼在真空烘箱(60℃)中干燥24小时以产生标题化合物的结晶固体。
1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ，10.88(br s，1H)，8.67(br s，2H)，7.40-7.25(m，10H)，5.10(s，4H)
MS(电喷射质谱)：C17H17N3O4的计算精确质量为327.12；m/z实测值为328.1[M+H]+
实例18：3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙-1-醇
向装配有加热夹套和内部温度传感器的2.25-L Parr反应烧瓶添加4-吡啶丙醇(72.87g，530mmol)、乙酸(450mL)和10％Pd/C(10.73g)。将该烧瓶固定至Parr摇动器并置于60psi和50℃下的H2(g)气氛中持续约7小时。当氢气吸收急剧减缓后，将所得的混合物保留在60psi H2(g)的气氛下伴随摇动持续另外的17小时。将该烧瓶冷却至室温并移出。添加37％甲醛溶液(43.8mL溶液，0.583mmol)，并将所得的混合物放回至Parr摇动器上，让其在室温下处于60psi H2(g)的气氛下约1小时。过滤所得的混合物以除去钯，然后浓缩。将浓缩物吸收于水(300mL)中，用50％NaOH溶液将pH调节至pH＞12。然后用乙酸乙酯(3×350mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩以产生油状物。
将该油状物吸收于甲醇(450mL)中，然后添加K2CO3(30g，217mmol)。将所得的混合物在N2(g)下搅拌3小时。然后过滤所得的混合物，将其浓缩并在水(350mL)和乙酸乙酯(350mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯再萃取两次并合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩以产生标题化合物的油状物。
1H-NMR：(400MHz，CDCl3)δ，3.63(t，J＝6.6Hz，2H)，2.85-2.82(m，2H)，2.25(s，3H)，1.89(t，J＝11.2Hz，2H)，1.69-1.67(m，2H)，1.61-1.54(m，2H)，1.32-1.22(m，5H)
MS(电喷射质谱)：C9H19NO的计算精确质量为157.15；m/z实测值为158.1[M+H]+
实例19：N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-N，N’-二-cbz-胍
Figure BPA00001328736400511
向装配有顶置式机械搅拌器、热电偶传感器和动态氮气管的20L带夹套的反应器添加无水THF(14.25升)。将搅拌设定为80rpm，添加Polymer Labs(Varian)PL-TPP树脂(1.0Kg，1.48摩尔)(一份)，然后添加N，N’-二-cbz-胍(323.3g，0.987摩尔)(一份)。然后将溶解于THF(500mL)中的3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙-1-醇(155.3g，0.987摩尔)通过插管转移添加至所得的混合物。将插管、反应器侧壁和搅拌叶轮轴全部用THF(2.0升)洗涤并将洗涤溶剂添加至该反应器。将搅拌增加至140rpm并将所得的混合物冷却至内部温度为10℃。用1.5小时(利用J-Kem剂量控制器)缓慢添加DIAD(299.4g，1.48摩尔)，调节冷却器以保持内部温度低于12℃。一旦添加完成，用1.5小时将所得的混合物缓慢升温至28℃。排空该反应器并用甲苯冲洗。将洗涤用甲苯添加至该反应混合物。过滤除去树脂，用甲苯(2×滤饼体积)洗涤滤饼。低压除去溶剂而得到残余物。
将该残余物在0.5M HCl(2.0L)和乙酸乙酯(2.0L)之间分配。分离层，并通过缓慢添加Na2CO3固体将水层调节至pH约10。用乙酸乙酯(2×1.0L)萃取该碱性水层。合并有机层，在MgSO4上干燥，过滤并减压浓缩以产生浆料(剩余约0.5L的乙酸乙酯)。将庚烷(1.5L)添加至浆料并让所得的混合物在室温下搅动1小时。然后通过过滤收集固体。将滤饼在真空烘箱(50℃)中干燥12小时以产生标题化合物的结晶固体。
从上面后处理得到的有机层发现含有大量的所需产物。将两份保留的有机层两者合并并浓缩以产生残余物。将残余物在1.0M HCl(500mL)和甲苯(500mL)之间分配，获得非均相混合物。混合一小时后，过滤收集固体。分离滤液，按上面详细描述的处理水层以产生第二份标题化合物。
