CN103864773B - 利伐沙班及其中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种通过一个中间体式(5)制备利伐沙班新的方法，所述方法包括通过酰化修饰式(2)S‑1‑氨基‑3‑氯‑2‑丙醇得到式(3)，再在碱催化与式(4)4‑(3‑氧代吗啉酮基)苯胺甲酰苄酯反应，以高产率的提供式(5)的结构，该中间体经酸水解制得式(6)4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1，3‑恶唑烷‑3‑基]苯基‑吗啉‑3‑酮，最后与式(c)5‑氯噻吩‑2‑甲酰氯反应制得利伐沙班，本发明利伐沙班的制备方法具反应收率高、便于提纯、反应条件温和、操作简便等优点，在合成过程中虽然需要酰化修饰，但是产率有明显提高，而且可以简化提纯过程，适合于工业化生产。

Description

利伐沙班及其中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种抗凝血药物利伐沙班中间体及利伐沙班的制备方法。
背景技术
血栓的形成是心肌梗死、中风、深度静脉血栓、肺栓塞等心血管疾病的重要致病因素，抗血栓治疗一直是这类疾病抢救措施及预防策略的核心。传统抗凝药物肝素和华法林是治疗和预防血栓标准方法。但肝素为胃肠外给药，顺从性差，不适合长期使用。华法林起效慢，需肝素过渡，治疗窗窄，需要定期监测，剂量个体化。由于上述这些原因，传统抗凝药物的实际应用受到了不同程度的限制。因此，研发一种可口服、能有效抗栓、出血风险低、治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的抗凝药物成为急切的临床需求。
利伐沙班(Rivaroxaban)，化学名为：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺，结构式为式(7)所示。它是全球第一个可以直接口服的Xa因子抑制剂，用于防治静脉血栓的药物，尤其适用于治疗心肌梗塞心绞痛等。
式(7)
利伐沙班于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。目前利伐沙班已在包括中国在内的29个国家获准上市。新型的抗凝血剂利伐沙班，直接抑制活化凝血因子Xa，凝血效果确切，不需要持续监测。该药物用于经历过髋关节或膝关节置换手术病人的静脉血栓(栓塞)的预防，安全性优于以往所有的抗凝血剂。在疗效相同的情况下，未来在心源性卒中的治疗和预防方面利伐沙班很有可能会取代华法林，利伐沙班在未来可能成为最有活力的抗凝血剂。
目前文献报道利伐沙班的合成方法有以下几种：
专利WO2005/068456公开报道了以2-氯-噻吩-5-甲酸为原料与三氯氧磷发生酰化反应制得2-氯-噻吩-5-甲酰氯，与化合物发生缩合反应得到，与溴化氢发生取代反应制得，与4-吗啉酮基苯胺反应成环生成利伐沙班，如下所示。
此路线由于用到CDI，价格高且污染大。反应中需要使用醋酸酐和溴化氢，刺激性和腐蚀性都很严重，而且需要使用有毒试剂甲苯做为溶剂。德国拜耳公司在中国获得授权的专利文献CN1262551中公布路线如下：
此路线中由式III吗啉酮苯胺需要经过两步反应才能够合成环合化合物式V，且中间体式IV不好分离利用，致使收率低，且合成过程中需要使用价格昂贵的羰基二咪唑和二甲氨基吡啶，致使生产成本高。
WO 2009/023233公开了吗啉与对氟硝基苯缩合得到4-吗啉硝基苯，用KMnO4氧化制得4-吗啉酮基硝基苯，催化加氢制得4-吗啉酮基苯胺，然后与(S)-环氧氯丙烷反应，与CDI(N，N’-羰基二咪唑)环合，与邻苯二甲酰亚胺钾盐经Geberiel反应后，与甲胺在乙醇溶液中氨解制得手性氨基化合物，与2-氯-噻吩-5-甲酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班，反应路线如下所示。
此路线中底物4-(4-吗啉-3-酮基)苯胺在间苯二甲酸作用下与2-(氯甲基)环氧乙烷在回流条件下反应生成式4化合物，此步反应中试剂间苯二甲酸容易与底物4-(4-吗啉-3-酮基)苯胺容易成盐，使底物4-(4-吗啉-3-酮基)苯胺反应不完全，第五步以二甲基甲酰胺为溶剂需加热回流到150℃，反应温度高。反应过程也需要用到羰基二咪唑，因此此条路线在工业化时也会遇到诸多的问题。
US 2007/157456和WO 2006/055951报道了以氯乙酸乙酯和氨基乙醇为原料，通过以下路线合成利伐沙班。
此路线中反应过程中用到手性柱分离，不能够工业化。
CN1852902A报道了以苯胺为原料，与氯乙醇在水溶液中回流反应制得2-苯氨基乙醇，与氯乙酰氯在碱性条件下反应制得4-苯基-3-吗啉酮，经硝化反应制得4-吗啉酮基硝基苯，通过催化氢化得到4-吗啉酮基苯胺，与环氧化合物经开环反应，与CDI(N，N’-羰基二咪唑)关环制得消旋化合物利伐沙班，经手性柱拆分得到手性利伐沙班，反应路线如下所示。