1H-NMR：(400MHz，CDCl3)δ，9.45(br s，1H)，9.28(br s，1H)，7.41-7.28(m，10H)，5.23(s，2H)，5.14(s，2H)，3.96-3.93(m，2H)，2.75-2.72(m，2H)，2.21(s，3H)，1.79(t，J＝11.3Hz，2H)，1.60-1.54(m，4H)，1.18-1.13(m，5H)
MS(电喷射质谱)：C26H34N4O4的计算精确质量为466.26；m/z实测值为467.3[M+H]+
实例20：N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胍
Figure BPA00001328736400521
向1L圆底烧瓶添加N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-N，N’-二-cbz-胍(140.6g，0.301摩尔)和乙醇(500mL，100％)。将该烧瓶装配上加热夹套并升温至50℃。一旦获得黄色均相溶液，将加热夹套换成冰浴，并将混合物冷却至10℃的内部温度。将所得的冷混合物转移至装配有热电偶传感器的2.25升Parr瓶，以一份添加10％钯碳(10重量％)。将该瓶装入H2(g)(60psi)。将该Parr瓶保持用氢气加压15分钟，然后排气，再次用H2(g)(60psi)加压并让其摇动另外一小时。通过过滤(Zap-Cap)除去催化剂并用乙醇(300ml，100％)洗涤。在压力下除去溶剂以产生标题化合物。
1H-NMR：(400MHz，MeOD)δ，3.14(t，J＝7.1Hz，2H)，2.89-2.82(m，2H)，2.25(s，3H)，2.03-1.93(m，2H)，1.77-1.67(m，2H)，1.64-1.55(m，2H)，1.34-1.20(m，5H)
MS(电喷射质谱)：C10H22N4的计算精确质量为198.18；m/z实测值为199.1[M+H]+
实例21：3-氧代-丁腈
Figure BPA00001328736400531
将(E+Z)-3-氨基-2-丁烯腈(115g，1.41mol)在室温下于2.0M HCl(1.15L)中搅拌两小时。用乙酸乙酯(2×1.15L)萃取所得混合物，合并有机层，真空移除溶剂得到标题化合物的油状物。
1H-NMR：(400MHz，CDCl3)δ，3.47(s，2H)，2.36(s，3H)
实例22：(E)-2-[(二甲基氨基)-亚甲基]-3-氧代丁腈
Figure BPA00001328736400532
将3-氧代-丁腈(113g，1.36mol)和DMF·DMA(215g，1.81mol)加热至80℃两小时。然后真空移除溶剂得到固体物质。将该固体物质在乙酸乙酯(1.5L)和饱和的碳酸氢钠溶液(1L)之间分配。分离层并用乙酸乙酯(1.5L)萃取水层。合并有机层，真空移除溶剂得到标题化合物固体。
1H-NMR：(400MHz，CDCl3)δ，7.80(s，1H)，3.40(s，3H)，3.24(2，3H)，2.34(s，3H)
实例23：2-乙酰基-3-乙氧基-丙烯腈
Figure BPA00001328736400533
将3-氧代-丁腈(4.94g，60.9mmol)、原甲酸三乙酯(15.0mL，90.2mmol)和乙酸酐(0.3mL，2.7mmol)升温至约95-115℃约1小时，在该期间收集并馏出液并弃去。将所得混合物冷却至室温后，加入己烷，形成沉淀。过滤所得混合物，用己烷洗涤固体物质，得到标题化合物固体。
1H-NMR：(400MHz，CDCl3)δ，8.01(s，1H)，4.37(q，J＝7.3Hz，2H)，2.39(s，3H)，1.46(t，J＝7.1Hz，3H)。
实例24：4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氨基]-嘧啶-5-甲腈
Figure BPA00001328736400541
向装配有顶置式机械搅拌器、氮气入口和热电偶探针的5L圆底烧瓶中加入2-乙酰基-3-二甲基氨基-丙烯腈(103.65g，0.75mol)、无水碳酸钾(粉末，非颗粒状)(165.85g，1.2mol)和乙醇(2.125L)中的N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胍(119.02g，0.60mol)。将所得混合物搅拌加热至回流并保持24小时。然后浓缩所得混合物，并将所得残余物在乙酸乙酯(1.5L)和1N NaOH(1.5L)之间分配。分离层，用额外的乙酸乙酯(2×1.5L)萃取水层。浓缩合并的有机层得到标题化合物固体。
1H-NMR：(400MHz，MeOD)δ，8.46和8.37(如果在100℃下于DMSO中观察共振谱，则两个单峰结合，1H)，3.43-3.36(m，2H)，2.88-2.81(m，2H)，2.48，2.43(如果在100℃下于DMSO中观察共振谱，则两个单峰结合，3H)，2.24(2，3H)，2.03-1.93(m，2H)，1.76-1.67(m，2H)，1.66-1.56(m，2H)，1.36-1.16(m，5H)
MS(电喷射质谱)：C15H23N5的计算精确质量为273.20；m/z实测值为274.1[M+H]+
实例25：4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氨基]-嘧啶-5-甲腈
Figure BPA00001328736400551
将装有乙醇钠(0.64mL的乙醇中的21重量％溶液，1.7mmol)和乙醇(2.45mL)中的N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胍·HCl(200mg，0.85mmol)的烧瓶在室温下陈化15分钟。然后向所得混合物中添加2-乙酰基-3-乙氧基-丙烯腈(148mg，1.06mmol)。将所得混合物升温至80℃5小时，然后冷却至室温并浓缩。将所得的残余物在1N NaOH和二氯甲烷之间分配。在分离层后，用额外的二氯甲烷(2x)萃取水层。将合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤，并浓缩得到标题化合物固体。
实例26：N，N′，N”-三-Boc-胍
向300mL 3颈圆底烧瓶中加入粉末状KOH(2.94g，0.052mol)、Na2CO3(5.54g，0.052mol)和DMSO(50mL)。将所得浆料在室温下陈化5分钟，然后加入盐酸胍(5.0g，0.052mol)。另外5分钟后，加入二碳酸二叔丁酯(51.4g，0.23mol)熔体。将所得混合物升温至40℃并陈化65小时。将所得混合物冷却至10℃并倾注入0℃的水(1.0L)中。通过过滤收集所得沉淀物并通过在乙腈(500mL)中热研磨纯化得到N，N’，N”-三-Boc-胍。
1H-NMR：(400MHz，CDCl3)δ，1.51(s，27Hz)。
MS(电喷射质谱)：C16H29N3O6的计算精确质量为359.21；m/z实测值为360.2[M+H]+
实例27：N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-N，N′，N”-三-Boc-胍
Figure BPA00001328736400561
向100mL 3-颈圆底烧瓶中添加3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙-1-醇(1.91g，0.012mol)、Polymer Labs(Varian)PL-TPP树脂(9.83g，0.014mol)、N，N’，N”-三-Boc-胍(4.36g，0.012mol)和THF(无水，100mL)。搅拌所得混合物并冷却至2℃，此时用10分钟滴加入DEAD(2.53g，0.014mol)。添加完成后，将烧瓶升温至室温，陈化4小时并过滤以移出结合树脂的氧化物。将所得的滤饼用THF(25mL)和庚烷(2×25mL)冲洗。合并滤液，用饱和的NaHCO3水溶液(2×25mL)萃取，在无水MgSO4上干燥，过滤并浓缩。将所得残余物在热乙醇(25mL)中研磨，冷却至室温并过滤。浓缩滤液以产生N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-N，N′，N”-三-Boc-胍。
1H-NMR：(400MHz，CDCl3)δ，10.64(brs，1H)，3.75(t，J＝7.1Hz，2H)，2.83-2.80(m，2H)，2.24(s，3H)，1.87(t，J＝10.1Hz，2H)，1.72-1.63(m，4H)，1.54-1.46(m，27H)，1.30-1.18(m，5H)。
MS(电喷射质谱)：C25H46N4O6的计算精确质量为498.34；m/z实测值为499.4[M+H]+
实例28：N-[3-(N-甲基-4-哌啶基)-1-丙基]胍
Figure BPA00001328736400571
向200mL的圆底烧瓶加入上面实例27中制备的N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-N，N′，N”-三-Boc-胍(3.20g，0.0064mol)和1，4-二烷(无水，50mL)。用2.0分钟向所得搅拌液中滴加入1，4-二
Figure BPA00001328736400573
烷(6.42mL，0.026mol)中的4.0M HCl。然后将所得混合物升温至75℃，陈化3小时，然后冷却至0℃。形成沉淀。滗出出主体溶剂，将固体物质真空干燥12小时以产生N-[3-(N-甲基-4-哌啶基)-1-丙基]胍的相应盐酸盐。
1H-NMR：(400MHz，MeOD)δ，3.14(t，J＝7.1Hz，2H)，2.89-2.82(m，2H)，2.25(s，3H)，2.03-1.93(m，2H)，1.77-1.67(m，2H)，1.64-1.55(m，2H)，1.34-1.20(m，5H)