此路线中与US 2007/157456路线后面的合成路线基本一致，只是替换了一些溶剂和原料。且合成过程中需要使用价格昂贵的羰基二咪唑和二甲氨基吡啶，致使生产成本高。此路线中反应过程中用到手性柱分离，不能够工业化。
上述诸技术方案虽各自有其优点，但存在使用危险的反应试剂丁基锂或叔丁基锂，剧毒试剂光气，或者使用昂贵的原料，且反应路线较长，环境污染严重，成本较高，收率低，不利于工业化生产的缺陷。鉴于利伐沙班良好的药物前景，因此需要开发一种原料廉价易得，反应安全性高，成本低，易于工业化的工艺路线。
发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术中起始原料价格昂贵，所用试剂毒害大，分离纯化困难，不易工业化等缺点，提供一种反应提纯操作简便、反应条件温和、产率高的利伐沙班及其中间体的合成方法。
本发明提供一种如式(5)所示的利伐沙班中间体用于制备利伐沙班式(7)。
式(5)
式(7)
其中R1为脂肪烃基或芳烃基，
所述的脂肪烃基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等C1-6的脂肪烃基，芳烃基包括苯基、苄基。
所述的制备利伐沙班主要是通过中间体化合物(5)用酸水解酰胺键，提纯后再用5-氯噻吩-2-甲酰氯进行酰化，最后异丙醇重结晶，就可以得到纯的产品。具体路线如下：
式(5) 式(6)
其中式中R1与上述相同，得到式(6)所用的水解的酸可以是浓盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸等有机无机强酸，优选氢溴酸。
反应温度可以是20-100℃，时间是5-40h，优选温度40-100℃，时间是8-35h，溶剂一般 不需要另外添加，如需添加可以加入少量水。
由于产物是一个有机盐类，用乙醇提纯即可，简单高效，而且可以选用不经提纯的中间体式(5)反应，因为本步精制简单高效。水解反应产率达到90％以上。
另一步骤得到利伐沙班的酰化反应式如下：
式(6) 式(c) 式(7)
其中式(c)5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备可参考印度拜耳医药保健公司(BayerHealthcare AG)中请的美国专利US2007149522实施例1中公布的方法，具体为5-氯噻吩-2-甲酸的甲苯溶液中于80℃条件下加入氯化亚砜搅拌2～3小时，蒸馏即得到所述的5-氯噻吩-2-甲酰氯。
所述的酰化步骤所用的碱为有机碱或无机碱，有机碱选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，优选三正丁胺。加入量摩尔比为式(c)化合物∶碱为1∶1～3。
所述的酰化步骤所用的溶剂主要选择为非质子性溶剂，可以是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等，也可以是卤代烃，卤代烃包括二氯甲烷、氯仿等，优选二氯甲烷。所述滴加反应温度的为0-20℃，优选0-5℃，反应时间为2-15小时，优选5-8小时。
所述的反应产物重结晶溶剂选用异丙醇。酰化步骤收率达到92％。两步总收率在90％左右。
因而，中间体式(5)化合物的引入是成功的，它使利伐沙班提纯简单，溶剂选用简单，毒性小，产率提高，两步达到90％左右。
那么所述式(5)化合物制备就很重要了，具体方法如下：
一定温度下，式(3)化合物在碱催化与式(4)化合物作用得到所述的式(5)化合物。
式(3)
式(4)
其中R1、R2为脂肪烃基或芳烃基，所述的脂肪烃基和芳烃基与上述定义相同。
所述碱为碱金属碱，碱土金属碱或有机金属碱，优选有机金属碱，具体可以为甲醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠或异丙醇铝；最优选叔丁醇锂。
所述式(3)化合物与所述碱的摩尔用量比为1∶1～5，优选为1∶1～3。
所述式(3)化合物与所述式(4)化合物的摩尔用量比为1∶0.5～1。
所述反应所用溶剂优选为非质子极性溶剂。其中非质子极性溶剂类包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等，优选为N，N-二甲基甲酰胺。所用溶剂用量为式(4)化合物的1～5倍，优选为2～3倍。另外还可根据需要加入N，N-二甲基甲酰胺量5～10倍的二氯甲烷作为混合溶剂。
所述反应的反应温度为20～65℃，反应时间为5～50小时。优选为20～45℃；反应时间为15～40小时，所述反应的反应产率达到93％。
其中所述式(2)化合物的制备方法，可参考沈阳药科大学于2009年8月11日递交的专利申请，公开号为CN101619061中的方法，其公布路线及反应条件，是通过式(1)