MS(电喷射质谱)：C10H22N4的计算精确质量为198.18；m/z实测值为199.1[M+H]+
实例29：N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-N，N′-二-Boc-甲基异硫脲
Figure BPA00001328736400581
向25mL圆底烧瓶中加入3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙-1-醇(0.23g，0.0014mol)、1，3-二-Boc-2-甲基异硫脲(0.42g，0.0014mol)、PPh3(0.42g，0.0016mol)和THF(无水，8.0mL)。将所得的搅拌过的溶液冷却至2.0℃。然后向所得溶液中滴加入DEAD(0.27mL，0.0016mol)。将反应物冷陈化30分钟，升温至室温并陈化14小时。通过旋转蒸发移除THF，将残余物吸收于MTBE(10mL)中。将所得溶液用饱和的NaHCO3水溶液(2×10mL)萃取并用己烷(20mL)稀释。10分钟后，过滤所得浆料并通过旋转蒸发浓缩滤液。将残余物吸收于己烷(25mL)中并在10分钟后过滤。将滤液浓缩得到N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-N，N′-二-Boc-甲基异硫脲。
1H-NMR：(400MHz，CDCl3)δ，3.50-3.43(m，2H)，2.87-2.79(m，2H)，2.40(s，3H)，2.24(s，3H)，1.86(t，J＝10.9Hz，2H)，1.72-1.60(m，4H)，1.53-1.45(m，18H)，1.28-1.20(m，5H)。
MS(电喷射质谱)：C21H39N3O4S的计算精确质量为429.27；m/z
实测值为430.2[M+H]+
实例30：N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-N，N′-二-Boc-胍
Figure BPA00001328736400591
向50mL圆底烧瓶中加入上面实例29中制备的N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-N，N′二-Boc-甲基异硫脲(0.57g，0.0013mol)和甲醇(10mL)中的2.0M NH3。将所得混合物搅拌陈化24小时。通过旋转蒸发除去溶剂得到N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-N，N′二-Boc-胍和N-[3-(N-甲基-4-哌啶基)-1-丙基]胍的4∶1混合物。
实例31：N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-N，N’′-二-Boc-胍
Figure BPA00001328736400592
向25mL圆底烧瓶中添加3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙胺、1，3-二-Boc-2-甲基异硫脲和甲醇(10mL)。将所得混合物在室温下陈化2.0小时，然后加热至回流，在该温度下通过蒸馏除去约90％的溶剂。将所得残余物冷却至室温并在1N NaOH(20mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配。分离层并用乙酸乙酯(1×20mL)萃取水层。将所有的有机层合并，在无水MgSO4上干燥，过滤并浓缩得到N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-丙基]-N，N’′-二-Boc-胍(0.80g，106％)。
1H-NMR：(400MHz，CDCl3)δ，11.5(brs，1H)，8.32(brs，1H)，3.39(dt，J＝12.9Hz，J＝6.6Hz，2H)，2.89-2.82(m，2H)，2.24(s，3H)，1.90(t，J＝10.9Hz，2H)，1.71-1.45(m，22H)，1.32-1.20(m，5H)。
MS(电喷射质谱)：C20H38N4O4的计算精确质量为398.29；m/z实测值为399.2[M+H]+
虽然前面的说明书教导了本发明的原理，并出于说明的目的提供了实例，但应理解，本发明的实施涵盖落入以下权利要求及其等同物的范围内的所有惯常的变化、改变和/或修改。

Claims (29)

1.一种用于制备式(I)化合物及其可药用盐的方法
Figure FSB0000112807040000011
其中
L1是CN；
Rc选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、环丙基和环丁基；
R6为氢；
R8选自氢和C1-4烷基；