按照下反应式进行反应得到式(2)：
而由式(2)到式(3)的合成方法路线如下：
式(2) 式(3)
R1，R2为脂肪烃基或芳香烃基
所述的R可以为酰氯，包括甲酰氯、乙酰氯、丙酰氯等脂肪烃基酰氯或酸酐包括乙酸酐和R1，R2不同的混合酸酐，优选乙酸酐。溶剂可以选择N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷，优选二氯甲烷。催化剂包括吡啶、三乙胺、优选吡啶催化。
而所述式(4)化合物的制备方法的合成路线如下：
式a 式b 式4
所述碱优选为碱金属碱，碱土金属碱或有机金属碱，所述碱金属碱具体可以为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述碱土金属碱具体可以为氢化钠、氢化钾或氢化钙；所述有机金属碱具体可以为甲醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾乙醇钠或异丙醇铝。
所述式a化合物与所述碱的摩尔用量比为1∶1～5，优选为1∶1.5～3。所述式a化合物与所述式b化合物的摩尔用量比为1∶1～2。
所述反应所用溶剂为酮类，优选为丙酮。所用溶剂用量为式a化合物的10～50倍，优选为15～20倍。
所述反应的反应温度为0～50℃，反应时间为5～30小时。
综上所述，我们总结给出了利伐沙班的路线，如下：
R1，R2为脂肪烃基或芳香烃基
本发明给出的合成利伐沙班的新工艺，有益效果为：反应原料为4-吗啉酮基苯胺(a)，氯甲酸苄酯(b)，以及酰化试剂乙酸酐，5-氯噻吩-2-甲酰氯和S-环氧氯丙烷(1)在市场上容易获得且价格低廉，本发明所提供的新中间体化合物式(5)化合物，可经酸水解和酰化两步得到产率高，品质好，便于提纯的利伐沙班的工艺。另外，本发明中酰化修饰的化合物(3)使合环过程产率明显提高，而且操作简单，减少了有毒试剂的使用成本降低。因此，本发明在制备利伐沙班方面，具有很高的工业应用和经济价值。
具体实施方式
通过下述实施例更具体的阐述本发明。然而，所述实施例并不意味着限制本发明的范围。
实施例1(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐[式(2)]的合成
在1000mL三口瓶中，加入苯甲醛139.0g(1.311mol)，乙醇350mL，25％氨水136.0g(2.007mol)，再缓慢滴入(S)-环氧氯丙烷118.0g(1.275mol)，室温搅拌20h，浓缩，加入37％盐酸191.0g(1.938mol)及400mL水，35℃～45℃搅拌3h，分出水层，浓缩，乙醇-石油醚析晶，抽滤，洗涤，干燥，得白色固体141.0g，收率73.7％，mp 134℃～139℃。
实施例2(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)-1-乙酰胺[式(3)]的合成
在反应瓶中，加入(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐式(2)50.0g(342mmol)，二氯甲烷200mL，乙酸酐80.0g(786mmol)，30℃时将吡啶34.0g(431mmol)滴入其中，滴加完毕，保温反应20h。6℃时，缓慢加入含90.0g碳酸氢钠的水溶液500mL，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，蒸干溶剂，适量甲苯共沸带水两次，石油醚析晶，乙酸乙酯-石油醚精制，烘干，得类白色固体60g，收率90.6％，mp 71℃～73℃。
实施例3(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)-1-乙酰胺[式(3)]的合成
在反应瓶中，加入式(2)50.0g(342mmol)，CH2Cl2200mL，吡啶34.0g(431mmol)，0-10℃时将乙酰氯70.6g(900mmol)滴入其中，滴加完毕，室温反应10h。10℃时，缓慢加入含95.0g碳酸氢钠的水溶液600mL，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，蒸干溶剂，适量甲苯共沸带水两次，石油醚析晶，乙酸乙酯-石油醚精制，烘干，得类白色固体57g，收率86.1％，mp 71℃～72℃。
实施例4(S)-N-(2-丁酰氧基-3-氯丙基)-1-丁酰胺[式(3)的合成
在反应瓶中，加入式(2)50.0g(342mmol)，CH2Cl2200mL，正丁酸酐124.3g(786mmol)，30℃时将吡啶34.0g(431mmol)滴入其中，滴加完毕，保温反应20h。6℃时，缓慢加入含90.3g碳酸氢钠的水溶液500mL，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，蒸干溶剂，适量甲苯共沸带水两次，石油醚析晶，乙酸乙酯-石油醚精制，烘干，得类白色固体62g，收率72.6％，mp 117℃～119℃。
实施例5(S)-N-(2-苯甲酰氧基-3-氯丙基)-1-苯甲酰胺[式(3)]的合成
在反应瓶中，加入式(2)50.0g(342mmol)，CH2Cl2300mL，吡啶34.0g(431mmol)，0-10℃时将苯甲酰氯126.5g(900mmol)滴入其中，滴加完毕，室温反应10h。10℃时，缓慢加入含90.3g碳酸氢钠的水溶液300mL，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，蒸干溶剂，适量甲苯共沸带水两次，石油醚析晶，乙酸乙酯-石油醚精制，烘干，得白色固体42g，收率38.6％，mp＞200℃。
实施例64-(3-氧代吗啉酮基)苯胺甲酰苄酯[式(4)]的合成
向反应瓶中，加入4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(150g，0.78mol)，然后加入丙酮(600mL)和水(300mL)，搅拌。降温到5～10℃，添加碳酸氢钠(128.4g，1.53mol)。其后滴加溶解了氯甲酸苄酯(185.9g，1.09mol)，加毕搅拌升温到25～30℃。搅拌1小时反应完毕，加入水(1500mL)继续搅拌1小时。固体过滤，环己烷洗涤滤饼，干燥得4-(3-氧代吗啉酮基)苯胺甲酰苄酯228.9g，收率89.6％。
实施例74-(3-氧代吗啉酮基)苯胺甲酰苄酯[式(4)]的合成
向反应瓶中，加入4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(15g，0.078mol)，然后加入丙酮(60mL) 和水(30mL)，搅拌。降温到5～10℃，添加氢氧化钠(4.8g，0.12mol)。其后滴加溶解了氯甲酸苄酯(18.6g，0.11mol)，加毕搅拌升温到25～30℃。搅拌1小时反应完毕，加入水(150mL)继续搅拌1小时。固体过滤，环己烷洗涤滤饼，干燥得4-(3-氧代吗啉酮基)苯胺甲酰苄酯18.6g，收率73.1％。
实施例84-(3-氧代吗啉酮基)苯胺甲酰苄酯[式(4)]的合成
向反应瓶中，加入4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(15g，0.078mol)，然后加入丙酮(60mL)和水(30mL)，搅拌。降温到5～10℃，添加碳酸钠(8g，0.075mol)。其后滴加溶解了氯甲酸苄酯(18.6g，0.11mol)，加毕搅拌升温到25～30℃。搅拌1小时反应完毕，加入水(1500mL)继续搅拌1小时。固体过滤，环己烷洗涤滤饼，干燥得4-(3-氧代吗啉酮基)苯胺甲酰苄酯20.3g，收率79.8％。
实施例9(S)-N-((2羰基-3-(4-(3-氧代吗啉基)苯基)唑烷基-5-甲基)乙酰胺[式(5)]的合成
向反应瓶中，加入4-(3-氧代吗啉酮基)苯胺甲酰苄酯式(4)(20.5g，62.8mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(51mL)，室温下，滴加叔丁醇锂(18.6g，232.5mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液，然后加入(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)-1-乙酰胺式(3)(18.4g，94.9mmol)加入反应瓶中，升温至回流，搅拌反应10小时。反应毕，减压蒸出溶剂，加入二氯甲烷(300mL)，用纯化水(200mL)洗涤3次，无水MgSO4干燥，浓缩后异丙醇重结晶，得类白色固体19.4g，收率93.0％。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.52(t，J＝8.8Hz，2H)，7.39(t，J＝8.8Hz，2H)，4.80(m，1H)，4.16(t，J＝7.6Hz，3H)，3.94(t，J＝4.4Hz，2H)，3.83(m，1H)，3.69(t，J＝5.6Hz，2H)，3.59(t，J＝5.6Hz，2H)，1.91(s，3H)；MS：334.2(M+H+)。
实施例10(S)-N-((2羰基-3-(4-(3-氧代吗啉基)苯基)唑烷基-5-甲基)乙酰胺[式(5)]的合成