Z选自N和CH；
n为1或2；
R9、R10和R11各自独立地选自氢和C1-4烷基，
所述方法包括：
Figure FSB0000112807040000012
使其中PG1和PG2各自独立地为氮保护基团的式(V)化合物与其中LG1为离去基团的式(VI)化合物在第一有机溶剂中反应，并且当LG1为-OH时，使其在偶联剂体系的存在下反应，以产生相应的式(VII)化合物；
Figure FSB0000112807040000021
使所述式(VII)化合物去保护，以产生相应的式(VIII)化合物；和
Figure FSB0000112807040000022
使所述式(VIII)化合物与式(IX)化合物在第二有机溶剂中反应，以产生相应的式(I)化合物，其中X选自-N(R20)2和-OR21；其中每个R20独立地选自C1-4烷基；或者这两个R20基团与它们键合的氮原子合在一起形成选自哌啶基、吡咯烷基和吗啉基的饱和环结构；并且其中R21选自C1-4烷基和苄基，
其中：
PG1和PG2各自独立地为CBz、BOC、Troc或Alloc；
LG1为OH、Cl、Br、I或甲磺酸酯基；
所述第一有机溶剂为THF、2-甲基-THF、甲苯、乙腈、DMF或乙酸乙酯；
所述偶联剂体系为DIAD和PPh3、DEAD和PPh3或ADDP和PBu3；
所述第二有机溶剂为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或乙腈。
2.一种用于制备式(I-S)化合物的方法
Figure FSB0000112807040000031
所述方法包括：
Figure FSB0000112807040000032
使其中PG1和PG2各自独立地为氮保护基团的式(V)化合物与其中LG1为离去基团的式(VI-S)化合物在第一有机溶剂中反应，并且当LG1为-OH时，使其在偶联剂体系的存在下反应，以产生相应的式(VII-S)化合物；
Figure FSB0000112807040000041
使所述式(VII-S)化合物去保护，以产生相应的式(VIII-S)化合物；以及
Figure FSB0000112807040000042
使式(VIII-S)化合物与式(IX-S)化合物在第二有机溶剂中反应，以产生相应的式(I-S)化合物，其中X选自-N(R20)2和-OR21；其中每个R20独立地选自C1-4烷基；或者这两个R20基团与它们键合的氮原子合在一起形成选自哌啶基、吡咯烷基和吗啉基的饱和环结构；并且其中R21选自C1-4烷基和苄基，
其中：
PG1和pG2各自独立地为CBz、BOC、Troc或Alloc；
LG1为OH、Cl、Br、I或甲磺酸酯基；
所述第一有机溶剂为THF、2-甲基-THF、甲苯、乙腈、DMF或乙酸乙酯；
所述偶联剂体系为DIAD和PPh3、DEAD和PPh3或ADDP和PBu3；
所述第二有机溶剂为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或乙腈。
3.根据权利要求2所述的方法，其中pG1和pG2各自为CBz。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述式(VI-S)化合物中LG1为羟基。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述式(VI-S)化合物以1.0摩尔当量的量存在。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述偶联剂体系为DIAD和PPh3；并且其中所述偶联剂体系以1.2摩尔当量的量存在。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述第一有机溶剂为2-甲基-THF。
8.根据权利要求2所述的方法，其中所述式(V-S)化合物在5℃下与所述式(VI-S)化合物反应。
9.根据权利要求2所述的方法，其中通过使所述式(VII-S)化合物与氢气在Pd/C催化剂的存在下反应而将所述式(VII-S)化合物去保护。
10.根据权利要求2所述的方法，其中所述式(IX-S)化合物中，X为-N(CH3)2。
11.根据权利要求2所述的方法，其中所述式(IX-S)化合物以1.5摩尔当量的量存在。
12.根据权利要求2所述的方法，其中所述第二有机溶剂为乙醇。
13.根据权利要求2所述的方法，其中所述式(VIII-S)化合物与所述式(IX-S)化合物在回流温度下反应。
14.一种化合物，所述化合物是根据权利要求2所述的方法制备的。
15.一种用于制备式(I)化合物及其可药用盐的方法
Figure FSB0000112807040000061
其中
L1是CN；
Rc选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、环丙基和环丁基；