向反应瓶中，加入4-(3-氧代吗啉酮基)苯胺甲酰苄酯式(4)(20.5g，62.8mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(51mL)，室温下，滴加甲醇钠(12.6g，232.5mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液，然后加入(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)-1-乙酰胺式(3)(18.4g，94.9mmol)加入反应瓶中，升温至回流，搅拌反应10小时。反应毕，减压蒸出溶剂，加入二氯甲烷(300mL)，用纯化水(200mL)洗涤3次，无水MgSO4干燥，浓缩后异丙醇重结晶，得类白色固体16.3g，收率77.9％。
实施例11(S)-N-((2羰基-3-(4-(3-氧代吗啉基)苯基)唑烷基-5-甲基)乙酰胺[式(5)]的合成
向反应瓶中，加入4-(3-氧代吗啉酮基)苯胺甲酰苄酯式(4)(20.5g，62.8mmol)，N，N- 二甲基甲酰胺(51mL)，室温下，滴加氢氧化钠(10g，250mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液，然后加入(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)-1-乙酰胺式(3)(18.4g，94.9mmol)加入反应瓶中，升温至回流，搅拌反应10小时。反应毕，减压蒸出溶剂，加入二氯甲烷(300mL)，用纯化水(200mL)洗涤3次，无水MgSO4干燥，浓缩后异丙醇重结晶，得类白色固体9.1g，收率43.5％。
实施例12(S)-N-((2羰基-3-(4-(3-氧代吗啉基)苯基)唑烷基-5-甲基)乙酰胺[式(5)]的合成
向反应瓶中，加入4-(3-氧代吗啉酮基)苯胺甲酰苄酯式(4)(20.5g，62.8mmol)，N，N-二甲基乙酰胺(50mL)，室温下，滴加氢化钙(10.5g，250mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液，然后加入(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)-1-乙酰胺式(3)(18.4g，94.9mmol)加入反应瓶中，升温至回流，搅拌反应10小时。反应毕，减压蒸出溶剂，加入二氯甲烷(300mL)，用纯化水(200mL)洗涤3次，无水MgSO4干燥，浓缩后异丙醇重结晶，得类白色固体17.0g，收率81.3％。
实施例13(S)-N-((2羰基-3-(4-(3-氧代吗啉基)苯基)唑烷基-5-甲基)乙酰胺[式(5)]的合成
向反应瓶中，加入4-(3-氧代吗啉酮基)苯胺甲酰苄酯式(4)(20.5g，62.8mmol)，N-甲基-2-吡咯烷酮(50mL)，室温下，滴加氢化钙(10.5g，250mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液，然后加入(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)-1-乙酰胺式(3)(18.4g，94.9mmol)加入反应瓶中，室温搅拌反应26小时。反应毕，减压蒸出溶剂，加入二氯甲烷(300mL)，用纯化水(200mL)洗涤3次，无水MgSO4干燥，浓缩后异丙醇重结晶，得类白色固体17.9g，收率85.5％。
实施例14(S)-4-(4-(5-(氨甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮氢溴酸盐[式(6)]的合成
向反应瓶中，加入(S)-N-((2羰基-3-(4-(3-氧代吗啉基)苯基)唑烷基-5-甲基)乙酰胺(5)(50g，0.15mol)，然后加入纯化水(100mL)，搅拌后加入40％氢溴酸(120g，0.6mol)，加毕室温搅拌35h；旋干水相，用异丙醇重结晶，得到白色固体53.6g，收率为96％。
实施例15(S)-4-(4-(5-(氨甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮盐酸盐[式(6)]的合成
向反应瓶中，加入(S)-N-((2羰基-3-(4-(3-氧代吗啉基)苯基)唑烷基-5-甲基)乙酰胺(5)(50g，0.15mol)，然后加入纯化水(100mL)，搅拌后加入36％盐酸(60g，0.6mol)，加毕室温搅拌35h；旋干水相，用异丙醇重结晶，得到白色固体21.7g，收率为44.1％。
实施例16(S)-4-(4-(5-(氨甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮氢溴酸盐[式(6)]的合成
向反应瓶中，加入(S)-N-((2羰基-3-(4-(3-氧代吗啉基)苯基)唑烷基-5-甲基)乙酰胺(5)(50g，0.15mol)，然后加入纯化水(100mL)，搅拌后加入40％氢溴酸(120g，0.6mol)，加毕加热至100℃搅拌8h；旋干水相，用异丙醇重结晶，得到白色固体54.4g，收率为97.4％。
实施例17利伐沙班的合成
向反应瓶中，加入(S)-4-(4-(5-(氨甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮氢溴酸盐式(6)(107.2g，288mmol)，二氯甲烷(300mL)，三正丁胺(160g，864mmol)，室温搅拌1h，然后0-5℃下，滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯式(c)(78.2g，432mmol)，再室温搅拌反应5小时。反应毕，用纯化水(300mL)洗涤3次，用饱和碳酸钠水溶液200mL洗涤两遍，再纯化水(300mL)洗涤3次，无水MgSO4干燥，过滤干燥剂后浓缩，异丙醇纯化，得白色固体114.6g，收率91.3％。熔点230.3-231.7℃，经结构鉴定与文献一致。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.95(t，J＝5.6Hz，1H)，7.68(d，J＝4.2Hz，1H)，7.56(t，J＝8.8Hz，2H)，7.40(t，J＝8.8Hz，2H)，7.12(t，J＝4.2Hz，1H)，4.84(m，1H)，4.19(t，J＝7.6Hz，3H)，3.96(t，J＝4.4Hz，2H)，3.85(m，1H)，3.71(t，J＝5.6Hz，2H)，3.61(t，J＝5.6Hz，2H)；MS：437.2(M+H+)。
实施例18利伐沙班的合成
向反应瓶中，加入式(6)(53.6g，144mmol)，二氯甲烷(100mL)，碳酸钠(45.79g，432mmol)，室温搅拌1h，然后0-5℃下，滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯式(c)(39.09g，216mmol)，再室温搅拌反应5小时。反应毕，用纯化水(150mL)洗涤3次，用饱和碳酸钠水溶液100mL洗涤两遍，再纯化水(150mL)洗涤3次，无水MgSO4干燥，过滤干燥剂后浓缩，异丙醇纯化，得白色固体58.6g，收率93.4％。熔点230.3-232℃，经结构鉴定与文献一致。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.95(t，J＝5.6Hz，1H)，7.68(d，J＝4.2Hz，1H)，7.56(t，J＝8.8Hz，2H)，7.40(t，J＝8.8Hz，2H)，7.12(t，J＝4.2Hz，1H)，4.84(m，1H)，4.19(t，J＝7.6Hz，3H)，3.96(t，J＝4.4Hz，2H)，3.85(m，1H)，3.71(t，J＝5.6Hz，2H)，3.61(t，J＝5.6Hz，2H)；MS：437.2(M+H+)。

Claims (6)

1.一种制备式(7)利伐沙班的方法，
其包括：在20～100℃温度下，式(5)的化合物用氢溴酸水解，脱掉保护的酰胺键，得到化合物式(6)，然后再和5-氯噻吩-2-甲酰氯在碱催化下进行酰化反应，制得式(7)利伐沙班，
所述式(5)化合物由式(3)化合物在一定温度下与式(4)的化合物在碱性溶剂存在下反应得到，
其中R1、R2为C1-6的脂肪基或芳基。
2.权利要求1所述式(7)化合物的制备方法，其特征在于，所述酰化反应中所用的碱为有机碱或无机碱，有机碱选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙。
3.根据权利要求1所述式(7)化合物的制备方法，其特征在于，其中所述碱性溶剂中所用的碱为碱金属碱、碱土金属碱或有机金属碱，所述碱金属碱和碱土金属碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾或氢化钙；所述有机金属碱为甲醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠或异丙醇铝。
4.根据权利要求1所述式(7)化合物的制备方法，其特征在于，其中所述碱性溶剂中所用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷或其混合溶剂。
5.根据权利要求1所述式(7)化合物的制备方法，其特征在于，所述式(3)化合物是由式(2)化合物与酰化试剂R在0-30℃下，催化剂催化下酰化修饰得到，
酰化试剂R为酰氯或酸酐
R1、R2为C1-6的脂肪基或芳基。
6.根据权利要求5所述式(7)化合物的制备方法，其特征在于，所述酰氯为甲酰氯、乙酰氯、丙酰氯，所述酸酐为乙酸酐或R1、R2不同的混合酸酐，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷，所述催化剂为吡啶、三乙胺。
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