R6为氢；
R8选自氢和C1-4烷基；
Z选自N和CH；
n为1或2；
R9、R10和R11各自独立地选自氢和C1-4烷基，
所述方法包括：
使式(IX)化合物与其中PG3是氮保护基团的式(X)化合物在第一有机溶剂中反应，以产生相应的式(XI)化合物，在式(IX)中，X选自-OR21；其中R21选自C1-4烷基和苄基；
Figure FSB0000112807040000071
使所述式(XI)化合物与式(VI-A)化合物，在偶联剂体系的存在下，在第二有机溶剂中反应，以产生相应的式(XII)化合物；以及
使所述式(XII)化合物去保护，以产生相应的式(I)化合物，
其中：
pG3为-C(O)CH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)O-叔丁基、-CHO、-C(O)OCH3、-C(O)O-CH2-苯基、-C(O)-苯基、-C(O)OCH2CCl3、-C(O)-(4-硝基苯基)、-C(O)CCl3、-C(O)CF3、-SO2CH3、-SO2-苯基、-SO2-(4-硝基苯基)或-SO2CF3；
所述第一有机溶剂为乙醇、异丙醇、乙腈或2-甲基-THF；
所述偶联剂体系为DIAD和PPh3、DEAD和PPh3或ADDP和PBu3；
所述第二有机溶剂为THF、2-甲基-THF、甲苯、乙腈、乙酸乙酯或DMF。
16.一种用于制备式(I-S)化合物的方法
Figure FSB0000112807040000091
所述方法包括：
Figure FSB0000112807040000092
使式(IX-S)化合物与其中PG3是氮保护基团的式(X)化合物在第一有机溶剂中反应，以产生相应的式(XI-S)化合物，在式(IX-S)中，X选自-OR21；其中R21选自C1-4烷基和苄基；
Figure FSB0000112807040000093
使所述式(XI-S)化合物与式(VI-B)化合物，在偶联剂体系的存在下，在第二有机溶剂中反应，以产生相应的式(XII-S)化合物；以及
Figure FSB0000112807040000101
使所述式(XII-S)化合物去保护，以产生相应的式(I-S)化合物，
其中：
pG3为-C(O)CH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)O-叔丁基、-CHO、-C(O)OCH3、-C(O)O-CH2-苯基、-C(O)-苯基、-C(O)OCH2CCl3、-C(O)-(4-硝基苯基)、-C(O)CCl3、-C(O)CF3、-SO2CH3、-SO2-苯基、-SO2-(4-硝基苯基)或-SO2CF3；
所述第一有机溶剂为乙醇、异丙醇、乙腈或2-甲基-THF；
所述偶联剂体系为DIAD和PPh3、DEAD和PPh3或ADDP和PBu3；
所述第二有机溶剂为THF、2-甲基-THF、甲苯、乙腈、乙酸乙酯或DMF。
17.根据权利要求16所述的方法，其中pG3选自-C(O)CH3、-C(O)OCH2CH3和-C(O)O-叔丁基。
18.根据权利要求16所述的方法，其中pG3选自-C(O)OCH2CH3和-C(O)O-叔丁基。
19.根据权利要求16所述的方法，其中所述式(IX-S)化合物中，X是-N(CH3)2。
20.根据权利要求16所述的方法，其中所述式(IX-S)化合物以1.5摩尔当量的量存在。
21.根据权利要求16所述的方法，其中所述第一有机溶剂为2-甲基-THF。
22.根据权利要求16所述的方法，其中所述式(IX-S)化合物在80℃下与所述式(X)化合物反应。
23.根据权利要求16所述的方法，其中所述式(VI-B)化合物以1.5摩尔当量的量存在。
24.根据权利要求16所述的方法，其中所述偶联剂体系为DIAD和PPh3；并且其中所述偶联剂体系以1.2摩尔当量的量存在。
25.根据权利要求16所述的方法，其中所述第二有机溶剂为2-甲基-THF。
26.根据权利要求16所述的方法，其中所述式(XI-S)化合物在5℃的温度下与所述式(VI-B)化合物反应。
27.一种化合物，所述化合物是根据权利要求16所述的方法制备的。
28.根据权利要求1所述的方法制备的式(I)化合物或其可药用盐
Figure FSB0000112807040000111
其中
L1是CN；
Rc选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、环丙基和环丁基；
R6为氢；
R8选自氢和C1-4烷基；
Z选自N和CH；
n为1或2；
R9、R10和R11各自独立地选自氢和C1-4烷基。
29.根据权利要求2所述的方法制备的式(I-S)化合物或其可药用盐
Figure FSB0000112807040000121
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